b

c Farmacologa Clase N 3

a

a.-Absorcin predominantemente ( la absorcin sigue la cintica de primer orden, esto quiere decir que la velocidad de absorcin depende de la cantidad de frmaco administrado. En esta etapa la velocidad de entrada del frmaco a la sangre es mayor que la de salida.

b.-Combinacin de absorcin, distribucin y eliminacin ( la velocidad de entrada es igual a la velocidad de salida del frmaco. Coincide con la mxima efectividad del frmaco. Luego hay distribucin del frmaco. Cuando la curva empieza a decaer, quiere decir que comienza la eliminacin.

c.-Eliminacin predominantemente ( la eliminacin sigue la cintica de primer orden.

Parmetros Farmacocinticos

Los parmetros farmacocinticos son propios del frmaco y dependen de las propiedades fsico-qumicas del frmaco. Permitiendo as conocer su cintica y por ende su dosis y rango teraputico.

*Los parmetro farmacocinticos son:

1.-Biodisponibilidad.

2.-Volumen de distribucin.

3.-Clearende-depuracin.

4.-Vida media plasmtica.

4.-Vida media plasmtica (T 1/2) ( es una medida del decaimiento del frmaco en la sangre.

*Definicin:

Es el tiempo necesario para que la concentracin sangunea del frmaco llegue a la mitad, durante el descenso.

Cada frmaco tiene su vida media plasmtica y sta no siempre es igual a la biolgica (tiempo para que su efecto llegue a la mitad).

distribucin

40-------------------

eliminacin

20----------------------

1 2 3

Si aumentamos la dosis para alargar el efecto ( se produce un aumento de la intensidad, pero su duracin no aumenta ya que sigue la cintica de primer orden, esto quiere decir que como se administr ms, se elimina ms.

Es por esto que se quisieron conocer los Regmenes de Dosificacin y para ello hay que conocer los 4 parmetros farmacocinticos.

Regmenes de Dosificacin

*Considerar:

-Magnitud de las dosis.

-Intervalo de las dosis.

Velocidad de Dosificacin:

Vdos = magnitud de la dosis

intervalo de dosis.

*Ejemplo:

6mg/8hrs = 7.5 mg/hr

*Esto se puede realizar por:

-Infusin Intravenosa (febloclisis).

-Dosis iguales a intervalos iguales (goteo).

Fleboclisis[F] sang

[] en estado de equilibrio (Cee)

Vel de entrada = vel salida.

tiempo

Goteo

[F] sang

93%

87%

Cee 50%

75%

tiempo

Concentracin en estado de equilibrio o [ ] Plat (cee):

Cuando la concentracin del frmaco en la sangre que entra es igual a la que sale. sta concentracin se logra cuando el frmaco pasa por 4-5 vidas medias.

A la tercera dosis ( 87% de Cee.

A la cuarta dosis ( 93 % de Cee

*Ejemplo:

Si T1/2 de un frmaco es de 4 horas, la Cee la logra despus de las 16 horas.

Esquema explicativo de entada y salida del frmaco hacia y desde la circulacin general:

Abs. x cualquier va

Sangre

Distrib.

vel de entrada

Vel Salida

Adm. endovenosa

[F] libre

Eliminac.

*Por lo tanto:

Vdosi = Cee x Cl

El intervalo adecuado de administracin del frmaco, es cada vida media. Para que as tengamos menos fluctuaciones. Por ejemplo:

-60 mg cada 6 hrs. ( 10 mg/hr.

-120 mg cada 12 hrs ( 10 mg/hr.

[F]

[F]

Tiempo

Tiempo

Determinacin de los niveles sanguneos del Frmaco:

*Causas de una falta de xito de un sistema de dosificacin:

-Cambio en la farmacocintica ( cambio en la absorcin o eliminacin.

-Cambio en la farmacodinamia ( cambio en el efecto, no en el quilibrio.

*Causas de los cambios en la famacocintica y en Cee:

-Incumplimiento del paciente con su dosis y horario.

-Cambio en la biodisponibilidad del Frmaco. (por ejemplo que forme complejos, provoque diarrea, vmitos).

-Cambio en el clearence, por posible cambio en la vel. de dosificaicn.

Para controlar se monitorea los niveles sanguneos de frmaco.

*Requisitos para el monitoreo de los niveles sanguineos:

1.-Condiciones ( buena relacin entre efecto farmacolgico y concentracin del frmaco en la sangre.

2.-Necesario ( que los frmacos tengan estrecho margen terapetico (sales de litio-depresin-bipolar, fenitoina-antiepilep, dipoxina-cardiaco) y que no produsca intoxicaciones.

El momento ms adecuado para el para dicho monitoreo es cuando ya ha alcanzado su Cee, es decir, cuando ya han pasado 4-5 T1/2.

Farmacodinamia

Se preocupa de estudiar los efectos del frmaco en el organismo y su mecanismo de accin.

Mecanismo de Accin de Frmacos:

*Antecedentes histricos:

-Paul Ehrlich (1878) ( observ la gran afinidad de ciertos colorantes por los tejidos. Ah naci la idea que las sustancias extraas del organismo tienen sitios especficos para actuar.

-John N. Langley (1878)( observ el efecto de las sustancias que actan en el sistema parasimptico. Como por ejemplo la Atropina con la acetilcolina.

-A. Joseph Clark ( Anuncia la Teora de la Ocupacin de los Receptores, en la que se dice que el efecto del frmaco depende de su unin con el frmaco y esta unin depende de la concentracin de los receptores.

*Interaccin entre frmaco y el organismo:

-Unin a receptores ( efecto farmacolgico.

-Fijacin inespecfica ( tejidos indiferentes.

*Unin del frmaco al receptor:

-Enlaces covalentes ( es el ms estable y su efecto es ms sostenido ya que est muy bien unido.

-Enlaces inicos.

-Enlaces hidrfobos

-Fuerzas de van der Waals ( atraccin electrosttica entre el frmaco y el receptor, ms lbil.

*Factores que influyen en la unin y en el efecto del F. al receptor:

-Estructura qumica del frmaco ( llave-cerradura.

-Estereoespecificidad ( F. son mezclas racmicas (mezcla entre dextro y levo), pudiendo ser alguno de los 2 ismeros el ms efectivo.

Teora de la Ocupacin de los receptores:

F + R

FR Efecto (depende de la [ ] del frmaco).

K1, K2 K3K1 = constante de asociacin.

K2 = constante de disociacin.

K3 = A mejorado ltimamente.

Para que ocurra el efecto el F sufre transformaciones qumicas, hay traduccin de informacin, unin de 2 MOENSa, (AMPc, GMPc, in Ca++, INP).

*Unin de los frmacos a los receptores:

-Se efecta de acuerdo a la ley de accin de masa.

-La velocidad de la reaccin es igual al producto de los elementos que est a ambos lados.

-La ocupacin de los receptores se relaciona con la concentracin del frmaco.

-Los frmacos con alta afinidad por los receptores no necesitan ocuparlos en un 100%, para tener un efecto mximo (receptores de reserva ( receptores no utilizados por el frmaco).

Relacin Dosis-Efecto:

efecto

efecto

[F], escala aritmtica

[F], logartmica

*Escala Logartmica:

-Permite comparar en un grfico grandes diferencias.

A BAmbos logran frmacos logran el mismo efecto, pero

el A es ms potente, es decir, logra el efecto mximo

con dosis menores.

A

El frmaco A tiene efecto y potencia (eficacia)

B

superior al

*Propiedades fundamentales:

-Afinidad.

-Actividad Intrnseca ( los frmacos que tienen afinidad por los receptores y actividad intrnseca son los frmacos agonistas, es decir, son aquellos frmacos que tienen afinidad por los frmacos, pero producen efecto intrnseco.

( los frmacos que slo presentan afinidad se denominan frmacos antagonistas. Ej: atropina (se sita en el receptor y no deja actuar a la acetilcolina).

Antagonismo de un frmaco en un mismo receptor:

-Reversible, competitivo, superable (

*Ejemplos:

-Histamina - antihestamnicos.

-Acetilcolina atropina.

-Irreversible (*Ejemplos:

-Fenoxibenzamina (acta en receptores alfa1, forma enlaces covalentes) noradrenalina (simptico, vasoconstrictor perifrica).

Antagonismo no Competitivo:

-No ocurre en el mismo receptor.

-Un antagonista bloquea los efectos del agonista actuando en el receptor de transduccin encargado del efecto.

*Ejemplo:

-Verapinilo, Nifedipino ( impiden el paso de los iones de Ca++ a travs de la membrana y as en forma inespecfica, a bloquear la contraccin del msculo liso, producido por otros frmacos.

Antagonismo entre Frmcos:

-En receptores:

( Competitivo, reversible.

( Irreversible.

-No competitivo ( varapamico.

-Qumico ( cuando se dan ms de un frmaco a la misma vez.

-Farmacintica ( un frmaco afecta a otra.

-Fisiolgico ( problemas producen respuesta del cuerpo luego de la accin de un frmaco.

Regulacin de los receptores:

-Aumento del nmero de receptores ("upregulation") (

-Por uso crnico de frmaco bloqueadores de Beta adrenrgicos.

-Causas patolgicas (hipertiroidismo, aumento de receptores beta adrenrgicos).

-Reduccin del nmero de receptores ("downregulation")(

-Uso crnico de algunos agonistas (beta adrenrgicos, relajacin muscular como la succinilcolina).

-Causas patolgicas ( reduccin de receptores de acetilcolina (miastenia gravis, enf. de Alzheimer).

Reduccin en el efecto de un frmaco:

A.-Tolerancia ( el uso crnico de algunos medicamentos produce tolerancia esto quiere decir que el pciente requiere de dosis ms alta para obtener el efecto que antes obtena con dosis ms bajas.

B.-Taquifilaxis ( es una tolerancia de comienzo agudo. Cuando un frmaco produce su efecto a travs de mecanismos directos. Ej: vaciamiento de nuerotransmisores, la velocidad de vaciamiento es mayor que la velocidad de sntesis.

C.-Resistencia (antimicrobiana) ( los frmacos antibiticos determinan reduccin de M.O. pero algunos se hacen resistentes y no se influencian (no les hace efecto el frmaco).

Mecanismos que pueden causar una reduccin en el efecto de los frmacos:

-Reduccin en el nmero de receptores.

-Deplecin o vaciamiento de un neurotransmisor (anfetaminas).

-Aumento de la degradacin metablica.

-Adaptacin fisiolgica.

Receptores:

*Clasificacin segn su mecanismo de transduccin de seales:

1.-Receptores asociados a protena G. responden frente a

2.-Receptores asociados a canales inicos. elementos hidrosolubles.

3.-Receptores enzimticos.

Se ubican en la membrana

4.-Receptores intracelulares.

1.-Receptores asociados a protenas G ( cuando el ligando se une al receptor, la protena G se activa y es capaz de activar la enzima.

Cuando la protena G est unida a GDO ( INACTIVA.

Cuando la protena G est unida a GTP ( ACTIVA.

*Conformacin:

Estn formados por 7 dominios o pliegues de a.a. incluidos en la membrana celular. Tienen prolongaciones:

-Extracelular ( fija ligandos endgenos.

-Intracelular ( lugar en donde la P.G. se une, luego de que el ligando se halla unido al segmento extracelular.

ligando prot. G

enz. o canal inico.

receptor

-La protena G, presenta 3 subunidades, la alfa (ms importante, activa), beta y gamma.

*Secuencia de activacin de la protena G:

-En su estado inactivo todas sus subunidades se unen a GDP.

-Cuando se une el ligando al repector ( GDO se libera.

-Luego la subunidad alfa se une a GTP y la protena G se activa.

-Ah la protena G puede:

-Formar segundos mensajero ( AMP.

-Liberar inositol Beta fosfato (IP3) ( queda en la clula.

*Vas de accin de la protena G:

1.-Va del AMP ( prot. G + GTP ( estimula adenililciclasa (Gs) acta en ATP ( AMPc ( activa protena quinasa ( transfiere fosforo desde ATP ( serina y treonina ( efecto.

2.-Va fosfoinosticos ( prot. G + GTP ( estmulo fosfolipasa C ( acta sobre PIP2 ( libera IP3 ( acta en el retculo endoplasmtico ( libera Ca++ ( une a calmodulina ( acta sobre protena quinasa. Adems forma DAG el cual permanece en la mb. y se une a prot. kinasa.

Dipiridamal ( un frmaco antitombrtico inhibe la enzima Fosfodiesterasa, la cual se encarga de transformar en AMPc a AMP.

*Receptores asociados a protena G:

-Gs ( receptor adrenrgico Beta, estimula adenililcilasa, aumento de AMPc.

-Gi ( receptor adrenrgico alfa2 (disminuyen frecuencia cardiaca y contraccin del miocardio), muscarnicos m2 (corazn), inhibe adenillciclasa, disminuye AMPc.

-Gq ( receptores muscarnicos m1 y m3, estimula fosfolipasa C, libera IP3 y DAG, desde PIP2.

2.-Receptor asociado a canales inicos ( corresponden al sitio de accin de muchos frmacos de importancia clnica.

*La apertura puede ser:

-Cambios de voltaje ( receptores de anestsicos locales.

-Unin de un ligando ( receptores nicotnicos-ligando nicotina, GABAa-ligando benzodiacetinas, Glutamato.

3.-Receptores asosiados a enzimas ( son estructuras simples, polipeptdicas con un sitio extracelular y otra intracelular.

*Ejemplos:

A.-Receptor Guanililciclasa ( el receptor se una un ligando y se forma GMPc ( ste activa proteinacinasa que fosforila residuos de serina y treonina en protenas blanco.

*Ejemplo de ligando:

-Peptido natriurtico auricular.

B.-Receptor Proteinacinasas ( forma por una protena extracelular que fija el ligando y por una intracelular que se asociasa a la tirosina quinasa para transferir fosfato del ATP a residuos de la tirosina en protenas blanco.

4.-Receptor intracelular ( el receptor est en el citoplasma, ejemplo: receptor para hormonas tiroideas. Estos receptores son para elementos LIPOSOLUBLES y luego de unirse van al ncleo y ah interactan con el DNA ( produciendo alteracin en la trascripcin gnica.

*Ejemplo de ligandos:

-Factor de crecimiento (EGF, FGF, PDGF, NGF, IGF-1, Insulina).

Enzimas que son el sitio de accin del Frmaco:

-Acetilcolina ( degrada acetilcolina (frmacos colinrgicos indirectos).

-Monoaminooxidasa (MAD) ( degrada noradrenalina.

-Fosfodiesterasa ( degrada AMPc (aumenta AMPc ( inhibe la agregacin plaquetaria).

-Anhidrasa carbnica ( formacin de humor acuoso.

-Aldehido Deshidrogenasa ( degrada alcohol.

-RNA polimeraza, dihidrofolatoreductasa ( rol en rea.

-Transcriptasa reversa ( rol en replicacin de VIH.

Sitio de accin de los frmacos:

( Receptores.

( Canales Inicos.

( Enzimas.

( Sistema de transportes.