Fenotipos en la EPOC: ¿sirven para decidir el tratamiento farmacológico? - El "extraño”...
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Cecilia Calvo Pita
Este trabajo está sujeto a una licencia Creative Commons 3.0 (BY-NC-SA)Reconocimiento - No Comercial - Compartir Igual
Curso Temas Candentes en Farmacoterapia. Pamplona, 23 de abril de 2013
Fenotipos en la EPOC: ¿sirven para decidir el tratamiento
farmacológico? El “extraño” posicionamiento de roflumilast en
(algunas) guías de práctica clínica
Diagnóstico de la EPOC
SÍNTOMASTos, expectoración, disnea
ESPIROMETRÍA
FEV1/FVC post-broncodilatación < 0,7Limitación del flujo no
completamente reversible
Exposición a factores de riesgoTABACO
Agonistas adrenérgicos beta2
Agonistas beta2 de acción corta (SABA)
Agonistas beta2 de acción larga (LABA)
Anticolinérgicos
Anticolinérgicos de acción corta (SAMA)
Anticolinérgicos de acción larga (LAMA)
Corticoides inhalados (CI)
Metilxantinas: teofilina
Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: roflumilast
Fármacos para el tratamiento de la EPOC estable
Tratamiento de la EPOC estable (en 2010)
El Comprimido Nº 22, septiembre de 2011
Espirometría con valor
diagnóstico
Espirometría como criterio determinante para la selección del
tratamiento
•La EPOC es una enfermedad heterogénea
•El FEV1 no se correlaciona bien con la gravedad de los síntomas como la disnea, la limitación al ejercicio o el deterioro del estado de salud•Necesidad de caracterizar diferentes subgrupos de pacientes con implicaciones pronósticas•¿Se pueden afinar las características que determinan la respuesta al tratamiento farmacológico?
Más allá de la valoración espirométrica…
Valoración de los síntomas
Valoración del riesgo de
exacerbaciones
Fenotipos
Nuevas guías de práctica clínica para la EPOC
Actualización 2013 de la Guía GOLD
GOLD 2013: Criterios para la clasificación de la EPOC
Los pacientes se clasifican por grupos de gravedad (A, B, C o D) según:
•FEV1: GOLD 1, 2 , 3, 4
•Síntomas: escalas mMRC o CAT
•Número de exacerbaciones anuales: riesgo alto si el paciente presentó ≥ 2 exacerbaciones en el último año
mMRC: escala de disnea modificada del Medical Research CouncilCAT: COPD Assessment test
GOLD 2013: Clasificación de la EPOC
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1
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(C) (D)
(A) (B)mMRC 0-1CAT < 10
4
3
2
1
mMRC > 2CAT > 10
Síntomas(mMRC or escala CAT))
GOLD 3 ó 4, alto riesgo de
exacerbaciones y síntomas moderados
GOLD 3 ó 4, alto riesgo de
exacerbaciones y síntomas acusados
GOLD 1 ó 2, bajo riesgo de
exacerbaciones y síntomas moderados
GOLD 1 ó 2, bajo riesgo de
exacerbaciones y síntomas acusados
Nº
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> 2
1
0
mMRC 0-1CAT < 10
GOLD 4
mMRC > 2CAT > 10
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
SAMA prno
SABA prn
LABA o
LAMA
CI + LABAo
LAMA
A B
DCCI + LABA
y/o LAMA
GOLD 2013: Tratamiento de 1ª elección
En los pacientes exacerbadores aconseja que primero se adicione un CI a un broncodilatador de acción larga antes que asociar dos broncodilatadores de acción larga (LABA + LAMA)
> 2
1
0
mMRC 0-1CAT < 10
GOLD 4
mMRC > 2CAT > 10
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
LAMA o
LABA o
SABA + SAMA
LAMA + LABA o
LAMA + roflumilast o
LABA + roflumilast
CI + LABA + LAMA o
CI + LABA + roflumilast o
LAMA + LABA o
LAMA + roflumilast
LAMA + LABA
A
DC
B
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GOLD 2013: Tratamiento alternativo
Esquemas combinados con roflumilast como tratamiento alternativo en pacientes exacerbadores
> 2
1
0
mMRC 0-1CAT < 10
GOLD 4
mMRC > 2CAT > 10
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1 Teofilina
SABA y/o SAMA
Teofilina
Carbocisteína
SABA y/o SAMA
Teofilina
SABA y/o SAMA
Teofilina
A
DC
B
Nº
de e
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GOLD 2013: Otros posibles tratamientos
Guía GesEPOC GuíaSalud
Autoría y metodología de las GPC españolas
GesEPOC Guía SaludAutoría
•Proyecto GesEPOC: Iniciativa de la SEPAR, con participación de varias sociedades científicas, del CNPT, del Foro Español de Pacientes y de la UETS de la extinta Agencia Laín Entralgo
•Laboratorios farmacéuticos como socios estratégicos y colaboradores
•Programa de Guías de práctica clínica en el SNS (Plan de Calidad para el SNS – Ministerio de Sanidad)
•Surge como iniciativa del proyecto GesEPOC
•Elaborada por la UETS de la extinta Agencia Laín Entralgo
Metodología
•Incluye algunas de las recomendaciones de la GPC de GuíaSalud y el resto de recomendaciones son las de la guía SEPAR-SemFYC 2010 actualizadas
•No sigue la metodología GRADE: no constan la calidad de la evidencia ni el grado de recomendación
•Sigue el Manual metodológico de elaboración de GPC de GuíaSalud
•Estructurada en preguntas clínicas
•Metodología GRADE: calidad de la evidencia y grado de recomendación
Fenotipos de la EPOC: definición
Aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias entre
individuos con EPOC en relación a parámetros que tienen significado clínico (síntomas, agudizaciones,
respuesta a tratamiento, velocidad de progresión de la enfermedad o muerte)
Guía GesEPOC. Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.
El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronóstico y que permitan determinar la terapia más adecuada para lograr mejores resultados clínicos
Fenotipos de la EPOC: clasificación
Las guías GesEPOC y GuíaSalud proponen los cuatro fenotipos siguientes • Mixto EPOC-asma• No agudizador, con enfisema o bronquitis crónica• Agudizador con enfisema• Agudizador con bronquitis crónica
Fenotipo agudizador: 2 o más exacerbaciones al año, separadas al menos 4 semanas desde el final del tratamiento de la exacerbación previa o 6 semanas desde el inicio de la misma si no se recibió tratamiento, para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terapeútico
previo.
Guía GesEPOC: selección del tratamiento
Fenotipos Valoración de la gravedad multidimensional: BODE o BODEx
Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.
¿Qué dice GuíaSalud?
¿Las recomendaciones de tratamiento farmacológico en función del fenotipo del
paciente son un salto en el vacío?
•El fenotipo mixto EPOC-asma no se contempla en la Guía GOLD
•Fenotipo no agudizador: recomendaciones similares ya que no se contempla el tratamiento antiinflamatorio en ninguna de las dos guías en caso de ≤ 2 exacerbaciones en año previo
•En los fenotipos agudizadores, GesEPOC pone al mismo nivel la adición de un CI a un broncodilatador de acción larga que la asociación de LABA + LAMA
•Fenotipo agudizador con enfisema no contemplado en la Guía GOLD
•Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: GesEPOC recomienda a roflumilast al mismo nivel que los CI (la Guía GOLD siempre recomienda roflumilast como segunda opción tras los CI). Más combinaciones con roflumilast en GesEPOC
Diferencias GOLD-GesEPOC
¿Sirven los fenotipos para decidir el tratamiento farmacológico de los pacientes con EPOC?
¿Está justificada la diferente consideración de roflumilast en las Guías?
RoflumilastInhibidor de la fosfodiesterasa-4 por vía oral
¿Es roflumilast una teofilina mejorada?
Roflumilast: autorización
•Autorizado por la EMA en julio de 2010 con restricciones con objeto de garantizar su uso seguro y efectivo
Para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (FEV1 post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador
Roflumilast: indicación clínica
¡Indicación
restringida!
•15 años de desarrollo clínico del fármaco: 18 ECAs
•Indicación sustentada por 6 ECAs: 2 pivotales realizados en una población igual a la de la indicación clínica y 4 de apoyo
•En los sucesivos ECAs se han ido modificando los criterios de inclusión de los sujetos, el diseño del estudio y las variables de resultado
•Duración de los ECAs: 24 a 52 semanas
•Ensayos frente a placebo: no se compara con teofilina ni con corticoides inhalados
•Población excluida de los ECAs y en las que no se recomienda su uso: pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA grados 3 y 4, pacientes con cáncer (salvo carcinoma de células basales), pacientes con enfermedades inmunológicas graves, pacientes con infecciones agudas graves o latentes y pacientes tratados con inmunosupresores
Roflumilast: ensayos clínicos
Ensayo clínico Sujetos (n)
Media del FEV1 de
los pacientes al inicio
del estudio (%
del teórico)
Criterios de inclusión de los sujetos en el estudio
Duración del ensayo (semanas)
Brazos de tratamiento
Otros fármacos para el tratamiento de la EPOC permitidos durante el
estudio
Resultados*
Presencia de
bronquitis (tos
productiva crónica)
Exacerbaciones en el año previo
Incremento del FEV1 al final del
estudio(pre-
broncodilatador)
Diferencia en el número de
reagudizaciones anuales
(roflumilast vs. placebo)
No publicado(M2-111) 1.173 36 NO NO 52
Roflumilast vs. placebo
CI (≤ 2.000 mcg de beclometasona o equivalente) y SAMA si ya eran empleados antes de entrar en el estudio. SABA como medicación de rescate.
51 mLn.s.
(moderadas o graves)
Calverley 2007(M2-112) 1.513 41 NO NO 52
Calverley 2009(M2-124) 1.523 38 SÍ SÍ 52
Roflumilast vs. placebo
LABA y SAMA si ya eran empleados al inicio del estudio. SABA como medicación de rescate.
39 mL1,08 vs. 1,27
(moderadas o graves)
Calverley 2009(M2-125) 1.568 35 SÍ SÍ 52 58 mL
1,21 vs. 1,49(moderadas o
graves)
Fabbri 2009(M2-127) 933 55
79% con tos productiva
crónicaNO 24
Roflumilast + salmeterol vs.
placebo + salmeterol
SABA como medicación de rescate.
49 mLn.s.
(exacerbaciones totales)
Fabbri 2009(M2-128) 743 56 NO NO 24
Roflumilast + tiotropio vs.
placebo + tiotropio
80 mLn.s.
(exacerbaciones totales)
•Sólo se ha visto una modesta reducción de las exacerbaciones moderadas en la población de pacientes con EPOC a la que se ha restringido la indicación
•El incremento en la FEV1 alcanzado no se considera clínicamente relevante
¿Sabemos algo de la eficacia de roflumilast en los siguientes esquemas terapéuticos recomendados en las guías?
LABA + CI + roflumilast
LAMA + CI + roflumilast
LABA + LAMA + roflumilast
LABA + LAMA + CI + roflumilast
Roflumilast: el ensayo que falta por hacer
Roflumilast: el ensayo que falta por hacer
Perfil de seguridad en la fase de investigación
Plan de gestión de riesgos muy extenso
Material informativo para el
prescriptor y para el paciente
Vol6, Issue 6, Jan 2013
Perfil de seguridad en la fase post-autorización
¿Este posicionamiento de roflumilast en la Guía GesEPOC se corresponde con la evidencia disponible acerca de su eficacia y seguridad?
No hay evidencia de la eficacia y seguridad de roflumilast en el fenotipo mixto EPOC-asma
Roflumilast no se puede posicionar a la misma altura que los CI en el fenotipo reagudizador con bronquitis crónica porque se desconoce si es al menos igual de eficaz que estos
No se puede recomendar la adición de roflumilast a determinados regímenes terapéuticos porque éstos no se han empleado en los ensayos clínicos
El perfil de seguridad completo de roflumilast todavía es desconocido, pero las RAM detectadas son preocupantes
¿Por qué no es razonable el “generoso” posicionamiento de roflumilast
en la Guía GesEPOC?
Gracias