Fisiopatología de la Anemia del cáncer

Agustí BarnadasServicio de Oncología Médica

Hospital de la Santa Creu i Sant PauBarcelona

Anemia y cáncer

• Fisiología de la eritropoyesis• Causas de la anemia• Fisiopatología

– Papel del TNF– Papel de la Hipoxia

• Papel del Receptor de Eritropoyetina• Diagnóstico clínico

EritropoyesisCélula madre pluripotente

Célula madre mieloide

CFU-GEMM

Célula madre linfoide

BFU E

CFU-E

Proeritroblasto

Reticulocito

Eritrocito

EritropoyesisCélula madre pluripotente

Célula madre mieloide

CFU-GEMM

Célula madre linfoide

BFU E

CFU-E

Proeritroblasto

Reticulocito

Eritrocito

ERITROPOYETINA

Anemia y cáncer• Incidencia del 20-75% de los pacientes con

cáncer, dependiendo de localización y evolución• Causas:

– Pérdidas hemáticas– Déficit nutricional– Déficit de aporte de hierro– Insuficiencia renal– Hemólisis– Infiltración de la médula ósea– Síndromes mielodisplásicos– Secundaria a tratamientos de quimioterapia y

radioterapia

DatosDatos no no disponiblesdisponibles n=216n=216**PoblaciónPoblación analizadaanalizada: n = 14,912: n = 14,912

Frecuencia de la anemia inducida por el tratamiento durante el estudio ECAS *

75% 72%62%

40% 38%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

QT Combinación Concomitante No tratamiento RTQT/RT QT/RT

n=n= 8470 19558470 1955 299 1145299 1145 15431543

% p

acie

ntes

‘alg

una

vez’

aném

icos

dura

nte

el e

stud

ioGlobalmente, el 67% de los pacientes fueron ‘alguna vez anémicos’ durante el estudio

Ludwig H, et al. Eur J Cancer. 2004;40:2293-2306.

Incidencia de la anemia

05

1015202530354045

% pacs

• Existen diferencias en función del número de ciclos de Qtanalizado:– Ciclo 1: 19’7% – Ciclo 4: 43,1%

Global 10-12 8-10 < 8

Fisiopatología de la anemia

Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer

Célula tumoral

hematies

Supervivencia acortada

Anemia

QTRDT

TNFActivación Sist Inmune

Eritrofagocitosisdiseritropoyesis

Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer

Célula tumoral

hematies

Supervivencia acortada

Anemia

QTRDT

TNFActivación Sist Inmune

IL-1TGF betaTNF

IFN-gammaIL-1TNFAlfa-antitripsina

IFN-gammaIL-1TNF

eritrofagocitosis

macrófagos

Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer

Célula tumoral

hematies

Supervivencia acortada

Anemia

QTRDT

TNFActivación Sist Inmune

IL-1TGF betaTNF

IFN-gammaIL-1TNFAlfa-antitripsina

IFN-gammaIL-1TNF

Reducción Supresión DisminuciónProducción BFU-E utilizaciónEPO CFU-E hierro

eritrofagocitosis

macrófagos

Modificado de Engert A. Ann Oncol 2005; 16:1584

Anemia – Papel de la Hipoxia

ANEMIA

Hipoxia intratumoral

Radiorresistencia InestabilidadGenómica

Inhibición deapoptosis

Angiogénesis

Progresión tumoral, diseminación a distancia, resistencia a QT/RDT

Impacto negativo en el curso evolutivo

HIF-1αODD

CACGTGHRE

p300HIF-1β

HIF-1α

Incremento de la expresión

génica

NÚCLEO

hipoxia

CITOPLASMA

HIF-1αODD

CACGTGHRE

p300HIF-1β

HIF-1α

Incremento de la expresión

génica

NÚCLEO

normoxia

Prolil-hidroxilasa

Asn-hidroxilasa pVLH

Ub

DegradaciónInactivación

CITOPLASMA

Inhibidores HIF-α prolil y asparraginil-hidroxilasa

Competidores oxo-glutarato Quelantes de Fe Competidores Fe

HIF-α y la unión HIF al DNA

Transcripción gen EPO

ERITROPOYESIS

Ligandos exógenos Rc EPO Inhibidores Fosfatasa cel hematop

Receptor de la Eritropoyetina

Receptor de la Eritropoyetina

Dimerización de los monómeros de Receptor

Syed et al. Nature 1998: 395, 511-516

-S-S-

EPO

JAK2 JAK2

-PP-

Receptor de Citoquina I

-S-S-

EPO

JAK2 JAK2

-PP-

P-STAT 5

STAT 5P P

Transcripción

Receptor de Citoquina I

-S-S-

EPO

JAK2 JAK2SHC SOSGRB2 Ras

RAF

MEK

MAPK

PI3K

-PP-

P- P- P-STAT 5

STAT 5P P

Transcripción

Receptor de Citoquina I

EPO-REPO

200U/ml for 30mins.

Receptor eritropoyetinaExpresión del receptor y unión EPO en células HELA

Receptor de EPO en el carcinoma de mama

Carcinoma ductal invasivo hiperplasia ductal benigna

Acs et al. Immunohistochemical Expression of EPO and EPOR in Breast Carcinoma, Cancer 2002: 95, 969-981

Muestras de biopsia

Expresión del Receptor de EPO en el carcinoma de mama

EPOR: la tinción es más intensa en los tumores de alto grado, con necrosis e invasión vascular

n=184 biopsias

Acs et al. 2002

EPO-R in breast carcinomaHypoxia induces EPO-R expression in human breast carcinoma

Acs et al. EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research 2001; 61: 3561-3565

H = 1% O2 for 8h

tumor vasculatureTUNEL=brown; EPOR=red

EPOR=brown

ductal carcinoma tissue (breast)

cell culture

necrotic area

viable areaEPO-R in transition areabetweennecrosis and viable areawhere hypoxicstress is high

EPO-R in breast carcinomaHypoxia induces EPOR expression in human breast carcinoma

Acs et al. EPO and EPOR Expression in human cancer. Cancer Res 2001; 61:3561-3565

H = 1% O2 for 8h

tumor vasculatureTUNEL=brown; EPOR=red

EPOR=brown

ductal carcinoma tissue (breast)

cell culture EPO-R in cytoplasm and on cell surface can not bedistinguished in this image, but it just shows the high expression of EPRO in theendothelial lining of vessels

EPO-R in cancerEPOR expression corellates with histopathological grade in gastric cancer

Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma

n=40normal gastric mucosa gastric cancer

EPOR EPOR

tumor vessel

mostlymostlycytoplasmiccytoplasmic

stainingstaining??

¿El sistema EPO/Receptor EPO

es capaz de estimular el crecimiento

tumoral?

0.0601.1830.1111.3454HepG2

0.1211.1380.1081.0653HepG2

0.1371.5510.0461.5152HepG2

0.1101.2010.0751.3381HepG2

STDev

EPO-

STDev

EPO+

Media (E)Ordencultivo

Líneacelular

5x103 celulas incubadas durante 24 horas con 1000 U/ml EPO o sin EPO;

BrdU ELISA

Resultado:Ausencia de crecimiento

significativo inducido por la EPO.

Cultivo de células HepG2 en presencia o ausencia de EPO

Inhibition of tumor growth by neutralizing <EPO> Abs and sEPOR

► rat mammary adenocarcinoma model (7 days- chamber culture) one-time administration

Arcasoy et al. Lab. Invest 2002: Functional Significance of EPOR in Breast Cancer

Neutralizing anti-EPO ab

sEpoR=soluble EPO receptor

En resumen:

EPO no parece estimular el crecimiento de las líneascelulares tumorales analizadas, de forma independiente de la presencia del Receptor de EPO.

Alguna línea celular ha demostrado tener un crecimientodependiente de la EPO.

La presencia de Receptor de EPO no significa que la proliferación celular sea mediada por las vias de señalizaciónestimuladas por la EPO.

Diagnóstico de la anemia

Diagnóstico de la anemia

Síntomas:- Cansancio- Falta de concentración- Palpitaciones- Dolor torácico- Sensación de falta de aire- Baja tolerancia al esfuerzo

Diagnóstico diferencial con anemia ferropénica

presentesausentesDepositos medulares de Fe.

normalRc Sérico transferrina

Capac total fijación

/normalInd Sat Transferrina

Normal oFerritina sérica

/normalFe sérico

/normal/normalVCM/HCM

óReticulocitos

Anemia secundaria a

cáncer

Anemia Ferropénica

Parámetro

Conclusiones• La hipoxia juega un papel muy importante en la

vía de activación del gen de la EPO.• Diversos tipos celulares y células tumorales

tienen receptores de la eritropoyetina, pero no está bien establecido que ésta estimule el crecimiento tumoral.

• En la fisiopatogenia de la anemia intervienen diferentes mecanismos moleculares entre los que debemos destacar el papel del TNF y el HIF1-alfa.