Fisiopatologia Diabetes Mellitus 2 1193971757941062 3

Diabetes Mellitus tipo 2: Un síndrome multifactorial

Dra. Lina Patricia Pradilla S.

MD Internista - Endocrinóloga

Docente Medicina Interna UDES

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

DIABETES TIPO 2

Función de Célula BetaInsulinoresistencia

Otros defectos

lipólisisLiberación de Ácidos Grasos No Esterificados

Producción hepática de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Patología de DM2

Insulinoresistencia Función de Cél. Beta

Glucemia

Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adecuada Inadecuada

Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

Insulinoresistencia

• Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células.

• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células

• Como compensación, inicialmente se produce más insulina.

• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia

Progresión de Insulinoresistencia

Insulinoresistencia

Producción Insulina

Glucemia

Tiempo

No-diabetes

Pre-diabetes

DM2

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos de Insulinoresistencia

Pancreas

…y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo

Insulina

Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina

Aumenta salida de Glucosa del hígado

Hígado Grasa Músculo

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

Incrementa salida de FFA

DM2: Progresión y defectos subyacentes

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

Insulina: Insulina: EnfermedadSensibilidad Secreción Macrovascular

30% 50% 50%

50% 70%-100% 40%

70% 150% 10%

100% 100%

Diabetes tipo 2

IOG

Alteración en Metabolismo de

la Glucosa

Metabolismo Normal de la Glucosa

Fisiopatología de DM2

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

Hígado

PáncreasTejidos Periféricos

(Músculo y Adiposo)

Incremento en producción de glucosa

Glucosa

Alteración en secreciónde insulina

Defectos Receptor + postreceptor

Insulino-resistencia

Tejido sin Receptor de insulina

Intolerancia a la glucosa

Características adicionales

Músculo NOObesidad moderada, insulinoresistencia

Hígado SIIR severa, disfunción hepática

Grasa NO Flaco, larga vida

Neurona NO Hiperfagia, obesidad

Célula B pancreática SIDefecto en secreción de insulina

Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572, Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329,

Mecanismos celulares

• El receptor de insulina es tirosinkinasa– Autofosforilación– Fosforilación de proteínas IRS– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su

acción corriente-abajo

• Internalización de RI• Degradación de IRS:

– Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Papel del adipocito: NEFA

• Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática

• Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG– Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y

fosforilación Ser/Tre de IRS



Adipocito: Citoquinas proinflamatorias

• Aumenta lipólisis….NEFA

• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR– Humanos??

• IL-6: Inhibe señalización de insulina por aumento de expresión de proteínas SOCS



Adipocito: Adiponectina

• Acción por AMP kinasa– Suprime gluconeogénesis hepática– Captación de glucosa en músculo esquelético

ejercitado– Oxidación de AG– Inhibe lipólisis

• AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD



NFκβ y actividad de IKK

• NFκβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (Iκβ)

• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación– NFκβ transloca al núcleo– Participa en transcripción de genes involucrados en

respuesta inflamatoria

• Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS



Defectos mitocondriales

• Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado

• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético

• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM– Es factor de transcripción de genes involucrados en

oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP



Gránulos de insulina

La glucosa estimula la secreción de insulina

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador de glucosa

Canal de K/ATP

Canal de Ca2+

voltaje-dependiente

Glucosa

Ca2+

Liberación de insulina

Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512

Falla de célula beta pancreática

• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia

• En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico

Glucotoxicidad

• Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,

glutatión peroxidasa

• Hiperglucemia daña componentes celulares:– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1

• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia

– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente induce apoptosis de células B

Lipotoxicidad

• Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA

• AG inducen secreción de insulina de forma aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben

• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga– Abre canales de K en célula B e inhibe

secreción de insulina

Lipotoxicidad 2

• Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2– Reduce la formación de ATP

• Apoptosis de la célula B– Síntesis de ceramida inducida por TAG– Generación de NO

Islotes de polipéptido amiloide

• Amilina: cosecretada con insulina (10-)

• Función????– Inhibe acción y secreción de insulina– Inhibe secreción de glucagón

• Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales

• Descritos como hallazgo postmortem

Amilina

• No se encuentra en todos los casos de DM

• Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas tempranas de la enfermedad?

Genética

• Enfoque del gen candidato:– Examina genes

específicos con un papel plausible en la enfermedad

– Se evalúa la asociación estadística de un alelo dado y un fenotipo en sujetos no relacionados

Genética 2

• Enfoque de vínculo (linkage)– No se basa en supuestos sino que localiza

genes en su posición genómica– Se basa en el racional que miembros de una

familia que comparten un fenotipo específico, compartirán también regiones cromosómicas alrededor de un gen involucrado

Genes candidatos

Gen candidato

• Polimorfismos de:– IRS-1 y 2– Receptor B3 adrenérgico– TNF-α– Adiponectina– SUR1– KIR6.2

• No reproducidos, excepto……

Gen candidato: PPARγ

• Factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD

• PPARγ1: Ubicuo

• PPARγ2: Específico de tejido adiposo– Papel clave en diferenciación adipogénica

• Polimorfismo Pro12Ala PPARγ: 75% de sujetos blancos

• Genotipo alanina conlleva a mayor insulinosensibilidad

Enfoque linkage

• También han fallado en reproducir hallazgos

• Calpaina-10: Afecta IS y secreción de insulina

• HNF4A: Su anormalidad produce diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY-1). – Requiere confirmación

Enfoque linkage 2

• Imprinting en el gen de insulina??

• Repeticiones tándem de número variable del alelo clase III cerca al gen de insulina pueden relacionarse con DM2 PERO solo el transmitido paternalmente– Alelo clase III se asoció con disminución en

mRNA de insulina• SOLO EN UN ESTUDIO

El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV

Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Glu

cem

ia V

en

osa

(m

mo

l/L)

Tiempo (min)

Pé

ptid

o C

(n

mo

l/L)

11

5.5

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Tiempo (min)02

02

Efecto Incretina

Glucosa Oral Glucosa IV

**

*

*

**

*

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP

• Se han identificado dos incretinas principales:– Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)

• Sintetizada y liberada desde las células L del íleo• Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto

gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón• Las acciones son mediadas por receptores

– Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)• Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno• Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas; también

actúa sobre los adipocitos• Las acciones son mediadas por receptores

• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2

0

20

40

60

80

Insu

lina

(m

U/L

)

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

** *

** **

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

**

*

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control

Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral

500

Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2

Pacientes con Diabetes Tipo 2

GIP

(p

g/m

L)

Tiempo (min)

0

500

1000

1500

2000

2500

60 120 18002

Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Tiempo (min)

0

1000

1500

2000

2500

60 120 180

Sujetos Control

01 0201

Glucosa Oral

Glucosa IV

* * * **

**

Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2

20

15

10

5

00 60 120 180 240

Tiempo (min)

ComidaG

LP

-1 (

pm

ol/L

)

Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

Tolerancia Normal a la GlucosaTolerancia Alterada a la GlucosaDiabetes Tipo 2

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas

Estimula la saciedad y reduce el apetito

Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa

Células alfa:↓ Secreción posprandial de glucagón

Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico

GLP- 1 segregado ante la ingesta de alimentos

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