DIABETES MELLITUS

Luis E. Verduzco MercadoEstudiante de MedicinaVII Semestre

CLASIFICACION Y GENETICA DE LA DM1

Luis Verduzco

ADA/WHO

Se admite la existencia de 2 tipos de DM1:

• DM1a, autoinmune.• DM1b, idiopatica.

• DM1c* comienzo explosivo (4-5 días), con cetoacidosis, glucemia muy elevada, HbA1c normal o discretamente elevada y ausencia de auto anticuerpos.

DETERMINANTES GENETICAS DE SUCEPTIBILIDAD

• La región del cromosoma 6p21 que contiene al complejo mayor de hiscompatibilidad.

• El gen de la insulina en el cromosoma 11.

• Gen de la regulación negativa de la activación de las células T y linfocitos T citotóxicos de antígeno 4 (CTLA-a), en el cromosoma 2q33.

• Una variante del gen que maneja a Lymphoid tyrosine phosph-atase.

Ningún gen es necesario o suficiente para predecir el desarrollo de DM1.

Además, los patrones epidemiológicos sugieren que factores ambientales se encuentran involucrados.

FISIOPATOLOGIA

La diabetes tipo 1 es la forma mas severa de diabetes. Un decremento en la secreción de insulina es demostrable hasta 12 años previos a la presentación clínica de la enfermedad.

Se han propuesto dos mecanismos sobre como se establece la enfermedad.

1ᵒ

Los factores ambientales despiertan el proceso autoinmune, mas comúnmente en la infancia, antes de los 10 años.

Aunque el diagnostico es precedido por solo algunas semanas de sintomatología, la enfermedad solo se manifiesta después de un largo periodo prodrómico caracterizado por una destrucción gradual de las células beta pancreáticas.

2ᵒ

Una reacción superantigenica resulta en una destrucción de las células beta pancreática dentro de unas pocas semanas, previas a la presentación clínica de la enfermedad.

GENES HLA

Se ha estimado que entre el 40% - 50% de la predisposición para DM1 esta dada por el HLA. Las moléculas aquí codificadas presentan el antígeno a las células T colaboradoras, y dan inicio a la reacción inmunitaria.

Se agrupan en 3 regiones:Clase I.Clase II.Clase III.

HLA CLASE II

Estadísticamente provee el mayor riesgo de DM1 (40 - 50%). HLA-DR3, HLA-DR4 & HLA-DQ.

Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM de tipo 1A, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos.

IDDM2

La insulina es producto de un solo gen. Los polimorfismos en la región promotora de este constituyen el 10% de predisposición a la diabetes de tipo 1a.

Se ha demostrado que la insulina es un auto antígeno primario en los primeros estadios de la enfermedad. Desde estas etapas es posible demostrar la presencia de anticuerpos anti insulina en paciente pre diabéticos.

VNTR CLASE I

El polimorfismo (VNTRs) que se lleva en esta área se clasifica de acuerdo al numero de repeticiones:

Clase I: 26 – 63 unidades repetidas.

Clase II: Alrededor de 80 unidades repetidas.

Clase III: Entre 141 – 209 unidades repetidas.

CYTOTOXIC T-LYMPHOCYTE ANTIGEN - 4

El CTLA-4 se expresa cuando las células T son activas posterior a una presentación antigénica. Su función es la de contra regular la función de las células T, protegiendo al cuerpo de un proceso autoinmune.

El CTLA-4 actúa uniéndose al ligando CD-80/CD-86 expresado en la superficie de las células presentadoras de antígenos; esta interacción conlleva un decremento de IL-2 y llevando a las células previamente activadas a la apoptosis.

La perdida de este gen favorece el ataque de las células T en contra de los auto antígenos.

OTROS FACTORES

• Vitamina D como inmunomodulador y sus posibles efectos sobre la secreción de insulina.

• Mutación en el gen SUMO-4, que prolonga la respuesta inflamatoria.

• El papel del genero y los FNT no están bien establecidos.

DETONANTES AMBIENTALES

Se ha notado que la incidencia de DM1 tiene una variación estacional, incrementándose en otoño e invierno, lo cual sugiere que las enfermedades virales puedan precipitar la aparición de la enfermedad.

A la fecha, 14 virus se han asociado a la aparición de DM1, entre ellos, picornavirus, rotavirus, VHS, rubeola congénita y retrovirus.

Se cree que los virus puedan estar envueltos en la patogénesis de al menos dos maneras distintas:

1. Induciendo una autoinmunidad especifica para las células beta, con o sin infección de ellas.

2. Infección citolítica y destrucción de células beta.

Factores nutricionales se han sugerido como detonantes en la patogenia, específicamente la caseína. Anticuerpos contra esta proteína y células T activadas hacia esta, han sido encontradas en niños con DM1.

Periodo de lactancia corto.

PROCESO AUTOINMUNITARIO E HISTORIA NATURALLuis Verduzco

Anatomopatologicamente, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (insulitis).

Posterior a la destrucción de las células beta, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atróficos y los inmunomarcadores desaparecen.

Las anormalidades que favorecen este proceso son:

1. Autoanticuerpos contra células de los islotes.2. Linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfaticos peri

pancreáticos y la circulación.3. Linfocitos T que proliferan con las proteínas de los islotes.4. Liberación de citosinas en el seno de la insulitis.

Las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), la enzima biosintética del neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma y fogrina.

INMUNOMARCADORES

Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (islet cell autoantibodies, ICA) sirven como marcadores autoinmunitarios.

Los ICA están presentes en >75% de los individuos con diagnóstico reciente de DM de tipo 1a; asociados a la curva tiene un VPP de 50% a 5 años; caso contrario su VPP es de 25%.

HISTORIA NATURAL

COMIENZO CLINICO DE LA DM1

La aparición clínica de diabetes comienza cuando existe una pérdida de masa celular beta de:

• 80%. < 7 años de edad.• 60%. 7-14 años de edad.• 40%. > 14 años de edad.

FASES EVOLUTIVAS

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