Volumen 6, Nmero 3, Diciembre 2003

Resmenes SIIC

ACTUALIZACION SOBRE HELICOBACTER PYLORI Los autores analizan los conocimientos cientficos actuales acerca de Helicobacter pylori y los aspectos relevantes para la prctica clnica New England Journal of Medicine 347(15):1175-1186 Oct 2002 Autores: Suerbaum S y Michetti P Institucin/es participante/s en la investigacin: Institute of Hygiene and Microbiology, University of Wrzburg, Wrzburg, Alemania; Division of Gastroenterology and Hepatology, Lausanne University Medical Center, Lausana, Suiza Ttulo original: [Helicobacter pylori infection] Ttulo en castellano: Infeccin por Helicobacter pylori Introduccin Desde el primer cultivo de Helicobacter pylori, hace 20 aos, el diagnstico y el tratamiento de la enfermedad gastroduodenal cambiaron sustancialmente, ya que pas a considerrsela como una enfermedad infecciosa en la cual la eliminacin del agente causal cura el proceso. Est en evaluacin el papel de esta bacteria en la patogenia del cncer gstrico y otras patologas del tracto gastrointestinal superior. La terapia antimicrobiana disponible es efectiva. En esta resea, los autores analizan los conocimientos cientficos actuales acerca de H. pylori y los aspectos que son relevantes para la prctica clnica. Epidemiologa y transmisin La infeccin por H. pylori ocurre en todo el mundo, pero su prevalencia vara entre los diferentes pases y entre los grupos poblacionales dentro del mismo pas. La prevalencia global se relaciona con las condiciones socioeconmicas, es mayor del 80% en los pases en desarrollo y del 20% al 50% en las naciones industrializadas. La infeccin se adquiere por medio de la ingestin oral de la bacteria y se transmite principalmente dentro de las familias en la infancia temprana; en los pases desarrollados predomina la diseminacin directa mediante el vmito, saliva o heces, mientras que en los subdesarrollados, el agua es una ruta importante. No hay evidencias de transmisin zoontica, aunque se encontr H. pylori en primates. La infeccin por este patgeno en los adultos es generalmente crnica y no se cura sin tratamiento adecuado, mientras que en los nios la eliminacin espontnea de la bacteria es frecuente. En los pases industrializados, la tasa de adquisicin de H.pylori disminuy marcadamente en las ltimas dcadas dadas las mejoras en las condiciones sanitarias. Los humanos tambin pueden infectarse con Helicobacter heilmannii, una bacteria espiralada hallada en perros, gatos, cerdos y primates, cuya prevalencia es de aproximadamente el 0.5%. Helicobacter heilmannii causa slo gastritis leve en la mayora de los casos, pero se encontr una vinculacin con el linfoma asociado al tejido linfoide de la mucosa (MALT). Patognesis La mucosa gstrica est bien protegida contra las infecciones bacterianas. Helicobacter pylori est altamente adaptado a este nicho ecolgico mediante una serie de caractersticas que le permiten entrar en el moco, nadar y orientarse espacialmente en l, unirse a las clulas epiteliales, evadir la respuesta inmune y, como consecuencia, producir la colonizacin persistente y la transmisin. El genoma de H. pylori codifica casi 1 500 protenas. Las ms importantes son las de la membrana externa, conocidas como protenas Hop, que incluyen la mayora de las adhesinas, y las codificadas por genes que pueden activarse y desactivarse mediante mutagnesis, que comprenden las enzimas que modifican la estructura antignica de las molculas de superficie, controlan la entrada de ADN extrao dentro de la bacteria e influyen sobre la motilidad bacteriana. El genoma de H. pylori cambia continuamente durante la colonizacin del husped por medio del ingreso de pequeas piezas de ADN extrao proveniente de otras cepas en las infecciones mixtas persistentes o transitorias. Despus de ser ingerida, la bacteria evade la actividad bactericida luminal gstrica y entra en la capa mucosa. En esta primera etapa son esenciales la produccin de ureasa y la motilidad. La ureasa hidroliza la urea en dixido de carbono y amonio, lo que permite la sobrevida del patgeno en un medio cido. Helicobacter pylori puede unirse estrechamente a las clulas epiteliales por mltiples componentes de la superficie bacteriana como la adhesina BabA y otros miembros de la familia Hop. La mayora de las cepas expresan la citotoxina

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vacuolada VacA y el islote de patogenicidad cag (cag-PAI). La VacA es una exotoxina que se inserta dentro de la membrana epitelial celular y forma un canal dependiente de voltaje, a travs del cual se liberan bicarbonato y aniones orgnicos que probablemente sirvan como nutrientes. Adems, se dirige contra la membrana mitocondrial, donde causa la liberacin de citocromo c y provoca apoptosis. El cag-PAI es un fragmento genmico que contiene 29 genes y las protenas que codifica se ensamblan para formar un complejo aparato de secrecin capaz de liberar CagA desde la bacteria al citoplasma de las clulas epiteliales gstricas, cuya fosforilacin lleva a una respuesta celular tipo factor de crecimiento y a la sntesis de citoquinas por parte del husped. Respuesta del husped a H. pylori Helicobacter pylori causa inflamacin gstrica continua en casi todas las personas infectadas. Esta inflamacin consiste en el reclutamiento inicial de neutrfilos, seguido por linfocitos T y B, clulas plasmticas y macrfagos, junto con el dao de las clulas epiteliales. Dado que la bacteria raramente invade la mucosa gstrica, la respuesta del husped se desencadena cuando se une a las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de las clulas epiteliales y provoca su apoptosis. Los cambios posteriores en estas ltimas dependen de la translocacin de CagA y la consiguiente produccin de citoquinas y de la actividad de ureasa y las porinas de H. pylori que contribuyen a la extravasacin y quimiotaxis de neutrfilos. El epitelio gstrico infectado contiene niveles aumentados de interleuquinas (IL) 1, 2, 6 y 8 y factor de necrosis tumoral ALFA (TNF-ALFA). La IL8 es un potente activador quimiotctico de los neutrfilos y cumple una funcin preponderante. Las cepas de H. pylori cag-PAI positivas provocan una mayor liberacin de IL8. El reclutamiento linfocitario se facilita por la expresin, mediada por quemoquinas, de las molculas de adhesin de clulas vasculares (VCAM-1) y de adhesin intercelular (ICAM-1), que son necesarias para la extravasacin linfocitaria. La respuesta a H. pylori est mediada por los linfocitos T colaboradores tipo 1, se cree que debido al incremento en la sntesis de IL8. La citotoxina VacA y el Fas producido por el TNF-ALFA provocan la rotura de la barrera epitelial y apoptosis. Las citoquinas producidas por los macrfagos pueden alterar la secrecin de moco, mientras que las originadas en la mucosa gstrica causan cambios en la secrecin cida y la homeostasis. Adems, las especies reactivas de oxgeno, producto de la activacin de los neutrfilos, contribuyen al dao epitelial. Curso clnico de la infeccin El curso clnico de la infeccin por H. pylori es altamente variable y es influido tanto por factores microbianos como del husped. El modelo y la distribucin de la gastritis correlacionan con el riesgo de secuelas clnicas. En efecto, los pacientes con gastritis antral, la forma ms comn de gastritis causada por H. pylori, estn predispuestos a la aparicin de lceras duodenales, mientras que aquellos con gastritis del cuerpo gstrico y atrofia multifocal lo estn a las lceras gstricas, atrofia gstrica, metaplasia intestinal y cncer gstrico. Helicobacter pylori es responsable de la mayora de las lceras duodenales y gstricas y hay evidencias de que incrementa el riesgo de cncer gstrico y de linfoma MALT. El papel de este patgeno en la dispepsia no asociada con lcera es controvertido. En la enfermedad por reflujo gastroesofgico, la erradicacin de H. pylori es motivo de discusin, ya que si bien se observ que la terapia supresora cida a largo plazo puede agravar la gastritis del cuerpo gstrico y aumentar el riesgo de cncer gstrico, algunos estudios sugirieron que la infeccin por esta bacteria protege contra el reflujo gastroesofgico. Sin embargo, ensayos recientes no encontraron que la erradicacin afecte negativamente las tasas de recada en esta patologa y toma importancia frente al riesgo de lcera y carcinoma gstricos. Helicobacter pylori tambin fue implicado en la patognesis de enfermedades extragstricas como la aterosclerosis y patologas cutneas, aunque la documentacin es escasa y la asociacin controvertida. Pruebas diagnsticas La infeccin por H. pylori puede diagnosticarse por mtodos no invasivos o por biopsias endoscpicas de la mucosa gstrica. Los mtodos no invasivos incluyen pruebas de urea en el aire exhalado y serolgicas, y los ensayos de deteccin de antgenos en materia fecal. La prueba de urea en el aire exhalado se basa en la actividad de ureasa de H. pylori en el estmago, permite la deteccin cualitativa de la infeccin activa y su sensibilidad y especificidad son mayores del 90%. Est indicada para el diagnstico inicial de la infeccin y el seguimiento luego de la terapia de erradicacin (despus de un intervalo de 4 semanas). Puede utilizarse en nios mayores de 6 aos con seguridad, pero se necesita su validacin en los menores de esa edad. Las pruebas serolgicas son econmicas y ampliamente utilizadas para el diagnstico inicial. Si bien su sensibilidad y especificidad son similares a las de la prueba de urea en el aire exhalado, se encontraron diferencias segn los distintos laboratorios, por lo cual se requiere la validacin local. No son de utilidad en nios pequeos y tienen limitaciones en cuanto a la determinacin del xito teraputico. Los ensayos para la deteccin antignica en materia fecal constituyen una alternativa a la prueba de urea en el aire exhalado, con una sensibilidad del 89% al 98% y una especificidad mayor del 90% Son adecuadas para el seguimiento (luego de un intervalo de 8 semanas despus del tratamiento) y en nios de todas las edades, por lo cual podran ser el mtodo de eleccin no invasivo en este grupo etario. Los pacientes con sntomas alarmantes como anemia, hemorragia gastrointestinal o prdida de peso, as como los mayores de 50 aos, deben ser sometidos a una endoscopia para el diagnstico. La prueba de eleccin en el material obtenido es la de ureasa, ya que permite la deteccin de actividad de ureasa en forma rpida y econmica con una sensibilidad del 79% al 100% y una especificidad del 92% al 100%. Puede mejorarse la sensibilidad con biopsias adicionales, pero se observaron resultados falsos negativos en los individuos con hemorragia activa o reciente o en tratamiento con antibiticos o agentes antisecretorios. El cultivo de H. pylori con pruebas de sensibilidad antibitica no est indicado de rutina para el diagnstico inicial, pero se

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recomienda luego del fracaso de la terapia de segunda lnea. Tratamiento de la infeccin por H. pylori La meta del tratamiento para H. pylori es la completa eliminacin del microorganismo. Una vez que esto se consigue, las tasas de reinfeccin son bajas, mientras que las tasas de curacin son de al menos 80% sin demasiados efectos adversos y mnima induccin de resistencia. La terapia se basa en la combinacin de antibiticos con inhibidores de la bomba de protones o citrato de bismuto de ranitidina. Las denominadas terapias triples incluyen la combinacin de un agente antisecretorio ms dos agentes antimicrobianos durante 7 a 14 das. La combinacin de 2 o ms antibiticos incrementa el porcentaje de curacin y reduce el riesgo de seleccin de cepas resistentes. Los antibiticos mas utilizados son amoxicilina, claritromicina, metronidazol, tetraciclina y bismuto. La resistencia primaria a amoxicilina y tetraciclina es poco comn, pero la de claritromicina es de alrededor del 10% en la mayora de los pases europeos y en EE.UU. en tanto que la de metronidazol oscila entre 20% a 30%; esta ltima es mayor en los pases en vas de desarrollo debido a la utilizacin de nitroimidazoles para el tratamiento de otras enfermedades. Terapias de primera lnea Terapias triples basadas en inhibidores de la bomba de protones Diversos ensayos grandes, aleatorizados, confirmaron la efectividad del tratamiento 2 veces por da por 7 das con 20 mg de omeprazol, 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina o con 400 mg de metronidazol y 250 mg de claritromicina. Los estudios comparativos demostraron la equivalencia teraputica de 30 mg de lansoprazol 2 veces por da, 40 mg de pantoprazol 2 veces por da, 20 mg de rabeprazol 1 vez por da y 20 mg de esomeprazol 2 veces por da con omeprazol. En un metaanlisis de 666 estudios que incluyeron 53 228 pacientes, las combinaciones de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) con claritromicina y un nitroimidazol; un IBP con claritromicina y amoxicilina, o un IBP con amoxicilina y un nitroimidazol fueron similares con tasas de curacin del 78.9% al 82.8%. Terapias basadas en citrato de bismuto de ranitidina Los metaanlisis sugieren que el citrato de bismuto de ranitidina en combinacin con claritromicina y amoxicilina o con claritromicina y un nitroimidazol tiene una eficacia similar a las terapias basadas en IBP. Estos regmenes parecen estar menos influidos por la resistencia antibitica. Terapias triples basadas en el bismuto Los metaanlisis demostraron que el bismuto en asociacin con metronidazol y tetraciclina tuvo efectos comparables con las terapias basadas en IBP o con citrato de bismuto de ranitidina, aun si la duracin del tratamiento se reduce a 7 das. Este rgimen econmico constituye una opcin importante. La eficacia se ve afectada negativamente por la resistencia al metronidazol. Tambin se ha propuesto el uso de 100 mg de furazolidona 4 veces/da junto con amoxicilina y bismuto, ya que se demostr su xito en el 86% de los casos. Sin embargo, se asocia con mayores efectos adversos. Terapias de segunda lnea La erradicacin es ms dificultosa cuando fracas el primer intento de tratamiento, en general debido a la escasa aceptacin del paciente o a la aparicin de resistencia antibitica. En estos casos, se recomienda un nuevo ciclo teraputico por 10 a 14 das. Sin embargo, an no se ha establecido una estrategia ptima para el retratamiento. Como el fracaso a menudo se asocia con resistencia antibitica secundaria, el retratamiento conviene realizarlo sobre la base de los datos de sensibilidad. Cuando no se disponga de esta informacin, es conveniente utilizar terapias cudruples, en las cuales se incorpora un IBP o un antagonista de los receptores H2 a los regmenes triples con bismuto y altas dosis de metronidazol. Con esta estrategia es posible obtener tasas de curacin del 76%. Otro enfoque de tratamiento sin pruebas de sensibilidad antimicrobiana es prescribir un segundo ciclo de terapia triple basada en un IBP y excluir las combinaciones menos efectivas como amoxicilina y tetraciclina y los antibiticos de la terapia previa que pudieron haber generado resistencia. En este caso, si en la terapia previa se utiliz claritromicina, debe emplearse metronidazol, y viceversa. La rifabutina asociada con amoxicilina y pantoprazol por 10 das, logr tasas de curacin del 86%, aun en pacientes con cepas resistentes. Un anlisis de 9 estudios demostr que el retratamiento con terapias triples basadas en citrato de bismuto de ranitidina obtuvo tasas de curacin del 80%, similares a las de las terapias cudruples; en un ensayo aleatorizado reciente, las tasas de curacin fueron del 81% cuando se utiliz citrato de bismuto de ranitidina, claritromicina y tinidazol, luego del fracaso con las terapias basadas en IBP. Indicaciones teraputicas Las indicaciones principales para el diagnstico y tratamiento de la infeccin por H. pylori incluyen: lcera pptica activa (duodenal o gstrica), antecedentes de lcera pptica o linfoma gstrico o MALT. Las pruebas diagnsticas en pacientes con dispepsia no ulcerosa deben analizarse en forma individual, pero no estn indicadas en personas asintomticas o en tratamiento a largo plazo con IBP por enfermedad por reflujo gastroesofgico. El riesgo de cncer gstrico puede ser alto en individuos con dispepsia no ulcerosa, de modo que algunos argumentan la necesidad de tratamiento sobre la base del riesgo de carcinoma. No se establecieron recomendaciones para los pacientes en tratamiento con drogas antiinflamatorias no esteroides. El European Pediatric Task Force identific como indicaciones teraputicas la enfermedad ulcerosa duodenal o gstrica, mientras que no se ha establecido el beneficio de la erradicacin bacteriana en la dispepsia. No hay un cuadro clnico especfico asociado con infeccin por H. pylori en los nios. De modo que

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las pruebas diagnsticas slo se recomiendan cuando los sntomas son lo suficientemente graves como para justificar la terapia. Perspectivas Helicobacter pylori constituye una de las infecciones bacterianas ms comunes en humanos. La comprensin del genoma puede ayudar a aclarar la patognesis y propiciar la aparicin de nuevas terapias. Aunque se han realizado grandes progresos en el estudio de los factores de virulencia del patgeno y sus variaciones, esta informacin an no fue usada en la prctica clnica. Las asociaciones entre las caractersticas bacterianas y el riesgo de enfermedad no se han definido suficientemente bien como para guiar al mdico en la toma de decisiones teraputicas. En animales, se consiguieron xitos con la vacunacin preventiva y teraputica, pero es difcil la traslacin de la vacunacin a los humanos, en parte debido al poco conocimiento de la inmunologa del estmago.

Autoevaluacin de Lectura

Cul es la sensibilidad y especificidad de la prueba de urea en el aire exhalado para el diagnstico de infeccin por Helicobacter pylori?

A. Entre 80% a 85%. B. Mayor del 90%. C. Cercana al 100%. D. Entre un 85% y un 90%. Respuesta Correcta

SIBUTRAMINA Y ORLISTAT COMO OPCIONES TERAPEUTICAS PARA LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA

La sibutramina y el orlistat disminuyeron significativamente el peso corporal, los triglicridos sricos, la insulinemia y resistencia a la insulina, y mejoraron las alteraciones bioqumicas y ecogrficas en pacientes obesos con esteatohepatitis no alcohlica Romanian Journal of Gastroenterology 12(3):189-192 Sep 2003 Autores: Sabuncu T, Nazligul Y, Karaoglanoglu M y colaboradores Institucin/es participante/s en la investigacin: Universidad de Harran, Facultad de Medicina, Sanliurfa, Turqua

Ttulo original: [The Effects of Sibutramine and Orlistat on the Ultrasonographic Findings, Insulin Resistance and Liver Enzyme Levels in Obese Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis] Ttulo en castellano: Efectos de la Sibutramina y Orlistat sobre los Hallazgos Ecogrficos, la Resistencia a la Insulina y los Niveles de Enzimas Hepticas en Pacientes Obesos con Esteatohepatitis no Alcohlica Introduccin El trmino de esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) define una enfermedad heptica grasa caracterizada por elevacin de aminotransferasas, inflamacin y ocasionalmente fibrosis, en ausencia de consumo de alcohol suficiente para motivar dichos cambios. Puede progresar a la cirrosis. Su patogenia es poco clara, pero se ha asociado con obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. No existe tratamiento para modificar el curso de esta enfermedad. Se recomienda perder peso por su asociacin comn con la obesidad, pero las dificultades en la adhesin a la dieta suelen llevar al fracaso de esta estrategia. Recientemente, dos nuevos agentes empleados para adelgazar (sibutramina y orlistat), que actan por diferentes mecanismos, han mostrado eficacia. La sibutramina reduce el apetito e induce gasto de energa a travs de una accin central, mientras que el orlistat inhibe la absorcin grasa actuando localmente en el intestino. Los autores se propusieron investigar los efectos de estas drogas sobre los niveles de aminotransferasa y las imgenes de ultrasonido en pacientes obesos con EHNA.

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Mtodos El estudio tuvo diseo prospectivo, aleatorizado. Incluy a 25 pacientes obesos con EHNA de los consultorios de Endocrinologa y Medicina Interna. Trece fueron tratados con sibutramina y doce con orlistat, y en ambos casos 4 eran hombres y las dems mujeres, con seguimiento de 6 meses. Las edades eran similares en los dos grupos. Cuatro individuos tenan diabetes tipo 2 y reciban sulfonilureas. Se realiz examen completo de pruebas funcionales hepticas, ecografa efectuada por un especialista que desconoca la droga recibida por el paciente. La esteatosis fue calificada de leve, moderada y severa, de acuerdo a Saverymuttu y col., y se le asign puntajes de 1, 2 y 3, respectivamente. Se calcul el ndice de masa corporal (IMC) y se consider obesidad a los valores mayores de 30. Se obtuvo el ndice cintura/cadera como referencia de la distribucin grasa corporal. Resultados El IMC, el puntaje de la ecografa para esteatosis heptica, la resistencia a la insulina y la glucosa srica, la insulina, triglicridos, aspartato y alanino transaminasas y la gammaglutamil transpeptidasa disminuyeron, y la fosfatasa alcalina aument, en todos los casos de manera significativa, al final del estudio en ambos grupos. Mientras que el ndice de cintura/cadera no se modific en el grupo tratado con sibutramina, se vio incrementado significativamente en el grupo tratado con orlistat. Discusin A pesar de que la EHNA generalmente presenta curso subclnico, una proporcin importante de pacientes puede presentar fibrosis progresiva que lleva a la cirrosis y complicaciones subsecuentes de la hipertensin portal. Por el contrario, el hgado graso simple no es probablemente progresivo. Cuando los estudios por imgenes como el ultrasonido sugieren esteatosis en presencia de niveles de aminotransferasa elevados y sin otras causas aparentes de hgado graso, puede estar indicada la biopsia heptica para confirmar el diagnstico. Sin embargo, dado que la naturaleza de la enfermedad es en general benigna y no existe tratamiento efectivo demostrado, muchos profesionales no recomiendan la biopsia. Informes preliminares de algunos estudios sugieren efecto positivo de la prdida de peso gradual y del cido ursodesoxiclico, pero son necesarios anlisis ms especficos para confirmarlo. En una prueba piloto, no se observ mejora clnica, bioqumica ni histolgica significativas despus de un ao de terapia con clofibrato. No obstante, resultados iniciales sugieren posible beneficio con gemfibrozil, que mejor significativamente los niveles medios de aspartato y aminotransferasas luego de 4 semanas de tratamiento. El reconocimiento de la patogenia de la EHNA puede ayudar al tratamiento. Sin embargo, an no est bien definida. El factor responsable de la transicin de un hgado con niveles excesivos de triglicridos (hgado graso) a un proceso inflamatorio progresivo se desconoce. La principal hiptesis contempla el papel del estrs oxidativo, la peroxidacin de los lpidos y la liberacin de citoquinas. En la esteatosis heptica, el exceso de triglicridos puede presentarse como sustrato para la peroxidacin. Esta puede iniciar la formacin de intermediarios citotxicos en el hgado que a su vez causen injuria celular directa, o la iniciacin de una respuesta inflamatoria que llevar a ella. Los cidos grasos libres tambin estn considerados responsables del aumento de especies reactivas de oxgeno y peroxidacin de lpidos capaces de llevar al dao de membranas biolgicas. Recientemente, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina han sido sealadas como las causantes de EHNA. Se piensa que la resistencia a la accin perifrica de la insulina facilita la liplisis, lo que resulta en una mayor produccin de cidos grasos libres. Estos no slo sirven como sustratos para los triglicridos, iniciando la esteatosis, sino que tambin pueden aumentar directamente el estrs oxidativo celular en forma directa. A pesar de que no se midieron niveles de cidos grasos libres, los autores hallaron que ambas drogas indicadas para reducir la obesidad consiguieron disminucin sustancial del peso corporal, triglicridos sricos, insulinemia y resistencia a la insulina en los pacientes. En conclusin, sealan los autores, el presente estudio ha mostrado que la sibutramina y el orlistat mejoran significativamente las anormalidades ecogrficas y los desequilibrios bioqumicos en pacientes obesos con EHNA y confirma la interrelacin entre obesidad, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hipertrigliceridemia.

Autoevaluacin de Lectura

Cul es la importancia de reconocer la esteatosis heptica no alcohlica?

A. Ninguna, ya que no posee tratamiento. B. Ninguna, ya que es benigna y reversible. C. Que puede ser revertida con sibutramina u orlistat. D. Pronstica, ya que puede evolucionar a la fibrosis. Respuesta Correcta

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UNA ACTUALIZACION SOBRE POUCHITIS Cleveland, EE.UU. El diagnstico de pouchitis debe basarse en los sntomas y la endoscopia. La ciprofloxacina y el metronidazol son los antibiticos de eleccin para los casos agudos Drugs 63(5):453-461 2003 Autores: Shen B Institucin/es participante/s en la investigacin: Department of Gastroenterology, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, EE.UU.

Ttulo original: [Diagnosis and Treatment of Patients with Pouchitis] Ttulo en castellano: Diagnstico y Tratamiento de Pacientes con Pouchitis

Introduccin La proctocolectoma total con anastomosis ileoanal (AIA) es el tratamiento quirrgico de eleccin para pacientes con colitis ulerosa (CU) refractaria o con displasia. El mismo procedimiento se realiza de rutina en pacientes con poliposis familiar adenomatosa (PFA). Si bien la ciruga generalmente cura la CU, pueden haber complicaciones luego de la AIA. La complicacin ms frecuente a largo plazo es la pouchitis, un proceso inflamatorio del reservorio ileal. Los estudios mostraron que 24%-46% de los pacientes con CU presentan al menos un episodio de pouchitis dentro de los 10 a 11 aos de realizada la ciruga. En contraste, la prevalencia de pouchitis en pacientes con PFA va de 0% a 10%, sugiriendo que algn mecanismo subyacente de la CU predispone a los pacientes a esta complicacin. Los factores de riesgo asociados incluyen CU grave, iletis, episodios previos de pouchitis, presencia de manifestaciones extraintestinales de CU (especialmente colangitis esclerosante primaria), presencia de anticuerpos citoplasmticos perinucleares en neutrfilos, y evidencia de enfermedad de Crohn. La etiologa y la fisiopatologa de la pouchitis no son muy claras. El hecho de que se produce casi exclusivamente en pacientes con CU y que generalmente responde a antibiticos, sugiere una etiologa infecciosa con predisposicin gentica. Otros factores pueden estar involucrados, como los efectos de una mayor carga microbiana, alteraciones de la inmunidad innata y adquirida, interacciones entre microorganismos y mecanismos de defensa, y enfermedad inflamatoria intestinal. El diagnstico y tratamiento de estos pacientes puede resultar complicado. En este artculo se discuten los aspectos relacionados con el manejo clnico. Diagnstico Los sntomas ms comunes de pouchitis son el aumento de la frecuencia de las deposiciones, urgencia fecal, calambres abdominales y molestias pelvianas. Ocasionalmente puede haber fiebre, malestar, meteorismo, hemorragias y manifestaciones extraintestinales, si bien no son especficos. Los pacientes con pouchitis no constituyen un grupo homogneo, por lo que pueden presentar diferentes manifestaciones endoscpicas e histolgicas de la enfermedad. Hay dos formas de abordar al paciente con AIA sintomtica: la estrategia de primero tratar o la de primero examinar. En la prctica, la pouchitis a menudo se diagnostica al iniciar el paciente un ensayo teraputico/diagnstico con antibiticos (ATB) (metronidazol o ciprofloxacina). Si responde a la prueba teraputica con ATB, se asume el diagnstico de pouchitis. Si no, se realiza una endoscopia del reservorio. Esta estrategia de primero tratar tiene la desventaja de someter a muchos pacientes a terapia antibitica innecesaria. Adems, puede haber un efecto placebo, especialmente en pacientes con colon irritable. Tambin pueden responder los pacientes con sobrecrecimiento bacteriano yeyunal proximal sin pouchitis. En estas dos ltimas situaciones, la respuesta a ATB puede ser interpretada errneamente como confirmacin de la sospecha clnica de pouchitis, por lo que idealmente el diagnstico debera confirmarse por endoscopia. Es razonable proponer la estrategia de primero examinar, si bien no existen criterios diagnsticos universalmente aceptados en trminos de endoscopia e histologa. Los instrumentos diagnsticos propuestos consisten en tres componentes: sntomas clnicos, endoscopia e histologa. El ms utilizado de ellos es el ndice de actividad de pouchitis de Hidelberg (IAPH), en que se calcula un puntaje total a partir de tres escalas de 6 puntos para sntomas clnicos, hallazgos endoscpicos y cambios histolgicos. Un puntaje de 7 o ms es diagnstico de pouchitis.

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Este mtodo an no ha sido incorporado a la prctica clnica de rutina. El autor refiere haber notado que una combinacin de sntomas y evidencia endoscpica puede obviar la realizacin de la histologa en la mayora de los pacientes sintomticos. Se ha propuesto un IAPH modificado, de 12 puntos, sin histologa. Un puntaje de 5 o ms sera diagnstico de pouchitis. Esto permite evitar la demora en el inicio del tratamiento. En un estudio de 16 pacientes con pouchitis aguda diagnosticada por el IAPH de 18 puntos, las tasas de respuesta fueron iguales a las obtenidas al aplicar el mtodo modificado. Idealmente la pouchitis debera ser diagnosticada sobre la base de la evaluacin combinada de sntomas, endoscopia e histologa, pero esto no sera efectivo en relacin con el costo comparado con la estrategia de primero tratar. La omisin de la evaluacin histolgica reduce los costos en alrededor de 40%. Al realizar un anlisis de costo-efecto para comparar 5 estrategias diagnsticas disponibles (ensayo diagnstico con metronidazol; ensayo diagnstico con ciprofloxacina; ensayo diagnstico con metronidazol ms ciprofloxacina; puntaje IAPH; puntaje IAPH modificado), el mtodo de puntaje IAPH modificado mostr ser el ms adecuado. En pacientes con pouchitis crnica refractaria, s se recomienda la endoscopia con biopsia, para descartar otras causas. Clasificacin Es importante clasificar al paciente con diagnstico de pouchitis, porque esto afectar la estrategia de tratamiento. Por ejemplo, un paciente con la enfermedad aguda responder rpidamente al tratamiento ATB, mientras que en casos crnicos la respuesta no ser tan buena. La pouchitis se puede categorizar con sistemas de clasificacin usados en otras formas de enfermedad inflamatoria intestinal: 1) idioptica o secundaria; 2) remisin Vs. actividad leve, moderada o severa; 3) aguda (hasta 4 semanas con sntomas) o crnica (ms de 4 semanas con sntomas); 4) episodios infrecuentes o curso continuo; 5) sensible o refractaria al tratamiento. Los pacientes sintomticos se pueden clasificar como portadores de enfermedad anatmica o funcional. Entre los primeros, hay que descartar enfermedad celaca, enfermedad de Crohn, infeccin por citomegalovirus, y sobrecrecimiento bacteriano yeyunal proximal. Segn el curso clnico, la pouchitis se puede dividir en aguda, recidivada o crnica. Tambin se pueden establecer 3 categoras basadas en la respuesta a los ATB: sensibles a ATB, dependientes de ATB o resistentes a ATB. Los primeros tienen generalmente un curso agudo con recidivas infrecuentes y rpida respuesta (dentro de las 2 semanas). Los del segundo grupo tienen recidivas (ms de 4/ao), especialmente al tratar de disminuir la dosis de ATB. A menudo requieren tratamiento ATB de mantenimiento en bajas dosis por largo tiempo. Los pacientes con resistencia a ATB suelen tener una enfermedad de curso crnico, que no responde a la monoterapia clsica. El cuso de su enfermedad semeja el de la enfermedad de Crohn. En ellos se utiliz mesalazina oral o tpica y corticosteroides, y algunos requieren el uso de inmunomoduladores. Tratamiento El tratamiento de la pouchitis es en gran parte emprico. Para la pouchitis aguda, los dos ATB ms comnmente usados son el metronidazol y la ciprofloxacina. En los estudios controlados por placebo realizados con metronidazol, ste mostr una tasa de respuesta de 73%, por lo que se lo utiliza de primera lnea, en dosis de 15 a 20 mg/kg/da. Si los pacientes no responden o no pueden tolerar esta droga, se considera una alternativa de segunda lnea, generalmente ATB de amplio espectro, como ciprofloxacina, tetraciclina, claritromicina, amoxicilina/clavulnico, doxiciclina o rifaximina. En la prctica, la ms utilizada de estas drogas es la ciprofloxacina en dosis de 500 a 1 500 mg/da. La terapia secuencial con metronidazol seguido de ciprofloxacina, cuando el paciente no responde al primero, suele ser efectiva. En un estudio realizado por el autor, que compar metronidazol con ciprofloxacina, si bien ambas drogas resultaron ser efectivas, con la ltima se logr disminuir ms los puntajes de IAPH, y no se presentaron efectos adversos. Esto indica que la ciprofloxacina tambin debera ser considerada de primera lnea. La pouchitis aguda tambin puede ser tratada con enemas de budesonida, que mostr similar eficacia que el metronidazol. Los pacientes que responden a 2 semanas de tratamiento con ATB pueden ser considerados como sensibles, si no tienen recadas frecuentes. Entre 5% y 19% de los pacientes sern refractarios o presentarn recadas. El 61% de los pacientes con pouchitis aguda presentar al menos una recurrencia. El tratamiento y la prevencin de las recidivas y de las formas crnicas puede ser complicado. A menudo se requieren ATB para mantener la enfermedad en remisin. Se ha ensayado con numerosos agentes, pero no hubo buenos resultados. Los probiticos parecen ser eficaces en la prevencin de las recidivas, como se demostr en estudios aleatorizados controlados en que se utilizaron bacterias viables liofilizadas (Lactobacillus, Bifidobacterium spp. y Streptococcus salivarus termophilus). Esto puede deberse a que los probiticos: 1) suprimen las bacterias patgenas residentes; 2) estimulan la produccin de mucina por las clulas epiteliales intestinales; 3) previenen la adhesin de cepas patgenas a las clulas epiteliales; 4) inducen respuestas inmunes. El manejo de las formas crnicas, especialmente en aquellos con caractersticas de Crohn, es ms complejo. Son pacientes que no suelen responder a 2 semanas de tratamientos ATB. En ensayos realizados, la terapia combinada de ciprofloxacina con rifaximina o con metronidazol result en mejora de los sntomas en 89% y 82%, de los participantes, respectivamente. Tambin se puede intentar con mesalazina tpica y oral y con corticosteroides. Para el mantenimiento de la remisin se recomienda terapia por largo tiempo con mesalazina oral o tpica, 6-mercaptopurina oral o

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azatioprina. En aquellos con evidencia de enfermedad de Crohn que afecta el reservorio ileal, puede ser de utilidad el tratamiento con infliximab (un anticuerpo monoclonal contra el factor alfa de necrosis tumoral). La 6-mercaptopurina y la azatioprina son los dos agentes inmunosupresores ms utilizados como terapia de mantenimiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, y pueden ser usadas en casos crnicos o resistentes a ATB. En conclusin, el tratamiento inicial de la pouchitis aguda debe realizarse con ATB. Si el paciente responde y no tiene recidivas frecuentes, pueden ser tratados con el mismo agente en caso de ser necesario. Si el paciente respondi a la terapia inicial pero tiene recadas frecuentes que requieren terapia de mantenimiento, puede intentarse con el uso de probiticos. Si en cambio se trata de una pouchitis crnica, se puede usar una combinacin de dos ATB. Si se logra remisin, se pueden usar probiticos para mantenerla. En el caso de que haya evidencia de enfermedad de Crohn, puede ser beneficioso el tratamiento con terapia inmunomoduladora.

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Cundo una pouchitis se considera dependiente de antibiticos?

A. Cuando responde a un tratamiento de 2 semanas. B. Cuando requiere terapia antibitica de mantenimento. C. Cuando no responde a antibiticos. D. Cuando responde a probiticos. Respuesta Correcta

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ENTRE ESTEATOSIS HEPATICA MULTIFOCAL Y ENFERMEDAD METASTASICA

La resonancia magntica, mediante el uso de gradientes de eco con evaluacin en pulsos T1 y secuencias Turbo spin-echo con pulsos T2 y supresin espectral de la grasa, permite diferenciar la esteatosis heptica multifocal de una neoplasia Abdominal Imaging 27:708-710 2002 Autores: Kemper J*, Jung G**, Poll L** y colaboradores

Institucin/es participante/s en la investigacin: *Department of Diagnostic and Interventional Radiology, University Hospital Hamburg Eppendorf, Hamburgo; **Institute of Diagnostic

Radiology University Hospital Dsseldorf, Dsseldorf; Alemania

Ttulo original: [CT and MRI Findings of Multifocal Hepatic Steatosis Mimicking Malignancy] Ttulo en castellano: Hallazgos por Resonancia Magntica y Tomografa Computada Acerca de la Esteatosis Heptica Multifocal que Simula Malignidad

Introduccin La infiltracin grasa del hgado (esteatosis) es una entidad que puede presentarse en forma difusa o focal. La variedad difusa no debe ser confundida con otros procesos patolgicos, dadas sus caractersticas de imagen en la tomografa computada (TC) y la ecografa. En la TC, la infiltracin focal grasa se caracteriza por un rea no esfrica de baja densidad sin efecto de masa, que localiza preferentemente cerca de la vescula biliar o adyacente al ligamento falciforme. La esteatosis heptica conlleva problemas diagnsticos, dado que su apariencia hipodensa en la TC hace difcil su diferenciacin de un tumor heptico focal o una metstasis, especialmente cuando hay lesiones multifocales. El propsito de este informe fue determinar las caractersticas imagenolgicas por TC y resonancia magntica (RM) de la esteatosis heptica multifocal, como

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variante del hgado graso, inicialmente diagnosticada como enfermedad metastsica. Informe de casos Los casos 1 (edad = 56 aos) y 2 (edad = 65 aos) eran mujeres caucsicas. Sometidas a ecografa transabdominal de rutina, se observaron lesiones hepticas multifocales altamente sospechosas de enfermedad metastsica. Las repetidas biopsias hepticas no pudieron proporcionar diagnstico, dado que las muestras fueron insuficientes. Sin embargo, el diagnstico primario fue metstasis hepticas mltiples en ambas pacientes, de acuerdo con el aspecto ecogrfico de las lesiones. Las dos fueron internadas para completar una rutina diagnstica en busca de un tumor maligno subyacente. Tanto los antecedentes familiares como los personales eran irrelevantes en ambos casos, y las dos mujeres eran clnicamente asintomticas. Ante la sospecha de una neoplasia heptica, se llev a cabo una rutina diagnstica exhaustiva que incluy exmenes fsicos, radiografas torcicas, gastroscopias, colonoscopias y exmenes ginecolgicos, sin que se obtuvieran hallazgos patolgicos. Ambas mujeres se encontraban bajo terapia de reemplazo hormonal (TRH). Ninguna padeca diabetes mellitus y ambas negaban la ingesta regular de alcohol. Los hallazgos patolgicos en el caso 1 fueron niveles elevados de CA 19-9 (40.6 U/ml; valor normal < 22 U/ml); el caso 2 mostraba niveles elevados de alfa-fetoprotena (8.2 g/l; valor normal < 6.2 g/ml), hiperferritinemia (938 g/l; rango normal: 30-300 g/litro) y saturacin de transferrina (80%; rango normal: 15-45%). La paciente 2 era heterocigota para las mutaciones de los genes HFE, llamados C282Y y H63D. A partir de los hallazgos ecogrficos, la TC abdominal sin contraste mostr lesiones hepticas mltiples y dispersas, caracterizadas por su aspecto hipodenso en forma de "rosquilla", con un centro normodenso. Luego de administrar material de contraste yodado, las lesiones (que eran bien delineadas y parcialmente coalescentes), mostraron un refuerzo central similar al del parnquima heptico normal. No se hallaron otros signos patolgicos en el abdomen. La RM, que incluy secuencias de gradientes de eco (GRE) potenciadas en T1, y secuencias Turbo spin-echo (TSE) potenciadas en T2 con supresin de la grasa, mostr -tras la administracin de Gd-DTPA (Magnevist_)- lesiones nodulares mltiples bien delineadas en todo el hgado. Las imgenes TSE potenciadas en T2 mostraron que estas lesiones eran hiperintensas respecto del parnquima que las rodeaba, y no podan observarse lesiones en las imgenes potenciadas en T2 y con supresin de la grasa. Luego de la administracin endovenosa de Gd-DTPA, el hgado apareca homogneo en las secuencias potenciadas en T1 y supresin de la grasa, sin signos de lesiones focales. Sobre la base de estos hallazgos, se presumi como diagnstico una esteatosis heptica multifocal benigna. La histologa demostr infiltracin grasa del parnquima heptico, con leve reaccin inflamatoria, sin signos de malignidad. En el caso 2 se observ, adems, una leve siderosis. Discusin La esteatosis heptica es una entidad que se relaciona con una variedad de trastornos metablicos. Los factores predisponentes ms conocidos son alcoholismo, diabetes mellitus, obesidad, malnutricin, malabsorcin de protenas y porfiria cutnea tarda adquirida. Como en el caso 2, la mutacin heterocigota del gen HFE y los correspondientes cambios serolgicos en el metabolismo del hierro, sin hemocromatosis evidente, pueden ser la causa de la esteatosis heptica. Tambin ha sido descrita la esteatosis heptica vinculada a drogas (quimioterapia o frmacos esteroides). Los posibles mecanismos patognicos incluyen la acumulacin anormal de triglicridos en el tejido por hipoxia tisular, acumulacin de toxinas o aumento del flujo portal. La infiltracin grasa puede presentarse en forma difusa o focal. El-Hassan y colaboradores en el anlisis retrospectivo de TC abdominales de 1 425 adultos saludables hallaron una prevalencia de infiltracin grasa del hgado del 9.7%. El aspecto radiolgico vara desde cambios grasos difusos (68%) hasta cambios solitarios (9%) o multifocales (22%). El tipo difuso provoca una disminucin general de los valores de atenuacin de la TC sin contraste en todo el rgano; estos hallazgos -combinados con los antecedentes del paciente- constituyen valiosas herramientas diagnsticas. El compromiso focal puede ser identificado en la TC como una lesin no esfrica de baja densidad, con mrgenes mal delimitados, sin efecto de masa, con un ncleo central no destacado de tejido heptico normodenso ubicado en el rea de cambios grasos. Sin 8 embargo, la enfermedad heptica grasa multifocal es una entidad infrecuente que provoca dificultades en el diagnstico diferencial, y puede ser confundida con metstasis hepticas en la TC y la ecografa. En estos casos, la RM es la herramienta ms valiosa. La hiperintensidad observada en las secuencias TSE potenciadas en T1 y T2 se correlaciona usualmente con la existencia de grasa, siempre que su contenido sea lo suficientemente elevado como para alterar la intensidad de la seal. Un mtodo simple y muy sensible es la imagenologa con cambios qumicos que combina secuencias GRE con fase opuesta y en fase: las diferencias de fase en la frecuencia de resonancia de los protones entre los protones del agua libre y aquellos de la grasa son detectadas cambiando el tiempo de eco. Alternativamente, una secuencia TSE potenciada en T2 y supresin de la grasa puede diferenciar sensible y eficientemente la esteatosis heptica multifocal benigna de las metstasis. En conclusin, el presente informe demuestra que la esteatosis heptica multifocal puede simular una patologa metastsica. La esteatosis heptica multifocal debera ser considerada como diagnstico diferencial en los casos de lesiones hepticas mltiples en pacientes sanas sin antecedentes de malignidad.

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Trabajos Distinguidos, Serie Gastroenterologa, integra el Programa SIIC-Sociedad Argentina de Gastroenterologa (SAGE) de Educacin Mdica Continuada

Cul de los siguientes no es un factor predisponente de esteatosis heptica?

A. Alcoholismo. B. Obesidad. C. Tabaquismo. D. Malabsorcin de protenas. Respuesta Correcta

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