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GENÉTICA DE LAS DISLIPIDEMIAS EN MÉXICO

GENETICS OF LIPID DISORDERS IN MEXICO

Carlos A. Aguilar Salinas1, Marco A. Melgarejo Hernández1, Donaji V. Gómez Velasco1, Liliana Muñoz Hernández1, Luz E. Guillén Pineda1, Carmen Moreno Villatoro1, Hortensia Moreno Macías2, Alicia Huerta Chagoya2, Rita A. Gómez Díaz3, Roopa Mehta1, Olimpia Arellano Campos1, Ivette Cruz Bautista1, Maria

Teresa Tusie Luna 2,4

Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición

Unidad de Biología Molecular y Medicina Genómica. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición

Unidad de Investigación en Epidemiologia Clínica, UMAE Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI, IMSS

Instituto de Investigaciones Biomédicas. Universidad Nacional Autónoma de México.

Tel: 52-55-54870900 ext 4524. email: caguilarsalinas@yahoo.com

Resumen

La prevalencia de la hipertrigliceridemia y la hipoalfalipoproteinemia es

mayor en México que en poblaciones de origen caucásico. Este fenómeno resulta

de un estilo de vida no saludable y la frecuencia de variantes genéticas que

aumentan la susceptibilidad para tener dichas anormalidades. El objetivo de la

revisión es describir el conocimiento vigente sobre la genética de las dislipidemias

en mestizos mexicanos. La frecuencia de los alelos de susceptibilidad en los

mexicanos es mayor que la encontrada en los europeos para varios de los genes

Cárdenas Monroy C, González Andrade M, Guevara Flores A, Lara Lemus R, Matuz Mares D, Molina Jijón E, Torres Durán PV. Mensaje Bioquímico, Vol. XL, 125-142, Depto. de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Cd. Universitaria, CDMX.,MÉXICO.,(2016). (http://bioq9c1.fmedic.unam.mx/TAB)

(ISSN-0188-137X)

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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que tienen el mayor efecto sobre los niveles de triglicéridos o de colesterol-HDL.

Tal es el caso de las variantes de APOA5 y MLXIPL para la hipertrigliceridemia y

de ABCA1 y CETP para la hipoalfalipoproteinemia. Asimismo, existen variantes

propias de la población amerindia que tienen efectos mayores sobre la

concentración de los lípidos plasmáticos (Ej. las variantes R230C del transportador

ABCA1, un haplotipo de riesgo en SIK3 y el rs1349411 en APOBEC1). Por otra

parte, el estudio de la hipertrigliceridemia en mexicanos ha dado lugar a varias

contribuciones significativas. Se identificaron asociaciones entre la hiperlipidemia

familiar combinada y USF1, TCF7L2 y HNF4A. En resumen, postulamos que el

estudio de los determinantes genéticos de las dislipidemias y de otras

enfermedades metabólicas en amerindios es un recurso para identificar nuevas

variantes genéticas y vías asociadas con dichos padecimientos.

Palabras clave: triglicéridos, colesterol-HDL, colesterol.

Abstract

The prevalence of hypertriglyceridemia and hypoalphalipoproteinemia is

higher in Mexico than in Caucasian populations. This phenomenon results from an

unhealthy lifestyle and the high frequency of genetic variants that increase

susceptibility to have these abnormalities. The aim of the review is to describe the

current knowledge on the genetics of dyslipidemias in Mexican mestizos. The

frequency of susceptibility alleles in Mexicans is greater than that found in Europe

for several of the genes that have the greatest effect on triglycerides or HDL-

cholesterol. Such is the case for the variants of APOA5, MLXIPL for

hypertriglyceridemia and ABCA1, CETP for hypoalphalipoproteinemia. There are

also own variants of the Amerindian population that have major effects on the

concentration of plasma lipids (e.g. The R230C variant of the transporter ABCA1, a

risk haplotype in SIK3 and rs1349411 in the APOBEC1). Moreover, the study of

hypertriglyceridemia in Mexico has resulted in several significant contributions.

Associations between familial combined hyperlipidemia and USF1, HNF4A and

TCF7L2 were identified. In short, we postulate that the study of the genetic

determinants of dyslipidemia and other metabolic diseases in Amerindians is a

resource to identify new genetic pathways and phenotypes associated with

increased risk for having metabolic disorders.

Keywords: triglycerides HDL-cholesterol, cholesterol.

Aguilar Salinas CA, Melgarejo Hernández MA, et al.

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Introducción

Las enfermedades cardiovasculares que resultan de la aterosclerosis

son un contribuyente mayor de la mortalidad y la discapacidad en México [1].

La aterosclerosis es un proceso multifactorial originado por la presencia de

diversos factores de riesgo. Estudios en modelos animales, en cohortes con

seguimiento a largo plazo y con el empleo de terapias hipolipemiantes

demuestran que las concentraciones anormales de colesterol, triglicéridos,

colesterol-LDL y colesterol-No HDL son un determinante mayor del desarrollo

de cardiopatía isquémica [2]. Los lípidos sanguíneos tienen una alta

heredabilidad; más de 60 genes determinan su concentración plasmática. Las

anormalidades de los valores de los lípidos plasmáticos se integran en el

término “dislipidemias”. Pueden ser resultado de patologías primarias del

metabolismo de las lipoproteínas (como la hipercolesterolemia familiar o la

hiperlipidemia familiar combinada) o secundarias a otras enfermedades que

alteren la producción o eliminación de las lipoproteínas (como la diabetes y el

hipotiroidismo). Su prevalencia varía entre las poblaciones y los grupos

étnicos. En México, las dislipidemias son el factor de riesgo cardiovascular

más frecuente [3].

El objetivo del manuscrito es describir el estado del conocimiento de la

genética de las dislipidemias en México, ya que el componente amerindio de

la población mexicana contribuye a la patogénesis de las dislipidemias con

alelos de susceptibilidad inexistentes en otras poblaciones.

Epidemiología de las dislipidemias en México.

Nuestro país cuenta con tres encuestas nacionales (1994, 2000 y 2006)

en que se han medido la concentración de los lípidos sanguíneos en los

adultos mayores de 20 años [3-6]. La hipoalfalipoproteinemia (colesterol-HDL <

40 mg/dL) es la dislipidemia más común (población total 60.5%, hombres

68.1%, mujeres 53.9%). Esta anormalidad es más frecuente en el sur del

país, en individuos con sobrepeso o diabetes. La prevalencia encontrada en

México es una de las más altas de las informadas en encuestas con cobertura

nacional; la tasa no se ha modificado en el periodo comprendido por las

encuestas. La hipercolesterolemia es la segunda anormalidad más frecuente

(población total 43.6%, hombres 39.3%, mujeres 47.2%). El número de

casos ha aumentado, en especial, entre las mujeres mayores de 50 años. Su

prevalencia es mayor en el norte y el centro del país [6]. La prevalencia de

hipercolesterolemia es menor en México comparado con la informada en

Estados Unidos, sin embargo, la diferencia desaparece al ajustar por edad. La

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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prevalencia de la hipertrigliceridemia es 31.5%, y es más común en los

hombres, en las personas con obesidad o diabetes. La prevalencia de

hipertrigliceridemia es proporcional a la edad y es mayor en los hombres (36.9%

vs 26.9%). El tabaquismo, el sedentarismo, la diabetes y un índice de masa

corporal superior a 25 kg/m2 son condiciones asociadas a la hipertrigliceridemia.

La prevalencia es mayor en México que la observada en naciones con

etnicidad Caucásica. En los Estados Unidos de América, los hispanos es el

grupo étnico con la prevalencia más alta.

Dislipidemias poligénicas en México

Para postular posibles explicaciones para la mayor prevalencia de la

hipoalfalipoproteinemia y la hipertrigliceridemia observada en México y

poblaciones hispanas residentes en los Estados Unidos, se necesita un enfoque

integrador. La interacción entre variantes genéticas comunes (con efecto

pequeño), variantes raras (con gran efecto) y factores ambientales determinan

su ocurrencia [7]. Una parte de la explicación se encuentra en los patrones de

alimentación de la población, la adopción de estilos de vida poco saludables y la

prevalencia creciente de la diabetes y la obesidad. Sin embargo, la respuesta a los

factores ambientales es modulada por la prevalencia de alelos de susceptibilidad,

la cual difiere entre los grupos étnicos. Las poblaciones de origen amerindio no

han sido incluidas en los consorcios internacionales que han identificado los alelos

de susceptibilidad y las mutaciones causales de las dislipidemias. Por ello, su

estudio en mexicanos es una oportunidad para generar conocimiento nuevo.

Se han publicado varios meta-análisis de los estudios de escrutinio

completo del genoma con múltiples marcadores (Genome Wide Association Study,

GWAS por sus siglas en inglés) [8,9]. En la versión más reciente, se incluyeron

muestras de 188,577 europeos y 7,898 individuos no caucásicos de África y Asia

[28]. Las concentraciones de los lípidos plasmáticos se asociaron con variaciones

de 157 loci. Los niveles de triglicéridos se asocian con variantes localizadas en 37

genes; dieciséis de ellas no están asociadas con ningún otro rasgo lipídico. Pese a

lo anterior, un gran porcentaje de los determinantes genéticos queda por ser

descrito ya que las asociaciones actualmente conocidos explican menos del 10%

de la varianza de la concentración de los triglicéridos. Los genes con las

asociaciones más fuertes con las concentraciones de triglicéridos fueron: TRIB1,

ANGPTL3, LPL, GCKR, FADS1-2-3 y MLXIPL. Estos resultados no pueden

extenderse directamente a cada población, debido a las diferencias interétnicas en

la arquitectura genética. Por ejemplo, SORT1 y LDLR tienen variantes específicas

en africanos; el mismo fenómeno se observó para APOA5 y CETP en asiáticos del

Aguilar Salinas CA, Melgarejo Hernández MA, et al.

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sur. Estas observaciones refuerzan la necesidad de incluir las poblaciones

multiétnicas en el estudio de los rasgos complejos.

Dos GWAS han incluido muestras de mexicanos, sin embargo, en uno de

estos informes se utilizaron las muestras de México sólo para la replicación.

Kooner y colaboradores [10] identificaron la contribución de MLXIPL en un GWAS

que incluyó, en la etapa inicial, 1,005 hombres europeos y 1,006 hombres

asiáticos. Cerca de 900 SNPs fueron seleccionados para la segunda fase, en la

que participaron 4,568 personas. De ellos, 2,528 fueron mexicanos. Se

encontraron asociaciones con concentraciones de triglicéridos con 13 SNPs;

cuatro de ellos en MLXIPL. Los SNPs adicionales están en las proximidades del

cluster APOA1/C3/ A4/A5 y en LPL. De los tres grupos étnicos estudiados, los

mexicanos tienen la mayor prevalencia del alelo de riesgo de los cuatro SNPs de

MLXIPL. Por otra parte, Weissglass-Volkov y colaboradores llevaron a cabo un

GWAS de dos etapas en el que se incluyeron exclusivamente muestras de casos y

controles mexicanos (Figura 1) [11]. El estudio tenía por objetivo la replicación de

las asociaciones descritas en caucásicos y la identificación de nuevas

asociaciones específicas a nuestra población. La etapa inicial incluyó 2,240

muestras, 563,599 SNPs analizados y 769,042 SNPs imputados. Los casos se

definieron como individuos mestizos con los triglicéridos plasmáticos > 200 mg /

dL, libres del empleo de hipolipemiantes, diabetes, obesidad mórbida o cualquier

causa secundaria de dislipidemia. Los controles fueron sujetos sanos con

triglicéridos <150 mg / dL. La segunda etapa incluyó 1,235 SNPs y 2,121

participantes. Las principales asociaciones reportadas en caucásicos fueron

replicadas. Las señales con mayor fuerza de asociación fueron identificadas en

APOA5, GCKR y LPL, seguidas por ANGPTL3, TIMD4-HAVCR1, MLXIPL y

CILP2. La prevalencia del alelo de susceptibilidad de APOAV, ANGPTL3 y TIMD4

fue significativamente mayor en los mexicanos que en los caucásicos. Cerca del

50% de las asociaciones reportadas en caucásicos son generalizables a los

mexicanos. Se identificaron algunas variantes específicas para nuestra población.

Esta señal se encuentra en el cromosoma 18q11 (P = 2.43 x 10-8). El alelo de

susceptibilidad es común en México y raro en caucásicos. Mediante el análisis de

la expresión de los genes regulados por este locus en muestras de grasa se

identificó que el gen de Niemann-Pick C1 como el candidato más probable para

explicar la asociación. La asociación fue replicada en una muestra independiente,

además se observó que el patrón de ligamiento de las variantes es distinto en

algunos de los genes asociados a la hipertrigliceridemia. Esta aseveración aplica

para APOA5, MLXIPL y CILP2. Este fenómeno permitió descartar la existencia de

asociación con variantes con significancia limítrofe y delimitar con precisión las

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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variantes causales. Este fue el caso de APOA5 en que se identificó que el

rs964184 es la variante causal de la asociación tanto en los mexicanos y los

caucásicos. La prevalencia de este alelo de susceptibilidad es casi tres veces

mayor en los mexicanos (0.3 vs 0.12).

Figura 1. Gráficos de Manhattan que muestran las asociaciones observadas en un

escrutinio completo del genoma entre las variantes genéticas y las concentraciones de

triglicéridos (HTG) y colesterol HDL (HDL-C). Modificado de J Med Genetics 50, 298-308.

Las diferencias en el patrón de ligamiento de las variantes asociadas a la

hipertrigliceridemia encontradas en mexicanos permite la realización de estudios

interétnicos. Ko y colaboradores [12] emplearon los datos del GWAS realizado por

CHREBP

Cromosoma

Aguilar Salinas CA, Melgarejo Hernández MA, et al.

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Weissglass-Volkov y los analizó en conjunto con un GWAS implementado en

finlandeses (en total, 19,273 participantes). Se incluyeron en el análisis a las

variantes que tenían una frecuencia alélica al comparar los dos grupos étnicos; a

este abordaje se le denominó CPAS (cross-population allele screen). Con tal

estrategia se logró la identificación en población mexicana de nuevas asociaciones

con las concentraciones de triglicéridos. Entre éstas, se identificó una variante en

SIK 3 (rs139961185). SIK3 (Salt-inducible kinase 3) es una cinasa relacionada a la

cinasa de proteínas activada por AMP. Los modelos murinos en que se elimina la

expresión de este gen tienen un fenotipo de lipodistrofia, hipolipidemia,

hipoglucemia y una mayor sensibilidad a la insulina, acompañada por colestasis y

colelitiasis [13]. Estos hallazgos sugieren que SIK3 es un nuevo regulador de

energía que modula el metabolismo del colesterol y ácidos biliares. Un análisis

secundario en un subgrupo de 37 sujetos, encontró una asociación del alelo de

riesgo de la variante rs139961185 con las concentraciones de triglicéridos

después de la exposición a una dieta alta en grasas. Los sujetos con el alelo de

riesgo (alelo A/A o A/G) mostraron una concentración de triglicéridos mayor

durante toda la curva (8 horas), en contraste con los que no presentaban dicho

alelo (G/G) (P=0.03 para el área bajo la curva de triglicéridos), y que además fue

independiente de la concentración basal de triglicéridos, sugiriendo que este

cambio en SIK3 puede retardar el aclaramiento de triglicéridos después de una

dieta alta en grasa.

Los determinantes genéticos de la concentración del colesterol-HDL

también fueron motivo de estudio en los GWAS arriba mencionados (Figura 1).

Los genes que codifican la apolipoproteína AI, lecitina: colesterol aciltransferasa,

la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, la lipasa hepática y la

proteína de unión de cassette ATP A1 (ABCA1) son actores clave en el

metabolismo del colesterol-HDL. Pese a ello, las variantes identificadas a la fecha

explican solo el 8.05% de la variación interindividual en el colesterol HDL. En

mexicanos, se identificó la contribución mayor que tiene la variante R230C del

transportador ABC-A1 en la concentración del colesterol HDL en los GWAS

publicados por Kooner y Weissglass-Volkov. Dicha variante había sido identificada

como determinante de la concentración del colesterol-HDL en varios estudios de

casos y controles. Los genotipos R230C y C230C fueron más frecuentes en

personas con colesterol-HDL bajo (≤10 percentil de la población mexicana)

comparado contra un grupo con colesterol-HDL alto (≥90 percentil) (45% vs. 2.9%,

P= 0.00006, P= 0.0005 después de ajustar por la etnicidad) [14,15]. La variante

R230C disminuye en 30% la actividad del transportador [16], el cual juega un

papel central en la génesis de las HDL y en el transporte en reversa del colesterol.

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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Un hallazgo mayor es que la variante R230C es propia de las poblaciones de

origen amerindio. El alelo C230 tiene una frecuencia de 0.109 en mestizos

residentes en el centro de México. La prevalencia es mayor en los mayas (0.28),

purépechas (0.214), yaquis (0.203) y en los teenek (0.179). En contraste, el alelo

C230 no se ha encontrado en África, Europa, China, las poblaciones del sur de

Asia o en Inuits [17]. Su presencia tiene un efecto negativo significativo en los

niveles de colesterol-HDL (-4.2%). El tamaño del efecto es mayor en hombres. El

riesgo atribuible a la variante a nivel poblacional fue medido en la Encuesta

Nacional de Salud 2000; el 12.2% de la variabilidad del colesterol HDL en adultos

mexicanos es atribuible a la presencia de la variante R230C [18]. Finalmente,

usando la estrategia CPAS se identificaron variantes del gen RORA como

determinante de la concentración del colesterol-HDL. Las variantes identificadas

no están presentes en otras poblaciones.

En suma, la evidencia derivada de estudios de asociación genética

demuestra que existen variantes específicas de la población mestiza mexicana

asociadas con la hipertrigliceridemia y la hipoalfalipoproteinemia. El mismo

fenómeno fue informado en el proyecto SIGMA para la diabetes tipo 2 [19]. Estas

observaciones son acordes con el intenso proceso de selección que ha sufrido la

población amerindia, por lo que postulamos que el fenómeno puede ser resultado

de un efecto de supervivencia. Las variantes se preservan en estas poblaciones

porque proporcionaron alguna ventaja en el pasado (es decir, mantener el

colesterol en el interior de las células durante tiempos de hambre). La exposición a

un estilo de vida afluente y un aporte excesivo de nutrimentos resulta en el efecto

opuesto al que dio origen a la conservación de la variante.

Dislipidemias oligogénicas o monogénicas en México.

Hiperlipidemia familiar combinada (HLFC): Es la hiperlipidemia primaria más

común. Se caracteriza por la presencia de diferentes fenotipos de lípidos dentro de

una familia; los casos deben tener una concentración de la apolipoproteina B por

arriba de la percentila 90 de la población (mayor de 108 mg/dL en hombres y 98

mg/dL en mujeres mexicanas; mayor de 120 mg/dL en caucásicos) [20]. Su

expresión más común es la hiperlipidemia mixta (es decir colesterol > 200 mg/dL

más triglicéridos >150 mg/dL). Se asocia frecuentemente al síndrome metabólico.

El estudio de la genética de la hiperlipidemia familiar combinada ha atraído la

atención de varios grupos [21]. A pesar de ello, el conocimiento de la fisiopatología

de esta condición es incompleto [22]. Una proporción significativa de los estudios

han sido realizada en poblaciones caucásicas; algunas de las asociaciones han

sido originalmente identificadas o replicadas en mexicanos. La HLFC ha sido

Aguilar Salinas CA, Melgarejo Hernández MA, et al.

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consistentemente relacionada con un locus en el cromosoma (1q21-23) en los

caucásicos, asiáticos y mexicanos [23]. Existen varios candidatos en esta región

para explicar la asociación (TXNIP, RXRG, CRABP2, ATF6 y USF1). Los

resultados obtenidos en finlandeses sugieren que las variantes en USF1 son

responsables de la asociación [24]. El mismo haplotipo de riesgo fue identificado

en familias mexicanas, con la asociación más significativa observada con el rasgo

“triglicéridos” (P= 0.0009). El producto del gen USF1 es un factor de transcripción

que regula cerca de 40 genes implicados en el metabolismo de lípidos (APOA5,

APOC3, APOA2, APOE, HSL y PNPLA2). USF1 forma un complejo con USF2

para iniciar la transcripción de los genes diana [25]. Bajo la estimulación de

insulina, USF1 es fosforilada, bloqueando su capacidad para promover la

transcripción de genes. Sin embargo, ninguno de los SNPs de USF1 asociados

con la HLFC (es decir, rs3737787) en finlandeses o mexicanos cambian la

secuencia del factor de transcripción. Por lo tanto, se necesitan estudios

adicionales para establecer relaciones causales. El genotipo rs3737787 se asocia

con diferencias en la expresión de los genes diana de USF1 en grasa o

linfoblastos [26]. Las expresiones de dos módulos de genes asocian la HLFC y la

concentración de triglicéridos. Las variantes de riesgo del rs3737787 se asocian

con cambios en la expresión de los mismos módulos a los que se relaciona la

HLFC. Uno de los módulos, llamado URFA (USF1-regulada, asociada a HLFC)

contiene 504 genes. Las variaciones en la expresión del módulo URFA explica una

parte significativa de las variables de la HLFC (fenotipo HLFC 10%, 6% colesterol,

triglicéridos 17% y apolipoproteína B 9%). Trece genes del módulo estaban

asociados tanto a la HLFC como a la concentración de triglicéridos. Entre ellos se

encuentran FADS3, el cual se identificó previamente en un GWAS como

determinante de la concentración de triglicéridos. FADS3 está involucrada en la

síntesis de ácidos grasos omega-3 y omega-6. También ABCC6, AKT2, GCLM y

HSD11B1 son parte del módulo URFA; todos ellos regulan el metabolismo de

lipoproteínas o de los carbohidratos.

Otras asociaciones entre variantes genéticas y HLFC han sido identificadas

en mexicanos (Figura 2). El producto del gen TCF7L2 es un factor de transcripción

que juega un papel importante en la vía de señalización de Wnt. Las proteínas

Wnt regulan la proliferación y diferenciación celular mediante la activación o

represión de múltiples genes; algunos de ellos están involucrados en el

metabolismo de lípidos y carbohidratos. Las variantes rs7903146 y rs12255372 de

TCF7L2 se asocian con un riesgo mayor de diabetes tipo 2. Debido a la

coexistencia de la HLFC y la diabetes, Huertas-Vázquez y cols [27] exploraron si

las variantes rs7903146 y rs12255372 se asocian con algunos de los fenotipos de

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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la HLFC en las familias mexicanas y finlandesas. Estas variantes se asociaron con

la concentración de triglicéridos en la población mexicana; el hallazgo se repitió en

los finlandeses. Se observaron diferencias en la expresión de TCF7L2 en el tejido

adiposo subcutáneo asociadas con el alelo de susceptibilidad. La misma

conclusión se planteó cuando se compararon los casos con o sin HLFC. Otra

asociación descrita en mexicanos es la observada entre variantes de HNF4A y

HLFC. HNF4 alfa es uno de los genes causales de la diabetes tipo MODY

(Maturity onset diabetes of the young, por sus siglas en inglés), y regula la

expresión de USF1 y APOB (principal componente de las lipoproteínas

aterogénicas) [28]. Los haplotipos asociados con HLFC fueron los mismos en

ambas mexicanos y finlandeses. HNF4alfa es un regulador transcripcional de

USF1.

Figura 2: Tres factores transcripcionales participan en la fisiopatología de la Hiperlipidemia familiar combinada (HLFC).

Los hallazgos de los estudios anteriormente descritos fueron

complementados con un GWAS en familias mexicanas con HLFC (n = 52,567

sujetos) [29]. Como muestra de replicación, se estudiaron 1,446 individuos no

relacionados con o sin hipertrigliceridemia. La concentración de la Apo B fue

seleccionada como la variable de resultado principal. Los participantes tenían una

proporción amerindia de 0.5. Niveles de Apo B no se asociaron con la etnicidad.

Se replicaron varios loci anteriormente identificados como asociados con la HLFC

Aguilar Salinas CA, Melgarejo Hernández MA, et al.

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(2p.25, p21.31-14.2, 4p16.2-16.1 entre otros) o con otros rasgos de lípidos (por

triglicéridos, 4p15-16, 4q34, 13q22.33- 31.1, 14q11.2-12 y 20q13.11). Se confirmó

la asociación HNF4A y con otros genes (FABP2, FOLH1, MADD, NR1H3,

plantados, CETP, LCAT, APOE y PLTP). Además, se encontraron dos

asociaciones nuevas (rs1424032 ubicados en 16q21 y rs1349411 en 12p13.31). El

locus 16q21 es una región no codificante altamente conservada, y el locus

12p13.31 incluye el gen APOBEC1, un gen implicado en la edición del RNAm de

APOB en el intestino delgado.

En resumen, los estudios interétnicos han sido útiles para identificar y / o

replicar asociaciones entre variantes genéticas y la HLFC. Las variaciones de la

estructura de desequilibrio de ligamiento genómico de las poblaciones con un

origen étnico diferente podrían ser una barrera o un recurso para generar nuevos

conocimientos. Una asociación del mismo haplotipo en la misma dirección en dos

grupos con diferente origen étnico es una evidencia confirmatoria sólida.

Disbetalipoproteinemia: Se caracteriza por la acumulación plasmática de

remanentes de quilomicrones e IDL. Como resultado, tanto el colesterol y las

concentraciones de triglicéridos son anormales (por lo general alrededor de 300

mg / dL). Es causada, en la mayoría de los casos, por el estado homocigótico para

apoE2, una isoforma de la apolipoproteína E que tiene una afinidad disminuida por

sus receptores. Este trastorno es poco común en los hispanos debido a que la

frecuencia de los alelos de apoE2 es baja en los amerindios [30]. Aunque es

controversial, la apoE2 es un marcador de la etnicidad. En las poblaciones

mestizas, la prevalencia de la variante E2 es baja (3%) en comparación con la que

se encuentra en los caucásicos (7-13%).

Hipercolesterolemia familiar: La hipercolesterolemia familiar (HF) es la

dislipidemia que se asocia a un mayor riesgo de aterosclerosis [31]. Existen dos

variantes: la forma autosómica dominante (resultante de mutaciones en los genes

del receptor de LDL, de PCSK9 y de la apolipoproteina B) y la forma autosómica

recesiva (resultante de mutaciones en el gen ARH, también llamado LDLRAP). La

mayoría de los casos corresponden a las formas heterocigotas de la variante

autosómica dominante. La prevalencia de HF es variable en distintas poblaciones.

En la mayoría de los grupos étnicos, es de 1/500 habitantes para los heterocigotos

y para los homocigotos 1/1,000,000. En nuestro país no existen datos

epidemiológicos al respecto, sin embargo, datos derivados de la Encuesta

Nacional de Enfermedades Crónicas sugieren que perfiles de lípidos compatibles

con este padecimiento se observan en menos del 1% de la población adulta

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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urbana [3]. En algunos grupos étnicos como los Franco-Canadienses de Quebec,

la prevalencia es mayor (1:270); en ellos, la prevalencia se debe a un efecto

"fundador", que resulta del hecho que los europeos que colonizaron esta región

tenían la enfermedad y la transmitieron a las siguientes generaciones. En México,

la mayoría de los casos provienen de comunidades rurales de los estados de

Puebla, Oaxaca y Veracruz.

Más de 1,740 mutaciones se han descrito en el receptor de LDL

(cromosoma 19p) (http://www.ucl.ac.uk/fh), 163 en PCSK9, 319 en LDLRAP y tres

en el gen de la apoproteina B. Es probable que existan otros genes causales de

HF. En ningún estudio ha sido posible identificar todas las mutaciones causales

del fenotipo. El porcentaje es aún mayor en poblaciones no caucásicas (varía del

30-60% de los casos). Aunque errores metodológicos (en las técnicas de biología

molecular o en el diagnóstico) pueden explicar un porcentaje, es poco probable

que esto sea el motivo principal por lo que no se encuentran defectos en los genes

relacionados a la HF. En México se han publicado dos estudios genéticos en

pacientes con hipercolesterolemia familiar. Robles Osorio y colaboradores

describieron las mutaciones del receptor de LDL encontrados en 46 probandos

mexicanos no relacionados, provenientes de tres centros hospitalarios localizados

en la Cd. de México [32]. Se estudiaron a todos los familiares disponibles, lo cual

fue posible en 32 probandos. Entre los familiares se detectaron 68 casos nuevos.

Todos los casos incluidos tenían la presentación autosómica dominante. Se

identificaron 17 casos con mutaciones en el receptor de LDL. Su existencia fue

confirmada al encontrar la mutación en otros miembros de la familia. Sólo dos

mutaciones fueron encontradas en más de un probando; la más común

(encontrada en cuatro sujetos) es una inserción en el exón 4. De las mutaciones

previamente informadas, todas habían sido previamente publicadas en sujetos

españoles. Sin embargo, casi la mitad de los defectos informados eran mutaciones

nuevas. Tres de ellas resultan en proteínas truncadas (Fs92ter108, Q718X y

Fs736ter743). La primera de estas mutaciones fue encontrada en cuatro

probandos distintos que fueron detectados en diferentes centros. Las mutaciones

puntuales fueron la anormalidad más común (n=9), seguida de una inserción

pequeña (n=1) y una deleción pequeña (n=1). Los exones 4 y 6 fueron los que

tuvieron mayor número de mutaciones (5 y 4 respectivamente). Se encontró un

caso con la mutación R3500Q en el gen de la apoB. No se encontraron

mutaciones en el gen PCSK9 pese a que en tres familias se encontró ligamiento

con el locus donde está localizado dicho gen. Por lo tanto, se descartó la

existencia de defectos en el gen del receptor LDL, apoB y PCSK9 en 25

probandos. Los casos sin mutación identificada tuvieron concentraciones

Aguilar Salinas CA, Melgarejo Hernández MA, et al.

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significativamente menores de colesterol (325±64 vs 390± 48mg/dL, P0.001) y

colesterol-LDL (258±65 vs 315±46 mg/dL, P0.001) comparado con los casos con

mutaciones en el receptor de LDL pese a que eran de mayor edad (44.8 ± 16 vs

36.3 ± 19 años, P<0.05). En el segundo reporte [32], se estudiaron 62 probandos.

Se identificaron 25 mutaciones (24 en el gen del receptor de LDL, 1 en PCSK9 y 1

en el gen de la apolipoproteina B). Cuatro mutaciones del receptor de LDL no

habían sido reportadas con anterioridad. Se encontraron tres mutaciones que

representaron 19 de 38 probandos.

La ausencia de un grupo de mutaciones dominantes en pacientes

mexicanos con hipercolesterolemia impide el uso de herramientas de diagnóstico

genético diseñadas en otros países. Por ende, es necesaria la secuenciación de

los genes candidatos para el diagnóstico molecular en pacientes mexicanos.

Perspectivas y conclusiones

La prevalencia de las enfermedades crónicas, incluyendo las dislipidemias,

ha aumentado en las décadas recientes. Las razones de su incremento se

encuentran en las modificaciones del estilo de vida de la población. Sin embargo,

los cambios sociales han ocurrido por igual en la mayoría de los países del mundo

occidental sin que se alcancen las frecuencias informadas en México. Esta

observación sugiere que existen factores genéticos que aumentan la

susceptibilidad de nuestra población para tenerlas. Los antepasados de las

poblaciones de origen amerindio eran sobrevivientes de múltiples infecciones,

hambre y guerras. La exposición a un estilo de vida afluente es un nuevo reto que

afrontar. Este fenómeno socioeconómico es una oportunidad para generar nuevos

conocimientos sobre la patogenia de la dislipidemias, la obesidad y la diabetes tipo

2. En esta revisión, hemos descrito el conocimiento actual de la genética de las

dislipidemias en mexicanos. La información disponible muestra que es un área

prometedora para la investigación.

El estudio de la genética de las dislipidemias en poblaciones mestizas

enfrenta varios desafíos. El uso de paneles validados de marcadores de etnicidad

y de estrategias adecuadas de análisis son requisitos obligados en todo estudio

que incluya pacientes de origen amerindio. Existe el riesgo de postular

asociaciones espurias de no tomar tales precauciones. Las diferencias de nuestra

población en comparación con otros grupos étnicos sobre su estructura genómica,

en el desequilibrio de ligamiento, en la prevalencia de los alelos de riesgo son

oportunidades para generar conocimiento nuevo. El estudio de la

hipertrigliceridemia en los mexicanos ha dado lugar a varias contribuciones

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

138

significativas. Se identificaron asociaciones entre la HLFC y los genes USF1,

TCF7L2 y HNF4A entre otros. Aún más, existen variantes propias de nuestra

población. Tal es el caso de las variantes R230C del transportador ABCA1, un

haplotipo de riesgo en el gen SIK3 y el rs1349411 en el gen APOBEC1. De

particular importancia es la variante del transportador ABCA1 la cual explica un

porcentaje significativo de la variabilidad del colesterol HDL a nivel poblacional. El

mismo fenómeno ha sido informado con variantes de SLC16A11 y HNF1A en la

diabetes tipo 2. La identificación de variantes propias de la población amerindia

asociadas a enfermedades metabólicas abre la oportunidad de proponer

herramientas de diagnóstico y nuevas vertientes de la fisiopatología.

Se necesitan estudios adicionales para identificar las razones para el

aumento de la susceptibilidad para tener la hipertrigliceridemia y la

hipoalfalipoproteinemia de la población hispana [33]. Sin embargo, algunas pistas

se podrían encontrar en los estudios revisados aquí. La frecuencia de los alelos de

susceptibilidad en los mexicanos es mayor que la encontrada en los europeos

para varios de los genes que tienen el mayor efecto sobre los niveles de

triglicéridos o de colesterol-HDL. Ejemplo de ello son las variantes informadas en

los genes APOA5, MLXIPL para la hipertrigliceridemia y en ABCA1 y CETP para la

hipoalfalipoproteinemia. Algunos de los genes antes descritos pueden participar en

el fenotipo ahorrador.

En resumen, postulamos que el estudio de los determinantes genéticos de

las dislipidemias y otras enfermedades metabólicas en amerindios es un recurso

para identificar nuevas variantes genéticas y vías asociadas con los fenotipos en

estudio. A pesar de ello, los amerindios han sido insuficientemente representados

en los consorcios genéticos internacionales. El reconocimiento de este fenómeno

puede resultar en un mayor número de colaboraciones internacionales, estudios

interétnicos y el intercambio de conocimientos e infraestructura entre las

instituciones.

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141

Semblanza del Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas

Médico especialista en Medicina

Interna y Endocrinología, egresado del

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y

Nutrición. Doctorado en Investigación

Médica. Realizó una estancia de

investigación (1992-1994) en Washington

University, School of Medicine (St Louis MO,

EUA) sobre el estudio del metabolismo de las

lipoproteinas, bajo la tutoría del Dr Gustav

Schonfeld. Fue profesor invitado en la misma

institución en el año 2000. Investigador en

Ciencias Médicas F del Departamento de

Endocrinología y Metabolismo del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y

Nutrición. Su línea de investigación principal es la epidemiología, fisiopatología y el

tratamiento de las dislipidemias y de los componentes del síndrome metabólico.

Ha publicado 250 artículos en revistas arbitradas y/o indexadas. El índice H de las

publicaciones es 46. Ha sido citado en 7065 ocasiones. Es investigador nacional

por el SNI (nivel III) y por los Institutos Nacionales de Salud (nivel F). Es coeditor

de la Revista de la Asociación Latinoamericana de Diabetes. Bajo su gestión se

logró la indexación de la revista en Latindex. Además, es miembro del comité

editorial de las revistas Metabolism, Current Diabetes Reports, Current Diabetes

Reviews y la Gaceta Médica de México. Es miembro de la Academia Nacional de

Medicina. Fue director de exámenes del Consejo Mexicano de Endocrinología.

Ocupó la presidencia de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología

(SMNE) durante el 2009.

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