hepatitis

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ACTUALIZACIÓN

Concepto

La hepatitis es una enfermedad conocida por el hombre des-de los tiempos de Hipócrates, quien la describe como icteri-cia epidémica. En 1883 Lurman notifica en Alemania unahepatitis transmitida por la sangre y otros hemoderivados.Durante la Segunda Guerra Mundial, y a raíz de la inocula-ción accidental de hepatitis en ciertos lotes de vacuna contrala fiebre amarilla, se obtuvo la primera evidencia del origenvírico de esta enfermedad. Posteriormente, varios estudiosepidemiológicos dirigidos por el Dr. McCallum permitieronidentificar dos tipos de hepatitis vírica: la epidémica o infec-ciosa y la sérica. En las últimas décadas los hallazgos deBlumberg (1965), Feinstone y Robert Purcell (1973), Rizet-to (1977), Balayan (1983) y Houghton (1989) describiendolos virus de la hepatitis B (VHB), A (VHA), delta (VHD), E(VHE) y C (VHC) respectivamente han contribuido de for-ma decisiva al conocimiento actual de las hepatitis víricas1.

Conceptualmente la hepatitis es una enfermedad del hí-gado de etiología multifactorial, que se caracteriza por laexistencia de necrosis hepatocelular e inflamación. En fun-ción de la cronología de la enfermedad, la hepatitis puede seraguda, crónica o fulminante, como veremos a continuación.Tanto el cuadro clínico como las lesiones histológicas pue-den ser idénticas de forma independiente del factor etiológi-co responsable de la misma, aunque existen evidentes dife-rencias epidemiológicas.

PUNTOS CLAVE

Etiopatogenia. La hepatitis vírica secundaria a lainfección por virus hepatotrópicos es la causa másfrecuente de hepatitis aguda.

La lesión hepática está mediada por el sistemainmune; esta respuesta inmunológica se produceen 4 fases: reclutamiento intrahepático de loslinfocitos, adhesión intercelular, presentación yreconocimiento antigénico y activación linfocitariay muerte celular.

Hepatitis B. Cerca de 400 millones de personasestán crónicamente infectadas por el virus de lahepatitis B (VHB) • Entre el 90 y el 99% de losadultos infectados presentan una adecuadarespuesta inmune, eliminando la infección. Sinembargo, ésta se cronifica en cerca del 90% de losinfectados durante el periodo perinatal.

La historia natural de la infección por la cepasalvaje del VHB se divide en 4 fases:inmunotolerancia, aclaramiento inmune oseroconversión, fase de baja replicación viral o deintegración y fase de negativización del HBsAg.

La variante “e menos” o HBeAg negativo secaracteriza por: altos niveles de viremia, elevaciónpersistente o intermitente de las transaminasas ycurso clínico más agresivo de la enfermedad.

La variabilidad en la historia natural de la hepatitiscrónica por el VHB se debe a multitud de factores,entre los que se incluyen la elevada frecuencia demutaciones espontáneas del VHB, la infeccióndelta, la coinfección por el virus de la hepatitis C(VHC), el alcohol y la utilización deinmunosupresores.

Hepatitis C. Más del 60% de los infectados por elVHC no son capaces de eliminar la infección,dando lugar a una hepatitis crónica por VHC.

La hepatitis crónica C no sigue un curso uniforme,siendo la velocidad de progresión de la fibrosis muyvariable • Esta variabilidad depende de factoresvirales y del huésped: la edad en el momento deadquisición de la infección, el consumo de alcohol,el sexo o la resistencia a la insulina.

Un número elevado de pacientes con una infeccióncrónica por el VHC presentan transaminasasnormales de forma persistente.

Hepatitis. Concepto.Clasificaciónetiológica y

patocrónica.Mecanismos

patogénicos dedaño hepático.Historia natural

J. Crespo, M. López López y M.T. Arias LosteServicio de Aparato Digestivo.

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

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Clasificación etiológica y patocrónica

La hepatitis vírica secundaria a la infección por virus hepato-trópicos es, sin duda, la causa más frecuente de hepatitis agu-da en todos los grupos poblacionales y en todas las latitudes. La única excepción a esta norma la constituye la pobla-ción de ancianos del mundo occidental, en la cual la causamás frecuente de hepatitis aguda es la tóxico-farmacológica.Las hepatopatías crónicas secundarias a la infección por losVHB y VHC representan la inmensa mayoría de las hepa-titis crónicas.

Clasificación etiológica

Una clasificación etiológica completa de todos los agentespotencialmente responsables de una hepatitis es práctica-mente imposible, ya que son miles los agentes infecciosos,tóxicos, farmacológicos o de otro tipo capaces de inducirdaño en el parénquima hepático, bien sea agudo o crónico.Por ese motivo, en esta revisión se mencionan, de forma bre-ve, los agentes etiológicos más frecuentes (tabla 1).

Hepatitis vírica ocasionada por virus hepatotrópicosEn la actualidad se conocen 7 virus hepatotropos: VHA,VHB, VHD, VHC, VHE, hepatitis G (VHG) y hepatitis

TT (VTT). Los VHB, VHC yVHD se transmiten preferente-mente por vía parenteral, y pue-den dar lugar a hepatitis aguda ocrónica, mientras que los VHA yVHE son de trasmisión entérica y producen hepatitis aguda sin que se hayan descrito casos de cronifi-cación.

Virus de la hepatitis A. Enterovi-rus de pequeño tamaño (27-32 nm) perteneciente al género Hepatovi-rus, de transmisión feco-oral, conuna única cadena ARN. Su geno-ma se divide en dos regiones nocodificantes y una única región delectura abierta. Este virus es endé-mico en casi todo el mundo, dan-do lugar a hepatitis agudas que sepresentan en forma epidémica ocomo casos aislados.

Virus de la hepatitis B. Desdeel punto de vista taxonómico, el VHB es un virus ADN que estáencuadrado en la familia de losHepadnaviridae. Es de pequeño ta-maño, 42 nm, y contiene un ADNcircular de cadena doble no com-pleta. Su genoma está formadopor una cadena de ADN de 3.200pares de bases que contiene 4 re-

giones de lectura abiertas que se solapan entre sí y codificanpara los genes de la envoltura, de la nucleocápside, de la po-limerasa y de la proteína X. En función de la prevalencia dela infección el modo de trasmisión varía, siendo perinatal enlas áreas de alta prevalencia y sexual o por contactos paren-terales en las zonas de baja prevalencia de la infección.

Virus de la hepatitis C. Es un virus de 50-60 nm de diá-metro, provisto de una envuelta lipídica y con un genomaARN constituido por unos 10.000 nucleótidos. El ARN co-difica una poliproteína de la que se derivan las proteínas es-tructurales y no estructurales. La vía principal de trasmisiónes parenteral. La trasmisión sexual es menos eficiente quepara el VHB. La trasmisión vertical es poco frecuente,aumentando su probabilidad si existe una coinfección por elvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En un terciode los pacientes se desconoce el mecanismo de trasmisión.

Hepatitis delta. Es un virus defectivo que precisa del VHBpara su replicación. Es un virus ARN de 1,7 kb. Se trasmitede forma similar al VHB.

Virus de la hepatitis E. Sin clasificar taxonómicamente. Esun virus ARN monocatenario de 7,5 kb y trasmisión feco-oral. Se organiza en tres regiones de lectura abierta. Es unaenfermedad de posible trasmisión zoonótica.

Hepatitis por virus no hepatotrópicosLa hepatitis mediada por otros virus (fundamentalmente delgrupo herpes virus, pero también otros) es relativamente in-frecuente y suele coexistir con una inmunodepresión más omenos severa del huésped. Entre éstos destacan el virus deEpstein-Barr, el citomegalovirus, el virus del herpes simple yel virus varicela-zoster, aunque la lista no pretende ser ex-haustiva.

Hepatitis tóxico-farmacológicaUn número muy amplio de fármacos se ha implicado en eldesarrollo de hepatitis tóxica o farmacológica. La lesión he-pática es habitualmente impredecible, aunque en algunos ca-sos es dosis-dependiente, predecible y reproducible. La he-patotoxicidad está modulada por múltiples factores, entre losque destacan la edad, el sexo, la dieta, el alcohol, la gestación,la enfermedad preexistente, el tratamiento con otros fárma-cos y determinados polimorfismos genéticos. Dado el enor-me número de fármacos potencialmente hepatotóxicos y lasdiferentes dianas celulares de los mismos, la expresividad clí-nica de las reacciones tóxicas es extraordinariamente varia-ble, habiéndose descrito todo tipo de lesión hepática, desdeinsuficiencia hepática aguda grave hasta un hepatocarcino-ma2,3. Datos recientes sugieren que es una de las causas máscomunes de hepatitis aguda, particularmente en ancianos, yuno de los motivos más frecuentes de insuficiencia hepáticaaguda grave4,5.

Hepatitis autoinmuneLa hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática ne-croinflamatoria crónica que se caracteriza por la presencia deautoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia y, ge-

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

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TABLA 1Clasificación etiológica delas hepatitis

1. Hepatitis de etiología vírica

a. Virus hepatotrópicos

I. VHA

II. VHB

III. VHC

IV. VHD

V. VHE

VI. VHG

VII. Virus TT

VIII. SEN virus

b. Virus no hepatotrópicos

I. Virus de la familia herpesvirus

II. Otras infecciones virales

2. Hepatitis tóxico-farmacológica

a. Fármacos

b. Tóxicos

3. Hepatitis metabólica:

a. Enfermedad de Wilson

b. Déficit de alfa 1 antripsina

c. Esteatohepatitis noalcohólica

4. Hepatitis autoinmune

5. Hepatitis vascular oisquémica

6. Hepatitis alcohólica

7. Otras

VHA: virus de la hepatitis A; VHB:virus de la hepatitis B; VHC: virusde la hepatitis C; VHD: virus de lahepatitis delta; VHE: virus de lahepatitis E; VHG: virus de lahepatitis G.

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neralmente, una buena respuesta al tratamiento inmunosu-presor6. Su etiología es desconocida, su prevalencia altamen-te variable y el cuadro clínico heterogéneo. Es frecuente suasociación con otras enfermedades autoinmunes. El diagnós-tico se basa en un sistema de puntuación propuesto por unpanel de expertos, una histología compatible y la exclusiónde otras causas de enfermedad hepática7.

Clasificación cronológica

Las hepatitis también se pueden clasificar en función de laduración de la enfermedad. En este sentido, podemos definirlas siguientes formas:

Hepatitis agudaLa inflamación aguda del hígado se caracteriza por la exis-tencia de necrosis hepatocelular e inflamación, que condi-cionan una elevación de las transaminasas con valores porencima de 10 veces el límite superior de la normalidad. Pordefinición, la hepatitis aguda debe tener una duración infe-rior a 6 meses.

Insuficiencia hepática aguda grave Se define por la ausencia de enfermedad hepática previa y porla presencia de signos clínicos y analíticos de insuficiencia he-patocelular grave (encefalopatía hepática y tasa de protrombi-na inferior al 40%). En España la causa más frecuente de in-suficiencia hepática aguda grave (IHAG) son las infeccionespor los virus de las hepatitis, seguidas por las hepatitis tóxico-farmacológicas. Este síndrome se clasifica en: a) IHAG hipe-raguda (intervalo entre el comienzo de los síntomas y la apari-ción de encefalopatía menor de 7 días); b) IHAG aguda (entre8 y 28 días), y c) IHAG subaguda (entre 29 y 72 días). Además,se tiende a incluir dentro del mismo concepto el denominadofallo hepático de comienzo tardío, que incluye aquellos pa-cientes con idénticos criterios clínicos a los descritos para laIHAG, pero cuyo intervalo entre el comienzo de los síntomasy la aparición de encefalopatía se demora en dos y seis meses.

Hepatitis crónicaEs la vía final común de distintas enfermedades hepáticasque se caracterizan por: a) un curso clínico indolente con ele-vación persistente de las transaminasas, por definición, supe-rior a los 6 meses y b) un cuadro histológico caracterizadopor la coexistencia de grados variables de necrosis hepatoce-lular, infiltrado inflamatorio y fibrosis. Entre las múltiplesposibilidades etiológicas de la hepatitis crónica, sin duda lasinfecciones crónicas por los virus hepatotrópicos constituyenla inmensa mayoría de éstas. El VHC es la causa más fre-cuente de hepatitis crónica en nuestro medio.

Mecanismos patogénicos de daño hepático

La notable heterogeneidad evolutiva de las hepatitis viralesdepende básicamente de la interacción entre el sistema in-

munológico del huésped y la capacidad de los virus de la he-patitis B y C para burlar estos mecanismos. Tras superar elperiodo de incubación se produce la respuesta inmunológi-ca. La respuesta de tipo celular desempeña un papel clave yse dirige fundamentalmente frente a los antígenos viralespresentes en la superficie de los hepatocitos. Los linfocitos Tcitotóxicos (LTC) CD8+ reconocen los fragmentos peptídi-cos y se produce una respuesta citotóxica de éstos, condu-ciendo a la muerte del hepatocito. Pero antes de la actuaciónde los LTC el reconocimiento antigénico por parte de las cé-lulas T cooperadoras CD4+ es clave. Una respuesta vigoro-sa y multiespecífica de tipo Th1 frente a distintos antígenosvirales da lugar a la resolución de la hepatitis. Sin embargo,cuando la función cooperadora no es adecuada se produce lapersistencia de la viremia y la evolución de la infección haciala cronicidad, junto a una citotoxicidad por los LTC ineficaz,que resulta en la persistencia de la viremia y la evolución de la hepatitis aguda a la cronicidad. En el caso del VHB, sila infección se adquiere en la edad adulta, entre el 90 y el99% de los pacientes son capaces de eliminar la infección.Por desgracia en los pacientes infectados por el VHC la resolución de la infección sólo se produce en el 30-40% delas ocasiones. Esta cronificación de la infección depende, de un modo genérico, de una combinación de estos tres fac-tores:

1. La creación de una inmunotolerancia hacia la misma(como sucede con la infección por el VHB adquirida duran-te el periodo neonatal).

2. La capacidad de estos virus para evitar la respuesta in-mune.

3. Un fracaso en la inducción de una respuesta inmuno-lógica eficaz.

Sea como fuere, una vez que se establece la infección cró-nica por los VHB y/o VHC, la lesión está mediada por el sis-tema inmune8. Esta respuesta inmunológica, al igual que laque se establece en otras enfermedades inflamatorias cróni-cas, se puede agrupar en 4 fases, que pasaremos a describir deforma muy breve:

Reclutamiento intrahepático de los linfocitos

El reconocimiento de un antígeno viral hace que los linfoci-tos se adhieran entre sí o a otras células de estirpe diferente,como las endoteliales. En esta fase desempeñan un papelcrucial la expresión de diferentes moléculas de adhesión in-tercelular en la superficie de la membrana, como ICAM-1 oVCAM-1. Posteriormente se produce un fenómeno de neo-angiogénesis en las zonas de inflamación que facilita el ulte-rior reclutamiento linfocitario9.

Fase de adhesión intercelular

La adhesión de un linfocito T efector LFA-1 positivo a sucélula diana es decisivo para el inicio de la respuesta inmune.La expresión hepatocitaria de ICAM-1 es clave en las hepa-titis crónicas de etiología viral, manteniendo una elevada cor-relación con el grado de actividad necroinflamatoria.

HEPATITIS. CONCEPTO. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA Y PATOCRÓNICA. MECANISMOS PATOGÉNICOS DE DAÑO HEPÁTICO. HISTORIA NATURAL

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Fase de presentación y reconocimiento antigénico

Los LTC reconocen los antígenos virales cuando se pre-sentan en asociación con moléculas de clase I del HLA,mediante un proceso denominado restricción inmune.Este reconocimiento antigénico restringido por el HLA es imprescindible para la puesta en marcha de los mecanismosde muerte celular que, en último término, son los responsa-bles de las manifestaciones patológicas inducidas por los vi-rus de la hepatitis.

Mecanismos de activación linfocitaria y de muerte celular

Los LTC reconocen la célula infectada y provocan su muer-te celular por apoptosis10; expresan ligandos de Fas que par-ticipan en la producción de apoptosis del hepatocito infecta-do a través del receptor de Fas. La expresión de Fas se hademostrado tanto en pacientes con hepatitis B como C11. Elsistema de la perforina/grancima no ejerce un papel clave enla patogenia de estas infecciones, ya que se ha comprobadoque los hepatocitos son resistentes a la acción citolítica degrancima B. Otro efector de la muerte celular hepatocitariaen los pacientes con una hepatitis crónica viral es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-�). A pesar de la activación de los mecanismos que conducen a la apoptosis de las célulashepatocitarias, los virus de la hepatitis también son capacesde activar vías antiapoptóticas como el factor nuclear kB(NF-kB) o de JNK inducida por Fas o por TNF-� en los he-patocitos. Estos mecanismos de resistencia a la muerte celu-lar pueden ser determinantes en la persistencia de la infec-ción y la modulación de la lesión hepática crónica.

Historia natural

Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B

La infección por el VHB constituye un problema de saludpública mundial, estimándose en cerca de 400 millones elnúmero de personas crónicamente infectadas12. La infecciónaguda puede producir diferentes tipos de enfermedad: unahepatitis aguda ictérica, una hepatitis anictérica, una infec-ción aguda subclínica o bien, con una frecuencia inferior al1% de los casos, provocar una insuficiencia hepática agudagrave. Entre el 90 y el 99% de los pacientes adultos infecta-dos por el VHB presentan una adecuada respuesta inmunefrente al virus, eliminando la infección; por el contrario, en-tre el 1 y el 10% de los sujetos infectados no son capaces deeliminar el VHB, produciéndose la cronificación de la infec-ción. Cuando la infección se adquiere durante el periodo pe-rinatal la tasa de cronificación se eleva hasta el 90% de lospacientes infectados, desarrollándose una inmunotoleranciafrente a las proteínas virales, lo que hace que la historia na-

tural de la infección se caracterice por la existencia de altosniveles de viremia y la persistencia del HBeAg con episodiosalternantes de brotes de hepatonecrosis y otros de prácticanormalidad de las transaminasas. La probabilidad de negati-vización del HBsAg en estos pacientes es mínima.

Una vez establecida la infección crónica, por definicióncaracterizada por la persistencia en suero durante un periodosuperior a 6 meses del HBsAg, el curso de ésta es sumamentevariable. Su espectro abarca desde una hepatitis crónica agre-siva con rápido desarrollo de cirrosis hasta un grado de “por-tador asintomático o inactivo”, cuyo único riesgo lo constitu-ye la eventual aparición de un hepatocarcinoma (fig. 1). Además de la diferente respuesta inmunológica, la hete-rogeneidad de la infección viene determinada por otros fac-tores, tanto virales como no virales; entre los dependientesdel virus destacan el nivel de replicación viral y la existenciade variantes genotípicas capaces de alterar el fenotipo de lainfección y la integración del genoma viral en los hepatoci-tos. Otros factores no relacionados con el virus, como laedad de adquisición de la infección, la raza y el sexo influyenen la evolución de la enfermedad, aunque los mecanismosresponsables de los cambios evolutivos no se conocen concerteza. Por último, la existencia de una infección concomi-tante por los VHD y/o el VHC e incluso por virus no hepa-totrópicos, como el VIH, pueden cambiar de forma signifi-cativa la historia natural de la infección por el VHB13,14. Deforma clásica, la historia natural de la infección por la cepasalvaje VHB se divide en 4 fases (inmunotolerancia, aclara-miento inmune o seroconversión, fase de baja replicación vi-ral o de integración y fase de desaparición o negativizacióndel HBsAg) de las que haremos una breve descripción. Lahistoria natural de los pacientes infectados por la cepa medi-terránea o “e menos” se describe con posterioridad.

Historia natural de la hepatitis crónica HBeAg positivoTras la infección se produce una fase denominada de inmu-notolerancia, caracterizada por la positividad del HBeAg ylos elevados niveles de viremia, con cifras de transaminasasdiscretamente elevadas. Tras un periodo variable (meses apocos años) tiene lugar, de forma espontánea, la seroconver-sión. En este momento se produce un adecuado reconoci-


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Reactivación

Hepatitis crónica

Hepatocarcinoma Cirrosis descompensada

Cirrosis

Muerte

Portadorinactivo

Fig. 1. Historia natural de la infección crónica por virus de la hepatitis B. Po-sibilidades evolutivas.

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miento antigénico, disminuye la replicación viral y aumentanlas cifras de transaminasas. Esta fase se completa con la de-saparición del HBeAg y la aparición posterior de anti-HBe.La fase de seroconversión precede al inicio de la de baja re-plicación viral o de integración, en la cual se produce la nor-malización de las transaminasas, disminuyendo la actividadnecroinflamatoria en el parénquima hepático. Persisten elHBsAg y el anti-HBe, siendo indetectables o muy bajos losvalores de ADN-VHB. Este periodo puede durar toda lavida del paciente, dado que la última fase, la negativizacióndel HBsAg, es realmente infrecuente, con una probabilidadglobal del 1% al año. No debemos olvidar que durante lafase de baja replicación viral se pueden producir reactivacio-nes de la enfermedad, cuyas causas más frecuentes analizare-mos con posterioridad.

Historia natural de la hepatitis crónica HBeAg negativoEl gen C da lugar a la expresión de dos proteínas co-termi-nales (HBe y HBc), dependiendo del codon de inicio para lasíntesis del ARN mensajero (mARN). La proteína HBc dalugar a la especificidad antigénica HBcAg, siendo la únicaproteína de la cápside viral. El segundo producto del gen Cda lugar a una serie de polipéptidos con la misma especifici-dad antigénica: el HBeAg. Se han descrito dos tipos de mu-taciones en la región del precore/core: del promotor del corey del precore. La mutación más frecuente de la región delprecore es un cambio puntual en el nucleótido 1896 que ori-gina un codon de terminación (G1896A, eW28X); esta mu-tación se acompaña de otra mutación puntual (G por A) enel nucleótido 1899 en la mayoría de los pacientes. La muta-ción del precore se ha observado tanto en pacientes HBeAgpositivo como negativo, aunque es mucho más frecuente enlos pacientes HBeAg negativo15. En estos últimos se puededefinir una forma de la enfermedad denominada hepatitiscrónica por VHB e negativa, que se caracteriza por presen-tar de forma simultánea: positividad del HBsAg, HBeAg ne-gativo, VHB DNA sérico > 104-5 copias/ml, y elevación per-sistente o intermitente de las transaminasas.

Estos pacientes se caracterizan por su peculiar distribu-ción geográfica (sobre todo en la cuenca mediterránea) y lamayor probabilidad de ser genotipo D. Desde el punto de vis-ta clínico, las variantes del precore/core se han asociado a cua-dros más agresivos de la enfermedad, aunque también se handetectado en pacientes con una enfermedad hepática leve.

Factores que influyen en la heterogeneidad de la historianatural de la infección por el virus de la hepatitis BEsta secuencia evolutiva de la historia natural expuesta conanterioridad no siempre se corresponde con la que observa-mos en la práctica clínica. En efecto, múltiples factores pue-den explicar la variabilidad del curso clínico; vamos a anali-zar algunos de los más importantes:

Influencia de la variabilidad del VHB en la historia na-tural de la infección por éste. Dada la elevada frecuenciade mutaciones espontáneas, el solapamiento existente entrelos diferentes genes y la extraordinariamente larga historianatural del VHB, el virus circula en sangre periférica comouna mezcla excepcionalmente compleja de variantes genéti-

cas (quasi-especies), que evolucionarán a lo largo de la histo-ria natural de la infección en función de la presión de facto-res como la respuesta inmune o la terapia farmacológica. Lavariabilidad genética del VHB condiciona la existencia de 8genotipos (denominados con las letras A a la H). Además, elgenoma del VHB presenta con frecuencia otras mutacionesque pueden afectar a cualquiera de sus 4 genes. La mayoríade éstas no inducen cambios de la proteína correspondiente,por lo que probablemente no tienen significado clínico (mu-taciones silentes). Sin embargo otras son capaces de evitar larespuesta inmune (mutaciones del gen S), inhibir la respues-ta a fármacos antivirales (variaciones en el gen de la polime-rasa) o dar lugar a cuadros clínicos de mayor agresividad(mutaciones en la región del precore/core).

Influencia de los genotipos en la historia natural de laenfermedad por el VHB16. Desde el punto de vista clínicola actividad necroinflamatoria, la fibrosis y la probabilidad dedesarrollar cirrosis y hepatocarcinoma es más frecuente en la enfermedad hepática mediada por el genotipo C que en la inducida por el genotipo B, los dos genotipos más prevalen-tes en Asia17. La seroconversión del HBeAg es más precoz ymás duradera en el genotipo B. En nuestro país la frecuenciade seroconversión es similar entre los genotipos A y D, aun-que la respuesta bioquímica y virológica a largo plazo fuemás frecuente en los pacientes infectados por el genotipo Aque presentaron pérdida del HBeAg18.

Mutaciones en la región del precore/core. Este aspectoya se analizó con anterioridad.

Mutaciones en el gen S. Se han descrito algunas mutacio-nes que afectan a estos epítopos y que se pudieran clasificarcomo: a) mutaciones de escape a la vacuna (escape frente a lainmunoprofilaxis primaria); b) mutaciones de escape a la in-munoprofilaxis secundaria y c) mutaciones espontáneas delHBsAg responsables de perfiles serológicos atípicos. Lasmutaciones de la proteína sHBs en pacientes no sometidos ainmunoprofilaxis primaria ni secundaria son responsables deinfección con un perfil serológico atípico, ya que el HBsAgno es detectable para la inmensa mayoría de los ensayos co-merciales. Esta infección “oculta” por VHB pudiera ser res-ponsable de infecciones postransfusionales o de la transmi-sión de la infección en el trasplante de órganos, aunque larelevancia actual es muy discreta19.

Mutaciones en el gen de la polimerasa del VHB. Aunquese han descrito mutaciones espontáneas del gen de la poli-merasa, en la inmensa mayoría de los casos éstas surgencomo consecuencia del tratamiento antiviral. En este sentidono podemos hablar de modificación de la historia natural dela infección, dado que ya estaba siendo alterada por el trata-miento antiviral.

Coinfección y sobreinfección delta. Existen dos formaspotenciales de infección por el VHD: a) infección simultáneapor los virus de la hepatitis B y D (coinfección delta) quecondiciona un mayor riesgo de desarrollo de hepatitis fulmi-nante, aunque no se asocia con un incremento del riesgo de


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cronificación y, b) infección por el VHD en un sujeto pre-viamente infectado por el VHB (sobreinfección delta); eneste caso se altera de forma notable la historia natural de lainfección por VHB, dando lugar a una cronificación de la in-fección y al desarrollo de formas clínicas muy agresivas.

Coinfección por el virus de la hepatitis C. La coinfecciónB+C se caracteriza por una mayor agresividad clínica e his-tológica, siendo más probable el desarrollo de cirrosis hepá-tica en periodos de tiempo relativamente cortos.

Otros factores. El consumo de alcohol acelera la velocidadde progresión de la fibrosis. La utilización de fármacos imu-nosupresores es uno de los motivos más frecuentes de reac-tivación. Ésta puede ser fatal, motivo por el que antes del usode inmunosupresores potentes y, sobre todo, de algunos tra-tamientos biológicos, es imprescindible conocer la existenciao no de una infección por el VHB.

Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C

El análisis de la historia natural de la infección aguda por elVHC es difícil de efectuar, dado que no existe un marcadorespecífico que nos indique con certeza la existencia de una in-fección aguda por este virus. En cualquier caso, los estudiosque analizan este aspecto y que han incluido tanto un núme-ro elevado de pacientes con hepatitis postransfusionales comoesporádicas, demuestran que cerca de un tercio de los mismosson capaces de negativizar el ARN-VHC después de la infec-ción inicial20,21. Esta negativización espontánea es más fre-cuente en los pacientes del sexo femenino y en aquellos quehan desarrollado un cuadro clínico de hepatitis aguda ictérica.En cualquier caso, más del 60% de los pacientes no son capa-ces de eliminar la infección, dando lugar a una hepatitis cró-nica por VHC (HCC). Al contrario que en los pacientes conuna infección por VHB, no existen “portadores sanos” delVHC, por lo que cerca del 60% de los pacientes que no soncapaces de eliminar la infección desarrollan una HCC. En es-tos pacientes la infección crónica no sigue un curso uniforme,dado que la velocidad de progresión de la fibrosis es muy va-riable (fig. 2). No obstante, en este momento sabemos queexiste un grupo de pacientes cercanos al 30% en los que laenfermedad tiene un perfil de elevada agresividad, y se esta-blece una cirrosis en periodos de infección menores a los 20 años. Estos individuos se denominan “fibrosadores rápi-dos”. En el otro extremo, cerca de un tercio de los pacientesno llegan a desarrollar una cirrosis hepática en intervalos detiempo tan largos como 50 años, denominándose “fibrosado-res lentos”. El resto de los pacientes presenta una velocidadde progresión de la fibrosis intermedia22. La variabilidad en lavelocidad de progresión de la enfermedad depende de múlti-ples factores que se pueden clasificar en varios subgrupos:

Factores viralesEs probable que la variabilidad genética del VHC expresadapor las quasi-especies pueda influir en algunos aspectos de la

progresividad de la enfermedad. Sin embargo, no influyen elgenotipo ni la carga viral. La coinfección por el VIH, sobretodo si la enfermedad está avanzada con unos linfocitos CD4< 200 mm3, y la coinfección por el VHB incrementan la gra-vedad de las manifestaciones clínicas e histológicas23.

Factores dependientes del huéspedSin duda uno de los factores que más contribuyen a aumen-tar la velocidad de progresión de la fibrosis es la gravedad deésta en los primeros momentos de la infección. De esta for-ma, los pacientes que presentan estadios de fibrosis avanzadosen el momento de la primera evaluación suelen tener un pro-nóstico peor que aquellos con fibrosis leve o sin ella en labiopsia hepática de diagnóstico. También se asocian a unaelevada velocidad de progresión de la fibrosis el sexo mascu-lino y el consumo de alcohol (incluso en cantidades modes-tas). Es probable que el consumo continuado de tabaco y can-nabis aumenten la probabilidad de desarrollar una cirrosis24.

Otros factores implicados en la velocidad de progresión de la enfermedadLa resistencia a la insulina es uno de los factores a los que ac-tualmente se está dando más protagonismo, tanto en el desa-rrollo de una cirrosis como en la disminución de la capacidadde responder al tratamiento antiviral. Este mismo aspectoprobablemente explica porqué algunos colectivos como elafroamericano (con altos índices de resistencia a la insulina)presentan un pronóstico claramente peor que los caucasia-nos. Probablemente la esteatosis hepática no asociada a re-sistencia a la insulina también influya de forma negativa en laevolución de la enfermedad. Por último, la inmunosupresiónfarmacológica es capaz de incrementar de forma muy nota-ble la probabilidad de progresar hacia la cirrosis, como lo de-muestran los estudios efectuados en receptores de trasplantehepático infectados por el VHC25.

A pesar de que como hemos visto un tercio de los pa-cientes con una HCC pueden llegar a desarrollar una cirro-sis hepática, no existe un claro incremento de la mortalidaden los pacientes infectados con el VHC respecto a una po-blación control, aunque la mortalidad atribuible a una causahepática es, lógicamente, superior26. Una vez que se ha pro-


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Edad, sexo,alcoholVía de adquisiciónMomento de la biopsiaCoinfección VHB VIHGenotipoCarga viralInmunidad

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Hepatitiscrónica

CirrosisHepatocarcinoma

Fibrosis

Fig. 2. Historia natural de la infección crónica por virus de la hepatitis C. Fac-tores que modifican la velocidad de progresión de la fibrosis en los pacien-tes con una hepatitis C. VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmuno-deficiencia humana.

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ducido la cirrosis hepática por VHC, un riesgo adicional esel desarrollo de un hepatocarcinoma. Dicho riesgo oscila en-tre el 1 y el 4% anual de los pacientes con una cirrosis porVHC. Dado que el VHC no ha demostrado un poder onco-cítico directo es muy poco probable la aparición de un hepa-tocarcinoma en un paciente sin cirrosis. Se ha descrito la aso-ciación con linfomas no hodgkinianos, aunque el motivoexacto de esta asociación no se conoce con certeza.

Un número significativo de pacientes con una HCC pre-sentan transaminasas normales de forma persistente. La ma-yoría de las series publicadas sugieren que la enfermedad he-pática es mínima en dos tercios de estos sujetos, habiéndosecomunicado una fibrosis mayor de F2 en el 5-30% de todoslos casos analizados27. La prevalencia de cirrosis oscila entreel 1 y 6% de los pacientes. En general, la patología hepáticaes menos agresiva en los pacientes con transaminasas nor-males que en aquellos que las tienen elevadas, y la velocidadde progresión de la fibrosis es menor28. En los pacientes conalanina aminotransferasa (ALT) normales se producen reac-tivaciones de la enfermedad que pueden ser transitorias opermanentes. La diferencia en la incidencia de estas eleva-ciones depende de los criterios de definición, pero oscila en-tre un 15 y un 21% y es independiente de otros factores quepueden elevar las transaminasas en pacientes con una HCC,como la resistencia a la insulina o la obesidad. Los pacientesque sufren episodios repetidos de elevación de las transami-nasas tienen un pronóstico claramente peor que los enfermoscon ALT normales, con un claro incremento en la velocidadde progresión de la fibrosis. En conclusión, en pacientes contransaminasas normales: a) cerca de un 20% de los pacientespresentan una enfermedad hepática progresiva con una fibro-sis � F2, y b) entre un 15 y un 20% de los sujetos con ALTnormales presentan elevaciones espontáneas de las mismas,que se asocian a un alto riesgo de progresión de la fibrosis.

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✔ Ensayo clínico controlado

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