Hipofosfatasia

IV Reunión Grupo de Enfermedades Minoritarias

Sevilla, 13 de Junio de 2014

Ignacio Álvarez Rojo, M.D.

alvarezi@alxn.com

Introducción

2

Hipofosfatasia (HPP), Fosfoetanolaminuria o enfermedad de Rathbun.

La HPP es una enfermedad metabólica hereditaria rara producida por mutaciones con pérdida de función (sobre todo missense) en el gen (ALPL) que codifica la isoenzima no específica de tejido de la fosfatasa alcalina (TNSALP).

Whyte M, 2013 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease

DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6

Fosfatasa alcalina

La fosfatasa alcalina (FA) es una proteína de amplia distribución en la naturaleza. En el ser humano existen 4 isoenzimas de la FA que son codificadas por genes distintos. Tres de estas isoenzimas se expresan principalmente en tejidos específicos: intestino, placenta, y células germinales. La cuarta isoenzima se expresa por todo el organismo pero con mayor concentración en hígado, riñón y hueso por lo que se la denomina FA no específica de tejido (TNSALP).

3

Fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP) – Gen en el cromosoma 1

Fosfatasa alcalina específica de tejido (Intestinal, placentaria,

células germinales) – Gen en cromosoma 2

1p36.1-34; 12 exones

2q34-37; 6 exones

La región 5’ no traducida difiere entre las isoformas ósea y hepática de la TNSALP

50-60% idéntica a la TNSALP

Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease

10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6

Introducción

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Enfermedad sistémica con gran variabilidad clínica

Bioquímicamente se caracteriza por:

−Fosfatasa Alcalina baja

−Elevación de los sustratos:

- Pirofosfato inorgánico (PPi) elevado

- Piridoxal 5 Fosfato (PLP) elevado

- Fosfoetanolamina (PEA) elevada

Whyte M, 2013 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease

DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6

Límite bajo de la FA ajustado por edad y género

http://ltd.aruplab.com/tests/pub/0021020

Funciones de la FA

TNSALP: − Desfosforila sus sustratos: PPi, PLP y PEA (mineralización, balance piridoxal-

PLP en el cerebro, neurotransmisión?).

− Posible papel en la regulación de la actividad secretora en el epitelio biliar intrahepático.

− Posible papel en la reabsorción de fósforo en el reborde en cepillo de los túbulos contorneados proximales en el riñón.

IALP: − Absorción intestinal de lípidos/nutrientes a través de membranas celulares.

PLALP: − Puede tener un papel clave en la regulación del crecimiento fetal

GCALP: − Sirve como molécula guía durante la migración de las células germinales.

7

Sapir-Koren and Livshits, IBMS BoneKEy. 2011 June;8(6):286-300

Bases genéticas de la HPP

La base genética subyacente de la HPP son mutaciones con pérdida de función en el gen (ALPL) que codifica la isoenzima TNSALP (1).

Hasta la fecha se han descrito 279 mutaciones con pérdida de función del gen que codifica la TNSALP (2)

Se han descrito patrones de herencia autosómica recesiva y dominante (1).

8

1. Barvenick et al.,Osteoporosis Int (2011): DOI 10.1007/s00198-011-1528-y

2. Mornet, et al., Annals of Human Genetics (2011) 75,439–445

Type of mutation Number of mutations %

Missense 207 74.2

Small deletions 31 11.1

Splicing 16 5.7

Nonsense 11 3.9

Small insertions 7 2.5

Large deletions 4 1.4

Ins/Del 2 0.7

Regulatory 1 0.4

Total 279 100

9 http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php

Prevalencia

La prevalencia de la HPP en la población europea se estima en 1/300.000 en las formas clínicas graves y en 1/6.370 en las formas moderadas (1).

La población Mennonite de Manitoba (Canadá) muestra una prevalencia de 1/2500 (2).

En Japón se estima que la prevalencia de HPP es de 1/900.000 (3).

La HPP en americanos de origen africano es prácticamente inexistente (4).

10

1. Mornet et al., Annals of Human Genetics (2011) 75,439–445

2. Greenberg et al.,Genomics 17, 215-217 (1993)

3. Watanabe et al., J Periodontol, June 1999, Vol 70 nº6

4. Whyte et al., 2006 J. Pediatr. 148 , 753 – 758 .

HPP - Clasificación

11

La mortalidad global en pacientes con HPP perinatal o infantil (< 6 meses) fue del 73% a los 5 años (58% a 1 año).

Las anomalías esqueléticas se asociaron a una morbilidad significativa. Las convulsiones y la necesisdad de ventilación mecánica se asocian a peor pronóstico.

12

Estudio de Historia Natural de la HPP (11-10)

Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe

perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society

for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 5, 2014. Abstract 752416.

Lorda Sánchez 1996

13

An Esp Pediatr 1996;44:601-604.

Whyte 2013

14 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease

DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6

Demirbileck 2012

15 J Clin Res Pediatr En docrinol 2012;4(1):34-38

DO I: 10.4274/jcrpe.473

Whyte 2013, 2008

16

Whyte 2013 Whyte 2008 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease

DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6 Molecular Mechanisms of Metabolic Bone Disease

Principles of Bone Biology, 3rd Edition, 1573-1598

Whyte 2008

17 Molecular Mechanisms of Metabolic Bone Disease

Principles of Bone Biology, 3rd Edition, 1573-1598

Whyte 2009

18

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH

Volume 24, Number 6, 2009

Published online on December 29, 2008; doi: 10.1359/JBMR.081253

Sutton 2012

19 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 5, May 2012, pp 987–994

DOI: 10.1002/jbmr.1565

Yavuz et al., 2013

Case Reports in Orthopedics

Volume 2013, Article ID 350236, 3 pages

http://dx.doi.org/10.1155/2013/350236

Reibel 2009

21

Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:6 doi:10.1186/1750-1172-4-6

22

Fuente: Google Images

Mohn 2011

23

Acta Pædiatrica ISSN 0803–5253

Iida 2011

24 J Bone Miner Metab

DOI 10.1007/s00774-011-0338-9

Guañabens 2013

25 Journal of Bone and Mineral Research

DOI 10.1002/jbmr.2110

Hipofosfatasia - Diagnóstico

26

Exploración clínica y radiológica.

Pruebas de laboratorio: − La FA total está notoriamente disminuida en la HPP.

− Niveles urinarios elevados de fosfoetanolamina (PEA) apoyan el diagnóstico de HPP.

− El aumento del piridoxal 5'-fosfato (PLP) puede ser un marcador sensible de HPP.

Biología Molecular: El análisis de mutaciones en el gen de la TNSALP confirma el diagnóstico de HPP.

6/24/2014

27

Hipofosfatasia – Diagnóstico en laboratorio

HPP – Diagnóstico Prenatal

Ecografía: − Hipomineralización esquelética: disminución de la sombra ecogénica

− Huesos largos acortados y arqueados

− ―Borramiento‖ epifisario

Amniocentesis o biopsia corial

Arrays genéticos para displasias óseas

28

Hipofosfatasia – Diagnóstico Diferencial

29

Reference: 1. Mornet et al. Hypophosphatasia. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle,

WA: University of Washington, Seattle; 2003. Updated August 5, 2010. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/.

Accessed July 11, 2011.

Diagnóstico diferencial de FA baja (Hipofosfatasemia)

Cirugía de bypass cardiaco Síndrome de la leche alcalina

Enfermedad Celiaca Mieloma múltiple

Tratamiento con clofibrato Osteogenesis imperfecta, tipo II

Displasia Cleidocranial Anemia perniciosa o grave

Síndrome de Cushing Metales pesados radioactivos

Hipofosfatasia Inanición

Hipotiroidismo Déficit de vitamina C

Sangre obtenida

inadecuadamente (oxalato, EDTA)

Intoxicación por vitamina D

Rango de referencia inapropiado Enfermedad de Wilson

Transfusión masiva Déficit de Zn2+ o Mg2+

Posibles causas de FA baja (Hipofosfatasemia)

Whyte M., Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease

DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6

Hipofosfatasia – Resumen diagnóstico

31

Muscular:

Dolor crónico,

debillidad

Renal:

Nefrocalcinosis,

Hipercalcemia,

Hipercalciuria

Respiratorio:

Insuficiencia pulmonar,

Fracaso respiratorio

Reumatológico:

Condracalcinosis,

Pseudogota,

Osteoartropatia

Neurológico:

Convulsiones, retraso en

el desarrollo motor

Y/O

Valorar sintomatología clínica adicional

ELEVADA SOSPECHA CLÍNICA DE HPP Valorar los niveles de FA para establecer el diagnóstico

FA nornal o elevada

(ajustada por edad)

NO HPP

Esqueleto Raquitismo, osteomalacia, fracturas que no

consolidan, osteopenia, osteoporosis

Dentición Pérdida prematura de dientes,

Enfermedad periodontal

FA baja (ajustada por edad)

Confirmar el diagnóstico de HPP con la

elevación de los sustratos de la FA

(PEA urinaria ↑ o PLP sérico ↑)

References: 1. Barvencik F, Beil FT, Gebauer M, et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia—a clinical and histological analysis. Osteoporos Int. 2011;22(10):2667-

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2007. Updated August 5, 2010. Accessed July 11, 2011. 6. Whyte MP. Hypophosphatasia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited

Disease. Vol 4. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:5313-5329. 7. Chuck AJ, Pattrick MG, Hamilton E, Wilson R, Doherty M. Crystal deposition in hypophosphatasia: a reappraisal.

Ann Rheum Dis. 1989;48(7):571-576. 8. Girschick HJ, Mornet E, Beer M, Warmuth-Metz M, Schneider P. Chronic multifocal non-bacterial osteomyelitis in hypophosphatasia mimicking

malignancy. BMC Pediatr. 2007;7:3. http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/3. Accessed February 29, 2012. 9. Skrinar A, Smith J, Smith S, Landy H. Burden of illness in children

and adults with hypophosphatasia. Poster presented at: American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting; March 24-28, 2010; Albuquerque, NM. 10. Baumgartner-

Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T;

c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007;40(6):1655-1661. 11. Balasubramaniam S, Bowling F, Carpenter K, et al. Perinatal hypophosphatasia

presenting as neonatal epileptic encephalopathy with abnormal neurotransmitter metabolism secondary to reduced co-factor pyridoxal-5-phosphate availability [published online ahead of

print January 5, 2010]. J Inherit Metab Dis. doi:10.1007/s10545-009-9012-y. 12. Girschick HJ, Haubitz I, Hiort O, Schneider P. Long-term follow-up of bone mineral density in childhood

hypophosphatasia. Joint Bone Spine. 2007;74(3):263-269. 13. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990;65(1):130-131.

14. Mohn A, De Leonibus C, de Giorgis T, Mornet E, Chiarelli F. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment.

Acta Paediatr. 2011;100(7):e43-e46. 15. Whyte MP, Murphy WA, Fallon MD. Adult hypophosphatasia with chondrocalcinosis and arthropathy:

variable penetrance of hypophosphatasemia in a large Oklahoma kindred. Am J Med. 1982;72(4):631-641. 16. Whyte MP, Mahuren JD, Vrabel

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Hipofosfatasia - Tratamiento

32

No existe tratamiento curativo para la HPP.

Iatrogenia: NO usar bifosfonatos

Además del tratamiento ortopédico y sintomático se han intentado otros tratamientos:

−Zinc y magnesio

−Piridoxal 5’-fosfato

−AINEs

−Teriparatida (PTH)

−Transplante de médula ósea

−Fragmentos óseo y osteoblastos cultivados

−Terapia génica (PC-1), Anticuerpos anti-esclerostina

−Terapia enzimática sustitutiva (ERT)

Whyte M., Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease

DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6

33

N Engl J Med 2012;366:904-13.

Asfotase alfa – Proteína de fusión

Descripción: Asfotase alfa es una glicoproteína soluble de 726 aminoácidos formada por el dominio catalítico de la TNSALP humana, el dominio Fc de la IgG1 humana (para facilitar la purificación) y un dominio deca-aspartato (péptido) para su fijación al hueso (Kasugai, Fujisawa et al. 2000; Nishioka, Tomatsu et al. 2006). Se expresa en células de ovario de hámster chino (línea celular DG44).

IgG1 Fc

TNSALP

Deca-aspartate

35

Resultados – Variable principal

N Engl J Med 2012;366:904-13.

6 meses

Asfotase alfa: Sustained Efficacy and Tolerability in Infants and Young Children With Life-Threatening Hypophosphatasia (003-08)

Whyte MP, Simmons JH, Bishop N, et al. Asfotase alfa: sustained efficacy and tolerability in infants and

young children with life-threatening hypophosphatasia. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic

Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 4,

2014. Abstract 752396.

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