S17www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-S21

neurología neonatal

Introducción

En el momento del nacimiento, ocurren cambios fi-siológicos y funcionales en prácticamente todos los órganos del niño, en especial en el sistema cardio-vascular y en el sistema nervioso central (SNC). Esta transición neurológica se ha investigado desde hace muchos años. En el campo de la semiología neuro-lógica neonatal, el concepto de que todo recién na-cido no prematuro normalmente experimenta una fase transitoria y fisiológica de bajo vigor neurológi-co en sus primeras horas de vida se ha aceptado des-de hace décadas, pero no se ha investigado de ma-nera extensa. En 1960, se propuso el término ‘cho-que del nacimiento’ para describir los cambios fisio-lógicos y transitorios que ocurren normalmente en las primeras 72 horas de vida, en los recién nacidos no prematuros [1]. Entretanto, este término nunca se indexó en los descriptores de las publicaciones ni tampoco se ha utilizado ampliamente. Es importan-te señalar que la publicación que ha introducido el concepto de ‘choque del nacimiento’ se obtuvo a partir de una muestra muy pequeña de partos vagi-nales, sin ningún tratamiento estadístico [1].

El nacimiento es un proceso con algún grado de asfixia y por eso los recién nacidos deben estar pre-parados para ese momento de transición. Para so-

portar esta asfixia fisiológica, sus hematíes son más ávidos de oxígeno y también son más numerosos en comparación con los hematíes de niños de otras eda-des. Hemos investigado justamente esta transición neurológica desde la vida intrauterina hasta la ex-trauterina, en una muestra de 313 nacimientos con-secutivos, comparando los partos vaginales con na-cimientos a través de cesáreas. Lo que logramos identificar es que esta fase dura menos que las 72 horas propuestas en un origen, que no depende del tipo de nacimiento (vaginal frente a cesárea) y que es más intenso en los niños más grandes [2].

Algunos años más tarde, reevaluando los datos obstétricos de esta misma muestra, llegamos a la conclusión de que las maniobras obstétricas usua-les no interfieren en el vigor neurológico de los ni-ños, examinados con 4, 24 y 48 horas de vida. Es decir, en nuestra muestra, si el niño no tiene pro-blemas previos al nacimiento, la atención obstétrica perinatal de rutina no causa daño neurológico [3].

Por supuesto, hay un límite entre un grado fisio-lógico y aceptable de hipoxia y una condición de hi-poxia más intensa y continua durante el nacimiento. En este caso, los signos y síntomas de esta afección son compatibles con encefalopatía neonatal [3]. El problema es cómo distinguir una situación fisiológi-ca de otra patológica. Por esta razón, el examen neu-

Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal

Rudimar dos Santos Riesgo, Michele M. Becker, Josiane Ranzan, Maria Isabel B. Winckler, Lygia Ohlweiler

Introducción. Durante el nacimiento, ocurren cambios fisiológicos en prácticamente todos los órganos del niño, incluyen-do el sistema nervioso central. En esta fase de transición, es posible un cierto grado de hipoxemia, en general bien tolera-do por el neonato. Sin embargo, si la hipoxia neonatal es muy intensa y continuada, puede instalarse una encefalopatía neonatal, lo que caracteriza una situación crítica para el recién nacido. Su abordaje adecuado es imprescindible para garantizar un buen pronóstico a largo plazo.

Desarrollo. Se actualizan las informaciones acerca de la hipoxia neonatal y se revisan publicaciones recientes acerca de los avances en su abordaje a través de la medicina basada en evidencias.

Conclusiones. La encefalopatía neonatal se puede clasificar desde el punto de vista clínico en tres niveles de intensidad. Usualmente, los casos leves tienen un buen pronóstico, los casos de intensidad moderada tienen un 30% de posibilidad de secuelas y los de intensidad grave tienen más del 70% de mortalidad, pero prácticamente todos los supervivientes tendrán secuelas. Los avances ocurrieron en dos áreas: en el diagnóstico, con nuevas técnicas de EEG y RM, y en el trata-miento, con la aparición de la hipotermia terapéutica. Existe la posibilidad de un uso futuro para la terapia con células madre. El pronóstico depende de la clasificación clínica, de los datos de neuroimagen y del EEG.

Palabras clave. Asfixia. Avances. Hipoxia. Neonatal. Recién nacido. Tratamiento.

Unidad de Neuropediatría. Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Universidad Federal de Rio Grande do Sul. Porto Alegre, RS, Brasil.

Correspondencia: Dr. Rudimar dos Santos Riesgo. Rua General Rondon, 165, casa 13. CEP 91900-120. Porto Alegre, RS, Brasil.

e-mail: rriesgo@hcpa.ufrgs.br

Declaración de intereses:Los autores manifiestan la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo

aceptado tras revisión externa: 04.06.13.

Cómo citar este artículo:Riesgo RS, Becker MM, Ranzan J, Winckler MIB, Ohlweiler L. Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-21.

© 2013 revista de neurología

S18 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-S21

R.S. Riesgo, et al

rológico se debe repetir en las primeras horas de vida y en el seguimiento de los niños [4-6].

La encefalopatía neonatal es un síndrome clíni-camente muy heterogéneo que se caracteriza por disfunción en el SNC que ocurre en niños con 36 o más semanas de edad de la concepción. Los hallaz-gos más comunes son alteraciones en el nivel de conciencia, convulsiones, problemas alimentarios, alteraciones en los reflejos o en el tono muscular y apnea [7].

A pesar de los avances en las áreas de obstetricia y neonatología, en las últimas décadas no se ha me-jorado en la predicción y prevención de las secuelas de la encefalopatía neonatal. En la práctica clínica y en parte como una respuesta a las presiones medi-colegales, se observa que los obstetras han aumen-tado el número de cesáreas, pero sin una mejora concomitante en el pronóstico perinatal [8].

A continuación, se revisan los avances en el abordaje de la hipoxia neonatal a través de la medi-cina basada en evidencias. Este manuscrito se ha confeccionado basado en tres fuentes de publica-ciones acerca del tema de la hipoxia neonatal: expe-riencia y publicaciones personales, artículos reco-nocidamente relevantes y búsqueda en PubMed utilizando inicialmente las palabras ‘hipoxia neona-tal’ en el título o en el resumen. En esta etapa, se localizaron 5.635 publicaciones. Las palabras ‘hu-manos’, ‘tratamiento’ y ‘avances’ se fueron añadien-do de manera consecutiva en la búsqueda y resta-ron 34 artículos específicos acerca de los avances en el abordaje de la hipoxia neonatal, de los que 18 se han utilizado en este manuscrito.

Definiciones y criterios

El término más utilizado en la bibliografía para des-cribir la disfunción del SNC en el período neonatal es ‘encefalopatía neonatal’. Es importante señalar que la hipoxia neonatal es responsable de algunos de los casos de encefalopatía neonatal, pero no de todos [9]. Según el Colegio Americano de Gineco-logía y Obstetricia (AGOC) [10], son necesarios cuatro criterios para concluir que un evento de hi-poxia es intenso o suficiente para causar la encefa-lopatía neonatal:– Intensa acidosis metabólica (pH < 7 en una mues-

tra de sangre del cordón umbilical).– Inicio temprano de una encefalopatía neonatal

moderada a intensa en niños con más de 34 se-manas de edad gestacional.

– Parálisis cerebral de tipo tetraparética espástica o discinética.

– Exclusión de otras etiologías (traumatismos, tras-tornos de la coagulación, infecciones, trastornos genéticos).

En este mismo artículo, el AGOC ha indicado otros parámetros que podrían localizar el daño como transcurrido durante el parto [10]:– Marcadas alteraciones durante la monitorización

del parto.– Evento de hipoxemia durante el parto.– Baja puntuación de Apgar a los 5 minutos (Ap-

gar ≤ 5).– Afectación de múltiples órganos en las primeras

72 horas de vida.– Alteraciones tempranas en los exámenes de ima-

gen cerebral.

Manifestaciones clínicas

La manifestación clínica más frecuente es la altera-ción del nivel de conciencia, tanto con irritabilidad como con letargia y somnolencia. Con frecuencia, pero no necesariamente, el niño tiene baja puntua-ción de Apgar. También se pueden identificar alte-raciones en el tono muscular, en ocasiones como convulsiones tempranas (en las primeras 24 horas) [9,10]. En algunos casos, las convulsiones son re-fractarias al tratamiento de rutina y sólo responden a nuevos anticonvulsionantes. Tenemos una buena experiencia con el uso del topiramato en las con-vulsiones neonatales refractarias. Se ha visto que algunos pacientes mejoraron su nivel de conciencia después del control de las convulsiones con topira-mato [11]. En general, la encefalopatía neonatal se puede clasificar en tres niveles de intensidad/grave-dad: leve (niño alerta o excitable, con un bueno tono muscular, sin convulsiones), moderada (niño con movimientos disminuidos, hipotonía, con fre-cuencia con convulsiones) y grave (niño estuporo-so, flácido, sin reflejos primitivos, usualmente con convulsiones) [12].

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico de la hipoxia neonatal que se ha con-vertido en encefalopatía neonatal se basa en la anamnesis, confirmado por el examen neurológico y por los exámenes complementarios, en especial los de imagen cerebral [3,5,9,10,13]. De entre los diagnósticos diferenciales, los más frecuentes son los trastornos vasculares y los problemas metabóli-cos y genéticos. Según la Academia Americana de

S19www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-S21

Neurología neonatal

Neurología, la tomografía computarizada (TC) ce-rebral está indicada en el abordaje inicial de casos de encefalopatía neonatal para que se pueda hacer un diagnóstico diferencial con trastornos vascula-res [14]. De entre las pruebas de imagen, la mejor es la resonancia magnética (RM) cerebral [14,15]. El electroencefalograma (EEG) neonatal se ha usado extensivamente en el abordaje de la hipoxia del re-cién nacido, tanto en la fase aguda (determinación del nivel de conciencia, identificación y control de las convulsiones) como en la concreción del pro-nóstico de largo plazo [11].

Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal

Las estrategias tradicionales de tratamiento inclu-yen una reanimación neonatal adecuada en la sala de partos, el mantenimiento de la homeostasis (ventilación, perfusión, estado metabólico) y el con-trol de las convulsiones y del edema cerebral [16]. Tras la aparición del tratamiento de la hipoxia neo-natal con la hipotermia, a partir del año 2005, se añadieron nuevas herramientas de neurodiagnósti-co, como protocolos con RM cerebral (incluyendo espectroscopia en algunos), monitorización con EEG continuo, EEG de amplitud integrada e incluso una evaluación más detallada de la placenta [15].

A pesar de la intensa búsqueda, aún no hay nin-gún biomarcador fiable para determinar la exten-sión del daño cerebral por la encefalopatía neona-tal. Los más prometedores pueden ser los siguien-tes: de la sangre, la interleucina-1b, la interleucina-6 y la proteína S100B, y del líquido cefalorraquídeo, la interleucina-1b y la enolasa específica de la neu-rona [17].

El examen de RM con espectroscopia o con imá-genes de tensor de difusión es un modo importante de señalar cuándo ocurrió el daño cerebral y tam-bién de apuntar el pronóstico [14,15]. El EEG de amplitud integrada, en la medida que registra con-tinuamente la actividad cerebral de base en un úni-co canal, es fácil de interpretar y se ha usado para establecer la distinción entre la encefalopatía leve y la moderada en investigaciones a larga escala [15]. Estamos empezando a usarlo en nuestro hospital conjuntamente con la hipotermia, pero aún no te-nemos datos publicados de nuestra experiencia.

En 2011, una publicación revisó los datos de tres ensayos clínicos aleatorizados con hipotermia tera-péutica aplicada dentro de las primeras seis horas de vida de recién nacidos con encefalopatía. Se iden-tificó evolución sin parálisis cerebral en un 40% de los casos [18].

La hipotermia terapéutica se ha evaluado y se ha aprobado en un metaanálisis publicado en 2012. En esta investigación, se involucraron siete ensayos aleatorizados con 1.214 recién nacidos con encefa-lopatía moderada a grave. Cinco de estas investiga-ciones se hicieron con hipotermia global, y tres, con hipotermia sólo de la cabeza [19]. Aún no se ha de-finido cuál es el mejor método de hipotermia, si el global o el selectivo. Tampoco está definida su efi-cacia a largo plazo, ni el efecto en los prematuros y en los recién nacidos con graves restricciones de crecimiento intrauterino [20].

Conjuntamente con la hipotermia terapéutica, se han probado nuevos abordajes farmacológicos, como la eritropoyetina, la iminobiotina, la deferio-xamina, el alopurinol, la melatonina y algunas esta-tinas. Por los datos disponibles, es posible que la melatonina y las estatinas sean buenas candidatas como neuroprotectoras en el futuro [21].

A pesar de las recientes investigaciones clínicas y experimentales acerca del uso de la eritropoyetina en casos de encefalopatía neonatal, aún no se co-nocen con exactitud sus mecanismos de acción, la mejor dosis ni la toxicidad de esta citocina pleiotró-fica [22].

Otra posibilidad terapéutica que necesita inves-tigaciones adicionales es la modulación del sistema cannabinoide endógeno del neonato con encefalo-patía neonatal. En modelos animales de asfixia, se sabe que este sistema tiene una acción neuropro-tectora que modula el influjo intracelular del calcio, los niveles de glutamato y citocinas, y la respuesta inflamatoria [23].

Ya se conoce que los anticonvulsionantes de uso tradicional en convulsiones neonatales (fenobarbi-tal y difenilhidantoína, por ejemplo) pueden em-peorar la apoptosis neuronal en los neonatos. Tam-bién sabemos que el topiramato tiene una acción neuroprotectora, entre otros. Por eso, hemos prefe-rido el topiramato en los casos de convulsiones neonatales refractarias, en especial en los casos de encefalopatía neonatal [11].

Otro avance importante en el abordaje de la hi-poxia neonatal es la posibilidad de utilizar trasplan-te de células madre obtenidas del propio recién na-cido. Esta posibilidad está razonablemente definida en el ámbito, pero aún hay limitaciones para su uso en el práctica clínica [24-26].

Pronóstico

Las posibles secuelas de la hipoxia neonatal son va-riables, desde leves, como dificultades del aprendi-

S20 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-S21

R.S. Riesgo, et al

zaje o trastorno por déficit de atención/hiperactivi-dad, hasta otras más graves, como parálisis cere-bral, déficit visual, déficit cognitivo o trastornos del neurodesarrollo [27].

En general, los casos de encefalopatía neonatal leve tienen una alta probabilidad de buena evolu-ción. Los casos con encefalopatía moderada tienen un 30% de posibilidad de secuelas. A su vez, los ca-sos con encefalopatía grave suelen presentar altas tasas de mortalidad (> 70%) y los supervivientes pa-decen secuelas casi en su totalidad [12,27].

Desde el punto de vista imaginológico, cuando se identifican lesiones en los ganglios basales y el tálamo en la RM durante la primera semana de vida, el pronóstico es peor. Resulta importante se-ñalar que la hipotermia puede modificar las imáge-nes del SNC, pero también la RM continua con su importante valor pronóstico [28].

Junto con la clasificación clínica y los datos de la RM, el EEG también puede ser muy útil en térmi-nos pronósticos. Es de consenso que graves altera-ciones en los ritmos de base, como por ejemplo ate-nuación y ritmos tipo burst-suppression, y exáme-nes de EEG con muy baja amplitud se asocian a un peor pronóstico [29].

Conclusiones

La hipoxia neonatal puede ocasionar encefalopatía neonatal, que se puede clasificar clínicamente en tres niveles de intensidad. Usualmente, los casos le-ves tienen un buen pronóstico, los de intensidad moderada tienen un 30% de posibilidad de secue-las, y los de intensidad grave, más del 70% de mor-talidad y prácticamente todos los supervivientes sufrirán secuelas. Las estrategias tradicionales de tratamiento incluyen una pronta reanimación neo-natal ya en la sala de partos, el mantenimiento de la homeostasis y el riguroso control de las convulsio-nes y del edema cerebral.

Recientemente se han añadido algunos avances en el abordaje, en especial en dos áreas: en el diag-nóstico, con nuevas técnicas de EEG y RM, y en el tratamiento, con la aparición de la hipotermia tera-péutica. Aún sin una aplicación clínica inmediata, existe la posibilidad de un uso futuro de la terapia con células madre. El pronóstico se relaciona ínti-mamente con la clasificación clínica, con los datos de neuroimagen y también con el EEG.

Bibliografía

1. Escardo F, Coriat L. Development of postural and tonic patterns in the newborn infant. Pediatr Clin N Am 1960; 7: 14-25.

2. Riesgo RS, Rotta AT, Rotta NT. Shock of birth. Evaluation of neurologic status of term newborn in the first 48 hours of life. Arq Neuropsiquiatr 1996; 54: 361-8.

3. Riesgo RS, Ohlweiler L, Winckler MIB, Ranzan J, Riesgo I, Rotta NT. Neurologic vigor of term newborns according to the type of delivery and obstetric maneuvers. Rev Bras Ginec Obstet 2009; 31: 279-84.

4. Pedroso FS, Rotta NT. From the foot-mouth reflex to the hand-mouth reflex. A continuum of responses to appendicular compression. Arq Neuropsiquiatr 1997; 55: 186-92.

5. Pedroso FS, Rotta NT. Neurological examination in the healthy term newborn. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61: 165-9.

6. Pedroso FS, Riesgo RS, Gatiboni T, Rotta NT. The diving reflex in healthy infants in the first year of life. J Child Neurol 2012; 27: 168-71.

7. Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy is due to birth asphyxia? Am J Dis Child 1991; 145: 1325-31.

8. Miller R, Depp R. Minimizing perinatal neurologic injury at term: is cesarean section the answer? Clin Perinatol 2008; 35: 549-59.

9. Graham EM, Ruis KA, Hartman AL, Northington FJ, Fox HE. A systematic review of the role of intrapartum hypoxia-ischemia in the causation of neonatal encephalopathy. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 587-95.

10. American College of Gynecologists and Obstetricians. Neonatal encephalopathy and cerebral palsy: executive summary. Obstet Gynecol 2004; 103: 780-1.

11. Riesgo RS, Winckler MI, Ohlweiler L, Ranzan J, Becker MM, Salvador S, et al. Treatment of refractory neonatal seizures with topiramate. Neuropediatrics 2012; 43: 353-6.

12. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol 1976; 33: 696-705.

13. Panigrahy A, Bluml S. Advances in magnetic resonance imaging of the injured neonatal brain. Pediatr Ann 2008; 37: 395-402.

14. Ment LR, Bada HS, Barnes P, Grant PE, Hirtz D, Papile LA, et al. Practice parameter: neuroimaging of the neonate. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2002; 58: 1726-38.

15. Chang T, Du Plessis A. Neurodiagnostic techniques in neonatal critical care. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12: 145-52.

16. Rajani AK, R. Chitkara R, Halamek LP. Delivery room management of the newborn. Pediatr Clin N Am 2009; 56: 515-35.

17. Ramaswamy V, Horton J, Van der Meer B, Bucemi N, Miller S, Yager J. Systematic review of biomarkers of brain injury in term neonatal encephalopathy. Pediatr Neurol 2009; 40: 215-26.

18. Johnston MV, Fatemi A, Wilson MA, Northington F. Treatment advances in neonatal neuroprotection and neurointensive care. Lancet Neurol 2011; 10: 372-82.

19. Tagin MA, Woolcot CJ, Vincer MJ, Whyte RK, Stinson DA. Hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: an updated systematic review and meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166: 558-66.

20. Blackmon LR, Stark AR. Hypothermia: a neuroprotective therapy for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2006; 117: 942-8.

21. Buonocore G, Turrisi G, Kramer BW, Balduini W, Perrone S. New pharmacological approaches in infants with hypoxic- ischemic encephalopathy. Curr Pharm Des 2012; 18: 3086-100.

22. Xiong T, Ku Y, Mu D, Ferriero D. Erythropoietin for neonatal brain injury: opportunity and challenge. Int J Dev Neurosci 2011; 29: 583-91.

23. Alonso-Alconada D, Álvarez A, Álvarez-Granda L, Hilario E. Potencial terapéutico del sistema endocannabinoide en la asfixia perinatal. Rev Neurol 2011; 53: 758-64.

24. Ikeda T. Stem cells and neonatal brain injury. Cell Tissue Res 2008; 331: 263-9.

25. Pimentel-Coelho PM, Mendez-Otero R. Cell therapy for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Stem Cells Dev 2010; 19: 299-310.

26. Pimentel-Coelho PM, Rosado-de-Castro PH, Fonseca LM,

S21www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-S21

Neurología neonatal

Advances in the management of neonatal hypoxia

Introduction. During the birth, physiological changes occur in virtually all organs of the child, including the central nervous system. In this transitional phase, it is possible some degree of hypoxemia, generally well tolerated by the newborn. But, if neonatal hypoxia is intense and continuous it can lead to neonatal encephalopathy, which characterizes a critical situation for the infant. The proper approach is essential to ensure a good long-term prognosis.

Development. We up-to-date information regarding hypoxia neonatal and review recent evidence-based medicine publications addressing its approach.

Conclusions. Neonatal encephalopathy may be clinically classified into three levels of intensity. Mild cases usually have a good prognosis, moderate intensity cases have 30% chance of sequels, and severe intensity cases have more than 70% mortality and nearly all survivors have sequels. Recent advances occurred in two areas: in the diagnosis, with new EEG and MRI techniques, and in the treatment, with the advent of therapeutic hypothermia. There is the possibility of future use for stem cell therapy. The prognosis depends on the clinical classification, the neuroimaging data as well as the EEG.

Key words. Advances. Asphyxia. Hypoxia. Neonatal. Newborn infant. Treatment.

Mendez-Otero R. Umbilical cord blood mononuclear cell transplantation for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Res 2012; 71: 464-73.

27. Van Handel M, Swaab H, De Vries LS, Jongmans MJ. Long-term cognitive and behavioral consequences of neonatal encephalopathy following perinatal asphyxia: a review. Eur J Pediatr 2007; 166: 645-54.

28. Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutterford MA. et al. Patterns of brain injury in neonates exposed to perinatal sentinel events. Pediatrics 2008; 121: 906-14.

29. Pressler RM, Boylan GB, Morton M, Binnie CD, Rennie JM. Early serial EEG in hypoxic ischaemic encephalopathy. Clin Neurophysiol 2001; 112: 31-7.