Histiocitosis hereditarias y esporádicas

G. ChalèsP. GuggenbuhlB. Cador-RousseauB. Grosbois

Resumen. – La enfermedad de Gaucher es una afección autosómica recesiva debida al déficitde una enzima lisosómica (la betaglucocerebrosidasa), que se caracteriza por presentardepósitos de glucosilceramida en las células hepáticas (hepatomegalia), esplénicas(esplenomegalia) y en la médula ósea (destrucción ósea, anomalías hematológicas,manifestaciones articulares); aparece de forma asociada a anomalías bioquímicas (aumento dela enzima convertidora de angiotensina, de las fosfatasas ácidas tartrato-resistentes y de laquitotriosidasa). Las alteraciones neurológicas agudas o crónicas (tipos 2 y 3) sólo aparecen enel 5% de los pacientes afectados por la enfermedad de Gaucher, y son menos frecuentes que lasformas no neurológicas (tipo 1). Hoy en día se dispone de tratamiento mediante la reposición dela enzima. La enfermedad de Fabry es una afección metabólica hereditaria causada por el déficitde a-galactosidasa. Los signos y los síntomas se deben a la presencia de depósitos lipídicos en lasmembranas celulares. La enfermedad suele comenzar en la infancia y en la adolescencia, y en unprimer momento se presenta bajo la forma de crisis dolorosas recidivantes, angioqueratomas ydistrofia corneal. Más tarde, a los cuarenta o cincuenta años, aparecen alteraciones digestivas,cardíacas, renales y neurológicas. La enfermedad de Farber (o lipogranulomatosis) es unaafección progresiva y poco frecuente de la infancia, de carácter autosómico recesivo, que seacompaña de voz ronca, articulaciones inflamadas y dolorosas, nódulos subcutáneos einsuficiencia respiratoria. Esta enfermedad se debe al déficit de ceramidasa ácida lisosomal, queproduce la acumulación de ceramida en los riñones, el hígado, los pulmones, los ganglioslinfáticos y la piel. En la actualidad, las enfermedades de Niemann-Pick se clasifican en doscategorías: las debidas al déficit primitivo de esfingomielinasa ácida (tipos A y B) y la causadapor el déficit de una proteína que regula el transporte intracelular de colesterol LDL (tipo C).Estas tres afecciones presentan como características comunes el infiltrado de células espumosasy la organomegalia, mientras que la alteración neurológica grave sólo aparece en los tipos A y C.La enfermedad de Chester-Erdheim es una forma excepcional de xantogranulomatosis quepertenece al grupo de las histiocitosis. Se han descrito manifestaciones cardíacas y pulmonaresdebidas a la liberación de colesterol a partir de las células espumosas, xantomas planos de lospárpados, pielonefritis lipogranulomatosa crónica, así como afectación de la mama y de losmúsculos. También aparecen dolores óseos moderados, y las anomalías radiológicas soncaracterísticas. La reticulohistiocitosis multicéntrica es una enfermedad sistémica pocofrecuente, de etiología desconocida, que se caracteriza por presentar poliartritis simétricadestructiva y múltiples lesiones cutaneomucosas. Esta alteración puede integrarse en unsíndrome paraneoplásico y asociarse a enfermedades autoinmunitarias.© 2005 Elsevier SAS, Parı́s. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Histiocitosis; Enfermedad de Gaucher; Enfermedad de Fabry; Enfermedadde Farber; Enfermedades de Niemann-Pick; Enfermedad de Chester-Erdheim; Reticulocitosis multicéntrica

IntroducciónLas histiocitosis constituyen un grupo heterogéneo deenfermedades que se definen por la presencia anormal en

los tejidos de macrófagos celulares o células dendríticasque poseen ciertas características comunes (son células nocohesivas, de núcleo reniforme, citoplasma abundante ycromatina diferenciada). La fisiopatología es bastantepolimorfa y variable según la afección. En algunas deellas, los histiocitos son macrófagos que a menudo ejercensu función de fagocitar sustancias biológicas producidas ono eliminadas en el curso de errores innatos delmetabolismo (enfermedad de Gaucher, enfermedad deFabry, enfermedad de Farber, enfermedades de Niemann-Pick). En otros casos, la presencia de estas células noparece corresponder a una función determinada

G. Chalès (Professeur des Universités-praticien hospitalier)Adresse e-mail: gerard.chales@chu-rennes.frP. Guggenbuhl (Praticien hospitalier).Service de rhumatologie, Hôpital Sud, 16, boulevard de Bulgarie, BP 90347, 35203 Rennes cedex2, France.B. Cador-Rousseau (Chef de clinique-assistant).B. Grosbois (Professeur des Universités-praticien hospitalier).Département de médecine interne, Hôpital Sud, 16, boulevard de Bulgarie, BP 90347,35203 Rennes cedex 2, France.

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(histiocitosis primitivas idiopáticas), como es el caso de laenfermedad de Erdheim-Chester.

Histiocitosis de carácterhereditario (dislipidosis)

ENFERMEDAD DE GAUCHER

La enfermedad de Gaucher es la alteración hereditaria másfrecuente del metabolismo de los glicolípidos. Se trata deuna enfermedad genética autosómica recesiva debida aldéficit de una enzima lisosómica, la b-glucocerebrosidasa(Fig. 1). Esto produce la acumulación anómala deglucosilceramida principalmente en el hígado, el bazo y lamédula ósea. Las manifestaciones clínicas son sobre todohepatoesplénicas y óseas; a menudo, las manifestacionesosteoarticulares resultan muy características, tanto quellegan a constituir las causas principales de morbilidad einvalidez.

¶ Epidemiología

La incidencia de la enfermedad de Gaucher es difícil decalcular, ya que su presentación clínica es muy heterogéneay abarca todas las posibles formas intermedias entre lastotalmente asintomáticas y las muy graves. En la poblacióngeneral, la incidencia oscila entre 1/30.000 y 1/50.000,mientras que en los judíos askenazíes es de 1/850 [66]. Elregistro mundial de la enfermedad de Gaucher publicadoen el año 2000 agrupa a 1.698 pacientes [16].

¶ Patogenia

El déficit de actividad de la b-glucocerebrosidasa (Fig. 1),enzima que permite hidrolizar la glucosilceramida enceramida y glucosa, determina la acumulación celular deglucosilceramida [47], que proviene de la degradación de lamembrana celular de los hematíes o de los leucocitos, y enel sistema nervioso central de la degradación de losgangliósidos de las membranas. La glucosilceramida seacumula en los lisosomas de los macrófagos, y les da el

aspecto característico de las células de Gaucher (Fig. 2). Encontadas ocasiones, se observa el déficit de un cofactor de lab-glucocerebrosidasa, la saposina [31]. Las lesiones óseas yviscerales pueden deberse [66] a compresiones vasculareslocales o la activación de los macrófagos, debido a laelevada producción de citocinas. La síntesis aumentada decatabolitos tóxicos de la glucosilceramida justificaría laafectación neurológica y la disminución de la apoptosis [75].

¶ Genética

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad genética detransmisión autosómica recesiva. El gen de lab-glucocerebrosidasa se localiza en 1q21. Las cincomutaciones más frecuentes son N370S, 84GG, L444P, IVS2 yRec (recombinación entre el gen y el seudogén).

Distintos fenotipos

El tipo 1 corresponde a la mayoría de los pacientes (94%)adultos, por lo general judíos askenazíes. Su expresiónclínica es muy heterogénea, desde formas casi asintomáticashasta manifestaciones viscerales graves, incapacitantes, y aveces mortales, sin otra afectación neurológica que lossíndromes parkinsonianos descritos hace poco.El tipo 2 afecta a menos del 1% de los enfermos. Se trata dela forma más grave y menos común, que se inicia antes delos 6 meses y presenta afectación respiratoria,hepatoesplenomegalia y síndrome neurológico grave yprecoz (hipertonía axial, trismus, estrabismo yconvulsiones). Los tratamientos son ineficaces y la muertesuele sobrevenir antes de los dos años.El tipo 3 afecta al 5% de los pacientes, y se caracteriza porpresentar afectación neurológica menos grave que en el tipo2 y de aparición más tardía. Se divide en tres subtipos [66].

Relaciones entre el fenotipo y el genotipo

Existe relación entre las distintas mutaciones conocidas delgen de la b-glucocerebrosidasa y la expresión fenotípica dela enfermedad. La presencia del alelo N370S excluye laafectación neurológica, aparte de los síndromesparkinsonianos. Al contrario, la presencia de L444P/L444Py D409H/D409H se asocia fuertemente con el desarrollo deuna forma neurológica a lo largo de la vida. Los enfermosportadores de L444P/L444P presentan grados variables deafectación visceral, pero nunca desarrollan calcificacionesvalvulares cardíacas, cataratas ni hidrocefalia, que síaparecen asociadas al genotipo D409H/D409H. El

Glucoesfingolípidos de las membranas celulares

Esfingosina - ácidos grasos - glucosa - galactosa - galactosa

Ceramida - glucosa - galactosa

Latosilceramida hidrolasa

Ceramida trihexosidasa

β-glucocerebrosidasa

Ceramida - glucosa - galactosa

CeramidaAcumulacióncelular e

inhibición de laapoptosis

Figura 1 Vía metabólica de la b-galactosidasa.

Figura 2 Enfermedad de Gaucher. Células de Gaucher con nucléolo ex-céntrico y citoplasma estriado.

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conocimiento del genotipo no permite, sin embargo,predecir con certeza el fenotipo (tipo 1, 2 o 3) [66].Los familiares de riesgo deben beneficiarse del consejogenético. Existe la posibilidad de realizar el diagnósticoprenatal mediante la dosificación de b-glucocerebrosidasa (apartir de células amnióticas o del tejido de las vellosidadesdel corion), o investigando en la familia la existencia demutaciones conocidas o con fuerte implicación fenotípica [29].

¶ Manifestaciones óseas

Las manifestaciones óseas suelen ser muy demostrativas dela enfermedad. Las alteraciones óseas están presentes en el80% de los tipos 1 y 3 y constituyen la principal causa demorbilidad e invalidez [73]. Se observan dolores óseos en el60% de los casos, osteonecrosis en el 57% e infartos óseos enel 40% [54].

Infiltración medular

Las células de Gaucher infiltran el tejido óseo, con lo que seproduce erosión endostal y ensanchamiento de la cavidadmedular; por otra parte, los fenómenos isquémicoscontribuyen asimismo a la osteopenia trabecular [7]. Lainfiltración medular se manifiesta a través de doloresraquídeos y/o articulares y una elevada transparenciaradiológica en forma de imágenes líticas y heterogéneas conzonas de osteosclerosis, en general bilaterales [60].

Deformaciones óseas (remodelado óseo insuficiente)

La disminución de la actividad osteoclástica entraña unareducción del moldeado y del remodelado de los huesosjóvenes, originando deformaciones de la porción distal delfémur o de la parte proximal de la tibia denominada en«frasco de Erlenmeyer» (Fig. 3), generalmente de formabilateral y simétrica, con pérdida de la concavidad de la

región metafisaria y un ensanchamiento anormal del huesoa este nivel. Este signo no es patognomónico, ya quetambién puede observarse en la enfermedad de Pyle, laenfermedad de Niemann-Pick, la displasia craneometafisariay la osteopetrosis [60]. Esta anomalía es asintomática y sesuele descubrir de forma fortuita durante el estudio deextensión [7]. Pueden aparecer deformaciones de los cuerposvertebrales con hundimiento de los platillos superior einferior, confiriéndole el aspecto de «vértebra en H»; estadeformación también puede observarse en ciertashemoglobinopatías. Puede tratarse de un defecto delcrecimiento de la unión osteocondral por alteración vascular,o de la reparación defectuosa de un aplastamiento precozocurrido en el curso del crecimiento [54].

Osteopenia y fracturas

La disminución del número y de la actividad de losprecursores óseos conduce a la disminución de laosteogénesis y, por tanto, a osteopenia, con el consiguienteincremento del riesgo de fracturas [55]. La densidad mineralósea del hueso trabecular y del hueso cortical se encuentradisminuida, aumentan los marcadores de la reabsorción,como la piridinolina y la desoxipiridolina urinarias,mientras que los marcadores de la formación, como laosteocalcina o las fosfatasas alcalinas óseas, permanecendentro de valores normales [21].

Las fracturas vertebrales son frecuentes tanto en los adultoscomo en los niños (11-58% de los casos), y en algunos casospuede producir cuadros de compresión medular [36,54].

Las fracturas de los huesos largos son mucho más raras. Enalgunos de ellos, el fémur o la tibia en especial, a vecespuede apreciarse de forma bien visible la erosión endostal(Fig. 4).

Figura 3 Enfermedad de Gaucher. Radiografía anteroposterior del fé-mur: deformaciones de la porción distal del fémur en «frasco de Erlenmeyer». Figura 4 Enfermedad de Gaucher. Radiografía anteroposterior de am-

bas tibias: aspecto de reabsorción endostal bilateral.

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Osteonecrosis e infartos óseos

La osteonecrosis es la lesión ósea más típica de laenfermedad de Gaucher. Aparece en el 50% de los casos deltipo 1. Las lesiones de osteonecrosis aséptica que aparecenen esta enfermedad suelen ser múltiples y afectan a lascabezas humerales (Fig. 5) y femorales, los cóndilosfemorales y los platillos tibiales. La osteonecrosis medularse caracteriza por la presencia de zonas intramedulares deelevada densidad que predominan en la pelvis, sobre todoen la sacroilíaca [66].

Los infartos óseos suelen cursar con gran sintomatologíadolorosa, en la pelvis o en los huesos largos, y seacompañan de signos inflamatorios locales y reacción febrilque hacen sospechar la existencia de complicación infecciosay que, en ciertos casos, pueden ser reveladores de laenfermedad [60]. Los síntomas pueden durar días o semanas.En la cortical, los infartos óseos pueden ocasionar laformación de nuevo hueso intracortical, lo que le confiere elaspecto denominado de «hueso en el hueso» [54].

En una serie de 51 pacientes afectados de enfermedad deGaucher, con o sin osteonecrosis, la esplenectomía parececonstituir factor de riesgo de osteonecrosis del fémur, la tibiay el húmero: 14/15 (93%) frente a 21/36 (58%). El sexomasculino constituye factor de riesgo de osteonecrosishumeral y del fémur distal [61].

Infecciones osteoarticulares

En la enfermedad de Gaucher se describe clásicamente unaumento de la frecuencia de osteomielitis en la que lasintomatología inicial (cf supra) no se distingue confacilidad de las «crisis óseas»; en la práctica, parece queserían menos frecuentes y que estarían sobrevaloradasdebido a la sintomatología tan inflamatoria de dichas «crisisóseas». Están favorecidas por la práctica de punciones-biopsia diagnósticas del hueso, que deben, por tanto,evitarse como consecuencia del potencial riesgo iatrogénicode este terreno [20,66]. Así pues, deben utilizarse al máximolas tomas de muestras periféricas (hemocultivos, etc.), lasgammagrafías repetidas, la TC o la RM (cf infra). A menudose encuentran implicados gérmenes atípicos, de ahí quedeba investigarse en particular la existencia de gérmenesanaerobios [20]. Las artritis sépticas son poco frecuentes.

¶ Trastornos menos frecuentes

Se han descrito alteraciones menos frecuentes, comopoliartritis migratoria, afectación de las sacroilíacas o de lasínfisis del pubis y discopatías destructivas [54].

¶ Diagnóstico por imagen

Las técnicas convencionales de imagen suelen bastar parasospechar el diagnóstico [60], pero el problema radica en queotras enfermedades, especialmente las hemoglobinopatías yen particular la drepanocitosis, pueden ofrecercaracterísticas radiológicas similares.La gammagrafía ósea con Tecnecio99m permite cartografiarlas distintas localizaciones óseas de la enfermedad, sobretodo al inicio del tratamiento. En general, se trata de hiper ohipofijaciones en la fase inicial de los infartos óseos.La TC puede resultar útil para establecer la existencia deafectación articular o la invasión de las partes blandas encaso de infección.La RM permite observar de forma precoz los infartos óseos,las osteonecrosis, las lesiones infecciosas y las partesblandas, así como la modificación de señal medular, quepuede poner de manifiesto la existencia de infiltraciónanormal. En este caso se observa una señal de tipo «graso»con hiperseñal en secuencia T1, pero también en T2. Se hademostrado correlación entre la actividad medular y laactividad de la enfermedad [30].

¶ Trastornos extraóseos

En el 95% de los casos existe esplenomegalia palpable, quea veces se acompaña de dolor, en caso de infarto esplénico,y que puede sobreinfectarse, comprometiendo así elpronóstico vital. El hiperesplenismo se acompaña detrombocitopenia y en ocasiones de hemorragias graves.Estas anomalías se corrigen tras la esplenectomía, perorecidivan. Por otro lado, la esplenectomía favorece eldesarrollo de lesiones en otros órganos o la agravación delas ya preexistentes, especialmente las de tipo óseo [66].En el 80% de los casos se observa hepatomegalia, que seagrava por la esplenectomía y que, raramente, se complicacon cirrosis de hipertensión portal.La astenia es frecuente, repercute en la calidad de vida(medida sobre la escala SF36) y se normaliza con eltratamiento [48].La afectación pulmonar puede deberse a causas extrínsecas,como compresión visceral o fracturas vertebrales y costales;pero existen infiltraciones específicas de los capilares y delparénquima que pueden conducir a la fibrosis y, másraramente, a la hipertensión arterial pulmonar [1]. Larespuesta al tratamiento enzimático sustitutivo es variable.Además de las manifestaciones neurológicas extrema-damente graves que caracterizan a los estadios 2 y 3, se handescrito síndromes extrapiramidales en las formas de tipo1, que a veces pueden preceder a las manifestaciones de laenfermedad de Gaucher [45].Las alteraciones cardíacas, digestivas, renales y oculares sonexcepcionales [66].El riesgo de hemopatía se multiplica por 14,7 y el de cáncersólido por 3,6 [56].

¶ Diagnóstico [66]

Mielograma o biopsia osteomedular

Estas pruebas permiten poner de manifiesto la existencia decélulas de Gaucher (Fig. 2), que son grandes célulasmacrofágicas cuyo citoplasma se encuentra plegado y

Figura 5 Enfermedad de Gaucher. Radiografía del hombro izquierdo:osteonecrosis de la cabeza del húmero.

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contiene inclusiones citoplasmáticas constituidas porglucosilceramida. En estas inclusiones existeb-glucococerebrosidasa, si bien no es funcional. Sinembargo, las células de Gaucher no son específicas de dichaenfermedad. Pueden encontrarse células con las mismascaracterísticas citológicas («seudo-Gaucher») en la leucemiamieloide crónica y en el curso del mieloma o de otrashemopatías. El mielograma permite caracterizar el tipo decitopenia.

Dosificación de la b-glucocerebrosidasaPermite establecer el diagnóstico. Se puede realizar enleucocitos circulantes, en cultivos de fibroblastos cutáneos,y a partir de células amnióticas o trofoblásticas en caso dediagnóstico prenatal. Los valores de actividad enzimáticason del 10-30% de los valores normales, incluso menores.La tasa no es predictiva de la gravedad de la enfermedad.

Investigación de mutacionesSe pueden buscar las cinco mutaciones más frecuentesmediante la reacción en cadena de la polimerasa y observarlas que tendrían líneas con expresión clínica de laenfermedad. La ausencia de una de estas cinco mutacionesno permite descartar el diagnóstico, ya que se han descrito200 mutaciones diferentes.

Marcadores biológicosCiertos marcadores analíticos son reflejo de la tesaurismosis.En primer lugar se encuentran las citopenias, que se derivande la esplenomegalia y del síndrome de hiperesplenismoque ésta provoca. La más habitual es la trombocitopenia,sobre todo en los pacientes no esplenectomizados. Elmielograma, además de demostrar la existencia de célulasde Gaucher, permite determinar el mecanismo, ya seacentral por infiltración medular, ya sea periférico pordestrucción o secuestro esplénico. La anemia suele quedaren segundo plano, mientras que las neutropenias a vecesson graves. Pueden existir trastornos de la coagulación,como el aumento del tiempo de cefalina activada. Éstospueden aparecer sin déficit de factores de coagulación(debido a la interferencia de los esfingolípidos con lasproteínas de la coagulación), o con déficit de estos factores(debido a su consumo por parte de los macrófagosactivados). Los accidentes hemorrágicos son poco frecuentessi no existe trombocitopenia grave.Existe elevación de la enzima convertidora de angiotensina,hipergammaglobulinemia policlonal (pero también enocasiones gammapatías monoclonales de significacióndesconocida y mielomas), hiperferritinemia con hierro séricoy coeficiente de saturación de la transferrina normales [40],que ponen de manifiesto la activación de la funciónmacrofágica. La elevación de las fosfatasas ácidas tartrato-resistentes (isoenzima 5b) y de la quitotriosidasa (hasta 600veces los valores normales) refleja la alteración lisosómica.Estos elementos constituyen buenos medios para elseguimiento de la enfermedad, sobre todo durante eltratamiento. No son específicos, porque también se elevanen otras afecciones lisosomales como la enfermedad deNiemann-Pick, la sarcoidosis o la leishmaniosis visceral. Enel 6% de la población general, la quitotriosidasa no esdosificable debido a una mutación del gen [66].De igual manera, se encuentran elevadas la neopterina, laadenosindesaminasa y la b-hexosaminidasa. Existe buenacorrelación de todas estas moléculas (así como de la enzimaconvertidora de angiotensina y la quitotriosidasa) con elgrado de activación de los monocitos/macrófagos, pero noentre ellas, lo que sugiere que representan un aspectodiferente de esta activación [14].

Los linfocitos T podrían desempeñar el papel de reguladoresde la actividad osteoclástica. En los pacientes que presentanafectación ósea, se han observado tasas más bajas delinfocitos TCD8, que se correlacionan con tasas más elevadasde fosfatasas ácidas tartrato-resistentes, lo que refleja laactividad aumentada de los osteoclastos [39].En la enfermedad de Gaucher, el aumento del catabolismodel colesterol (LDL y HDL) por parte de los macrófagosconduce a la reducción de la colesterolemia. Incluso losportadores sanos tienen tasas de colesterol más bajas, lo quesugiere la existencia de un vínculo genético entre el locusdel gen de la b-glucococerebrosidasa y el de la hipo-a-lipoproteinemia familiar (que cursa con coronariopatíasprecoces y cuyo gen aún no ha sido identificado) [59].

¶ Tratamiento

Tratamiento sintomático

El dolor, y en particular el dolor óseo, ha de tratarse conanalgésicos de nivel I y II, e incluso morfínicos. Lainmovilización puede resultar útil.Desde que se dispone del tratamiento sustitutivo, laesplenectomía ha perdido muchas de sus indicaciones(complicaciones hematológicas); hoy en día se reserva paralos fracasos de la terapia sustitutiva y las situaciones deurgencia [38].Además del dolor, los tratamientos del aparato locomotor yde su incapacidad recurren a las artroplastias, sobre todo encaso de osteonecrosis. Deben prevenirse las infeccionespostoperatorias, debidas, en general, a gérmenes atípicos. Elacto quirúrgico debe rodearse de antibioticoterapia activafrente a bacterias grampositivas, prolongándose durante7 días después de la intervención quirúrgica [20, 47].En los casos graves, la rarefacción ósea puede beneficiarsede los tratamientos con biofosfonatos. El pamidronato porvía intravenosa ha demostrado su eficacia, al menos sobrela densidad mineral ósea [17, 54].

Tratamiento sustitutivo

Constituye un cambio considerable en el tratamiento de lasenfermedades y el primer tratamiento «etiológico» de unatesaurismosis.En 1991, Barton et al [5] sintetizaron una enzima parcialmentedesglicosilada y descubrieron los residuos manosa, capaz defijarse a los receptores macrofágicos específicos al permitirsu interiorización en la célula hacia los lisosomas [47]: es laglucerasa. A partir de 1996, la enzima se obtiene a partir decélulas CHO: es la imiglucerasa. Con esta nueva moléculaexiste menor riesgo potencial de transmisión infecciosa. Laposología utilizada es 60 UI/kg/15 días en perfusiones de2-3 horas. Las dosis pueden disminuirse por sesión según larespuesta clínica y analítica a 45 UI/15 días, y más tarde a30 UI/15 días.En el caso concreto de Francia, la autorización deltratamiento está sujeta a la aprobación de un comiténacional de evaluación (Comité de estudio del tratamientode la enfermedad de Gaucher [CETG]). La razón es elelevado coste del medicamento. En mayo de 2003, el preciode un frasco de 400 UI era de 1.771,26 [0080], con un costeanual de 446.352 [0080] (2.936.264 F) para un paciente de70 kg de peso.El tratamiento [66] está dirigido a los pacientes que presentanformas sintomáticas de la enfermedad de Gaucher de tipo 1y al conjunto de las enfermedades de tipo 3. No seencuentra indicado en el tipo 2, ya que el tratamiento noinfluye en la evolución de la enfermedad neurológica.

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La tolerancia suele ser buena; el 10-15% de los pacientesdesarrollan anticuerpos, pero se producen algunasreacciones anafilácticas o de resistencia al tratamiento [66]. Elembarazo sigue siendo una contraindicación.El tratamiento es efectivo frente a la astenia, los doloresóseos y abdominales y la hepatoesplenomegalia. Lasalteraciones radiológicas tardan mucho más tiempo enregresar, cuando lo hacen. Los trastornos neurológicos y lahipertensión arterial pulmonar no parecen responder altratamiento sustitutivo. Las citopenias y los marcadoresdisminuyen durante el tratamiento, pero recidivan cuandoéste finaliza [6, 27]. En general, mejora la calidad de vida [48].

Terapia génica

Se trata de introducir el gen de la b-glucocerebrosidasa enel interior de las células madre hematopoyéticas,reinyectadas más tarde en el paciente, pero los niveles deb-glucocerebrosidasa siguen siendo demasiado bajos paraconseguir efecto clínico. Las investigaciones actualesintentan encontrar los métodos que permitan controlar lascélulas transferidas.

Otras vías terapéuticas

El tratamiento sustitutivo no permite resolver todos losproblemas asociados a la enfermedad [28], pues se precisa eltratamiento parenteral continuo, y no resulta eficaz paraciertas manifestaciones clínicas cronificadas o en las formasneurológicas. Además, su precio es desorbitado.Los aloinjertos medulares han dado buenos resultados; peroel riesgo terapéutico es mayor, de ahí que sólo debanintentarse en las formas neurológicas graves.Cierto ensayo con la molécula denominada OGT 918 (N-butil-desoxinojirimicina) o miglustat, ha demostrado unaeficacia moderada [18]. Esta molécula reduce las tasas delsustrato de la b-glucocerebrosidasa. Tiene la ventaja de quese administra por vía oral (100 mg tres veces al día), pero sueficacia es menor que la del tratamiento sustitutivo y sonfrecuentes los efectos secundarios (diarrea, pérdida de peso,neuropatía periférica) [52]. Sin embargo, el miglustat haobtenido la autorización para su comercialización europeaen noviembre de 2000. Hoy en día, su indicación parecequedar reservada para los casos de intolerancia o ineficaciadel tratamiento sustitutivo.

ENFERMEDAD DE FABRY

La enfermedad de Fabry [23] es una esfingolipidosis detransmisión recesiva ligada al cromosoma X, debida a ladeficiencia parcial o completa de la a-galactosidasa, lo queconduce a la acumulación de glicofosfolípidos en loslisosomas de las células endoteliales y musculares lisas delos vasos, en las células epiteliales de la córnea, de losglomérulos y de los túbulos renales, en las célulasmusculares cardíacas y en los ganglios del sistema nerviosoautónomo. Este déficit metabólico produce neuropatíadolorosa, angioqueratomas, cardiomiopatía [42], encefalopatíaisquémica con accidentes vasculares cerebrales [72] einsuficiencia renal [9].

¶ Formas clínicas

En su forma clásica, la enfermedad afecta a los hombreshomocigóticos, y se inicia en la infancia o adolescencia enforma de acroparestesias y angioqueratomas, seguidos deafectación ocular, cardiorrespiratoria, neurológica, digestivay renal [58]. Las manifestaciones osteoarticulares comprendenla tumefacción periarticular de las rodillas, los codos y las

pequeñas articulaciones distales de los dedos, que aparecendeformados y limitados en extensión; la osteonecrosis de lacabeza femoral y del astrágalo y la rarefacción óseatoracolumbar [60]. La actividad de la a-galactosidasa A seencuentra anulada.La forma atípica prácticamente sólo comporta trastornoscardíacos de aparición tardía (hipertrofia ventricular,arritmia, valvulopatía), debido a que existe cierta actividadresidual (del 5-35%) de la a-galactosidasa.En las mujeres heterocigóticas, portadoras de la enfermedad,la sintomatología clínica comienza de manera más tardía ysuele ser más moderada; en el 70% de los casos se observadistrofia corneal asintomática, los angioqueratomasmoderados aparecen en el 30% y la neuropatía dolorosa lohace en menos del 10% de los casos. Las alteracionesviscerales graves son poco frecuentes [44]. La detección de lamutación del gen GLA permite identificar a las portadoras.El diagnóstico prenatal se basa en la dosificación de laactividad enzimática en las vellosidades coriales o en lascélulas amnióticas.

¶ Tratamiento

Su tratamiento comprende las medidas sintomáticas(tratamiento del dolor), y para los pacientes coninsuficiencia renal terminal la diálisis y el trasplante [50]. En2001, dos tratamientos sustitutivos enzimáticos hanobtenido la autorización para comercializarse en Europa: laagalsidasa alfa [64] y la agalsidasa beta [64].

¶ Enfermedad de Farber

La enfermedad de Farber (o lipogranulomatosis) es unaafección rara y progresiva de la infancia, debida a ladeficiencia de ceramidasa ácida lisosómica. Esto conduce ala acumulación intracelular de ceramidas en los riñones, elhígado, los pulmones, los ganglios linfáticos y la piel.Este déficit ocasiona retraso del crecimiento y se manifiestadurante los primeros años de vida por deformacionesarticulares dolorosas, nódulos periarticulares y subcutáneosmúltiples, voz ronca e insuficiencia respiratoria. La cantidady el tamaño de los nódulos aumentan durante la evolución,sobre todo en las articulaciones interfalángicas de las manos,en las muñecas, codos y tobillos; también se puededesarrollar en la conjuntiva, las orejas, la nariz, el occipucioy el raquis [60]. Estos pacientes suelen fallecer en los primerosaños de vida, aunque existen algunas formas de apariciónmás tardía.La histología muestra infiltración de los cartílagos, el huesoy los tejidos blandos por histiocitos y macrófagos quecontienen cuerpos de Farber en el interior de sus vacuolas,así como células espumosas en el seno de los granulomas [60].

ENFERMEDADES DE NIEMANN-PICK

En la actualidad, las enfermedades de Niemann-Pick seclasifican en dos categorías: los tipos A y B, que se deben aldéficit primitivo de esfingomielinasa ácida, y el tipo C, quese debe al déficit de la proteína NPC1, reguladora deltransporte intracelular de colesterol-LDL. Todas estasenfermedades hereditarias se caracterizan por presentarinfiltración de células espumosas y organomegalia.Conviene destacar que la afectación neurológica grave sóloaparece en los tipos A y C [37]. Se puede observar laacumulación de lípidos, y en particular de esfingomielina,en las células reticuloendoteliales y parenquimatosas denumerosos tejidos, donde las pequeñas gotas lipídicas delinterior del citoplasma de los macrófagos adoptan el color«azul marino» con la tinción de May-Grünwald-Giemsa.

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¶ Manifestaciones clínicas

Los enfermos del tipo A presentan una tasa residual deesfingomielinasa inferior al 5%. En principio, la afectaciónse manifiesta en la infancia en forma de hepatomegalia yalteraciones neurológicas que suelen conducir alfallecimiento durante los tres primeros años de vida.Los enfermos del tipo B presentan una tasa residual deesfingomielinasa del 5-10%; asimismo, existehepatoesplenomegalia fácilmente identificable en la infancia,pero no existe afectación neurológica, lo que permite alpaciente llegar a la vida adulta. En estas formas tardías, lapresencia o no de infiltración pulmonar determina elpronóstico.Los enfermos del tipo C presentan manifestaciones clínicasmás heterogéneas, con hepatoesplenomegalia variable yalteraciones neurológicas graves (hipotonía, ataxia, distoníay retraso mental) que conducen al fallecimiento en laprimera década de la vida en la forma infantil, y en lasegunda década en la forma juvenil. El comienzo de laenfermedad en la edad adulta es muy poco frecuente [68].

¶ Manifestaciones osteoarticulares [60]

Las células espumosas se acumulan en la médula ósea ymodifican las trabéculas óseas, de forma poco frecuente enel tipo B, en el que la supervivencia es prolongada. En loshuesos largos, se adelgaza la cortical y disminuye el tamañoy la cantidad de trabéculas de hueso esponjoso, con lo quese ocasiona hipertransparencia ósea y ensanchamiento de lamedular, que también aparecen en la enfermedad deGaucher. La infiltración de la médula ósea y de los huesoslargos puede apreciarse bien mediante RM. Las mismasmodificaciones pueden afectar a los huesos tubulares de lasmanos, en los tipos B y C. En los tipos A y C es frecuente ladeformidad en cadera valga. En el tipo B se han descritofracturas vertebrales. La osificación de numerosos núcleossecundarios puede encontrarse retardada. Sin embargo, noexisten lesiones líticas, como sí ocurre en la enfermedad deGaucher. El único tratamiento específico es el injerto demédula ósea. Todavía no se dispone de tratamientoenzimático sustitutivo.

Histiocitosis esporádicas

ENFERMEDAD DE CHESTER-ERDHEIM

La enfermedad de Chester-Erdheim forma parte del cuadronosológico de las histiocitosis no langerhasianas. En 1930,Chester (cardiólogo americano) y Erdheim (anatomo-patólogo vienés) fueron los primeros en describir una formade granulomatosis lipídica diferente al resto de lasenfermedades histiocíticas. Hasta la fecha, se han publicadomás de un centenar de casos, por lo general comoobservaciones aisladas. La revisión más relevante de laliteratura la realizaron en 1996 Veyssier-Bellot et al [69],quienes reunieron 59 casos, siete de ellos personales. Laenfermedad aparece en pacientes de cualquier edad (7-84años) y no muestra predominancia por ningún sexo.

¶ Manifestaciones clínicas

Afectación ósea

Los dolores óseos se presentan en casi la mitad de losenfermos y constituyen el síntoma más frecuente. Suelenafectar con más frecuencia a los miembros inferiores, en

especial las rodillas, las tibias y los tobillos [69]. Puedenacompañarse de aumento de calor local, incluso dehinchazón y enrojecimiento. A veces son permanentes, perotambién pueden evolucionar por brotes.La radiología simple pone de manifiesto la osteosclerosisbilateral y simétrica de los huesos largos, tanto de lamedular como de la cortical, y afecta en especial a lasregiones diafisarias y metafisarias. Los huesos largosafectados más a menudo son el fémur, la tibia, (Figs. 6, 7, 8)el peroné, el cúbito, el radio y el húmero [25, 60]. Con menorfrecuencia aparecen zonas de osteólisis asociada en loshuesos largos, y a veces en los planos [10]. El esqueleto axialse afecta con mucha menor frecuencia.La gammagrafía ósea revela la hiperfijación simétrica de loshuesos largos y permite evaluar la extensión de las lesionesóseas [60] y su seguimiento evolutivo, sobre todo después deltratamiento.La RM muestra la disminución de señal en las secuenciasponderadas en T1 correspondientes al reemplazo de lamédula ósea por la infiltración lipídica. En las secuenciasponderadas en T2, aparecen zonas de hiposeñal ohiperseñal, dependiendo del grado de osteosclerosis (Fig. 8).

Alteraciones extraóseas

Son muy variadas y se describen en casi la mitad de loscasos.La afectación retroperitoneal suele ser asintomática. Conmenos frecuencia, produce hidronefrosis y doloresabdominales [65]. La TC (Fig. 9) permite poner de manifiestolos depósitos xantogranulomatosos en el retroperitoneo. Laslesiones pueden afectar de igual manera a los riñones porinvasión perirrenal.La exoftalmia, debida a la presencia de depósitosxantogranulomatosos retroorbitarios, que conlleva riesgo de

Figura 6 Enfermedad de Chester-Erdheim. Radiografía lateral de la tibia: le-siones metafisodiafisarias compuestas porplacas de osteólisis en el seno de una conden-sación heterogénea.

Aparato locomotor Histiocitosis hereditarias y esporádicas E – 14-323

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ceguera, puede ser reveladora de la enfermedad [62]. Por logeneral, es bilateral, simétrica y dolorosa [69]. Se puedecomprobar fácilmente mediante TC y RM que muestran lainvasión orbitaria con afectación de los nervios ópticos y delos músculos oculomotores.La principal manifestación endocrinológica es la diabetesinsípida [8]. La hiperprolactinemia y la insuficienciagonadótropa se observan con menos frecuencia.

Las únicas localizaciones cutáneas son los xantomas planos,que suelen afectar a los párpados, aunque también puedenaparecer en el tronco [69].

Las manifestaciones neurológicas son proteiformes yaparecen en la tercera parte de los casos, sobre todo enforma de síndrome cerebeloso, y más raramente comocompresión medular [3]. La RM permite confirmar laslocalizaciones cerebrales sintomáticas (Fig. 10), detectar laslocalizaciones subclínicas y apreciar la afectación epidural.La RM muestra señales hiperintensas en las secuencias T2con realce después de la inyección de gadolinio. Asimismo,puede detectar los depósitos localizados a lo largo de laduramadre, de la hoz del cerebro así como en la tienda delcerebelo. El líquido cefalorraquídeo suele ser normal,aunque en ocasiones existe hiperproteinorraquia.

Las manifestaciones pulmonares son de tipo bronquial,pulmonar o pleural [35]. Suele aparecer como neumoníaintersticial [46] de predominio apical en las radiografíasestándar. En la TC, se observan opacidades reticularescentrolobulares, y zonas con aspecto de vidrio deslustrado.Se puede asociar engrosamiento de la pleura visceral.

Es más raro que la granulomatosis lipídica afecte alpericardio, los músculos o la glándula mamaria.

Figura 7 Enfermedad de Chester-Erdheim (mismo paciente de la Fig.5). Resonancia magnética de las tibias ponderada en T1: las lesiones mues-tran hiposeñal.

Figura 8 Enfermedad de Chester-Erdheim (mismo paciente de la Fig.5). Resonancia magnética de las tibias ponderada en T2: las lesiones mues-tran hiperseñal e hiposeñal, según la intensidad de la osteonecrosis.

Figura 9 Enfermedad de Chester-Erdheim. TC que muestra invasiónrenal derecha (cortesía del Prof. Rousset,Médecine interne, CHULyon Sud).

Figura 10 Enfermedad de Chester-Erdheim. Imagen de localización ce-rebral mediante RM (cortesía del Prof. Rousset, Médecine interne, CHULyon Sud).

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Manifestaciones generales

Aparecen en el 18% de los casos [69]. Se suelen presentar enlas formas que cursan con afectación extraósea, y son laafectación del estado general (astenia, adelgazamiento) y lafiebre.

¶ Pruebas de laboratorio

No existen signos analíticos específicos. El síndromeinflamatorio constituye la anomalía más frecuente. Elestudio lipídico es normal y el estudio fosfocálcico tambiénsuele serlo. En algunas ocasiones se ha descrito elevaciónde las fosfatasas alcalinas [11, 57]. De forma excepcional, puedeexistir elevación de la osteocalcina [57].

¶ Anatomía patológica

Las biopsias se suelen obtener de las masas retroperitonealeso retroorbitarias y de la piel [69]. El examen histológico ponede manifiesto la infiltración por histiocitos espumosos ricosen grasa asociados a fibrosis. Al lado de estos histiocitos,existen células gigantes multinucleadas del tipo de lascélulas de Touton. Por el contrario, no existe infiltradoeosinófilo. Mediante pruebas inmunohistoquímicas sedemuestra que los histiocitos son intensamente positivoscon el marcaje CD68. Sin embargo, suelen ser negativos conlos marcajes CD 1a y S100. Estas dos características permitendistinguir la enfermedad de Chester-Erdheim de lahistiocitosis de Langerhans. Además, el estudio conmicroscopio electrónico nunca refleja la existencia degránulos de Bierbeck ni de cuerpos X.

¶ Patogenia

La patogenia de la enfermedad de Chester-Erdheim no estátodavía perfectamente dilucidada. El estudio bioquímico delas lesiones [53], que muestra la predominancia de ésteres decolesterol, sostiene la hipótesis de que se trata de unaenfermedad metabólica responsable del almacenamientoanormal de los lípidos. La hipótesis neoplásica de laenfermedad se basa en la existencia de proliferación clonal.La investigación de clonalidad ha resultado positiva en trespacientes. Después de la extracción del ácidodesoxirribonucleico, se ha estudiado el gen del receptorandrogénico humano (Humara) con la reacción en cadenade la polimerasa. Sin embargo, esta búsqueda no siempreresulta positiva.

¶ Frontera nosológica

En varias revisiones [10, 71] se ha descrito la asociación entreenfermedad de Chester-Erdheim e histiocitosis deLangerhans. Dicha asociación puede explicarse por doshipótesis: por un lado, la intervención de un estímulocomún induciría la proliferación independiente de las doslíneas celulares [57]; por otro, se trataría de la transformaciónde la histiocitosis de Langerhans en la enfermedad deChester-Erdheim. Esta última hipótesis se basa en que, enocasiones, en la fase tardía de la histiocitosis de Langerhansse observa un proceso fibrosante, así como la acumulaciónde lipófagos con eventual desaparición del marcaje para elCD 1a.

¶ Pronóstico

Veintidós de los 59 pacientes estudiados por Veyssier-Belotet al [69] fallecieron en el plazo de 3 meses a 10 años. Lagravedad del pronóstico deriva de la existencia delocalizaciones extraóseas, sobre todo neurológicas,

pulmonares, cardíacas y renales, que son las más graves. Noobstante, las formas inicialmente óseas pueden complicarsede forma secundaria con localizaciones viscerales.

¶ Tratamiento

El tratamiento no puede sistematizarse. En caso delocalizaciones óseas dolorosas resistentes a los analgésicoshabituales, se preconiza el empleo de radioterapia [51].Cuando existe afectación visceral, el uso de la corticoterapiacomo único tratamiento se ha demostrado ineficaz [69]. Laquimioterapia mediante vinblastina, doxorrubicina [62],etopósido o metotrexato ha resultado eficaz en pocospacientes. Por último, se ha descrito la utilidad deltratamiento con interferón alfa [69].

RETICULOHISTIOCITOSIS MULTICÉNTRICA(RHM)

La RHM es una rara enfermedad sistémica, de etiologíadesconocida, que se caracteriza por afectación cutánea ypoliartritis destructiva. Se relaciona con la acumulación dehistiocitos y de células gigantes en la piel, en lasarticulaciones, y a veces en el hueso. En la cuarta parte delos casos, forma parte de un síndrome paraneoplásico, ytambién puede asociarse a la tuberculosis o a enfermedadesautoinmunitarias. Esta enfermedad recibe numerosasdenominaciones: reticulohistiocitosis, dermatoartritislipídica, xantomatosis cutánea normolipidémica ehistiocitosis de células gigantes. Hoy en día, ladenominación RHM es la más utilizada.La RHM se describió por primera vez hace más de dossiglos. Más tarde, Barrow y Holubar [4] la estudiaron conmayor precisión en una serie de 33 casos. Existen más de200 casos descritos en la literatura, y la mayor parte de elloscorresponde a casos aislados [12].

¶ Epidemiología

Esta enfermedad es poco frecuente. Suele afectar más a lasmujeres, con una distribución por sexos de 2/3. No se hadescubierto predisposición familiar. La RHM puedeaparecer a cualquier edad (existe una forma pediátrica yotra del anciano), pero sobre todo entre los 40-50 años [4, 12].La incidencia es escasa, pero probablemente se subestimedebido a su desconocimiento y a que se confunde con otrasafecciones.

¶ Manifestaciones clínicas

El inicio de la enfermedad es insidioso. Se describensíntomas generales como fiebre, adelgazamiento y malestargeneral. En casi la mitad de los pacientes, la RHM suelecomenzar con dolores articulares. Los signos cutáneosinauguran la enfermedad en el 18% de los casos y se asociana poliartritis en el 21% [63].

Manifestaciones articulares

La rápida evolución y la gravedad de la poliartritiscaracterizan a la RHM. Esta poliartritis es destructiva,simétrica, y afecta preferentemente a las articulacionesinterfalángicas distales [12]. El aspecto de «mano en anteojos»con los dedos acortados y de consistencia esponjosa escaracterístico.La RHM puede afectar a cualquier articulación [4, 60], incluidala temporomandibular: articulaciones interfalángicas (76%),rodillas (73%), hombros (64%), muñecas (64%), caderas(61%), tobillos (58%), pies (58%), codos (58%) y vértebras(64%).

Aparato locomotor Histiocitosis hereditarias y esporádicas E – 14-323

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A menudo se confunde con la poliartritis reumatoide, sobretodo antes de la aparición de las lesiones cutáneas (que sonmuy sugestivas de la enfermedad); existen diferenciasclínicas entre estas dos artropatías. En el caso de la RHM,existe afectación de las articulaciones interfalángicasdistales, afectación del cartílago y del hueso subarticular congraves deformaciones, y evolución clásicamente más gravey más rápida [4, 60].Esta enfermedad también se puede confundir con elreumatismo psoriásico, debido a la afectación interfalángicadistal o con la artropatía gotosa con «seudotofos» [32, 63].

Manifestaciones cutaneomucosas

Consisten en múltiples lesiones papulonodularespruriginosas, de color rojo violáceo o gamuza, que aparecenpor todo el cuerpo, sobre todo en la cara (94%) y en lasmanos (91%) (Fig. 11). La afectación de los dedos puedesimular un cuadro de dermatomiositis [33]. Con frecuenciaevolucionan hacia la ulceración y necrosis. Su incidenciadisminuye en dirección craneocaudal [43]. La distribuciónfacial de los nódulos es característica. El cuero cabelludosuele afectarse, en particular la región retroauricular, en laque aparecen numerosas lesiones confluentes que llegan aformar pequeños tumores. En la oreja, el hélix se encuentraaumentado de tamaño, sensible y enrojecido. La narizaparece deformada por las masas nodulares. En conjunto,dan lugar a la facies leonina.Al mismo tiempo se afectan las mucosas, con característicasfísicas similares: labios (30%), mucosa de la cavidad oral(15%), tabique nasal (12%), lengua (9%), y encías (6%). Nose ha descrito ningún caso de afectación genital ni anal.En la tercera parte de los casos aparecen xantelasmas, queno se asocian de forma significativa a hipercolesterolemia.

Otras manifestaciones

Las manifestaciones sistémicas son variadas, pero suincidencia resulta difícil de determinar a causa de laexistencia de formas asintomáticas. Se deben a la infiltraciónde los tejidos por células gigantes e histiocitos [74].

Puede existir afectación del sistema muscular, imitandociertos casos de polimiositis. Clásicamente, la afectación esincompleta, con mialgias y debilidad muscular moderada.Se han descrito casos de miopatías severas y específicas, conaspecto de miopatía degenerativa multivacuolar extensa enla biopsia [22].Las manifestaciones viscerales son especialmentecardiovasculares (pericarditis, endocarditis), pulmonares(fibrosis pulmonar), y en menor medida digestivas. Enocasiones, una forma puramente cutaneoarticular puedeevolucionar con el tiempo hacia la forma sistémica, comodescribieron Ka et al [34], en la que la cardiopatía apareció20 años después de la aparición de los primeros síntomas.

¶ Exploraciones complementarias

No se ha podido establecer ninguna prueba específica delaboratorio. El estudio radiológico orienta el diagnóstico,pero es la biopsia cutánea o sinovial la que lo confirma deforma definitiva.

Signos analíticos

En ciertos casos existe síndrome inflamatorio con anemia yelevación de la velocidad de sedimentación y aumento de laproteína C reactiva. Se han descrito algunos casos con factorreumatoide positivo [2]. Cuando existe afectación muscular,la creatinina fosfocinasa puede estar elevada. Los niveles detriglicéridos y de colesterol no se modifican de modosignificativo.El aspecto del líquido sinovial puede ser variable: mecánicoo inflamatorio con predominio de polimorfonucleares [26].

Signos radiológicos

Las radiografías simples de las articulaciones orientan haciael diagnóstico de RHM, al mostrar signos diferentes a otrasartropatías [24, 60]:

– erosiones de bordes bien definidos, primero marginales ydespués centrales, casi siempre simétricas, que afectan sobretodo a las interfalángicas distales y a lasmetatarsofalángicas, acompañadas de engrosamiento de laspartes blandas (nódulos);

– osteólisis moteada de las epífisis de 1 mm a 1 cm;

– ausencia o disminución de la desmineralización ósea, dela reacción perióstica y de los osteofitos, incluso en presenciade grandes destrucciones articulares (reabsorción defalanges);

– afectación precoz e intensa de la articulación atloaxoidea;

– erosiones de la articulación sacroilíaca, sin condensación.

Anatomía patológica

Al microscopio óptico, resulta característica la observaciónde células mononucleadas o multinucleadas que representancélulas gigantes con citoplasma eosinófilo PAS positivo: suaspecto es finamente granuloso, opaco, con aspecto devidrio deslustrado. La forma y el tamaño de estos histiocitosson irregulares, con diámetro a veces de hasta 100 μm. Losnúcleos de estas células gigantes son numerosos, en generalmás de 20. En las células más jóvenes, se observan sobretodo densos infiltrados linfocíticos y vasculares. Eldesarrollo del infiltrado ataca al colágeno y lo hace objetode la fagocitosis [4, 63].El microscopio electrónico revela gran cantidad de gránulosdensos (fosfatasa alcalina positivos) cerca del aparato deGolgi, que se encuentran rodeados de un halo que sugiere

Figura 11 Reticulohistiocitosis multicéntrica. Lesiones papulonodula-res (cortesía del Prof. J. Chevrant-Breton, Dermatologie, CHU Rennes).

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la presencia de lisosomas. No se ha encontrado ningúncuerpo X ni gránulos de Bierbeck. La aparición de vacuolaslipídicas en el seno de los histiocitos habla más a favor deun proceso degenerativo que de una sobrecarga [26,67].Numerosos inmunomarcados resultan positivos: CD4,CD45, CD68 (característico de la línea monocitos-macrófagos), HLA-DR, lisozima y a1 antitripsina.Clásicamente, los inmunomarcados con CD20, S100 y elfactor XIIIa son negativos [12,26]. Esta descripción resultaválida para cualquier localización (cutánea, sinovial,cardíaca, etc.).

¶ Evolución y pronóstico

La evolución es crónica, con reagudizaciones y remisiones.En la mayor parte de los casos, la RHM se estabiliza con osin tratamiento después de algunos años de evolución (8años por término medio) con artritis quiescentes y secuelascutáneas. Hace poco, Ka et al [34] han comunicado un casoevolutivo después de 20 años, complicado concardiomiopatía.Gracias al empleo de inmunosupresores, las formasmutilantes responsables de gran invalidez y dedesfiguraciones definitivas son poco frecuentes, del ordendel 10%.

¶ Enfermedades asociadas

Distintas enfermedades pueden aparecer asociadas a laRHM (Cuadro I) [26].En el 25% de los casos, forma parte de un síndromeparaneoplásico, y precede en algunas semanas a la aparicióndel cáncer. La particularidad de estas RHM denominadasparaneoplásicas consiste en que presentan afectacióncutánea aislada en el 90% de los casos. En la práctica resultaindispensable la investigación sistemática de neoplasia ytuberculosis (5% de los casos). Su asociación con ciertascolagenosis es posible, sobre todo con el síndrome deGougerot-Sjögren (Cuadro I).

¶ Tratamiento

Hoy en día se admite la necesidad de tratar esta afeccióndesde los primeros síntomas. Esta actitud era en principiomotivo de discusión, debido a su estabilización espontáneadespués de algunos años [4].

No obstante, la rapidez de su evolución y el riesgo desecuelas y de complicaciones sistémicas justifican eltratamiento agresivo. Se han propuesto diversas moléculaseficaces: hidroxicloroquina, metotrexato, ciclosporina,ciclofosfamida, etc. [13,15,41]. Más recientemente, se hademostrado la eficacia del tratamiento mediante el factorantinecrosis tumoral [49].

Liang y Granston [41] propusieron un esquema terapéutico apartir de una revisión de 13 casos, en el que asociaroncorticoterapia: metotrexato de primera intención yciclofosfamida, o clorambucilo en caso de fracaso ointolerancia.

Por otra parte, el tratamiento eficaz de la enfermedadsubyacente permite la regresión de la RHM.

Bibliografı́a[1] Amir G, Ron N. Pulmonary pathology in Gaucher’s

disease.Hum Pathol 1999; 30: 666-670

[2] Amor B, Saporta L, Forest M, Saltiel H, Raulo P,Chouraki L et al. Réticulohistiocytose multicentri-que : deux observations. Rev RhumMal Ostéoartic1974; 41: 643-649

[3] Babu RP, Lansen TA, Chadburn A, Kasoff SS.Erdheim-Chester disease of the central nervoussystem. Report of two cases. J Neurosurg1997; 86:888-892

[4] Barrow MV, Holubar K. Multicentric reticulohistio-cytosis: review of 33 patients. Medicine 1969; 48:287-305

[5] Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Di BisceglieAM,DoppeltSH,HillSCetal.Replacementtherapyfor inherited enzyme deficiency-macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’sdisease.N Engl J Med 1991; 324: 1464-1470

[6] Belmatoug N, Billette de Villemeur T. Skeletal res-ponse to enzyme replacement therapy for type1 Gaucher disease: a preliminary report of theFrench experience. Semin Hematol 1995; 32suppl1: 33-38

[7] BelmatougN,DuursmaSA,EinhornTA,MankinH,Niederau C, Terk MR. Atteintes osseuses de lamaladiedeGaucher :diagnostic,évaluationet trai-tement. Cergy Pontoise: Genzyme SA, 1996

[8] Boulanger E, Talaszka A, Le Monier de Sagazan H.Maladie de Chester-Erdheim. Une observation.Presse Méd 1992; 21: 1714-1716

[9] Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, Murray GJ,Quirk JM, Altarescu G et al. Natural history of Fabryrenal disease.Medicine 2002; 81: 122-138

[10] Brower AC, Worsham GF, Dudley AH. Erdheim-Chester disease: a distinct lipoidosis or part of thespectrum of histiocytosis. Radiology 1984; 151:35-38

[11] Brown R, van den Berg R, Hurst NP, Allen PW.Erdheim-Chester disease associated with hydro-calycosis and arthropathy. Arthritis Rheum 1988;31: 1215-1216

[12] Campbell DA, Edwards NL. Multicentric reticulo-histiocytosis: systemic macrophage disorder. Bai-lleres Clin Rheumatol 1991; 5: 301-319

[13] Cash JM, Tyree J, Recht M. Severe multicentric reti-culohistiocytosis: disease stabilization achievedwith methotrexate and hydroxychloroquine. JRheumatol 1997; 24: 2250-2253

[14] Casal JA, LacerdaL,PerezLF,PintoRA,MirandaCS,Tutor JC. Relationships between serum markers ofmonocyte/macrophage activation in type1 Gaucher’s disease. Clin chem LabMed 2002; 40:52-55

[15] Chalom EC, Elenitsas R, Rosenstein ED, Kramer N.A case of multicentric reticulohistiocytosis in a6-year-old child. J Rheumatol 1998; 25: 794-797

[16] Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH,Mistry P, Pastores G et al. The Gaucher registry:demographics and disease characteristics of1 698 patients with Gaucher disease. Arch InternMed 2000; 160: 2835-2843

[17] Ciana G, Cuttini M, Bembi B. Short-term effects ofpamidronate in patients with Gaucher’s diseaseand severe skeletal involvement. N Engl J Med1997; 337: 712

[18] Heitner R, Elstein D, Aerts J, Weely S, Zimran A.Low-dose N-butyl-deoxynojirimycin (OGT 918)for type I Gaucher’s disease. Blood Cells Mol Dis2002; 28: 127-133

[19] EngCM,GuffonN,WilcoxWR,GermainDP, LeeP,Waldek S et al. Safety and efficacy of recombinanthuman a-galactosidase. A replacement therapy inFabry’s disease.N Engl J Med 2001; 345: 9-16

[20] Finkelstein R, Nachum Z, Reissman P, Reiss ND,Besser M, Trajber I et al. Anaerobic osteomyelitis inpatients with Gaucher’s disease. Clin Infect Dis1992; 15: 771-773

[21] Fiore CE, Barone R, Pennisi P, Pavone V, RiccobeneS. Bone ultrasonometry, bone density, and turno-ver markers in type 1 Gaucher disease. J BoneMinerMetab 2002; 20: 34-38

[22] Gao IK, Goronzy JJ, Weyand CM. Ten-yearfollow-upofapatientwithmulticentric reticulohis-tiocytosis associatedwithmyopathy.Scand JRheu-matol 1990; 19: 437-441

Cuadro 1. – Reticulohistiocitosis multicéntrica: enfermeda-des asociadas (según [26]).

Procesos tumorales malignos Carcinoma pulmonar, cervical,colorrectal, broncopulmonar, ovárico,gástrico o primitivo desconocidoMesoteliomaMelanomaSarcomaHemopatías: leucemia, linfoma

Enfermedades autoinmunitarias Diabetes insulinodependienteHipotiroidismoSíndrome de Gougerot-SjögrenCirrosis biliar primariaPolimiositisEsclerodermia

Embarazo

Tuberculosis

Aparato locomotor Histiocitosis hereditarias y esporádicas E – 14-323

11

[23] Germain DP. La maladie de Fabry. Aspects clini-ques et génétiques. Perspectives thérapeutiques.RevMéd Interne 2000; 21: 1086-1103

[24] Gold RW, Bassett LW, Seeger LL. The others arthri-tides. Roentgenologic features of osteoarthritis,erosive osteoarthritis, ankylosing spondylitis, pso-riatic arthritis, Reiter’s disease, multicentric reticu-lohistiocytosis, and progressive systemic sclerosis.Radiol Clin North Am 1988; 26: 1195-1212

[25] Gomez C, Diard F, Chateil JF, Moinard M, DoussetV, Rivel J. Imagerie de la maladie d’Erdheim-Chester. J Radiol 1996; 77: 1213-1221

[26] Gorman JD, Danning C, Schumacher HR, KlippelJH,Davis JC.Multicentric reticulohistiocytosis:casereport with immunohistochemical analysis andliterature review. Arthritis Rheum 2000; 43:930-938

[27] Grabowski GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzymetherapy for Gaucher disease: the first 5 years.BloodRev 1998; 12: 115-133

[28] GrabowskiGA.Gaucher’sdisease.Enzymetherapyis not enough. Lancet 2001; 358 suppl: S29

[29] Grabowski GA. Gaucher’s disease: considerationsin prenatal diagnosis. Prenat Diagn 2000; 20:60-62

[30] Hermann G, Shapiro RS, Abdelwahab IF, Gra-bowski G. MR imaging in adults with Gaucherdisease type I: evaluation of marrow involvementand disease activity. Skeletal Radiol 1993; 22:247-251

[31] Horowitz M, Zimran A. Mutations causingGaucher disease.HumMutat 1994; 3: 1-11

[32] Horvath JR, Hoffman GS. Multicentric reticulohis-tiocytosis: a mimic of gout and rheumatoid arthri-tis. Cleve Clin J Med 1999; 66: 166-172

[33] Hsiung SH, Chan EF, Elenitsas R, Kolasinski SL,Schumacher HR, Werth VP. Multicentric reticulo-histiocytosis presenting with clinical features ofdermatomyositis. J Am Acad Dermatol 2003; 48suppl: S11-S14

[34] Ka MM, Leye JM, Dangou JM, Ka EF, Diallo S,Mbengue M et al. Évolution sur 20 ans d’une réti-culohistiocytose multicentrique. Rev Méd Interne2002; 23: 779-783

[35] Kambouchner M, Colby TV, Domenge C, BattestiJP, Soler P, Tazi A. Erdheim-Chester disease withprominent pulmonary involvement associatedwith eosinophilic granuloma of mandibular bone.Histopathology 1997; 30: 353-358

[36] Katz K, Sabato S, Horev G, Cohen IJ, Yosipovitch Z.Spinal involvement in children and adolescentswith Gaucher disease. Spine 1993; 18: 332-335

[37] Kolodny EH. Niemann-Pick disease. Curr OpinHematol 2000; 7: 48-52

[38] Krasnewich D, Dietrich K, Bauer L, Ginns EI,Sidransky E, Hill S. Splenectomy in Gaucherdisease: new management dilemnas. Blood 1998;91: 3085-3087

[39] Lacerda L, Arosa FA, Lacerda R, Cabeda J, Porto G,Amaral O et al. T cell numbers relate to bone inGaucher disease. Blood Cells Mol Dis 1999; 25:130-138

[40] Lainé F, Guyader D, Turlin B, Moirand R, DeugnierY, Brissot P. Hyperferritinémie et maladie deGaucher.GastroentérolClinBiol1996;20:512-513

[41] Liang GC, Granston AS. Complete remission ofmulticentric reticulohistiocytosis with combina-tion therapy of steroid, cyclophosphamide andlow-dose pulse methotrexate. Arthritis Rheum1996; 39: 171-174

[42] Linhart A, Lubanda JC, Palecek T, Bultas J, KaretovaD, Ledvinova J et al. Cardiac manifestations inFabry disease. J Inherit Metab Dis 2001; 24 suppl2:75-83

[43] Luz FB, Gaspar TA, Kalil-Gaspar N, Ramos-e-SilvaM. Multicentric reticulohistiocytosis. J Eur AcadDermatol Venereol 2001; 15: 524-531

[44] MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impactofdisease inacohortof60obligatecarrier females.J Med Genet 2001; 38: 769-807

[45] Machaczka M, Rucinska M, Skotnicki AB, JurczakW. Parkinson’s syndrome preceding clinical mani-festations of Gaucher’s disease. Am J Hematol1999; 61: 216-219

[46] MadroszykA,WallaertB,RémyM,RémyJ,GosselinB, Caparros D et al. Pneumopathie interstitiellediffuse révélant une maladie d’Erdheim-Chester.RevMal Respir 1994; 11: 304-307

[47] Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucherdisease. New approches to an ancient disease. JBone Joint Surg [Am] 2001; 83: 748-762

[48] Masek BJ, Sims KB, Bove CM, Korson MS, Short P,Norman DK. Quality of life assessment in adultswith type 1 Gaucher disease.Qual Life Res1999; 8:263-268

[49] Matejicka C, Morgan GJ, Schlegelmilch JG. Multi-centric reticulohistiocytosis treated successfullywith anti-tumor necrosis factor agent: commenton the article by Gorman et al. Arthritis Rheum2003; 48: 864-866

[50] Mignani R, Gerra D, Maldini L, Bignardi L, Casa-nova S, Cambi V et al. Long-term survival ofpatients with renal transplantation in Fabry’sdisease. Contrib Nephrol 2001; 136: 229-233

[51] Miller RL, Sheeler LR, Bauer TW, Bukowski RM.Erdheim-Chester disease: case report and reviewof the literature. Am JMed 1986; 80: 1230-1236

[52] Mistry PK. Treatment of Gaucher’s disease withOGT 918. Lancet 2000; 356: 676-677

[53] Ono K, Oshiro M, Uemura K, Ota H, Matsushita Y,IjimaSetal. Erdheim-Chesterdisease:acase reportwith immunohistochemical and biochemical exa-mination.Hum Pathol 1996; 27: 91-95

[54] OrcelP.MaladiedeGaucher. In:KuntzD,ed.Mala-dies métaboliques osseuses de l’adulte. Paris:Médecine-Sciences Flammarion, 1996; 413-426

[55] Pastores GM, Wallenstein S, Desnick RJ, LuckeyMM.Bonedensity in type1Gaucherdisease. J BoneMiner Res 1996; 11: 1801-1807

[56] PeralesM,CervantesF,CoboF,MontserratE.Non-Hodgkin lymphoma associated with Gaucher’sdisease. Leuk Lymphoma 1998; 31: 609-612

[57] Pertuiset E, Laredo JD, Liote F, Wassef M, JagueuxM, Kuntz D. La maladie d’Erdheim-Chester : des-cription d’un cas, revue de la littérature et discus-sion des rapports avec les histiocytes langerhan-siens. Rev RhumMal Ostéoartic 1993; 60: 601-609

[58] Peters FP, Vermeulen A, Kho TL. Anderson-Fabrydisease: a-galactosidase deficiency. Lancet 2001;357: 138-140

[59] PocoviM,CenarroA,CiveiraF,TorralbaMA,Perez-Calvo JI, Mozas P et al. Beta-glucocerebrosidasegene locus as a link for Gaucher’s disease and fami-lial hypo-a-lipoproteinaemia. Lancet 1998; 351:1919-1923

[60] Resnick D. Lipidoses, histiocytoses, and hyperlipo-proteinemias. In:ResnickDPhiladelphia:WBSaun-ders, 2002; 2233-2290

[61] Rodrigue SW, Rosenthal DI, Barton NW,Zurakowski D, Mankin HJ. Risk factors for osteone-crosis in patients with type 1 Gaucher’s disease.Clin Orthop 1999; 362: 201-207

[62] Rozenberg I, Wechsler J, Koenig F, Brun B, Larde D,Raulo Y et al. Maladie d’Erdheim-Chester. Formemultiviscérale révélée par une exophtalmie. RevMéd Interne 1986; 7: 311-317

[63] Santilli D, Lo Monaco A, Cavazzini PL, Trotta F.Multicentric reticulohistiocytosis: a rare cause oferosive arthropathy of the distal interphalangealfinger joints. Ann RheumDis 2002; 61: 485-487

[64] Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, Sabnis S, MooreDF, Weibel T et al. Enzyme replacement therapy inFabry disease: a randomized controlled trial. JAMA2001; 285: 2743-2749

[65] Simpson FG, Robinson PJ, Hardy GJ, Losowsky MS.Erdheim-Chester disease associated with retrope-ritoneal xanthogranuloma. Br J Radiol 1979; 52:232-235

[66] Stirnemann J, Caubel I, Kettaney A, Fain O, Belma-toug N. Aspects épidémiologiques, cliniques, bio-logiques et thérapeutiques de la maladie deGaucher. Presse Méd 2003; 32: 503-511

[67] Tani M, Hori K, Nakanishi T, Iwasaki T, Ogawa Y,JimboT.Multicentric reticulohistiocytosis.Electro-nic microscopic and ultracytochemical studies.Arch Dermatol 1981; 117: 495-499

[68] Vanier MT, Pentchev P, Rodriguez-Lafrasse C,Rousson R. Niemann-Pick disease type C: anupdate. J Inher Metab Dis 1991; 14: 580-595

[69] Veyssier-Belot C, Cacoub P, Caparros-Lefebvre D,Wechsler J, Brun B, Remy M et al. Erdheim-Chesterdisease. Clinical and radiologic characteristics of59 cases.Medecine 1996; 75: 157-169

[70] Volders P, van Hove J, Lories RJ, Vandekerckhove P,Matthijs G, De Vos R et al. Niemann-Pick diseasetype B: an unusual clinical presentation with mul-tiplevertebral fractures.AmJMedGenet2002;109:42-51

[71] Waite RJ, Doherty PW, Liepman M, Woda B. Lan-gerhanscellhistiocytosiswiththeradiographicfin-dings of Erdheim-Chester disease. AJR Am J Roent-genol 1988; 150: 869-871

[72] Wendrich K, Whybra C, Ries M, Gal A, Beck M.Neurological manifestation of Fabry disease infemales. Contrib Nephrol 2001; 136: 241-244

[73] Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, BembiB. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. BrJ Radiol 2002; 75 suppl1: A2-A12

[74] Yee KC, Bowker CM, Tan CY, Palmer RG. Cardiacand systemic complications in multicentric reticu-lohistiocytosis. Clin Exp Dermatol 1993; 18:555-558

[75] Zhao H, Grabowski GA. Gaucher disease. Perspec-tive on a prototype lysosomal disease. Cell Mol LifeSci 2002; 59: 694-707

E – 14-323 Histiocitosis hereditarias y esporádicas Aparato locomotor

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