Insulinoterapia cuando como y quien

Luis A Cuéllar Olmedo S.Endocrinología y Nutrición HU Rio Hortega.Valladolid

Abordaje Práctico del Paciente con DM2.Insulinoterapia: Cuando? A quién? Como?

1. Inicio de insulinoterapia¿Cuándo?¿A quién?¿Con qué?¿Cómo?

2. Ajustes de pautas previas

Inicio de Insulinoterapia en DM2

Función de las Celulas ß en la evolución de la DM2

Func

ión

de la

s cé

lula

s

(%)*

Hiperglucemia postprandial

TAG† Diabetes tipo 2Fase I Diabetes tipo 2

Fase II

Diabetes tipo 2Fase III25

100

75

0

50

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14Años desde diagnóstico

Pacientes tratados con

insulina, metformina,

sulfonilureas‡

* La línea discontinua muestra la extrapolación hacia delante y hacia atrás desde el año 0 hasta los 6 años desde el diagnóstico de los datos derivados del UKPDS según el modelo de valoración de la homeostasis (HOMA).† TAG=pruebas de glucosa que demuestran una alteración‡ Los puntos de datos para el tiempo desde el diagnóstico (0) y los 6 años posteriores se han obtenido de un subconjunto de la población del estudio UPKDS y fueron calculados mediante el modelo HOMA.

Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999; 7:139-153.

UKPDS: Pérdida de la función de UKPDS: Pérdida de la función de ccéélulas lulas con el tiempocon el tiempo

Es posible que la función de la célula ya haya disminuido en

un 50% en el momento del diagnóstico

La función de la célula disminuye progresivamente con el tiempo aproximadamente un 6%

por año

Evolución de la DM2

ITG: Intolerancia a la glucosa1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009; 58:773-795. 2. DeFronzo RA. Am J. Medicine. 2010; 123:S38-S48.

Función de la cél. B (%)

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Resistencia a la insulina1

Glucosa posprandial1

Secreción de insulina1,2

Diagnóstico clínico2

Acción incretina disminuida1,2

50 –100 –150 –200 –250 –300 –350 –

0 –50 –

100 –150 –200 –250 –

Obesidad ITG Diabetes Diabetes complicada

Glucosa(mg/dL)

Años de diabetes

Insulinosensibilizadores (Metformina - Glitazonas) 1

Insulina - Secretagogos 1

Efecto incretina1

Tratamiento y fisiopatología de la DM2

Glucosa en ayunas1

Glucosa posprandial Glucosa en ayunas

Acción incretina Secreción de insulina Resistencia a la insulina

06

7

8

9

2 4 6 8 10

A1C

(%)

Años desde aleatorización

límite superior de lo normal = 6,2%

ConvencionalGlibenclamidaClorpropamidaMetforminaInsulina

0

El estudio UKPDS demostró la pérdida de control glucémico con todos los medicamentos

estudiados

El estudio UKPDS demostró El estudio UKPDS demostró la la pérdidapérdida de de control glucémicocontrol glucémico con todos los medicamentos con todos los medicamentos

estudiadosestudiados

UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865.

Rubino A. Diabet Med. 2007;24(12):1412-8Nathan DM et al. Diabetes Care. 2008;31:1-11

• Fracaso del tratamiento con antidiabéticos orales combinados en dosis plenas

• Contraindicaciones para el uso de antidiabéticos orales• Clínica de insulinopenia: pérdida de peso, poliuria,

polidipsia• Descompensaciones hiperglucémicas agudas:

cetoacidosis, complicación hiperosmolar• Enfermedades intercurrentes: sepsis, infarto agudo de

miocardio, cirugía mayor, traumatismo grave, insuficiencia cardiaca, hepática o renal aguda

• Embarazo

Indicaciones de insulinización en DM2

Reducción de HbA1c según distintas terapias

†In combination with metformin. α –GI, Glucosidase inhibitor; DPP-IV I, DPP-IV inhibitors; TZD, thiazolidinediones; SU, sulfonylurea; GLP-1, glucagon-like peptide-1 receptor.1Nathan et al. Diabetes Care 2009;32:193-203; 2Victoza summary of product characteristics, 2012; 3Glucophage package insert, 2009;4Prandin package insert, 2011;5Precose package insert, 2011;6Januvia package insert, 2013; 7Glucotrol prescribing information, 2013; 8Actos prescribing information, 2011.

HbA

1c ra

nge

redu

ctio

n (%

)

CompoundInsulin1 GLP-1 RA†2

0.0Metformin3 Glinides4 α-GIs5 DPP-IV I6 SUs7 TZDs8

-4.0

-1.0

-2.0

-3.0

-0.5

-1.5

-2.5

-3.51.5 – 3.5%

0.97 - 1.51%0.14 - 1.40%

0.17 – 0.60%0.44 – 0.74% 0.60 – 0.70%

0.30 – 1.70%

0.80 – 1.20%

Tratamiento gradual de la diabetes tipo 2

Figure 2—Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations. Potential sequences of antihyperglycemic therapy for patients with type 2 diabetes are displayed, the usual transition being vertical, from top to bottom (although horizontal movement within therapy stages is also possible, depending on the circumstances). In most patients, begin with lifestyle changes; metformin monotherapy is added at, or soon after, diagnosis, unless there are contraindications. If the HbA1c target is not achieved after ;3 months, consider one of the six treatment options combined with metformin: a sulfonylurea, TZD, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, or basal insulin. (The order in the chart, not meant to denote any specific preference,was determined by the historical availability of the class and route of administration, with injectables to theright and insulin to the far right.) Drug choice is based on patient preferences as well as various patient, disease, and drug characteristics, with the goal being to reduce glucose concentrations while minimizing side effects, especially hypoglycemia. The figure emphasizes drugs in common use in the U.S. and/or Europe. Rapid-acting secretagogues (meglitinides) may be used in place of sulfonylureas in patients with irregular meal schedules or who develop late postprandial hypoglycemia on a sulfonylurea. Other drugs not shown (a-glucosidase inhibitors, colesevelam, bromocriptine, pramlintide) may be tried in specific situations (where available), but are generally not favored because of their modest efficacy, the frequency of administration, and/or limiting side effects. In patients intolerant of, or with contraindications for, metformin, consider initial drug from other classes depicted under “Dual therapy” and proceed accordingly. In this circumstance, while published trials are generally lacking, it is reasonable to consider three-drug combinations that do not include metformin. Consider initiating therapy with a dual combination when HbA1c is $9% ($75 mmol/mol) to more expeditiously achieve target. Insulin has the advantage of being effective where other agents may not be and should be considered a part of any combination regimen when hyperglycemia is severe, especially if the patient is symptomatic or if any catabolic features (weight loss, any ketosis) are evident. Consider initiating combination injectable therapy with insulin when blood glucose is $300–350 mg/dL ($16.7–19.4 mmol/L) and/or HbA1c $10–12% ($86–108 mmol/mol). Potentially, as the patient’s glucose toxicity resolves, the regimen can be subsequently simplified. DPP-4-i, DPP-4 inhibitor; fxs, fractures; GI, gastrointestinal; GLP-1-RA, GLP-1 receptor agonist; GU, genitourinary; HF, heart failure; Hypo, hypoglycemia; SGLT2-i, SGLT2 inhibitor; SU, sulfonylurea. *See Supplementary Data for description of efficacy categorization. †Consider initial therapy at this stage when HbA1c is $9% ($75 mmol/mol). ‡Consider initial therapy at this stage when blood glucose is $300– 350 mg/dL ($16.7–19.4mmol/L) and/or HbA1c$10–12% ($86–108mmol/mol), especially if patient is symptomatic or if catabolic features (weight loss, ketosis) are present, in which case basal insulin 1mealtime insulin is the preferred initial regimen. §Usually a basal insulin (e.g., NPH, glargine, detemir, degludec).

AACE Glycaemic Control Algorithm 2016

Garber A. Endocr Pract. 2016;21(No. 4)

Gomez Huelgas. R et al .Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente anciano. Med Clin (Barc). 2013 Feb 2;140 (3)

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA

INERCIA CLÍNICA

EDUCACIÓN DIABETOLÓGICA

MOTIVOS DEL PACIENTE

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICAINCERTIDUMBRE

ASISTENCIA INTEGRAL DÉFICIT DE ORGANIZACIÓN

INFRAESTIMACIÓN DEL RIESGO

Barreras para la insulinoterapia

INSULINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2

•Phillips LS et al. Clinical inertia. Ann Intern Med 2001;135: 825-34.

Adaptado de: Phillips LS et al. 2001

Retraso en la iniciación del Tratamiento Insulínico

SU, sulfonilurea

Se puede tardar hasta 5 años en iniciar insulina incluso con HbA1c elevada

Insulina en el Tratamiento de la DM2Uso tardío de insulina a pesar de una HbA1c elevada

•Brown et al. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;75:1535–40

Umbral de HbA1c

Mes

es d

espu

és d

e su

pera

r el u

mbr

al d

e Hb

A 1c

en c

ombi

nació

n co

n SU

+met

orm

ina

Adaptado de Brown et al. 2004

Causas del retraso en la intensificación del tratamiento con Insulina

Weight gain1

Hypoglycaemia1

Complex regimens1

Lack of patient adherence2

Increased need for HCP resources3

New strategies are required to aid patients in achieving glycaemic control, whilst minimising side effects

1Kunt and Snoek. Int J Clin Pract 2009; 63(Suppl. 164):6–10;2Vijan et al. J Gen Intern Med 2005; 20:479-482;3Cuddihy et al. Diabetes Educ 2011; 37(1):111-23

Hipoglucemia grave sintomática ¿La errónea punta del iceberg?

Diapositiva elaborada por Javier Escalada,

Hipoglucemia severa aumento de Riesgo Cardiovascular y Mortalidad total en 18 meses

Equilibrio entre el control glucémico y el riesgo de hipoglucemia. ¿Hasta dónde podemos llegar?

Dilema del clínico

Tasa de progresión de la retinopatía (por 100 paciente-años)

Tasa

de

hipo

gluc

emia

gra

ve(p

or 1

00 p

acie

ntes

-año

s)

12

10

8

6

4

2

0

5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,09,5 10,58,57,56,55,5

80

60

40

20

0

100

HbA1c (%)

Tasa de hipoglucemiaRiesgo de retinopatía

Adapted from DCCT Research Group N Engl J Med 1993;329:977–86

*p < 0,0001**p < 0,016

DM tipo 2:Beneficios del descenso de 1% de HbA1c

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

Nuevas Terapias para el tratamiento de la DM2

HbA1c

HipoglucemiaAumento de pesoAumenta Resistencia InsulinaAgotamiento Cel. Beta

“El dilema de intensificar el control glucémico….”

¿Existe una solución?

Individualizing Antihyperglycemic TherapyTratamiento Individualizado

Need for Personalized Care Tratamiento Individualizado

Elementos de decisión para fijar el objetivo de HbA1c

Diabetes Care. 2015 Jan;37 Suppl 1:S14-80

Resumen

El reemplazo con insulina deberia imitar el perfil de insulina endógena

• Las combinaciones de insulina ‘basal’ y ‘prandial’ en ‘basal–bolos’ son esenciales para mantener el control glucémico

Insu

lina

(mU

/l)

06.00 12.00 24.0018.000

15

30

45

06.00

Desayuno Comida Cena

Secreción de insulina endógena

Insulina basal ideal Insulina prandial Ideal

Adaptado de Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16–21.

Horas

Adaptado de: SAMFYC. Guía para la insulinización y ajuste del tratamiento . Escrito por José Luis Martín Manzano http://www.grupodiabetessamfyc.cica.es/index.php?option=com_content&view=article&id=296&Itemid=93 . Fecha consulta: 10-Agosto-2010)

Clasificación de los preparados de insulina según la duración de su acción

RÁPIDAPRANDIAL

HUMANA Insulina Regular Humulina regularActrapid

ANÁLOGO

Insulina Lispro Humalog

Insulina Aspártica Novorapid

Insulina Glulisina Apidra

BASALINTERPRANDIAL

HUMANA NPH Humulina NPHInsulatard NPH

ANÁLOGO

Detemir Levemir

GlarginaGlargina biosimilar

Lantus, ToujeoAbasaglar

Degludec Tresiba

MEZCLAS

HUMANA 30% Humulina regular/ 70% NPH

Humulina 30:70Mixtard 30

ANÁLOGO

25% Lispro/ 75% Lispro Protamina Humalog Mix 25

50% Lispro/ 50% Lispro Protamina Humalog Mix 50

30% Aspartica/70% Aspart Protamina Novomix 30



http://www.grupodiabetessamfyc.cica.es/index.php?option=com_content&view=article&id=296&Itemid=93

Análogo rápido Rápida NPH

8 14 18 22 8

Inicio: 10 mMáximo: 1 hFinal: 3 h

Inicio: 30 mMáximo: 2 hFinal: 6 h

Inicio: 1,5 hMáximo: 6 hFinal: 16 h

Análogobasal

Inicio: ??Máximo: Final: 24 h

RÁPIDA BASAL

Perfil farmacocinético

3. Ajustar dosis en función de autocontroles de glucemia capilar

1. Continuar ADO’s

2. Comenzar con dosis baja en cena de insulina basal, 10 Unidades o 0,1 - 0,2 U/kg1,2

???

INICIO DE LA INSULINIZACIÓNDosis de inicio y auto-ajuste

•1. Philis-Tsimikas et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly Controlled Type 2 Diabetes. Clin Ther 2006;28(10):1569-1581. 2. Riddle et al. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients.Diabetes Care 2003;26(11):3080-3086

Med Clin 2012

Estrategia secuencial de insulinización

Insulina basal + >=2 (hora de la comida) inyección de

insulina de acción rápida

Más flexible Menos flexible Flexibilidad

1

2

3+ Alta

Mod.

BajaSolo insulina basal(normalmente con agentes orales)

Insulina premezclada dos veces al día

Insulina basal +1 (hora de la comida) inyección de insulina de acción rápida

Dificultad de la pauta

Número de inyeccionesPautas no insulínicas

INTENSIFICACIÓN DE LA INSULINIZACIÓNTerapia para la hiperglucemia en la DM2

Secuencia de estrategia insulínica en DM2

•Inzucchi SE et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79

Adaptado de: Inzucchi SE et al. 2012

Antidiabéticos orales e insulinización

No hay muchas evidencias científicas que apoyen las decisiones

Se recomienda mantener siempre Metformina Se recomienda retirar Secretagogos (SU o Meglitinidas) de manera paulatina

(lenta) mientras se titula la dosis necesaria de insulina

Se recomienda retirar Pioglitazona o si se decide mantener, vigilar de

manera estrecha la aparición de efectos adversos

Evidencias de la asociación inhibidor DPP4 + insulina

No evidencias del beneficio inhibidores alfa-glucosidasa + insulina

Aspectos prácticos

37


???

INICIO DE LA INSULINIZACIÓNDosis de inicio y auto-ajuste


Insulina basal en combinación con ADO en DM2:• Modalidad de tratamiento más sencilla tras el fracaso de los hipoglucemiantes orales. • Comenzar con 0,1-0,2 UI/kg/día, en monodosis de insulina NPH / Detemir/ nocturna (antes de la cena o al acostarse) o insulina glargina/Degludec (en cualquier momento del día), ajustando las dosis con frecuencia (semanalmente) para conseguir una glucemia en ayunas adecuada ~ 100 mg/dl.

• El tratamiento combinado de insulina basal e hipoglucemiantes orales permite alcanzar un control metabólico estable y prolongado en muchos pacientes.

Tratando la hiperglucemia basal se reduce la glucemia durante las 24 horas del dia

Adaptado de Polonsky K. N Engl J Med 1988;318:1231–9 and Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.

Simulación teórica del perfil de glucemia diurno

Hora del dia

400

300

200

100

006:00

06:0010:00 14:00 18:00 22:00 02:00

Gluc

osa

en p

lasm

a (m

g/dL

)

Normalcomida comida comida

20

15

10

5

0

Glucosa en plama

(mm

ol/L)

Hiperglucemia por el aumento de la glucemia en ayunas

DMT2

‘Ajustar primero la glucemia en ayunas’ reducir la hiperglucemia basal reducirá el perfil total de glucemia

Insulina basal ideal

NPH, 13-16 h

Glargina, Detemir, Degludec perfil plano 24 h

Niv

eles

de

insu

lina

plas

mát

ica

Tiempo (horas)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

La insulina basal debería imitar la secreción de insulina fisiológica, aportando un nivel de insulina bajo y sin máximos durante 24 horas

68% 48% 27%

Efec

to in

sulín

ico(G

IR m

g/(k

g/m

in)

Insulina NPH

Paciente 10 6 12 2418

8

6

4

2

0hs

Insulina glargina

Paciente 2

Insulina detemir

Paciente 3

1er día 2º día 3er día

0 6 12 2418

8

6

4

2

0hs 0 6 12 2418

8

6

4

2

0hs

4º día

Efecto insulínico de cuatro inyecciones (días no consecutivos)de dosis idénticas (0,4U/kg, muslo) de NPH, glargina y detemir

INSULINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2Análogos basales en DM2

Variabilidad

•Heise et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53:1614–1620.

Adaptado de: Heise et al. 2004

3. Ajustar dosis en función de autocontroles de glucemia capilar


???

INICIO DE LA INSULINIZACIÓN

Dosis de inicio y auto-ajuste


Titulación dosis DMT2 ADA / EASD

Ajuste de la dosis para alcanzar el objetivo de GA:

+ 2-4 U1-2 veces semana

Diabetes Care 2015; 38:140–149

FBG: glucosa en sangre en ayunoPPG: glucosa postprandialSMBG: autocontrol de la glucosa en sangre

Mooradian. Ann Intern Med 2006;145:125-134

INICIO DE LA INSULINIZACIÓNAjuste de dosis inicial por profesional sanitario

Insulinoterapia cuando como y quien

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