INTOXICACION PARACETAMOL

Dr. Adolfo Barraza M.

Residente Servicio de Urgencia

PRESENTACION

• Introducción.• Paracetamol.• Intoxicación

Paracetamol.• Conclusiones.• Retroalimentación.

NO HABLAREMOS HOY …

• Manejo General de Intoxicaciones:– Lavado Gástrico.– Carbón Activado.

• Toxidromes.• Otras Preguntas que

se les ocurran sobre la vida…

Intoxicaciones …Recuerde:•La historia de ingesta puede ser no confiable.•El 65 % de medicamentos usados es indicado al paciente por un pariente o amigo.•El 30 % de intento suicida implica drogas múltiples.•El 50 % de intento suicida también implica al alcohol.

SIEMPRE preguntar al familiar o acompañante sobre acceso a drogas o cualquier botella que posiblemente ingirió.

Pueden haber signos en el examen físico que orienten… lamentablemente no siempre es claro.

Sería ideal que fuese evidente…

Intoxicaciónes en Chile

•Aproximadamente el 7% de las consultas pediátricas de urgencia son consecuencia de intoxicaciones.

•No todos los intoxicados ameritan una hospitalización, datos estadísticos muestran que sólo se hospitalizan 7% de los pacientes que consultan por este motivo.

Rev Méd Chile 2002; 130: 691 -698Rev. chil. pediatr. v.70 n.4 Santiago jul. 1999

Estudio Intoxicaciones Agudas.

An. Med. Interna (Madrid) vol.21 no.2 Madrid Feb. 2004

Consultas sobre intoxicaciones, según CITUC

Experiencias Personales

• ¿ Quienes han enfrentado una Intoxicación por Paracetamol ?.– ¿ Abuso o Sobre-dosificación?– ¿ Intento Suicida ?– ¿ Ingesta Accidental ?

• ¿Número de presentaciones del Paracetamol en Chile?

PARACETAMOL(Presentaciones en Chile)

• Paracetamol (23 productos)

• Paracetamol en Asociaciones (77 productos)

Venta Liberada en Comercio establecido y Farmacias.

PARACETAMOL

• Metabolito derivado de Fenacetina, antiguo fármaco descontinuado por su toxicidad a dosis terapéuticas.

• Desde Años 50 destacado como Analgésico de primera elección en dolor moderado agudo y crónico. Además de propiedades antipiréticas.

• En año 1966 se describe primer caso de toxicidad por este medicamento. (Davidson DG, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br Med J 1966;5512:497-9)

PARACETAMOL

• La dosis terapéutica:– Niños: 10-15 mg/Kg (máximo

80mg/kg).– Adultos: 250-1000 mg (máximo

4 g por día).• La dosis tóxica mínima es de

140-150 mg/Kg para niños y 7,5-10 g para adultos.

• Sin embargo, estas dosis puede variar dependiendo de los niveles basales de glutatión entre otros factores (DHC, alcoholismo, uso fármacos).

Mecanismo de acción:• Se desconoce el mecanismo exacto de la acción del paracetamol

aunque se sabe que actúa a nivel central:– Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las

ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas.

– El paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. No altera la función plaquetaria

– El paracetamol también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos.

• Bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración.

• El paracetamol no es teratogénico.• Existe traspaso a la leche materna, la ingestión neonatal máxima

será menos del 2% de la dosis materna.

Farmacocinética:• Absorción rápida y completamente por el tracto

digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30-60 minutos, aunque no están del todo relacionadas con los máximos efectos analgésicos.

• En la insuficiencia renal pueden acumularse los metabolitos pero no el fármaco sin alterar.

• La semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración.

• En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.

OH

HN C CH3

O

O

HN C CH3

O

Sulphate

O

HN C CH3

O

glucuronide

(20-46%) (40-67%)

Citocromo P-450 – menor vía Citocromo P-450 – menor vía (5-15%), excepto en (5-15%), excepto en

sobredosissobredosis

Metabolización del ParacetamolMetabolización del Paracetamol

O

N C CH3

O

NABQINABQI

(Glutathione-S-transferase)

Mecanismo de Toxicidad del Paracetamol:

Mecanismo de Toxicidad del Paracetamol:

Mecanismo de Toxicidad del Paracetamol:

Mecanismo de Toxicidad del Paracetamol:

Toxicidad por Paracetamolen otros Órganos

• Posiblemente por la presencia de citocromo P-450.• Alteraciones sensoriales aguda (coma o agitación).• Acidosis Metabólica.• La administración de N-acetilcisteína o metionina

reducen la toxicidad hepática, pero no previene la toxicidad renal, en la que juegan un cierto papel los conjugados sulfurados del paracetamol y que se caracteriza por nefritis intersticial y necrosis papilar (10% presenta toxicidad renal).

• Inducción del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por consumo crónico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol puede ser incluso protectora frente al daño por paracetamol, ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la producción de NAPQI .

• Depleción de glutatión: Períodos de ayuno y desnutrición, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión.

• Factores genéticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida en el síndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

EN SUMA…EN SUMA…

CUADRO CLÍNICO:

• Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves e inespecíficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes de reconocer tempranamente.

• Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque puede ser completamente asintomático.

• Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis.

CUADRO CLÍNICO:

• Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de elevación de transaminasas, llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clínicamente puede haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.

• Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de la gravedad del compromiso inicial. Los cambios histológicos afectan preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentración de CYP2E1. No hay casos reportados de daño hepático crónico por paracetamol.

Diagnóstico Diferencial:

• Hepatitis viral.

• Hepatitis isquémica.

• Toxicidad Hepática por otras drogas o toxinas.

• Síndrome de Reye.

Niños y Paracetamol:

• Intoxicación por Paracetamol, generalmente, es por abuso (sobre dosificación) o accidente (ingesta niño gateador, uso formulación para adulto,etc.)

• Tienen una mejor tolerancia a las intoxicaciones por paracetamol.

• Existiría una mayor actividad basal del citocromo P-450.

Manejo General de la Intoxicación por Paracetamol:

El papel de antídotos es restringido a una minoría de las drogas… utilice la N-Acetil-Cisteina.

En la mayor parte de los casos de intoxicación, la supervivencia es dependiente del buen manejo (medidas de sostén) y antídoto (si corresponde)).

• Supervise la vía aérea (la posición - intubación).• Mantenga buena saturación de oxígeno.• Mantenga la temperatura de cuerpo.• Controle y corrija cualquier hipotensión o la hipertensión.• Controle y corrija el equilibrio Ácido-Base y Electrolitos.• Monitor para disritmias (papel 2rio. de anti-arrítmicos).

Preocúpese de tomar en cuenta otros problemas simultáneos médicos: por ejemplo, un usuario de droga endovenosa puede tener una septicemia, endocarditis, hepatitis, etc..

Manejo de la Intoxicación por Paracetamol:

¿Tratamiento Efectivo?:

•Beneficioso: Uso N-Acetil-Cisteina.

•Probablemente Beneficioso: Uso Metionina.

•Efectividad Desconocida (no existe evidencia):

–Carbón Activado.

–Lavado Gástrico.

–Jarabe de Ipeca.

H2N CH C

CH2

OH

O

SH

AcNH CH C

CH2

OH

O

SH

cysteine

N-acetyl cysteine

NAC

more lipophilic to facilitate entry into cells

LA SACRIFICADA… N-ACETIL CISTEINA.

MULTIFACETICA… N-ACETIL CISTEINA.

MULTIFACETICA… N-ACETIL CISTEINA.

N-Acetil-Cisteína

• Indicaciones de tratamiento con NAC son:– Pacientes con concentraciones plasmáticas

sobre la línea de toxicidad posible en el nomograma de Rumack-Matthew (figura normograma).

– Ingesta única mayor a 7.5 g en un adulto (o 150 mg/Kg en niños) si no hay disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas.

– Pacientes con hora de ingestión desconocida y niveles plasmáticos sobre 10 µg/mL.

– Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias de hepatotoxicidad en exámenes de laboratorio.

N-Acetil-Cisteína

• Uso oral (EE.UU.) vs. Uso Intravenoso (Gran Bretaña).

• Vía intravenosa (Tratamiento 20 horas y 15 minutos): dosis inicial de 150 mg/Kg en 15 minutos. Posteriormente, 50 mg/Kg en 4 horas y, por último, 100 mg/Kg en 16 horas.

• Vía intravenosa (Tratamiento 48 horas): dosis inicial de 140 mg/Kg en una hora. Cuatro horas después se inician 12 dosis de mantenimiento de 70 mg/Kg en una hora cada 4 horas.

• Uso oral estándar (Tratamiento 72 horas).– Dosis inicial Impregnación: 140 mg/kg.– Dosis mantención: 70 mg/kg c/d 4 horas por 17 dosis.

• Utilizar con jugo, tomar en recipiente con tapa o administrar por sonda.• Puede requerir asociación con Antieméticos, en algunos pacientes.

Carbón Activado

• Adsorbe el antídoto, no hay evidencias que inhiba la eficacia clínica de la N-Acetil-Cisteína.

• Se sugiere, utilizar 1-2 horas posterior a la primera dosis de N-Acetil-Cisteína.

• No existe información (evidencia).

Lavado Gástrico o Jarabe Ipeca

• Es cuestionable su uso, dado que existe una absorción gastrointestinal rápida del paracetamol.

• Su beneficio estaría cuando co-existe la ingesta de otros medicamentos.

• El Paracetamol, cuya toxicidad es dosis dependiente, es la causa más frecuente de Insuficiencia Hepática Fulminante (IHF) por drogas, llegando a ser, según las series, entre el 12-57% de las causas(1,2,3).

• En pacientes alcohólicos o que ingieren fármacos que estimulen el citocromo P450, la dosis requerida para producir IHF es menor(1,4).

1. Bernstein D, Tipodi J. Fulminant hepatic failure. Crit Care Clin 1998; 14: 181-97. 2. Hoofnagle J, Carithers R, Shapiro C, Ascher N. Fulminant hepatic failure: summary of a workshop. Hepatology 1995; 21: 240-52.3. Schiodt F, Atillasoy E, Shakil A, Schilff E, Caldwell C, Kowdley KV et al. Etiology and outcome for 295 patients with acute liver failure in the United States. Liver Transpl Surg 1999; 5: 29-34.4. Lee W. Acute liver failure. N Engl J Med 1993; 329; 25: 1862-72.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA FULMINANTE

Lee WM. Acute liver failure. N Engl J Med 1993;329:1862–1872. (Erratum N Engl J Med 1994;330:584E.)

Factores predictivos de mortalidad en la FHA de acuerdo a los criterios del King's College Hospital(Londres)

                                                      

Contraindicaciones para el Transplante hepático.

1. Falla orgánica múltiple 2. Infección no controlada 3. Daño cerebral irreversible 4. Seropositividad HIV 5. Neoplasia extrahepática

Ingesta Accidentales…

• Debemos recomendar uso restringido, evitar abuso.

• No dejar nunca ningún fármaco al alcance de los niños.

• Campañas de Educación y reducción del Número de Comprimidos por Caja han resultado eficaces en disminuir el número de Intoxicaciones por Paracetamol.

Conclusiones

• Paracetamol es un excelente fármaco analgésico y antipirético.

• Debemos recordar a nuestros pacientes su uso controlado y fuera del alcance de los niños.

• Debe ser buscada activamente en toda intoxicación o ingesta de medicamentos…

• Utilizar N-Acetil-Cisteína según el normograma de niveles plásmaticos.