INTRODUCCIÓN Se denomina apnea a la ausencia de … · Las pleuras visceral y parietal ... La...
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1 INTRODUCCIÓN Se denomina apnea a la ausencia de flujo aéreo en la vía respiratoria La apnea del preamturo (ADP) continua siendo un problema clínico muy frecuente en las Unidades de Terapia Intensiva Neonatal teniendo en cuenta que las mismas ocurren al menos en el 85% de los prematuros nacidos antes de las 34 semanas. Las ADP se presentan en el 10 % los prematuros denominados “Late Preterm Infants” ( prematuros de entre 34 y 37 semanas de edad gestacional), que constituye una población en aumento año a año. . Se pueden establecer dos situaciones diferentes: 1. La apnea del prematuro (ADP): es un desorden del desarrollo que probablemente refleje una inmadurez fisiológica más que patológica del control respiratorio y que habitualmente se resuelve entre las 34 y 36 semanas de edad gestacional.- . 2. La apnea secundaria a un problema específico del recién nacido (RN ) (ya sea éste prematuro o de término) : sepsis, insuficiencia respiratoria o hemorragia intracraneana. Objetivos Comprender la neuroanatomía de la respiración para realizar un abordaje integral y racional del problema. Definir la ADP diferenciándola de la Respiración Períodica Conocer la clasificación de los diferentes tipos de apneas en el prematuro Conocer las causa de apneas secundarias Conocer el manejo integral del prematuro con apneas
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INTRODUCCIOacuteN
Se denomina apnea a la ausencia de flujo aeacutereo en la viacutea respiratoria
La apnea del preamturo (ADP) continua siendo un problema cliacutenico muy frecuente en las
Unidades de Terapia Intensiva Neonatal teniendo en cuenta que las mismas ocurren al
menos en el 85 de los prematuros nacidos antes de las 34 semanas
Las ADP se presentan en el 10 los prematuros denominados ldquoLate Preterm Infantsrdquo (
prematuros de entre 34 y 37 semanas de edad gestacional) que constituye una
poblacioacuten en aumento antildeo a antildeo
Se pueden establecer dos situaciones diferentes
1 La apnea del prematuro (ADP) es un desorden del desarrollo que probablemente
refleje una inmadurez fisioloacutegica maacutes que patoloacutegica del control respiratorio y que
habitualmente se resuelve entre las 34 y 36 semanas de edad gestacional-
2 La apnea secundaria a un problema especiacutefico del recieacuten nacido (RN ) (ya sea
eacuteste prematuro o de teacutermino) sepsis insuficiencia respiratoria o hemorragia
intracraneana
Objetivos
Comprender la neuroanatomiacutea de la respiracioacuten para realizar un abordaje integral
y racional del problema
Definir la ADP diferenciaacutendola de la Respiracioacuten Periacuteodica
Conocer la clasificacioacuten de los diferentes tipos de apneas en el prematuro
Conocer las causa de apneas secundarias
Conocer el manejo integral del prematuro con apneas
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Neuroanatomiacutea del aparato respiratorio
La respiracioacuten normal se cumple por una interaccioacuten equilibrada entre varias estructuras
neuroloacutegicas (Figura 1) y no neuroloacutegicas
Estructuras neuroloacutegicas involucradas en la respiracioacuten normal A mesenceacutefalo B
protuberancia C bulbo raquiacutedeo D meacutedula espinal 1 quimiorreceptores 2 grupo
respiratorio dorsal en el nuacutecleo del haz solitario 3 grupo respiratorio ventral en el nuacutecleo
ambiguo y nuacutecleo retroambiguo 4 neuronas motoras de viacuteas respiratorias superiores
5 muacutesculos de viacuteas respiratorias superiores 6 centro freacutenico y nervio freacutenico 7
diafragma 8 ceacutelulas del cuerno anterior y nervios de los muacutesculos intercostales 9
muacutesculos intercostales
RESPIRACIOacuteN NORMAL
Una frecuencia respiratoria eficaz permite que suficiente
cantidad de aire insufle y desinsufle los alveacuteolos Para tal fin se
deben reunir varias condiciones (1) contracciones
diafragmaacuteticas fuertes y oportunas (2) pared toraacutecica
consistente (3) pleura visceral del pulmoacuten en contacto
permanente con la pleura parietal (4) viacuteas respiratorias
despejadas y 5) alveacuteolos abiertos
La contraccioacuten diafragmaacutetica fuerte y oportuna depende de la
integridad de la unidad freacutenico-diafragmaacutetica (Figura 141) La
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pared toraacutecica no se colapsa debido a la integridad estructural
de la parrilla costal y a la contraccioacuten eficaz y adecuada de los
muacutesculos intercostales Las pleuras visceral y parietal
permanecen en contacto porque la tensioacuten interpleural negativa
posee suficiente firmeza para contrarrestar las fuerzas fiacutesicas
que tienden a separarlas durante la expiracioacuten La viacutea aeacuterea
alta se mantiene despejada gracias a su estructura riacutegida y a
las contracciones eficaces y oportunas de los muacutesculos
respiratorios de las viacuteas respiratorias altas Los alveacuteolos
permanecen abiertos por la constante tensioacuten interalveolar
Figura 141mdash Estructuras neuroloacutegicas involucradas en la
respiracioacuten normal 1 quimiorreceptores 2 grupo respiratorio
dorsal en el nuacutecleo del haz solitario 3 grupo respiratorio ventral
en el nuacutecleo ambiguo y nuacutecleo retroambiguo 4 neuronas
motoras de viacuteas respiratorias superiores 5 muacutesculos de viacuteas
respiratorias superiores 6 centro freacutenico y nervio freacutenico 7
diafragma 8 ceacutelulas del cuerno anterior y nervios de los
muacutesculos intercostales 9 muacutesculos intercostales
Menuacute Atraacutes Adelante Iacutendice
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Respiracioacuten normal
Una efectiva respiracioacuten requiere el movimiento frecuente de una suficiente cantidad de
aire que ingrese y salga de los alveacuteolos Para que esto ocurra se deben presentar ciertas
condiciones
1 La contracioacuten del diafragma debe ser potente y en el momento adecuado
2 La pared toraacutexica no debe colapsarse
3 la pleura visceral debe estar fijada a la caja osea toraacutexica
4 la viacutea aeacuterea debe estar permeable
5 el alveacuteolo debe permanecer abierto
La contraccioacuten diafragmaacutetica depende de la integridad la unidad nervio freacutenico- diafragma
( ver figura)
La pared toraacutexica no se colapsa debido a la integridad estructural de la caja toraacutexica y de
la efectiva y oportuna contraccioacuten de los muacutesculos intercostales
La pleura visceral y somaacutetica permanecen unidas debido a que la presioacuten intrapleural
negativa es suficientemente fuerte para oponerse a las fuerzas que tienden a separar
ambas pleuras durante la expiracioacuten
La viacutea aeacuterea permanece permeable por la integridad estructural de la misma y la
efectividad de las contracciones de los muacutesculos respiratorios Los alveacuteolos debeb
permanecer abiertos por la constante tensioacuten intraalveolar
APNEA DEL PREMATURO
Conceptos iniciales
La ADP es el problema maacutes comuacuten y recurrente en los prematuros Su presentacioacuten en
los menores de 1000 gramos de peso de nacimiento es universal
Aunque los cientiacuteficos no pudieron auacuten determinar con certeza si la ADP tiene un impacto
importante en el desarrollo neuroloacutegico del prematuro no realizar ninguna intervencioacuten
cuando un paciente deja de respirar en la Unidad de Terapia Intensiva Neonatal no es
una opcioacuten a tener en cuenta
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La apnea del prematuro se acompantildea de
Hipotoniacutea
Bradicardia
Cianosis
Palidez
Sin embargo durante el periacuteodo intercriacutetico el aspecto del bebeacute es saludable y su
temperatura corporal y los datos de laboratorio son normales
El mayor riesgo de muerte suacutebita que presenta la poblacioacuten de prematuros es
independiente de la presencia de apneas
DEFINICIONES
Respiracioacuten perioacutedica (RP)
La respiracioacuten perioacutedica (RP) es un patroacuten respiratorio comuacuten en los prematuros y en los
lactantes de teacutermino que generalmente carece de significacioacuten cliacutenica
RP Se define como la sucesioacuten de tres o maacutes pausas respiratorias de gt de 3
segundos de duracioacuten separadas una de otra por hasta 20 segundos de
respiracioacuten normal
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Figura 1 trazado de respiracioacuten periacuteodica Gentileza del Dr Alejandro Jenik
La RP puede ir acompantildeada de variaciones perioacutedicas de la SaO2 como puede
observarse en la figura 1 Esta caiacuteda raacutepida y perioacutedica de la SaO2 no puede ser
explicada por apneas de tan corta duracioacuten La variacioacuten perioacutedica de la SaO2 podriacutea ser
causada por un cortocircuito idiopaacutetico de derecha a izquierda a traveacutes de la circulacioacuten
fetal en forma perioacutedica e intermitente
Distintos factores pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes
hipoxia
hipertermia
privacioacuten de suentildeo
anemia
reflujo gastroesofaacutegico
insuficiencia cardiacuteaca leve
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Algunas caracteriacutesticas de la RP
Es maacutes frecuente en los nintildeos prematuros y disminuye progresivamente en el
transcurso del primer antildeo de vida
Se presenta en el 90 de los prematuros de 28-29 semanas
La RP ocurre tanto en vigilia como en suentildeo REM y NREM La diferencia radica en
que durante el suentildeo tranquilo la RP es maacutes regular ( las apneas y los intervalos
de respiracioacuten son casi constantes
El aumento de la FiO2 disminuye la RP ( se indica cuando la RP se acompantildea de
bradicardia yo desaturacioacuten)
No se conoce la causa de la RP sin embargo muchos investigadores sostienen
que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre
Las investigaciones muestran que la incidencia de RP no estaacute afectada por la
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica
La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros los diacuteas
previos al alta
La RP es un patroacuten respiratorio normal que se correlaciona con la prematurez
y usualmente no tiene importancia patoloacutegica Sin embargo nuestra experiencia
es que puede ir asociada a severa desaturacioacuten y predisponer a eventos de
aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros aneacutemicos dados de
alta que presentan un acelerado progreso de peso
Duracioacuten
Duracioacuten Media de RP del suentildeo tranquilo
En Recien Nacidos de Teacutermino 17 ( Percentil 95th 47)
al mes de vida
El porcentaje de RP en prematuros
en el momento de ser dados de alta 12
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Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
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Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
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Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
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denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
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Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
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nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
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Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
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a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
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Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
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Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
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Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
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Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
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Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
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Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
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El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
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Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
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Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
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b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
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Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
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MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
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6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
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transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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2
Neuroanatomiacutea del aparato respiratorio
La respiracioacuten normal se cumple por una interaccioacuten equilibrada entre varias estructuras
neuroloacutegicas (Figura 1) y no neuroloacutegicas
Estructuras neuroloacutegicas involucradas en la respiracioacuten normal A mesenceacutefalo B
protuberancia C bulbo raquiacutedeo D meacutedula espinal 1 quimiorreceptores 2 grupo
respiratorio dorsal en el nuacutecleo del haz solitario 3 grupo respiratorio ventral en el nuacutecleo
ambiguo y nuacutecleo retroambiguo 4 neuronas motoras de viacuteas respiratorias superiores
5 muacutesculos de viacuteas respiratorias superiores 6 centro freacutenico y nervio freacutenico 7
diafragma 8 ceacutelulas del cuerno anterior y nervios de los muacutesculos intercostales 9
muacutesculos intercostales
RESPIRACIOacuteN NORMAL
Una frecuencia respiratoria eficaz permite que suficiente
cantidad de aire insufle y desinsufle los alveacuteolos Para tal fin se
deben reunir varias condiciones (1) contracciones
diafragmaacuteticas fuertes y oportunas (2) pared toraacutecica
consistente (3) pleura visceral del pulmoacuten en contacto
permanente con la pleura parietal (4) viacuteas respiratorias
despejadas y 5) alveacuteolos abiertos
La contraccioacuten diafragmaacutetica fuerte y oportuna depende de la
integridad de la unidad freacutenico-diafragmaacutetica (Figura 141) La
3
pared toraacutecica no se colapsa debido a la integridad estructural
de la parrilla costal y a la contraccioacuten eficaz y adecuada de los
muacutesculos intercostales Las pleuras visceral y parietal
permanecen en contacto porque la tensioacuten interpleural negativa
posee suficiente firmeza para contrarrestar las fuerzas fiacutesicas
que tienden a separarlas durante la expiracioacuten La viacutea aeacuterea
alta se mantiene despejada gracias a su estructura riacutegida y a
las contracciones eficaces y oportunas de los muacutesculos
respiratorios de las viacuteas respiratorias altas Los alveacuteolos
permanecen abiertos por la constante tensioacuten interalveolar
Figura 141mdash Estructuras neuroloacutegicas involucradas en la
respiracioacuten normal 1 quimiorreceptores 2 grupo respiratorio
dorsal en el nuacutecleo del haz solitario 3 grupo respiratorio ventral
en el nuacutecleo ambiguo y nuacutecleo retroambiguo 4 neuronas
motoras de viacuteas respiratorias superiores 5 muacutesculos de viacuteas
respiratorias superiores 6 centro freacutenico y nervio freacutenico 7
diafragma 8 ceacutelulas del cuerno anterior y nervios de los
muacutesculos intercostales 9 muacutesculos intercostales
Menuacute Atraacutes Adelante Iacutendice
4
Respiracioacuten normal
Una efectiva respiracioacuten requiere el movimiento frecuente de una suficiente cantidad de
aire que ingrese y salga de los alveacuteolos Para que esto ocurra se deben presentar ciertas
condiciones
1 La contracioacuten del diafragma debe ser potente y en el momento adecuado
2 La pared toraacutexica no debe colapsarse
3 la pleura visceral debe estar fijada a la caja osea toraacutexica
4 la viacutea aeacuterea debe estar permeable
5 el alveacuteolo debe permanecer abierto
La contraccioacuten diafragmaacutetica depende de la integridad la unidad nervio freacutenico- diafragma
( ver figura)
La pared toraacutexica no se colapsa debido a la integridad estructural de la caja toraacutexica y de
la efectiva y oportuna contraccioacuten de los muacutesculos intercostales
La pleura visceral y somaacutetica permanecen unidas debido a que la presioacuten intrapleural
negativa es suficientemente fuerte para oponerse a las fuerzas que tienden a separar
ambas pleuras durante la expiracioacuten
La viacutea aeacuterea permanece permeable por la integridad estructural de la misma y la
efectividad de las contracciones de los muacutesculos respiratorios Los alveacuteolos debeb
permanecer abiertos por la constante tensioacuten intraalveolar
APNEA DEL PREMATURO
Conceptos iniciales
La ADP es el problema maacutes comuacuten y recurrente en los prematuros Su presentacioacuten en
los menores de 1000 gramos de peso de nacimiento es universal
Aunque los cientiacuteficos no pudieron auacuten determinar con certeza si la ADP tiene un impacto
importante en el desarrollo neuroloacutegico del prematuro no realizar ninguna intervencioacuten
cuando un paciente deja de respirar en la Unidad de Terapia Intensiva Neonatal no es
una opcioacuten a tener en cuenta
5
La apnea del prematuro se acompantildea de
Hipotoniacutea
Bradicardia
Cianosis
Palidez
Sin embargo durante el periacuteodo intercriacutetico el aspecto del bebeacute es saludable y su
temperatura corporal y los datos de laboratorio son normales
El mayor riesgo de muerte suacutebita que presenta la poblacioacuten de prematuros es
independiente de la presencia de apneas
DEFINICIONES
Respiracioacuten perioacutedica (RP)
La respiracioacuten perioacutedica (RP) es un patroacuten respiratorio comuacuten en los prematuros y en los
lactantes de teacutermino que generalmente carece de significacioacuten cliacutenica
RP Se define como la sucesioacuten de tres o maacutes pausas respiratorias de gt de 3
segundos de duracioacuten separadas una de otra por hasta 20 segundos de
respiracioacuten normal
6
Figura 1 trazado de respiracioacuten periacuteodica Gentileza del Dr Alejandro Jenik
La RP puede ir acompantildeada de variaciones perioacutedicas de la SaO2 como puede
observarse en la figura 1 Esta caiacuteda raacutepida y perioacutedica de la SaO2 no puede ser
explicada por apneas de tan corta duracioacuten La variacioacuten perioacutedica de la SaO2 podriacutea ser
causada por un cortocircuito idiopaacutetico de derecha a izquierda a traveacutes de la circulacioacuten
fetal en forma perioacutedica e intermitente
Distintos factores pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes
hipoxia
hipertermia
privacioacuten de suentildeo
anemia
reflujo gastroesofaacutegico
insuficiencia cardiacuteaca leve
7
Algunas caracteriacutesticas de la RP
Es maacutes frecuente en los nintildeos prematuros y disminuye progresivamente en el
transcurso del primer antildeo de vida
Se presenta en el 90 de los prematuros de 28-29 semanas
La RP ocurre tanto en vigilia como en suentildeo REM y NREM La diferencia radica en
que durante el suentildeo tranquilo la RP es maacutes regular ( las apneas y los intervalos
de respiracioacuten son casi constantes
El aumento de la FiO2 disminuye la RP ( se indica cuando la RP se acompantildea de
bradicardia yo desaturacioacuten)
No se conoce la causa de la RP sin embargo muchos investigadores sostienen
que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre
Las investigaciones muestran que la incidencia de RP no estaacute afectada por la
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica
La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros los diacuteas
previos al alta
La RP es un patroacuten respiratorio normal que se correlaciona con la prematurez
y usualmente no tiene importancia patoloacutegica Sin embargo nuestra experiencia
es que puede ir asociada a severa desaturacioacuten y predisponer a eventos de
aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros aneacutemicos dados de
alta que presentan un acelerado progreso de peso
Duracioacuten
Duracioacuten Media de RP del suentildeo tranquilo
En Recien Nacidos de Teacutermino 17 ( Percentil 95th 47)
al mes de vida
El porcentaje de RP en prematuros
en el momento de ser dados de alta 12
8
Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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3
pared toraacutecica no se colapsa debido a la integridad estructural
de la parrilla costal y a la contraccioacuten eficaz y adecuada de los
muacutesculos intercostales Las pleuras visceral y parietal
permanecen en contacto porque la tensioacuten interpleural negativa
posee suficiente firmeza para contrarrestar las fuerzas fiacutesicas
que tienden a separarlas durante la expiracioacuten La viacutea aeacuterea
alta se mantiene despejada gracias a su estructura riacutegida y a
las contracciones eficaces y oportunas de los muacutesculos
respiratorios de las viacuteas respiratorias altas Los alveacuteolos
permanecen abiertos por la constante tensioacuten interalveolar
Figura 141mdash Estructuras neuroloacutegicas involucradas en la
respiracioacuten normal 1 quimiorreceptores 2 grupo respiratorio
dorsal en el nuacutecleo del haz solitario 3 grupo respiratorio ventral
en el nuacutecleo ambiguo y nuacutecleo retroambiguo 4 neuronas
motoras de viacuteas respiratorias superiores 5 muacutesculos de viacuteas
respiratorias superiores 6 centro freacutenico y nervio freacutenico 7
diafragma 8 ceacutelulas del cuerno anterior y nervios de los
muacutesculos intercostales 9 muacutesculos intercostales
Menuacute Atraacutes Adelante Iacutendice
4
Respiracioacuten normal
Una efectiva respiracioacuten requiere el movimiento frecuente de una suficiente cantidad de
aire que ingrese y salga de los alveacuteolos Para que esto ocurra se deben presentar ciertas
condiciones
1 La contracioacuten del diafragma debe ser potente y en el momento adecuado
2 La pared toraacutexica no debe colapsarse
3 la pleura visceral debe estar fijada a la caja osea toraacutexica
4 la viacutea aeacuterea debe estar permeable
5 el alveacuteolo debe permanecer abierto
La contraccioacuten diafragmaacutetica depende de la integridad la unidad nervio freacutenico- diafragma
( ver figura)
La pared toraacutexica no se colapsa debido a la integridad estructural de la caja toraacutexica y de
la efectiva y oportuna contraccioacuten de los muacutesculos intercostales
La pleura visceral y somaacutetica permanecen unidas debido a que la presioacuten intrapleural
negativa es suficientemente fuerte para oponerse a las fuerzas que tienden a separar
ambas pleuras durante la expiracioacuten
La viacutea aeacuterea permanece permeable por la integridad estructural de la misma y la
efectividad de las contracciones de los muacutesculos respiratorios Los alveacuteolos debeb
permanecer abiertos por la constante tensioacuten intraalveolar
APNEA DEL PREMATURO
Conceptos iniciales
La ADP es el problema maacutes comuacuten y recurrente en los prematuros Su presentacioacuten en
los menores de 1000 gramos de peso de nacimiento es universal
Aunque los cientiacuteficos no pudieron auacuten determinar con certeza si la ADP tiene un impacto
importante en el desarrollo neuroloacutegico del prematuro no realizar ninguna intervencioacuten
cuando un paciente deja de respirar en la Unidad de Terapia Intensiva Neonatal no es
una opcioacuten a tener en cuenta
5
La apnea del prematuro se acompantildea de
Hipotoniacutea
Bradicardia
Cianosis
Palidez
Sin embargo durante el periacuteodo intercriacutetico el aspecto del bebeacute es saludable y su
temperatura corporal y los datos de laboratorio son normales
El mayor riesgo de muerte suacutebita que presenta la poblacioacuten de prematuros es
independiente de la presencia de apneas
DEFINICIONES
Respiracioacuten perioacutedica (RP)
La respiracioacuten perioacutedica (RP) es un patroacuten respiratorio comuacuten en los prematuros y en los
lactantes de teacutermino que generalmente carece de significacioacuten cliacutenica
RP Se define como la sucesioacuten de tres o maacutes pausas respiratorias de gt de 3
segundos de duracioacuten separadas una de otra por hasta 20 segundos de
respiracioacuten normal
6
Figura 1 trazado de respiracioacuten periacuteodica Gentileza del Dr Alejandro Jenik
La RP puede ir acompantildeada de variaciones perioacutedicas de la SaO2 como puede
observarse en la figura 1 Esta caiacuteda raacutepida y perioacutedica de la SaO2 no puede ser
explicada por apneas de tan corta duracioacuten La variacioacuten perioacutedica de la SaO2 podriacutea ser
causada por un cortocircuito idiopaacutetico de derecha a izquierda a traveacutes de la circulacioacuten
fetal en forma perioacutedica e intermitente
Distintos factores pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes
hipoxia
hipertermia
privacioacuten de suentildeo
anemia
reflujo gastroesofaacutegico
insuficiencia cardiacuteaca leve
7
Algunas caracteriacutesticas de la RP
Es maacutes frecuente en los nintildeos prematuros y disminuye progresivamente en el
transcurso del primer antildeo de vida
Se presenta en el 90 de los prematuros de 28-29 semanas
La RP ocurre tanto en vigilia como en suentildeo REM y NREM La diferencia radica en
que durante el suentildeo tranquilo la RP es maacutes regular ( las apneas y los intervalos
de respiracioacuten son casi constantes
El aumento de la FiO2 disminuye la RP ( se indica cuando la RP se acompantildea de
bradicardia yo desaturacioacuten)
No se conoce la causa de la RP sin embargo muchos investigadores sostienen
que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre
Las investigaciones muestran que la incidencia de RP no estaacute afectada por la
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica
La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros los diacuteas
previos al alta
La RP es un patroacuten respiratorio normal que se correlaciona con la prematurez
y usualmente no tiene importancia patoloacutegica Sin embargo nuestra experiencia
es que puede ir asociada a severa desaturacioacuten y predisponer a eventos de
aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros aneacutemicos dados de
alta que presentan un acelerado progreso de peso
Duracioacuten
Duracioacuten Media de RP del suentildeo tranquilo
En Recien Nacidos de Teacutermino 17 ( Percentil 95th 47)
al mes de vida
El porcentaje de RP en prematuros
en el momento de ser dados de alta 12
8
Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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4
Respiracioacuten normal
Una efectiva respiracioacuten requiere el movimiento frecuente de una suficiente cantidad de
aire que ingrese y salga de los alveacuteolos Para que esto ocurra se deben presentar ciertas
condiciones
1 La contracioacuten del diafragma debe ser potente y en el momento adecuado
2 La pared toraacutexica no debe colapsarse
3 la pleura visceral debe estar fijada a la caja osea toraacutexica
4 la viacutea aeacuterea debe estar permeable
5 el alveacuteolo debe permanecer abierto
La contraccioacuten diafragmaacutetica depende de la integridad la unidad nervio freacutenico- diafragma
( ver figura)
La pared toraacutexica no se colapsa debido a la integridad estructural de la caja toraacutexica y de
la efectiva y oportuna contraccioacuten de los muacutesculos intercostales
La pleura visceral y somaacutetica permanecen unidas debido a que la presioacuten intrapleural
negativa es suficientemente fuerte para oponerse a las fuerzas que tienden a separar
ambas pleuras durante la expiracioacuten
La viacutea aeacuterea permanece permeable por la integridad estructural de la misma y la
efectividad de las contracciones de los muacutesculos respiratorios Los alveacuteolos debeb
permanecer abiertos por la constante tensioacuten intraalveolar
APNEA DEL PREMATURO
Conceptos iniciales
La ADP es el problema maacutes comuacuten y recurrente en los prematuros Su presentacioacuten en
los menores de 1000 gramos de peso de nacimiento es universal
Aunque los cientiacuteficos no pudieron auacuten determinar con certeza si la ADP tiene un impacto
importante en el desarrollo neuroloacutegico del prematuro no realizar ninguna intervencioacuten
cuando un paciente deja de respirar en la Unidad de Terapia Intensiva Neonatal no es
una opcioacuten a tener en cuenta
5
La apnea del prematuro se acompantildea de
Hipotoniacutea
Bradicardia
Cianosis
Palidez
Sin embargo durante el periacuteodo intercriacutetico el aspecto del bebeacute es saludable y su
temperatura corporal y los datos de laboratorio son normales
El mayor riesgo de muerte suacutebita que presenta la poblacioacuten de prematuros es
independiente de la presencia de apneas
DEFINICIONES
Respiracioacuten perioacutedica (RP)
La respiracioacuten perioacutedica (RP) es un patroacuten respiratorio comuacuten en los prematuros y en los
lactantes de teacutermino que generalmente carece de significacioacuten cliacutenica
RP Se define como la sucesioacuten de tres o maacutes pausas respiratorias de gt de 3
segundos de duracioacuten separadas una de otra por hasta 20 segundos de
respiracioacuten normal
6
Figura 1 trazado de respiracioacuten periacuteodica Gentileza del Dr Alejandro Jenik
La RP puede ir acompantildeada de variaciones perioacutedicas de la SaO2 como puede
observarse en la figura 1 Esta caiacuteda raacutepida y perioacutedica de la SaO2 no puede ser
explicada por apneas de tan corta duracioacuten La variacioacuten perioacutedica de la SaO2 podriacutea ser
causada por un cortocircuito idiopaacutetico de derecha a izquierda a traveacutes de la circulacioacuten
fetal en forma perioacutedica e intermitente
Distintos factores pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes
hipoxia
hipertermia
privacioacuten de suentildeo
anemia
reflujo gastroesofaacutegico
insuficiencia cardiacuteaca leve
7
Algunas caracteriacutesticas de la RP
Es maacutes frecuente en los nintildeos prematuros y disminuye progresivamente en el
transcurso del primer antildeo de vida
Se presenta en el 90 de los prematuros de 28-29 semanas
La RP ocurre tanto en vigilia como en suentildeo REM y NREM La diferencia radica en
que durante el suentildeo tranquilo la RP es maacutes regular ( las apneas y los intervalos
de respiracioacuten son casi constantes
El aumento de la FiO2 disminuye la RP ( se indica cuando la RP se acompantildea de
bradicardia yo desaturacioacuten)
No se conoce la causa de la RP sin embargo muchos investigadores sostienen
que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre
Las investigaciones muestran que la incidencia de RP no estaacute afectada por la
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica
La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros los diacuteas
previos al alta
La RP es un patroacuten respiratorio normal que se correlaciona con la prematurez
y usualmente no tiene importancia patoloacutegica Sin embargo nuestra experiencia
es que puede ir asociada a severa desaturacioacuten y predisponer a eventos de
aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros aneacutemicos dados de
alta que presentan un acelerado progreso de peso
Duracioacuten
Duracioacuten Media de RP del suentildeo tranquilo
En Recien Nacidos de Teacutermino 17 ( Percentil 95th 47)
al mes de vida
El porcentaje de RP en prematuros
en el momento de ser dados de alta 12
8
Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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5
La apnea del prematuro se acompantildea de
Hipotoniacutea
Bradicardia
Cianosis
Palidez
Sin embargo durante el periacuteodo intercriacutetico el aspecto del bebeacute es saludable y su
temperatura corporal y los datos de laboratorio son normales
El mayor riesgo de muerte suacutebita que presenta la poblacioacuten de prematuros es
independiente de la presencia de apneas
DEFINICIONES
Respiracioacuten perioacutedica (RP)
La respiracioacuten perioacutedica (RP) es un patroacuten respiratorio comuacuten en los prematuros y en los
lactantes de teacutermino que generalmente carece de significacioacuten cliacutenica
RP Se define como la sucesioacuten de tres o maacutes pausas respiratorias de gt de 3
segundos de duracioacuten separadas una de otra por hasta 20 segundos de
respiracioacuten normal
6
Figura 1 trazado de respiracioacuten periacuteodica Gentileza del Dr Alejandro Jenik
La RP puede ir acompantildeada de variaciones perioacutedicas de la SaO2 como puede
observarse en la figura 1 Esta caiacuteda raacutepida y perioacutedica de la SaO2 no puede ser
explicada por apneas de tan corta duracioacuten La variacioacuten perioacutedica de la SaO2 podriacutea ser
causada por un cortocircuito idiopaacutetico de derecha a izquierda a traveacutes de la circulacioacuten
fetal en forma perioacutedica e intermitente
Distintos factores pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes
hipoxia
hipertermia
privacioacuten de suentildeo
anemia
reflujo gastroesofaacutegico
insuficiencia cardiacuteaca leve
7
Algunas caracteriacutesticas de la RP
Es maacutes frecuente en los nintildeos prematuros y disminuye progresivamente en el
transcurso del primer antildeo de vida
Se presenta en el 90 de los prematuros de 28-29 semanas
La RP ocurre tanto en vigilia como en suentildeo REM y NREM La diferencia radica en
que durante el suentildeo tranquilo la RP es maacutes regular ( las apneas y los intervalos
de respiracioacuten son casi constantes
El aumento de la FiO2 disminuye la RP ( se indica cuando la RP se acompantildea de
bradicardia yo desaturacioacuten)
No se conoce la causa de la RP sin embargo muchos investigadores sostienen
que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre
Las investigaciones muestran que la incidencia de RP no estaacute afectada por la
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica
La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros los diacuteas
previos al alta
La RP es un patroacuten respiratorio normal que se correlaciona con la prematurez
y usualmente no tiene importancia patoloacutegica Sin embargo nuestra experiencia
es que puede ir asociada a severa desaturacioacuten y predisponer a eventos de
aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros aneacutemicos dados de
alta que presentan un acelerado progreso de peso
Duracioacuten
Duracioacuten Media de RP del suentildeo tranquilo
En Recien Nacidos de Teacutermino 17 ( Percentil 95th 47)
al mes de vida
El porcentaje de RP en prematuros
en el momento de ser dados de alta 12
8
Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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6
Figura 1 trazado de respiracioacuten periacuteodica Gentileza del Dr Alejandro Jenik
La RP puede ir acompantildeada de variaciones perioacutedicas de la SaO2 como puede
observarse en la figura 1 Esta caiacuteda raacutepida y perioacutedica de la SaO2 no puede ser
explicada por apneas de tan corta duracioacuten La variacioacuten perioacutedica de la SaO2 podriacutea ser
causada por un cortocircuito idiopaacutetico de derecha a izquierda a traveacutes de la circulacioacuten
fetal en forma perioacutedica e intermitente
Distintos factores pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes
hipoxia
hipertermia
privacioacuten de suentildeo
anemia
reflujo gastroesofaacutegico
insuficiencia cardiacuteaca leve
7
Algunas caracteriacutesticas de la RP
Es maacutes frecuente en los nintildeos prematuros y disminuye progresivamente en el
transcurso del primer antildeo de vida
Se presenta en el 90 de los prematuros de 28-29 semanas
La RP ocurre tanto en vigilia como en suentildeo REM y NREM La diferencia radica en
que durante el suentildeo tranquilo la RP es maacutes regular ( las apneas y los intervalos
de respiracioacuten son casi constantes
El aumento de la FiO2 disminuye la RP ( se indica cuando la RP se acompantildea de
bradicardia yo desaturacioacuten)
No se conoce la causa de la RP sin embargo muchos investigadores sostienen
que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre
Las investigaciones muestran que la incidencia de RP no estaacute afectada por la
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica
La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros los diacuteas
previos al alta
La RP es un patroacuten respiratorio normal que se correlaciona con la prematurez
y usualmente no tiene importancia patoloacutegica Sin embargo nuestra experiencia
es que puede ir asociada a severa desaturacioacuten y predisponer a eventos de
aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros aneacutemicos dados de
alta que presentan un acelerado progreso de peso
Duracioacuten
Duracioacuten Media de RP del suentildeo tranquilo
En Recien Nacidos de Teacutermino 17 ( Percentil 95th 47)
al mes de vida
El porcentaje de RP en prematuros
en el momento de ser dados de alta 12
8
Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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7
Algunas caracteriacutesticas de la RP
Es maacutes frecuente en los nintildeos prematuros y disminuye progresivamente en el
transcurso del primer antildeo de vida
Se presenta en el 90 de los prematuros de 28-29 semanas
La RP ocurre tanto en vigilia como en suentildeo REM y NREM La diferencia radica en
que durante el suentildeo tranquilo la RP es maacutes regular ( las apneas y los intervalos
de respiracioacuten son casi constantes
El aumento de la FiO2 disminuye la RP ( se indica cuando la RP se acompantildea de
bradicardia yo desaturacioacuten)
No se conoce la causa de la RP sin embargo muchos investigadores sostienen
que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre
Las investigaciones muestran que la incidencia de RP no estaacute afectada por la
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica
La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros los diacuteas
previos al alta
La RP es un patroacuten respiratorio normal que se correlaciona con la prematurez
y usualmente no tiene importancia patoloacutegica Sin embargo nuestra experiencia
es que puede ir asociada a severa desaturacioacuten y predisponer a eventos de
aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros aneacutemicos dados de
alta que presentan un acelerado progreso de peso
Duracioacuten
Duracioacuten Media de RP del suentildeo tranquilo
En Recien Nacidos de Teacutermino 17 ( Percentil 95th 47)
al mes de vida
El porcentaje de RP en prematuros
en el momento de ser dados de alta 12
8
Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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8
Definicioacuten de apnea del prematuro (ADP)
Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene
una duracioacuten menor pero se acompantildea de desaturaciones lt 80 ndash 85 o bradicardia (lt
de 80 latidos por minuto)
Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional (EPC) se
pueden incluir criterios adicionales Coteacute y colaboradores definen bradicardia de la
siguiente manera
Latidos por minuto
Primer mes lt 80
Segundo mes lt 70
Tercer mes lt 60
Cuarto mes lt 50
Apnea frecuencia cardiacuteaca y flujo cerebral
Durante los episodios de apneas que se acompantildean de frecuencias cardiacuteacas menores a
80 latidos por minuto se observoacute una disminucioacuten de la velocidad del flujo diastoacutelico y
sistoacutelico Estos datos sugieren una posible consecuencia hipoacutexico ndash isqueacutemica cuando la
apnea se presenta con bradicardia de lt de 80 latidos por minuto en el prematuro
vulnerable
Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duracioacuten autolimitadas y no
asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relacioacuten a
sobresaltos
movimientos
defecacioacuten
suspiros
maniobras de Valsalva
deglucioacuten durante la alimentacioacuten
9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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9
Clasificacioacuten de las Apneas
Tradicionalmente las apneas se clasificaron en
porcentaje
Centrales 10 a 25
Obstructivas 10 a 25
Mixtas 50 a 75
En un prematuro individual un tipo de apnea tiende a predominar
Apnea central
Se define a la apnea central cuando hay ausencia del flujo aeacutereo y una cesacioacuten total de
los esfuerzos respiratorios sin evidencias de obstruccioacuten ( figura 2)
Figura 2 Apnea central de 30 segundos de duracioacuten con desaturacioacuten al final de la
misma (neumografiacutea realizada por el Dr Alejnadro Jenik)
10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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10
Nuacutemero de apneas centrales por hora en varones y mujeres menores de 45
semanas de edad postconcepcional de acuerdo al sexo y al estado del suentildeo
Estudio Estudio KahnKahn Apneas Centrales en lt 45 semanas Apneas Centrales en lt 45 semanas
de gestacioacuten (nuacutemero por hora)de gestacioacuten (nuacutemero por hora)
nintildeas varonesnintildeas varones
P50P50 P90P90 P50P50 P90 P90
NREMNREM 2323 9191 2929 7878
REMREM 8787 248248 9292 291 291
Andreacute Kahn et al Breathing during sleep in Infancy Sleep and breathing in children A development
Approach Marcel Dekker Inc New York
FISIOPATOLOGIacuteA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO
Evidencia de inmadurez central
El tiempo de conduccioacuten cerebral cuantificado a traveacutes de potenciales evocados auditivos
es mayor en recieacuten nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen
El suentildeo y su relacioacuten con las apneas
El RN tiene dos fases de suentildeo
el activo durante el cual presenta movimientos oculares raacutepidos por lo que se
11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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11
denomina tambieacuten suentildeo REM ( rapid eye movement) Durante este periacuteodo de
suentildeo predominan los episodios de apneas lo cual produce una disminucioacuten
significativa de la pO2 Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias en
las que el 80 de su suentildeo es activo
el tranquilo sin movimientos ocularesFrecuencia cardiacuteaca y respiracioacuten regular
Respuesta ventilatoria a la hipoxemia
La respuesta ventilatoria del recieacuten nacido tambieacuten es bifaacutesica con hiperventilacioacuten inicial
seguida de una disminucioacuten de la ventilacioacuten por debajo de la liacutenea de base
La depresioacuten de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente
durante la vida fetal y esta respuesta paradoacutejica desaparece luego de los primeros diacuteas en
el recieacuten nacido de teacutermino pero sin embargo en el prematuro persiste varias semanas o
meses lo cual depende de la edad gestacional
Algunas especulaciones que expliquen la depresioacuten respiratoria ante la hipoxia
son las siguientes
1 La disminucioacuten de la PaCO2 durante la hiperventilacioacuten inicial
2 Cambios en la mecaacutenica pulmonar la distensibilidad pulmonar disminuye durante
la hipoxia pero el cambio es muy pequentildeo como para que justifique la
hipoventilacioacuten
3 Fatiga muscular el suministro insuficiente de oxiacutegeno a los muacutesculos respiratorios
podriacutea ser un factor pero en realidad la ventilacioacuten aumenta durante la hipoxia en
respuesta a la CO2 lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de
aumentar su trabajo
4 Disminucioacuten de la actividad de los quimiorreceptores perifeacutericos esta situacioacuten
tambieacuten podriacutea justificar la declinacioacuten ventilatoria pero se demostroacute en animales
de experimentacioacuten que la disminucioacuten de la actividad de los cuerpos carotiacutedeos
no es responsable de la hipoventilacioacuten
5 La disminucioacuten de la actividad del centro respiratorio en respuesta a la hipoxia estaacute
mediada por las siguientes sustancias
Endorfinas
12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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12
Adenosina
Prostaglandinas
Acido gamma aminobutiacuterico (GABA)
Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia
La actividad antagonista de la prostaglandina puede observarse en la praacutectica
cliacutenica cuando utilizamos esta droga para mantener el ductus permeable en
cardiopatiacuteas congeacutenitas cianoacuteticas observando que muchos pacientes a los
cuales se les administra esta droga presentan apneas que requieren asistencia
respiratoria mecaacutenica
6 Cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral la disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo cerebral
puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresioacuten respiratoria
7 Disminucioacuten del metabolismo basal los recieacuten nacidos presentan una disminucioacuten
del consumo de oxiacutegeno como respuesta a la hipoxemia
Estiacutemulos aferentes al centro respiratorio
Estiacutemulos cutaacuteneos la estimulacioacuten cutaacutenea suave disminuye el nuacutemero de
apneas aun por varios minutos despueacutes de haber cesado la estimulacioacuten
Estiacutemulos teacutermicos con la adecuacioacuten de la temperatura del medio ambiente para
que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 359 y 361degC se logra una
disminucioacuten de los episodios de apneas El mecanismo seriacutea un aumento de los estiacutemulos
teacutermicos aferentes al centro respiratorio
Reflejos gatillo
Receptores en la hipofaringe y la laringe que pueden desencadenar
apneas ante estiacutemulos mecaacutenicos y quiacutemicos como leche y agua destilada
hecho que explica la apnea observada durante la introduccioacuten de la sonda
13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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13
nasogaacutestrica la aspiracioacuten de las viacuteas aeacutereas superiores y la regurgitacioacuten
del contenido gaacutestrico
Receptores alveolares que induciriacutean la aparicioacuten de apneas ante una
insuflacioacuten pulmonar importante
Receptores vasculares los cuales como consecuencia de una distensioacuten
brusca de la pared del vaso sanguiacuteneo provocariacutean paro cardiacuteaco y
respiratorio este mecanismo podriacutea explicar la apnea que se produce a
veces durante la exanguinotransfusioacuten
Receptores cutaacuteneos en la cara la zona de la cara inervada por el nervio
trigeacutemino tiene una marcada sensibilidad al calor y al friacuteo por lo que el
oxiacutegeno sobrecalentado o el muy friacuteo pueden desencadenar apnea por
estiacutemulo reflejo
Apnea obstructiva
Definicioacuten En la apnea obstructiva el prematuro intenta respirar a traveacutes de una viacutea aeacuterea
superior colapsada resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo
aeacutereo nasal (figura 3)
Causas maacutes frecuentes de apneas obstructivas en el prematuro
Flexioacuten de la cabeza debido a que la pared traqueal se distiende facilmente
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
14
Colapso de la viacutea aeacuterea El sitio maacutes frecuente en los prematuros se ubica en la
faringe (93) aunque tambieacuten puede producirse a nivel de la laringe(1) y
simultaneamente en la laringe y faringe (6)
Figura 3 apnea obstructiva La linea gruesa significa que el paciente se movioacute durante el
evento (Gentileza del Dr Alejandro Jenik)
Las apneas obstructivas se asocian con mayor caiacuteda del volumen sanguiacuteneo cerebral en
comparacioacuten con las apneas mixtas y las centrales Los pacientes con apneas obstructivas
mayores de 20 segundos de duracioacuten tiene una alta incidencia de
Hemorragia endocraneana
Hidrocefalia
Asistencia respiratoria prolongada
Deacuteficit neuroloacutegico
Algunas otras causa responsables del incremento de las apneas obstructivas se detallan
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a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
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Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
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Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
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Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
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Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
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Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
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Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
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El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
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Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
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el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
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Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
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Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
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Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
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MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
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6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
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broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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15
a continuacioacuten
Acumulacioacuten de secresiones en la viacutea aeacuterea del prematuro yo estenosis
subgloacutetica luego de intubaciones prolongadas
El acodamiento o la obstruccioacuten del tubo endotraqueal pueden ocasionar apneas
obstructivas
la obstruccioacuten nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos
Incoordinacioacuten de la viacutea aeacuterea superior como parte de un compromiso neuroloacutegico
La presencia de un cuerpo extrantildeo (tubo endotraqueal y o sonda nasogaacutestrica)
en la viacutea aeacuterea superior por un tiempo prolongado puede comprometer
significativamente la maduracioacuten de la coordinacioacuten motora faringea
La hipotoniacutea de la viacutea aeacuterea superior puede predisponer a episodios de
obstruccioacuten parcial o completa en lactantes con defectos neuroloacutegicos primarios
como pueden ser los lactantes con paraacutelisis cerebral o con siacutendrome de Down
Apnea mixta
La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas
centrales (figura 4)
16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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16
Figura 4 Apnea mixta de 35 segundos de duracioacuten comenzando con una apnea central y
prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios La bradicardia y la desaturacioacuten son
secundarias a la cesacioacuten efectiva de la ventilacioacuten durante la apnea mixta
Mecanismo que obstruye la viacutea aeacuterea en la apnea mixta
El mecanismo responsable del cierre de la viacutea aeacuterea en la apnea mixta es especulativo
Se consideran dos posibilidades
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguido de colapso y
obstruccioacuten
Contraccioacuten del diafragma que induce la obstruccioacuten
Peacuterdida del tono muscular en la viacutea aeacuterea superior seguida de colapso y obstruccioacuten
hipoxemia
Apnea central peacuterdidadel tono muscular
de la viacutea aeacuterea
detencioacuten de la orden central
Colapso de la viacutea aeacuterea
17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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17
Contraccioacuten del diafragma induciendo la obstruccioacuten
La obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea se debe a un desequilibrio entre la contraccioacuten de los
muacutesculos respiratorios Ante un estiacutemulo como la hipercapnia el diafragma se contrae
primariamente que los muacutesculos de la viacutea aeacuterea superior producieacutendose una significativa
presioacuten negativa en la viacutea aeacuterea que favoreceriacutea su colapso Consistentemente con esta
hipoacutetesis es que los episodios centrales aislados son mayormente cortos y los episodios
largos (gt 15 segundos) corresponden a apneas mixtas
Las dos situaciones que con maacutes frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo
gastroesofaacutegico en prematuros y lactantes y la incoordinacioacuten del mecanismo de accioacuten-
deglucioacuten que se produce en los prematuros
Incoordinacioacuten succioacuten deglucioacuten
En los prematuros durante las primeras semanas del comienzo de la alimentacioacuten
por succioacuten es muy frecuente una incoordinacioacuten del mecanismo de succioacuten-deglucioacuten
que puede provocar apneas mayormente de tipo mixto Mathew evaluoacute 24 prematuros
con estudios poligraacuteficos durante el inicio de la alimentacioacuten por succioacuten y observoacute que 15
de ellos presentaron apneas de maacutes de 10 segundos de duracioacuten y 3 presentaron apneas
de maacutes de 20 segundos
La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias durante las primeras
dos semanas del inicio de la alimentacioacuten por succioacuten indica que el control de la
respiracioacuten durante la alimentacioacuten en la mayoriacutea de los recieacuten nacidos prematuros es
inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas
Itani y col evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y encontraron que
una incoordinacioacuten de la succioacuten durante la alimentacioacuten se asociaba con las apneas
Este grupo no encontroacute RGE en la poblacioacuten estudiada
18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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18
Relacioacuten entre apneas bradicardia y desaturacioacuten
La bradicardia apnea e hipoxemia estaacuten muy relacionadas en el RN prematuro Sin
embargo el mecanismo preciso de esta relacioacuten es controvertido
Si no se monitoriza el flujo aeacutereo nasal bucal las apneas mixtas o obstructivas (en las
cuales hay actividad toraacutexica) seraacuten identificadas como episodios de bradicardia yo
desaturacioacuten
Secuencia maacutes comuacuten
La mayoriacutea de la veces la apnea (o hipoventilacioacuten) posiblemente acompantildeada de caida
en el volumen pulmonar es el evento inicial que induce a la hipoxemia
La hipoxemia desencadena la bradicardia viacutea quimiorreceptores carotideos y viacutea vago (
en respuesta a la ausencia de insuflacioacuten pulmonar)
El nivel de SaO2 previo a la apnea tiene importante influencia sobre el grado de
bradicardia Por lo que mantener un SaO2 en el valor oacuteptimo es muy recurso terapeacuteutico
efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se puede acompantildear
durante el evento apneico
APNEA
Bradicardia Hipoxemia
Secuencias menos comunes
19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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19
Dentro de las secuencias menos comunes se incluyen
La hipoxemia como evento primario pueden provocar depresioacuten respiratoria y
bradicardia
shunt de derecha a izquierda
displasia pulmonar
cplapso de la viacutea aeacutereas superior
Reflejo quimiolaringeo (RQL)
El RQL puede desencadenar bradicardia y apnea La mucosa que recubre el espacio
interariitenoideo en la entrada de la laringe contiene terminaciones nerviosas especiales
Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la
superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiracioacuten
que incluyen deglucioacuten detencioacuten de la respiracioacuten cierre de la viacutea aeacuterea y tos Se
denominoacute reflejo quimiolariacutengeo debido a que sus receptores son maacutes sensibles al agua
que a solucioacuten salina
En algunos nintildeos un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y
bradiocardia Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones
como por ej ADP apneas mediada por RGE y apnea asociada con infeccioacuten respiratoria
superior
20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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20
Reflejo Reflejo QuimiolaringeoQuimiolaringeo
RQL RQL LaringoespasmoLaringoespasmo
apnea central apnea obstructivaapnea central apnea obstructiva
bradicardiabradicardia
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
21
Vias del RQL produciendo apnea central laringoespasmo y bradicardia
Phr neuromotora del nervio freacutenico
NA nucleo ambiguo
nTS nucleo tracto solitario
PRCV cuerpo celular correspondiente a las ceacutelulas pregangliacuteonicas cardiacuteacas vagales
RLN motoneuronas correspondiente al nervio recurrente laringeo
En resumen Con la introduccioacuten del oxiacutemetro de pulso se observoacute que durante la apnea
puede disminuir considerablemente la oxigenacioacuten del paciente sin que disminuya la
frecuencia cardiacuteaca ( p ej respiracioacuten perioacutedica En los prematuros la interrupcioacuten del
esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia sino que tambieacuten otros
mecanismos pueden estar involucrados como por ejemplo la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea
superior e inferior una alteracioacuten de la ventilacioacuten perfusioacuten o el reflejo quiomiolaringeo
22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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22
El Comiteacute de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatriacutea realizoacute
recomedaciones para el control de la Saturacioacuten de Oxiacutegeno oacuteptima en prematuros que
fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatriacutea
Manejo de la FiO2 y Saturacioacuten de Oxiacutegeno en RNPT
El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxiahiperoxia para lo cual
ninguacuten recieacuten nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2 soacutelo en
respuesta a la lectura de la saturacioacuten del monitor de SpO2
Tener en cuenta
1 El oxiacutegeno es una droga con efectos adversos potencialmente
importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g yo menores
de 32 semanas de EG Es necesario evitar la hipoxia pero sin causar
hiperoxia que conduce a
23
2
24
25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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25
26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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26
27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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27
28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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28
Anemia
Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxiacutegeno por saturometriacutea
El paciente aneacutemico tiene menos moleacuteculas de hemoglobina que el paciente normal Por
ejemplo consideremos un paciente aneacutemico y otro normal ambos con una Sa02 cercana
al 100 Aunque todas las moleacuteculas de hemoglobina en ambos pacientes estaacuten
transportando oxiacutegeno el contenido arterial total de oxiacutegeno del paciente aneacutemico es
menor debido a que tiene menos moleacuteculas de hemoglobina para transportar oxiacutegeno
Entonces el paciente aneacutemico tiene riesgo aumentado cuando aumentan las demandas
de oxiacutegeno o disminuye el suplemento del mismo Conclusioacuten un paciente aneacutemico
con Sa02 dentro de liacutemites normales puede estar hipoacutexico
El oxiacutemetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo
de 5 gmdl
El rango normal de la linea de base de la Sp02 medida durante la respiracioacuten
regular y alejada de episodios apneicos es entre 93 y 100 tanto en los recieacuten
nacidos prematuros como en los recieacuten nacidos de teacutermino
El estudio de Southhall y colaboradores mostroacute que el 95 de los pacientes sin dificultad
respiratoria respirando aire ambiente con edad gestacional entre 30 a 36 semanas
durante su primer semana de vida tienen una Sa02 entre 956 y 100
Los episodios de desaturacioacuten ( Sp02 lt 80 por gt de 4 segundos) fueron detectados en
29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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29
el 20 de los prematuros en el mismo estudio
En contraste con la linea de base de la Sp02 que se mantiene constante
independientemente de la edad gestacional la incidencia de episodios de desaturacioacuten
es inversamente proporcional a la edad gestacional
Aparicioacuten de cianosis en relacioacuten la concentracioacuten de hemoglobina
La cianosis estaacute directamente relacionada con la concentracioacuten absoluta de hemoglobima
desoxigenada o reducida Es evidente cuando se reduce maacutes de 3 gdl de Hb en sangre
arterial o 5 gdl en sangre capilar
Anemia con una baja concentracioacuten total de hemoglobina se necesita un porcentaje maacutes
elevado de desaturacioacuten para causar la cianosis ( Ej prematuros con concentraciones
de hemoglobina de 12 g dl o menos ) En estos casos la desaturacioacuten debe ser del 25
(saturacioacuten tan baja como el 75 PaO2 30 mmHg) para producir una reduccioacuten de la
concentracioacuten de Hb mayor a 3 gdl y por lo tanto cianosis
Policitemia cuando la concentracioacuten total de Hb aumneta como en la policitemia la
reduccioacuten de la HB en sangre arterial seraacute mayor incluso con solo pequentildeas reducciones
de la saturacioacuten de oxiacutegeno la cianosis puede ser evidente a saturaciones de 85 a 92
30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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30
Epidemiologiacutea de las Apnea del prematuro
Alden diagnosticoacute apneas de maacutes de 30 segundos en el 84 de una poblacioacuten de 161
prematuros con peso inferior a 1000 gramos
Figura 5 Incidencia y duracioacuten de la apnea de la prematuridad seguacuten peso y edad
gestacional al nacimiento
Incidencia
50 de los RN con peso al nacer lt 1500 gramos
92 de los RN con peso al nacer lt 1250 gramos
95-100 de los RN antes de las 28 semanas de edaqd gestacional
0
20
40
60
80
100
p
rem
atu
ros
con
ap
nea
s
lt 28 28-29 30-31 32-33 34-35
Edad gestacional al nacimiento (en semanas)
Proporcioacuten de Prematuros con
Apneas Cliacutenicamente Importantes
31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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31
Evolucioacuten temporal de las apneas
Inversamente proporcional a la edad gestacional
ADP generealmente se resuelven entre las 36 y 40 semanas de EPC
En prematuros extremos las apneas frecuentemente persisten maacutes tiempo
65 de los nacidos antes de las 28 semanas continuacutean presentando apneas a las
36 semanas de edad postgestacional y 16 continuacutean con pausas respiratorias
a las 40 semanas de edad postconcepcional La resolucioacuten completa de las
apneas en los prematuros extremos se produce a las 43-44 semanas de EPC
Los prematuros con displasia broncopulmonar tienen una resolucioacuten maacutes tardiacutea
de sus apneas
En un estudio realizado en prematuros dados de alta en Estados Unidos
( Collaborative Home Infant Monitoring Event - CHIME- ) muestra que 20 de
los prematuros asintomaacuteticos presentan al menos un episodio extremo (definido
como apnea de maacutes de 30 segundos de duracioacuten) hasta las 43 semanas de edad
postconcepcional
Un grupo de prematuros extremos puede presentar bradicardias relacionadas con
fenoacutemenos vagales luego de cumplir las 43 semans de EPC
Evolucioacuten natural de las apneas
Primero hay una resolucioacuten de la apnea y bradicardia que requiere estimulacioacuten luego se
presenta una resolucioacuten espontaacutenea de los eventos seguidos de episodios transitorios de
bradicardia sin apnea
Determinacioacuten de la Estabilidad Respiratoria
iquestCuacuteal es el patron respiratorio normal en un prematuro para decidir su egreso hsptalario
Se define com estabilidad respiratoria cuando un un prematuro no necesita la
intervencioacuten de una enfermera para revertir su cuadro de apnea y o bradicardia durante
una semana Esporaacutedicos episodios de breves bradicardias no asociados a cambio de
color no excluyen el egreso hospitalario
En el 90 de los prematuros ldquoasintomaacuteticosrdquo ( sin cliacutenica manifiesta de episodios) se
demostraron
apneas de gt 20 segundos de duracioacuten
bradicardia de hasta 80 latidos por minuto
Exceso de RP
32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
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b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
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Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
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MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
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6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
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transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
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broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
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que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
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concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
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Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
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dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
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32
En resumen los estudios realizados en el hospital y en el hogar demuestran que los
prematuros convalescientes continuan presentando episodios cardiorespiratorios con
apneas centrales y obstructivas desaceleraciones de la frecuencia cardiacuteaca bradicardia
y desaturaciones Estos episodios ocurren auacuten en aquellos prematuros en los cuales se
realizoacute un periacuteodo de observacioacuten de estabilidad y en aquelos prematuros asintomaacuteticoa
listos para el egreso hospitalario
Correlacioacuten entre apneas y desarrollo madurativo
La persistencia de apneas asociadas a hipoxemia severa pueden tener
consecuencias sobre el neurodesarrolllo
Un elevado nuacutemero de eventos cardiorespiratorios diagnosticados luego del
egreso hospitalario parecen correlacionarse con una desfavorable evolucioacuten del
neurodesarrollo
Multiples confundidores ( principalmente hiperbilirrubina) hacen dificil establecer
una relacioacuten entre apneas y evolucioacuten neurologica
APNEAS SECUNDARIAS A UNA PATOLOGIacuteA EN EL PERIacuteODO NEONATAL
Las patologiacuteas que pueden producir apneas secundarias en el periacuteodo neonatal
son muy numerosas por lo que soacutelo comentaremos las maacutes importantes
Patologiacutea cardiorrespiratoria
a ) Membrana hialina (EMH) Prematuro que cursa EMH sin asistencia respiratoria
mecaacutenica mecaacutenica puede presentar apneas Si esto ocurre se estaacute en presencia de una
enfermedad grave con pronoacutestico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz Las
causas de las apneas se deberiacutean a una depresioacuten del centro respiratorio por hipoxia y el
agotamiento de la dinaacutemica respiratoria A su vez en los pacientes tratados con presioacuten
positiva continua en la viacutea aeacuterea las apneas pueden deberse a una sobredistensioacuten
alveolar Durante el periacuteodo de convalecencia pueden observarse apneas secundarias a
la interrupcioacuten temprana de la asistencia respiratoria o a una obstruccioacuten traqueolariacutengea
posextubacioacuten
33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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33
b) Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias por Bordetella o Virus Sincitial
Respiratorio en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar
apneas como un siacutentoma inicial En esta situacioacuten las apneas tendriacutean lugar por la
estimulacioacuten del RQL y la acumulacioacuten de secreciones bronquiales que inducen
hipoxemia y desencadenan tambieacuten reflejos vagales
c) Displasia broncopulmonar En los lactantes con displasia broncopulmonar la hipoxia
durante la alimentacioacuten o el suentildeo puede adquirir mayor importancia que en los que
padecen otras neumopatiacuteas croacutenicas por lo que la vigilancia de estos nintildeos debe ser muy
minuciosa ya que estaacuten expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina1
d) Ductus permeable (DP) En los RN con DP las apneas se explican por la presencia
de edema pulmonar ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria
pulmonar Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas El primero
seriacutea una disminucioacuten de la distensibilidad pulmonar cuya consecuencia es la fatiga de
los muacutesculos respiratorios El segundo estariacutea relacionado con reflejos vagales
estimulados por el edema pulmonar
e) Sepsis La sepsis es una causa frecuente de apneas Eacutestas sobrevienen por depresioacuten
directa del centro respiratorio El meacutedico debe considerar la posibilidad de infeccioacuten
cuando la apnea aparece en los primeros diacuteas de vida Despueacutes de la segunda semana
la apnea puede ser secundaria a una infeccioacuten bacteriana nosocomial en nintildeos internados
o a infecciones virales en general con compromiso de la viacutea aeacuterea En ratas la
administracioacuten sisteacutemica de citoquina IL-B inhibe la actividad respiratoria Esta inhibicioacuten
respiratoria fue disminuiacuteda por el bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas con
indometacina El mismo grupo de investigadores evidencioacute que las citoquinas se unen a
receptores especiacuteficos ubicados en las ceacutelulas endoteliales vasculares del cerebro
durante la respuesta sisteacutemica inmune La activacioacuten de eacutestos receptores inducen la
siacutentesis de prostaglandinas E2 en las regiones del cerebrto relacionadas con la
respiracioacuten y producen depresioacuten respiratoria
f) Distintas alteraciones del sistema nervioso central
Anencefalia
Disrafia espinal con hidrocefalia en la malformacioacuten de Arnold-Chiari
Lesioacuten de la meacutedula espinal luego de un parto traumaacutetico
La hemorragia de la fosa posterior y la lesioacuten del cerebelo como
consecuencia de partos traumaacuteticos
Hemorragia intracraneana
34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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34
Las miopatiacuteas Las maacutes frecuentes son distrofia miotoacutenica congeacutenita la
enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis nenatal
g) Reflujo gastroesofoacuteagico (RGE) En mayoriacutea de los estudios no se encuentra una
correlacioacuten temporal entre RGE aacutecido (Phmetriacutea) o alcalino ( Impedancia Intraluminal) y
las apneas del prematuro por lo cual muchos autores sugieren suprimir de la lista de
apneas secundarias al RGE
Teoacutericamente el RGE se asocia con apneas por medio de cuatro mecanismos
1Hallazgo de causalidad es decir la demostracioacuten de cierto grado de reflujo en
un paciente con apneas
2 El contenido del RGE en los pulmones podriacutea dantildear las ceacutelulas de tipo y
predisponer a atelectasias
3 El RGE puede estimular reflejos lariacutengeoscierre de la glotis reflejo vagal
bradicardiaapnea e hipoxemia
4 Se observoacute en algunos lactantes en los que el RGE puede producir
broncoconstriccioacuten por medio de receptores esofaacutegicos lo cual disminuye el
flujo inspiratorio y favorece las apneas
Otras causas
La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con apneas Puede
suceder tambieacuten que la temperatura corporal sea normal pero el aumento de la
temperatura ambiental es capaz de inducir apnea
Las alteraciones metaboacutelicas como hipoglucemia hipocalcemia o hiponatremia
pueden estar acompantildeadas de apneas La fatiga muscular debida al agotamiento agudo
del aporte de energiacutea se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipogluceacutemicos
Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina sulfato de magnesio
lidocaiacutena etc) pueden producir depresioacuten del centro respiratorio y apneas Tambieacuten si
son administradas en forma inadecuada en especial los barbituacutericos de accioacuten corta y el
diazepam
35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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35
MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON APNEAS
La prioridad maacutes importante en el manejo de un paciente con apneas es evitar la
hipoxia y sus consecuencias Para esto es necesario monitorear a estos pacientes
constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios lo maacutes temprano posible
Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos eventualmente pueden producir
dantildeo neuroloacutegico Por esta razoacuten la apnea en el recieacuten nacido requiere la adopcioacuten de
conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neuroloacutegicas irreversibles
Ante el diagnoacutestico de apneas se deben descartar aquellos factores que las
predisponen
anemia
hipoxemia
infeccioacuten
hemorragia intracraneana
hipoglucemia hipocalcemia
temperatura excesiva en el medio ambiente
convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio
ACCIONES MEacuteDICAS PARA LA PREVENCIOacuteN DE ADP
1 Disminuir la incidencia de prematurez (la frecuencia de apneas es inversamente
proporcional a la edad gestacional) y efectuar un manejo correcto del parto
prematuro para evitar la asfixia y el traumatismo obsteacutetrico
2 Mantener la termoneutralidad una homeostasis hidroelectroliacutetica adecuada y una
tensioacuten arterial estable
3 Colocar al nintildeo prematuro en decuacutebito prono (boca abajo) debido a que se ha
demostrado una mayor incidencia de apneas en decuacutebito supino (boca arriba) La
posicioacuten de decuacutebito prono ( boca abajo) mejora la oxigenacioacuten y la sincronizacioacuten
de la respiracioacuten en relacioacuten a la posicioacuten en decuacutebito supino
4 Tambieacuten se demostroacute que la elevacioacuten de la cabeza (15deg) disminuye la incidencia
de episodios de bradicardia y cianosis en los recieacuten nacidos preteacutermino
5 Prevenir la obstruccioacuten de la viacutea aeacuterea evitando la hiperflexioacuten de la cabeza
36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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36
6 Evaluar correctamente el momento adecuado para la iniciacioacuten de la alimentacioacuten
por succioacuten en los prematuros y no hacerlo si no hay una perfecta coordinacioacuten
succioacuten-deglucioacuten
7 Llevar a cabo las siguientes acciones para la prevencioacuten de los efectos
indeseables producidos por el reflujo gastroesofaacutegico
a) Utilizar leche humana por su menor tiempo de evacuacioacuten gaacutestrica
b) Medir el residuo gaacutestrico antes de la alimentacioacuten para constatar que el
volumen que se administra no sea excesivo y poder detectar asiacute cambios
en los tiempos de evacuacioacuten gaacutestrica
c) Evitar la colocacioacuten de la sonda para la alimentacioacuten a traveacutes de la nariz
debido a que constituye un factor agravante para las apneas
obstructivas La sonda tiene un diaacutemetro pequentildeo pero ocupa un
espacio significativo en la fosa nasal lo cual aumenta la resistencia al
flujo aeacutereo Es preferible efectuar la alimentacioacuten de los prematuros por
sonda orogaacutestrica y extremar los cuidados para su fijacioacuten correcta
d) El RGE es mayor en
posicioacuten decuacutebito supino
posicioacuten decuacutebito lateral derecho
Cabe dejar bien establecido que la uacutenica posicioacuten sugerida para dormir del
prematuro en su casa es el decuacutebito supino debido que para este momento
de egreso hospitalario las apneas no son un problema significativo y el
riesgo del Siacutendrome de Muerte Suacutebita del Lactante en muchiacutesimo mayor que
las potenciales complicaciones del RGE en esta poblacioacuten
TRATAMIENTO
Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango teacutermico
neutro (disminuye el nuacutemero de apneas por el incremento de impulsos aferentes al
CR)
Aumentar la concentracioacuten de oxiacutegeno en el aire inspirado y la capacidad de
37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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37
transporte de oxiacutegeno La presioacuten parcial de oxiacutegeno arterial se debe mantener entre
60 y 70 mm Hg lo cual se logra en la mayoriacutea de los prematuros sin patologiacutea
respiratoria con una ligera elevacioacuten de la FIO2 (FIO2 23 a 24) Si es necesario
bolsear al paciente se deberaacute hacerlo con la misma FIO2 que recibiacutea anteriormente
para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental
La anemia fisioloacutegica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es maacutes
pronunciada que en el RN de teacutermino Esta concentracioacuten de hemoglobina ocurre
cuando el patroacuten respiratorio auacuten puede presentar episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podriacutea ocasionar depresioacuten
del centro respiratorio y apneas Los meacutedicos en el antildeo 1987 observaron que el
incremento del hematoacutecrito con transfusiones de gloacutebulos rojos desplasmatizados (10
mLkg) disminuye significativamente el nuacutemero de episodios de respiracioacuten perioacutedica y
apneas
Tratamiento Farmacoloacutegico metilxantinas
Hace maacutes de 25 antildeos que se utiliza las metilxantinas como droga de eleccioacuten en el
tratamiento de las apneas del prematuro en la mayoriacutea de las Unidades de Cuidados
Intensivos Neonatales de todo el mundo
iquestQueacute metilxantina usamos cafeina o teofilina
La cafeina es considerada la droga de eleccioacuten para el tratamiento farmacoloacutegico de las
apneas
Esto se debe a que tiene
Vida media maacutes larga por lo que se requiere una sola toma diaria
Mejor penetracioacuten a nivel de la barrera hematoencefaacutelica
Menos efectos colaterales ( menos taquicardia)
Margen de seguridad maacutes amplio entre su accioacuten terapeacuteutica y su efecto
toacutexico
Los datos cientiacuteficos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la
cafeiacutena sentildealan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que
es segura a corto y a largo plazo disminuyendo la incidencia de la displasia
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
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Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
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La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
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apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
38
broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida de los
prematuros
La cafeiacutena es una sustancia quiacutemica conocida con el nombre de trimetilxantina
Efectos farmacoloacutegicos de la cafeina en relacioacuten a las apneas
Estimulacioacuten del centro respiratorio bulbar
Aumento de la sensibilidad al dioacutexido de carbono
Aumento de la contraccioacuten diafragmaacutetica
Disminuye la depresioacuten ventilatoria frente a la hipoxia
Efectos sisteacutemicos de la cafeina incluyen
Estimula el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular
Aumenta la secrecioacuten de catecolaminas
Incrementa el metabolismo basal un 20
Produce una alteracioacuten de la homeostasis de la glucosa
Aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca
Disminuye la resistencia vascular perifeacuterica
Mecanismo de accioacuten de la cafeina
bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a
aumenta el monofosfato de adenosina 35 ciacuteclico (AMP) inhibiendo la
fosfodiesterasa
re-ubicando el calcio intracelular
El mecanismo de liberacioacuten de la adenosina seriacutea el aumento de la degradacioacuten de ATP
secundario al incremento del metabolismo celular La misma estaacute presente en todos los
tejidos En el neonato la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las
regiones del SNC incluyendo la meacutedula oblongata Esta importante actividad como
inhibidor neuro modulador del SNC se deberiacutea a que inhibe la liberacioacuten de glutamato
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
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dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
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La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
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5 Use of caffeine for apnea of prematurity also has long-term neurodevelopmental benefitsBenitz WEJ Pediatr 2008 May152(5)740-1
6 Indications for home apnea monitoring (or not)Silvestri JMClin Perinatol 2009 Mar36(1)87-99 Review
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16 Heimler R Langlois J y col Effect of positioning on the breathing pattern of preterm
infants Arch Dis Child 1992 67312-314
17 Henderson-Smat DJ The effect of gestational age on the incidence and duration of
recurrent apnea in newborn babies Aust Pediatr J 1981 17273-276
18 Itani I Fujioka M Nishimura G Niitsu N Ono T Upper GI examinations in older
premature infants with persistent apnea correlation with simultaneous
cardiorespiratory monitoring Pediatr Radiol 1988 18464-7
19 Jenni O Von Siebenthal y col Effect of nursing in the head elevated position (15)
on the incidence of bradicardia and hipoxemic episodes in preterm infants
Pediatrics 1997 100622-625
20 Jenni O Wolf M y col Impact of central obstructive and mixed apnea on cerebral
hemodynamics in preterm infants Biol Neonate 1996 7091-100
21 Joshi A Gerhardt T Shandloff P y col Blood transfusion effect on the respiratory
pattern of preterm infants Pediatrics 1987 80-79
22 Kattwinkel J Neonatal apnea pathogenesis and therapy J Pediatr 1977 90342-
347
23 Levitt GA Mushin A Bellman S Harvey DR Outcome of preterm infants who
suffered neonatal apneic attacks Early Hum Dev 1988 16235-243
24 Marchal F Bairam A Vert P Apnea del neonato y siacutendromes apneicos Cliacutenicas
de Perinatologiacutea Aparato Respiratorio 1987 Vol 3533-554
25 Martin R Miller M Carlo W Pathogenesis of apnea in preterm infants J Pediatr
1986 109733-741
26 Mathew OP Respiratory control during nipple feeding in preterm infants Pediatr
Pulmonol 1988 5220-224
27 National Institutes of Health Consensus Development Conference on Infantile
Apnea and Home Monitoring Sep 29 a Oct 1ordm 1986 Pediatrics 1987 79292-
299
28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
64780-786
29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity J Pediatr
53
1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
episodes associated with respiratory syncytial virus infections Pediatr Pulmonol
1989 6195-201
31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
39
que es un potente estimulante de la neuro transmisicioacuten La adenosina tambieacuten tiene un
efecto indirecto depresor de la respiracioacuten reduciendo el consumo de oxiacutegeno
La concentracioacuten extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la
situacioacuten cliacutenica demanda una fuente de energiacutea extra
En el cuadro podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio
entre la siacutentesis y el consumo de ATP
hipoxia
convulsiones
isquemia
hipoglucemia
En respuesta a la deplecioacuten energeacutetica inducida por la hipoxia e isquemia los niveles
extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces
probablemente por la deplecioacuten de ATP que se metaboliza a adenosina
Interaccioacuten entre la adenosina y el GABA
Gaba es el mayor inhibidor de la neurotransmisioacuten en el SNC y se comproboacute su
interaccioacuten con la adenosina en la regulacioacuten de la respiracioacuten
Se demostroacute
que la hipercapnia activa las neuronas GABAeacutergicas en los chanchos
bloqueando los receptores GABA A se inhibe la respuesta hipoxica inhibitoria en
respuesta al incremento de la CO2 y se atenua la inhibicioacuten respiratoria en
reaspuesta a la estimulacioacuten laringea
las metilxantinas previenen el reflejo quimiolariacutengeo en chanchos
40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
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Apnea and Home Monitoring Sep 29 a Oct 1ordm 1986 Pediatrics 1987 79292-
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28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
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29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity J Pediatr
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1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
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31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
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33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
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40
Figura Mecanismo de acccioacuten de la cafeina mostrando la interaccioacuten entre la
adenosina y el GABA
41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
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41
Farmacocineacutetica
Biotransformacioacuten
Ocurre a nivel hepaacutetico a traveacutes del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a traveacutes
de la enzima soluble xantina oxidasa
Vida media
La vida media de la cafeiacutena en prematuros hasta las 38 semanas de EPC 1029plusmn179
horas (refleja el deacuteficit madurativo de la biotransformacioacuten hepaacutetica)
La vida media plasmaacutetica y el iacutendice de eliminacioacuten alcanzan los niveles adultos entre
los 3 y 45 meses de vida La vida media de la cafeiacutena es incluso maacutes prolongada en
lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna
La edad postconcepcional y la nutricioacuten parenteral influyen en la depuracioacuten de la cafeiacutena
en el neonato Por lo tanto los recieacuten nacidos de baja edad gestacional que reciben
nutricioacuten parenteral requieren un control maacutes exhaustivo de las concentraciones de
cafeiacutena
Dosis y administracioacuten
Dosis de carga
Dosis 20 a 25 mg kilo de citrato de cafeina ( equivalente a 10 a 125 mg
kilo de cafeina base)
Viacutea endovenosa durante 30 minutos u oral
Dosis de mantenimiento ( cada 24 horas )
Dosis 5 a 10 mg kilo citrato de cafeina
Viacutea endovenoso lento u oral
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
1 Neonatal Apnea Whatacutes New Abu-Shaweesh Jalal M Martin R Pediatric
Pulmonology 2008 43937-944
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52
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1990 116648-653
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33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
42
La dosis habitual de 5 mgkg por diacutea luego de una dosis de ataque de 20 mgkg de
citrato de cafeina logra niveles terapeacuteuticos en maacutes del 70 de los neonatos
Concentraciones en sangre gt a 40 a 50 mcg ml son toacutexicas
iquestSe pueden usar dosis maacutes elevadas
Dosis de ataque de 50 mgkg de citrato de cafeiacutena administrado en dos dosis separadas
con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mgkg una vez por diacutea
con el objetivo de producir la concentracioacuten deseada en plasma de 30 mcg ml [variacioacuten
26 a 40 mcgml] evidenciaron una importante disminucioacuten de las apneas dentro de las 8
horas de la medicacioacuten y sin efectos adversos
Cuadro Manifestaciones toacutexicas de la cafeina
Hipertoniacutea
Sudoracioacuten
Taquicardia
Insuficiencia cardiaca
Edema pulmonar
Acidosis metaboacutelica
Hiperglucemia
Elevacioacuten de la creatina-cinasa
Monitorizacioacuten de la droga
El monitoreo sitemaacutetico de la droga es una praacutectica incierta auacuten en prematuros extremos
con insuficiencia renal yo hepaacutetica La mayoriacutea de los prematuros alcanza
concentraciones de cafeina entre 5 y 25 mcg ml a dosis habituales independientemente
de la edad gestacional No hay una correlacioacuten exacta entre la concentracioacuten plasmaacutetica
de cafeina y su eficacia terapeacuteutica Aunque se demostroacute una disminucioacuten de las apneas
a concentraciones tan bajas como 29 y 4 mcg ml el efecto oacuteptimo es a una
43
concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
1 Neonatal Apnea Whatacutes New Abu-Shaweesh Jalal M Martin R Pediatric
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2 Managing healthy late preterm infants Ishiguro A Namai Y Ito YM Pediatr Int 2009 Mar 27 Epub ahead of print
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4 Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity Schmidt B Roberts RS Davis P Doyle LW Barrington KJ Ohlsson A Solimano A Tin W Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group N Engl J Med 2007 Nov 8357(19)1893-902
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17 Henderson-Smat DJ The effect of gestational age on the incidence and duration of
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23 Levitt GA Mushin A Bellman S Harvey DR Outcome of preterm infants who
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24 Marchal F Bairam A Vert P Apnea del neonato y siacutendromes apneicos Cliacutenicas
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28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
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29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
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1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
episodes associated with respiratory syncytial virus infections Pediatr Pulmonol
1989 6195-201
31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
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concentracioacuten de 10 mcg ml Un subgrupo de prematuros sin respuesta cliacutenica a las
dosis habituales de cafeina requeriraacuten una concentracioacuten plasmaacutetica de cafeina maacutes
elevada En estos casos seriacutea oportuno el monitoreo de la concentracioacuten de la droga en
sangre
Cuando solicitar la medicioacuten de concentraciones plasmaacuteticas
Si el paciente continuacutea con episodios de apnea ndash bradicardia
Si el paciente presenta signos-siacutentomas de intoxicacioacuten
Controles que se deben realizar a los pacientes que reciben metilxantinas
Realizar un seguimiento de la FC
Controlar perioacutedicamente el nivel de glucemia con tirillas reactivas
Considerar suspender la siguiente dosis si la frecuencia cardiacuteaca se mantiene por
encima de 180 latidos por minuto
Interaccioacuten con otras drogas
Como el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la principal enzima que participa en su
metabolismo la cafeiacutena tiene el potencial de interactuar con otras drogas que son
sustratos del CYP1A2 La cimetidina y el ketoconazol pueden inhibir el metabolismo de la
cafeiacutena por lo tanto se requieren dosis menores
La difenilhidantoina y el fenobarbital aumentan la eliminacioacuten de la cafeiacutena Por lo tanto
en estos casos es necesario utilizar dosis maacutes elevadas
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
1 Neonatal Apnea Whatacutes New Abu-Shaweesh Jalal M Martin R Pediatric
Pulmonology 2008 43937-944
2 Managing healthy late preterm infants Ishiguro A Namai Y Ito YM Pediatr Int 2009 Mar 27 Epub ahead of print
3 Acute hemodynamic effects of caffeine administration in premature infants loveychik V Bin-Nun A Ionchev A Sriram S Meadow W J Perinatol 2009 Mar29(3)205-8
4 Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity Schmidt B Roberts RS Davis P Doyle LW Barrington KJ Ohlsson A Solimano A Tin W Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group N Engl J Med 2007 Nov 8357(19)1893-902
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10 Brazy JE Kinney HC Oakes WJ Central nervous system structural lesions
causing apnea at birth Pediatr 1987 111163-175
11 Cadell JL Magnesium therapy in premature neonates with apnea neonatorum J
Am Coll Nutr 1988 75-16
12 Cattasorri L Colacino V Janes A Logrego P Rubini S Zilli MM Magno F Oral
versus intramuscular loading of caffeine in idiopathic apnea of prematurity Eup J
Pediatr 1988 148262-3
13 Darnall R Kattwinkel J Nattie C Robinson M Margin of safety for discharge after
apnea in preterm infants Pediatrics 1997 100795-801
14 De Maio JG Harris MC Deuber C Spitzer AR Effect of blood transfusion on
52
apnea frequency in growing premature J Pediatr 1989 1141039-1041
15 Eichenwald E Aina A Stark A Apnea frequently persists beyond term gestation in
infants delivered at 24 to 28 weeks Pediatrics 1997 100354-359
16 Heimler R Langlois J y col Effect of positioning on the breathing pattern of preterm
infants Arch Dis Child 1992 67312-314
17 Henderson-Smat DJ The effect of gestational age on the incidence and duration of
recurrent apnea in newborn babies Aust Pediatr J 1981 17273-276
18 Itani I Fujioka M Nishimura G Niitsu N Ono T Upper GI examinations in older
premature infants with persistent apnea correlation with simultaneous
cardiorespiratory monitoring Pediatr Radiol 1988 18464-7
19 Jenni O Von Siebenthal y col Effect of nursing in the head elevated position (15)
on the incidence of bradicardia and hipoxemic episodes in preterm infants
Pediatrics 1997 100622-625
20 Jenni O Wolf M y col Impact of central obstructive and mixed apnea on cerebral
hemodynamics in preterm infants Biol Neonate 1996 7091-100
21 Joshi A Gerhardt T Shandloff P y col Blood transfusion effect on the respiratory
pattern of preterm infants Pediatrics 1987 80-79
22 Kattwinkel J Neonatal apnea pathogenesis and therapy J Pediatr 1977 90342-
347
23 Levitt GA Mushin A Bellman S Harvey DR Outcome of preterm infants who
suffered neonatal apneic attacks Early Hum Dev 1988 16235-243
24 Marchal F Bairam A Vert P Apnea del neonato y siacutendromes apneicos Cliacutenicas
de Perinatologiacutea Aparato Respiratorio 1987 Vol 3533-554
25 Martin R Miller M Carlo W Pathogenesis of apnea in preterm infants J Pediatr
1986 109733-741
26 Mathew OP Respiratory control during nipple feeding in preterm infants Pediatr
Pulmonol 1988 5220-224
27 National Institutes of Health Consensus Development Conference on Infantile
Apnea and Home Monitoring Sep 29 a Oct 1ordm 1986 Pediatrics 1987 79292-
299
28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
64780-786
29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity J Pediatr
53
1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
episodes associated with respiratory syncytial virus infections Pediatr Pulmonol
1989 6195-201
31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
44
Eficacia
Apnea postoperatoria
El riesgo de apneas postoperatorias se manifiesta principalmente como apneas centrales
que pueden presenatrse hasta la semanas 60 de EPC Si bien no se utiliza la cafeina en
forma profilaacutectica para prevenir las apneas postoperatorias tres estudios que incluyeron a
78 lactantes de edades entre 40 a 44 semanas evidenciaron una importante reduccioacuten del
riesgo de las mismas cuando se utilizoacute citrato de cafeiacutena en dosis de 5 a 10 mgkg
durante la induccion de la anestesia o con posterioridad a la misma
Extubacioacuten
La utilizacioacuten de metilxantinas como estimulante respiratorio cuando se interrumpe la
ventilacioacuten mecaacutenica a un lactante prematuro ha demostrado disminuir los casos de
fracaso en la extubacioacuten Un anaacutelisis en conjunto de seis investigaciones publicadas
evidencioacute un menor riesgo relativo de 047 (95 CI 032 a 070) y una reduccioacuten
absoluta de 27 en la incidencia de fracasos en la extubacioacuten
Otros efectos
Funcioacuten pulmonar
La cafeiacutena incrementa el impulso respiratorio central mejorando la oxigenacioacuten y la
ventilacioacuten y disminuyendo los episodios de hipoxia En el estudio randomizado y
controlado titulado ldquoLa cafeiacutena en el tratamiento de las apneas del prematurordquo (CAP
Caffeine for Apnea of Prematurity) la incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) fue
de 363 en el grupo medicado con cafeiacutena y de 469 en el grupo placebo Este
importante efecto de la cafeiacutena en la disminucioacuten de la DBP se debe a sus propiedades
diureacuteticas de estimulante respiratorio y anti-inflamatorio
Conducto Arterial Persistente (Ductus)
La investigacioacuten llamada ldquoCAP Trialrdquo (Caffeine for Apnea of Prematurity) que evaluoacute a
lactantes que pesaban menos de 1250 gramos al nacer evidencioacute una disminucioacuten
estadiacutesticamente importante en la incidencia del ductus (30 versus 40) asiacute como en
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
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17 Henderson-Smat DJ The effect of gestational age on the incidence and duration of
recurrent apnea in newborn babies Aust Pediatr J 1981 17273-276
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347
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25 Martin R Miller M Carlo W Pathogenesis of apnea in preterm infants J Pediatr
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26 Mathew OP Respiratory control during nipple feeding in preterm infants Pediatr
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Apnea and Home Monitoring Sep 29 a Oct 1ordm 1986 Pediatrics 1987 79292-
299
28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
64780-786
29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity J Pediatr
53
1990 116648-653
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1989 6195-201
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32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
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apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
45
la ligadura quiruacutergica (45 versus 126) en el grupo que recibioacute tratamiento con citrato
de cafeiacutena (dosis de ataque de 20 mgkg con dosis de mantenimiento de 5 a 10 mgkg)
No obstante este descubrimiento requiere maacutes estudios cientiacuteficos que lo expliquen Se
sabe que la cafeiacutena posee actividad antagonista de la prostaglandina efecto verificable en
las concentraciones alcanzadas en el plasma humano Asimismo actuacutea como diureacutetico y
vasoconstrictor relacionado con el antagonismo de la adenosina ambos posibles
mecanismos de efecto real en el ductus
Efectos cardiacuteacos
La administracioacuten endovenosa de cafeina incrementa la contractilidad miocaacuterdica y la
presioacuten arterial debido a los efectos inoacutetropos y cronoacutetropos sobre el corazoacuten Uno de los
efectos conocidos de las metilxantinas es la variabilidad y el aumento de la frecuencia
cardiacuteaca
Efectos en el Sistema Nervioso Central
Los efectos neuroloacutegicos agudos de la administracioacuten de cafeiacutena incluyen nerviosismo
temblores hipertoniacutea rabdomioacutelisis Los mismos ocurren en relacioacuten a elevadas
concentraciones de cafeina en plasma
Se observoacute una disminucioacuten en el flujo sanguineo cerebral en prematuros luego de la
administracioacuten de dosis altas de cafeina Sin embargo el hallazgo maacutes importante de los
uacuteltimos antildeos en relacioacuten a la cafeina con el SNC fue evidenciado por un estudio cliacutenico
aleatorizado y multiceacutentrico ldquoCAP TRIALrdquo que demostroacute
una significativa disminucioacuten de paraacutelisis cerebral y retraso cognitivo en el
grupo tratado con cafeina entre los 18 y 21 meses de EPC
La prevalencia de sordera ceguera y crecimiento no mostroacute diferencias con
respecto al grupo que no recibioacute cafeina
Los iacutendices de signos ecograacuteficos de dantildeo cerebral no presentaron diferencias
entre en grupo que recibioacute cafeiacutena y el grupo placebo
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
1 Neonatal Apnea Whatacutes New Abu-Shaweesh Jalal M Martin R Pediatric
Pulmonology 2008 43937-944
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apnea in preterm infants Pediatrics 1997 100795-801
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52
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53
1990 116648-653
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1989 6195-201
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32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
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Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
46
Posibles mecanismos
a Menos eventos hipoxicos la disminucioacuten de las apneas y disminucioacuten de la
displasia broncopulmonar reduce los eventos hipoacutexicos
b Estimulacioacuten de los neurotransmisores cerebrales
c Efecto protector secundario a la inhibicioacuten del receptor de adenosina durante la
injuria hipoacutexia sobre la sustancia blanca del cerebro
Consumo de oxiacutegeno aumento de peso crecimiento
Luego de 48 horas de tratamiento con cafeiacutena se observa un aumento en el consumo de
oxiacutegeno y en el gasto de energiacutea en los neonatos prematuros La investigacioacuten ldquoCAP
trialrdquo confirmoacute un menor aumento de peso en el grupo tratado con cafeiacutena con la mayor
diferencia observada luego de la segunda semana (diferencia media -23 gr) Se
desconocen efectos a largo plazo en el crecimiento
Funcioacuten renal
En investigaciones realizadas en adultos y animales se confirmaron los efectos diureacuteticos
de la cafeiacutena luego del aumento del flujo sanguiacuteneo renal y la filtracioacuten glomerular La
cafeiacutena no posee efectos en las concentraciones de sodio potasio calcio y foacutesforo en el
suero En los lactantes prematuros se observa un aumento en la eliminacioacuten de calcio en
orina y una disminucioacuten importante de la creatinina en suero Sin embargo en las dosis
utilizadas cliacutenicamente los efectos en la funcioacuten renal del neonato son miacutenimos
En el antildeo 2000 publicamos un estudio randomizado prospectivo y multiceacutentrico donde
demostramos que la administracioacuten endovenosa de 8 mg kilo de aminofilina durante la
primer hora despueacutes del parto de recieacuten nacidos con severamente asfixiados disminuiacutea
la incidencia del insuficiencia renal aguda de los mismos
Homeostasis de la glucosa
En los neonatos la administracioacuten de cafeiacutena asiacute como de teofilina puede incrementar
las concentraciones de glucosa en sangre en forma aguda debido a un aumento en la
glucogenoacutelisis No obstante este efecto es observado en muy pocos casos en el aacutembito
cliacutenico habitual
Efectos gastrointestinales
La investigacioacuten ldquoCAP Trialrdquo mostroacute que la incidencia de enterocolitis necrosante fue igual
en el grupo que recibiacutea cafeiacutena y en el grupo placebo
47
La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
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12 Cattasorri L Colacino V Janes A Logrego P Rubini S Zilli MM Magno F Oral
versus intramuscular loading of caffeine in idiopathic apnea of prematurity Eup J
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13 Darnall R Kattwinkel J Nattie C Robinson M Margin of safety for discharge after
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14 De Maio JG Harris MC Deuber C Spitzer AR Effect of blood transfusion on
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15 Eichenwald E Aina A Stark A Apnea frequently persists beyond term gestation in
infants delivered at 24 to 28 weeks Pediatrics 1997 100354-359
16 Heimler R Langlois J y col Effect of positioning on the breathing pattern of preterm
infants Arch Dis Child 1992 67312-314
17 Henderson-Smat DJ The effect of gestational age on the incidence and duration of
recurrent apnea in newborn babies Aust Pediatr J 1981 17273-276
18 Itani I Fujioka M Nishimura G Niitsu N Ono T Upper GI examinations in older
premature infants with persistent apnea correlation with simultaneous
cardiorespiratory monitoring Pediatr Radiol 1988 18464-7
19 Jenni O Von Siebenthal y col Effect of nursing in the head elevated position (15)
on the incidence of bradicardia and hipoxemic episodes in preterm infants
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20 Jenni O Wolf M y col Impact of central obstructive and mixed apnea on cerebral
hemodynamics in preterm infants Biol Neonate 1996 7091-100
21 Joshi A Gerhardt T Shandloff P y col Blood transfusion effect on the respiratory
pattern of preterm infants Pediatrics 1987 80-79
22 Kattwinkel J Neonatal apnea pathogenesis and therapy J Pediatr 1977 90342-
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23 Levitt GA Mushin A Bellman S Harvey DR Outcome of preterm infants who
suffered neonatal apneic attacks Early Hum Dev 1988 16235-243
24 Marchal F Bairam A Vert P Apnea del neonato y siacutendromes apneicos Cliacutenicas
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25 Martin R Miller M Carlo W Pathogenesis of apnea in preterm infants J Pediatr
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26 Mathew OP Respiratory control during nipple feeding in preterm infants Pediatr
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Apnea and Home Monitoring Sep 29 a Oct 1ordm 1986 Pediatrics 1987 79292-
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28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
64780-786
29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity J Pediatr
53
1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
episodes associated with respiratory syncytial virus infections Pediatr Pulmonol
1989 6195-201
31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
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Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
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33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
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La adminstracioacuten de cafeiacutena aumenta las secreciones gaacutestricas y reduce la presioacuten del
esfiacutenter gastroesofaacutegico inferior Se observoacute un aumento en la duracioacuten del reflujo
gastroesofaacutegico aacutecido en el monitoreo del pH esofaacutegico en neonatos que reciben
tratamiento con cafeiacutena durante la etapa postprandial tardiacutea (maacutes de dos horas despueacutes
del inicio de la alimentacioacuten Los prematuros tratados con metilxantinas que responden a
las apneas tienen un aumento del RGE Esto contradice la asociacioacuten entre apneas y
RGE
Conclusiones
La cafeiacutena es una droga muy utilizada en el tratamiento de las apneas del recieacuten nacido
prematuro Varias investigaciones demostraron su eficacia al lograr disminuir los
episodios de apneas y la necesidad de respiracioacuten asistida La comunidad meacutedica ha
demostrado un mayor intereacutes en esta droga luego de haberse realizado un importante
estudio randomizado que evidencioacute una disminucioacuten en la incidencia de la displasia
broncopulmonar
Presioacuten positiva continua en la viacutea aeacuterea (PPC)
La PPC se puede aplicar con pieza nasal o tubo endotraqueal Esta teacutecnica ha
demostrado ser efectiva en el tratamiento de las apneas del prematuro La frecuencia de
apneas disminuye significativamente con la aplicacioacuten de PPC en la viacutea aeacuterea con
presiones bajas (3-4 cm de agua) El mecanismo se atribuye a
un incremento de la oxigenacioacuten
estimulacioacuten o inhibicioacuten de reflejos pulmonares
la estabilizacioacuten alveolar
Evitariacutea el colapso de la viacutea aeacuterea
La PPC soacutelo seriacutea uacutetil para las apneas obstructivas o mixtas de comienzo obstructivo
pero no podriacutea suprimir aquellas centrales puras o mixtas de comienzo central La PPC
se aplica maacutes faacutecilmente con pieza nasal pero tiene el inconveniente de que puede
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
de EPC
La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
ADP
La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
51
REFERENCIAS
1 Neonatal Apnea Whatacutes New Abu-Shaweesh Jalal M Martin R Pediatric
Pulmonology 2008 43937-944
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11 Cadell JL Magnesium therapy in premature neonates with apnea neonatorum J
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12 Cattasorri L Colacino V Janes A Logrego P Rubini S Zilli MM Magno F Oral
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Pediatr 1988 148262-3
13 Darnall R Kattwinkel J Nattie C Robinson M Margin of safety for discharge after
apnea in preterm infants Pediatrics 1997 100795-801
14 De Maio JG Harris MC Deuber C Spitzer AR Effect of blood transfusion on
52
apnea frequency in growing premature J Pediatr 1989 1141039-1041
15 Eichenwald E Aina A Stark A Apnea frequently persists beyond term gestation in
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Apnea and Home Monitoring Sep 29 a Oct 1ordm 1986 Pediatrics 1987 79292-
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28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
64780-786
29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity J Pediatr
53
1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
episodes associated with respiratory syncytial virus infections Pediatr Pulmonol
1989 6195-201
31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
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Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
48
dificultar la alimentacioacuten enteral al requerirse la colocacioacuten de una sonda para
descomprimir de aire el estoacutemago (si se usan presiones bajas no suele haber problemas
alimentarios)
Asistencia respiratoria mecaacutenica (ARM)
Es el tratamiento de eleccioacuten para los prematuros menores de 1500 g que no han
respondido a las otras medidas terapeacuteuticas Cuando la indicacioacuten de ARM es
exclusivamente por apneas lo habitual es utilizar paraacutemetros miacutenimos que garanticen una
ventilacioacuten adecuada Suelen ser suficientes una presioacuten inspiratoria de entre 8 y 12 cm
de agua una frecuencia respiratoria de 10 por minuto una presioacuten espiratoria de entre 2 y
3 cm de agua y la FIO2 necesaria para mantener la pO2 entre 60 y 70 mm Hg
MANEJO AL ALTA
Se sugiere dar de alta al prematuro luego de un periacuteodo libre de apneas que oscila
entre 7 y 10 diacuteas y sin xantinas
Se debe aconsejar a los padres la posicioacuten en decuacutebito supino durante el suentildeo de
los prematuros debido a que en esta posicioacuten disminuye de manera muy significativa el
riesgo del siacutendrome de muerte suacutebita del lactante
Es imprescindible explicarles claramente a los padres este cambio de la posicioacuten del
bebeacute para dormir Mientras el nintildeo presenta apneas la mejor posicioacuten es en decuacutebito
prono con la cabeza ligeramente elevada (15deg) pero cuando el bebeacute estaacute asintomaacutetico se
debe aconsejar que duerma boca arriba y en un colchoacuten duro La figura muestra como
debe cuidarse un prematuro durante el suentildeo en la casa y la figura dos donde debe
dormir
49
Coacutemo cuidarme durante el suentildeo
bullbull Boca arribaBoca arriba
bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
Hospital Italiano de BAHospital Italiano de BA
Maacutes seguridad
Cohabitacioacuten sin Colecho
50
Conclusiones finales
Aparente falta de relacioacuten entre las ADP y el Siacutendrome de Muerte Suacutebita del
Lactante
La resolucioacuten de las apneas se completa tipicamente entre las 43 y 44 semanas
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La mayoriacutea de las veces no se requiere monitoreo domiciliario por causa de las
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La cafeina es una droga eficaz y segura en el tratamiento de las apneas
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bullbull Mi cabezaMi cabeza
siempre destapadasiempre destapada
bullbull Mi colchoacuten duroMi colchoacuten duro
bullbull Mis brazos fuera Mis brazos fuera
de la ropa de camade la ropa de cama
bullbull No me No me sobreabriguensobreabriguen
bullbull Lactancia MaternaLactancia Materna
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Maacutes seguridad
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50
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32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
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33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
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51
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1 Neonatal Apnea Whatacutes New Abu-Shaweesh Jalal M Martin R Pediatric
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bronchopulmonary displasia Am J Dis Child 1989 143815-819
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10 Brazy JE Kinney HC Oakes WJ Central nervous system structural lesions
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11 Cadell JL Magnesium therapy in premature neonates with apnea neonatorum J
Am Coll Nutr 1988 75-16
12 Cattasorri L Colacino V Janes A Logrego P Rubini S Zilli MM Magno F Oral
versus intramuscular loading of caffeine in idiopathic apnea of prematurity Eup J
Pediatr 1988 148262-3
13 Darnall R Kattwinkel J Nattie C Robinson M Margin of safety for discharge after
apnea in preterm infants Pediatrics 1997 100795-801
14 De Maio JG Harris MC Deuber C Spitzer AR Effect of blood transfusion on
52
apnea frequency in growing premature J Pediatr 1989 1141039-1041
15 Eichenwald E Aina A Stark A Apnea frequently persists beyond term gestation in
infants delivered at 24 to 28 weeks Pediatrics 1997 100354-359
16 Heimler R Langlois J y col Effect of positioning on the breathing pattern of preterm
infants Arch Dis Child 1992 67312-314
17 Henderson-Smat DJ The effect of gestational age on the incidence and duration of
recurrent apnea in newborn babies Aust Pediatr J 1981 17273-276
18 Itani I Fujioka M Nishimura G Niitsu N Ono T Upper GI examinations in older
premature infants with persistent apnea correlation with simultaneous
cardiorespiratory monitoring Pediatr Radiol 1988 18464-7
19 Jenni O Von Siebenthal y col Effect of nursing in the head elevated position (15)
on the incidence of bradicardia and hipoxemic episodes in preterm infants
Pediatrics 1997 100622-625
20 Jenni O Wolf M y col Impact of central obstructive and mixed apnea on cerebral
hemodynamics in preterm infants Biol Neonate 1996 7091-100
21 Joshi A Gerhardt T Shandloff P y col Blood transfusion effect on the respiratory
pattern of preterm infants Pediatrics 1987 80-79
22 Kattwinkel J Neonatal apnea pathogenesis and therapy J Pediatr 1977 90342-
347
23 Levitt GA Mushin A Bellman S Harvey DR Outcome of preterm infants who
suffered neonatal apneic attacks Early Hum Dev 1988 16235-243
24 Marchal F Bairam A Vert P Apnea del neonato y siacutendromes apneicos Cliacutenicas
de Perinatologiacutea Aparato Respiratorio 1987 Vol 3533-554
25 Martin R Miller M Carlo W Pathogenesis of apnea in preterm infants J Pediatr
1986 109733-741
26 Mathew OP Respiratory control during nipple feeding in preterm infants Pediatr
Pulmonol 1988 5220-224
27 National Institutes of Health Consensus Development Conference on Infantile
Apnea and Home Monitoring Sep 29 a Oct 1ordm 1986 Pediatrics 1987 79292-
299
28 Newell SJ Gastroesophageal reflux in preterm infants Arch Dis Child 1989
64780-786
29 Peliowski A Finer N A blinded randomized placebocontrolled trial to compare
theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity J Pediatr
53
1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
episodes associated with respiratory syncytial virus infections Pediatr Pulmonol
1989 6195-201
31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
52
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1990 116648-653
30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
episodes associated with respiratory syncytial virus infections Pediatr Pulmonol
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31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
Filadelfia WB Saunders 1984 119-137
33 Tracht BT Stark AR Spontaneous neck flexion and airway obstruction during
apneic spells in preterm babies J Pediatr 1979 94275-281
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30 Pickens DL Schefft GL Storch GA y col Characterisation of prolonged apneic
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31 Rigatto H Apnea Pediatr Clin North Am 1982 291105-1116
32 Roberts RJ Methylxantine therapy caffeine and theophylline En Robbers RJ ed
Drug therapy in infants pharmacological principles and clinical experience
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