La incidencia global de melanoma se mantiene en aumento, con una alta mortalidad asociada a enfermedad metastásica. A nivel mundial, se diagnostican

anualmente 132.000 nuevos casos de melanoma y se estima que 48.000 personas mueren a causa de enfermedad avanzada en el mismo periodo.

Ipilimumab demostró mejoría en OS, al comparase con un control de vacunas en pacientes con melanoma metastásico tratados previamente, así como en pacientes

no tratados previamente que recibían de manera concomitante Dacarbazine.

Los inhibidores BRAF y MEK (Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib) son agentes aprobados como monoterapia, ya que se han asociado con una mejoría en la

supervivencia en comparación con la quimioterapia. Sin embargo, la mediana de duración de la respuesta es menos de 1 año. Recientemente, una combinación de agentes anti-BRAF y anti-MEK se asoció a una mayor tasa de respuesta y mayor

duración de la misma, en comparación con las monoterapias anti-BRAF. Sin embargo, el uso de estos agentes se limita al 40% de los pacientes (mutación

BRAF V600).

Dacarbazina se asocia con una mediana de OS de 5,6 a 7,8 meses y se mantuvo hasta hace poco tiempo como una terapia comúnmente usada en pacientes con

melanoma no tratados previamente y sin mutación BRAF

Criterios de inclusión: 18 años o más, ECOG de 0 o 1, y la disponibilidad de tejido tumoral para el análisis de biomarcadores PD-L1.

Criterios de exclusión: Metástasis cerebrales activas, melanoma uveal, y una historia de enfermedad autoinmune grave. Pacientes que recibieron previamente

terapia adyuvante no fueron excluidos.

Los pacientes fueron asignados al azar en una

proporción de 1: 1 a recibir

Nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas + placebo cada 3 semanas. n 210

Dacarbazina 1g/m2 cada 3 semanas + placebo 2 semanas. n 208

El tratamiento continuó hasta que no hubo progresión de la enfermedad, o un nivel inaceptable de efectos tóxicos.

End point primario: OS. End points secundarios: PFS, tasa de respuesta objetiva y la expresión de PD-L1 como un

biomarcador predictivo de la OS.

La razón más frecuente de interrupción fue la progresión de la enfermedad. En 96 pacientes (46,6%) para el grupo Nivolumab, y 175 (85,4%) para el grupo

Dacarbazina

Posterior a la interrupción del tratamiento, 63 pacientes (30,0%) para el grupo nivolumab y 114 (54,8%) para el grupo dacarbazina recibieron terapia sistémica,

más comúnmente ipilimumab

La mediana de OS no se alcanzó en el grupo Nivolumab y fue 10,8 meses

(95% intervalo de confianza [IC], 09.03 a 12.01) en el grupo Dacarbazina.

La tasa general de supervivencia a 1 año fue 72,9% (IC 95%, 65,5-78,9) para

Nivolumab y el 42,1% (IC del 95%, 33,0-50,9) para Dacarbazina.

La mediana de PFS fue de 5,1 meses (IC del 95%, 03/05 a 10/08) para

Nivolumab y 2,2 meses (IC 95%, 2.1 a 2.4) para dacarbazina.

Independientemente del estado PD-L1, los pacientes tratados con Nivolumab habían mejorado la OS en comparación a los pacientes tratados con Dacarbazina.

En el grupo Nivolumab, la mediana de OS no fue alcanzada independientemente del estado PD-L1. En el grupo Dacarbazina, la mediana de OS fue ligeramente

mejor en el subgrupo PD-L1 positivo (12,4 vs 10,2 meses)

Tasa de respuesta objetiva

subgrupo PD-L1 positivo

subgrupo PD-L1 negativo

Nivolumab 52.7 % Dacarbazina 10.8 %

Nivolumab 33.1 % Dacarbazina 15.7 %

Este trabajo mostró un beneficio en la OS con el uso de Nivolumab en comparación con Dacarbazina, en pacientes con melanoma avanzado no tratados

previamente. El beneficio fue consistente en todos los subgrupos.

Dacarbazina fue elegida como comparador, ya que constituía el tratamiento estándar de primera línea para pacientes con melanoma BRAF no mutado

Cuando se planificó el estudio en 2012, Ipilimumab no había sido aprobado para su uso como tratamiento de primera línea en la mayoría de regiones fuera de Estados

Unidos.

Está en curso un estudio fase 3 adicional (CheckMate 067), que evalúa el tratamiento Nivolumab + Ipilimumab vs Ipilimumab solo, en pacientes previamente

no tratados.

DISCUSIÓN

DISCUSIÓN

El presente estudio muestra que Nivolumab se asocia con una alta tasa de respuesta, un tiempo medio de respuesta rápida (2,1 Meses), y una respuesta

prolongada.

Aunque la población objetivo de este estudio fue restringida a pacientes sin mutación BRAF, estudios previos han demostrado que Nivolumab tiene una

actividad clínica similar independientemente de la mutación BRAF.

El estado PD-L1 no parece ser por si solo útil en la selección de pacientes para iniciar tratamiento con Nivolumab

En cuanto al perfil de seguridad, Nivolumab se asoció con un bajo riesgo de efectos tóxicos de alto grado.