La opinión de...Dr. Borja G. Cosio.

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LA OPINIÓN DE…

BORJA G. COSÍO PIQUERASServicio de Neumología.Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.

Corticoides inhalados en la enfermedad pulmonarobstructiva crónica

IntroducciónLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) se caracteriza por una obstrucción cróni-ca y progresiva al flujo aéreo que no es completa-mente reversible con tratamiento broncodilatador yque se asocia a un proceso inflamatorio de las peque-ñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en res-puesta a la inhalación de diversas sustancias nocivas,especialmente humo del tabaco1.

Dado que, por una parte, la respuesta inflamato-ria parece ser responsable de la lesión de las vías respiratorias y del parénquima pulmonar que carac-teriza la EPOC y, por otra, que los corticoides inha-lados (CI) disminuyen la inflamación bronquial enel asma2, diversos estudios han tratado de evaluar elpapel de los CI en el tratamiento crónico de laEPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los cor-ticoides sistémicos en el tratamiento de los episodiosde agudización de la EPOC está bien establecido3,4.

Respuesta a los corticoides en la enfermedad pulmonarobstructiva crónicaEn la EPOC, a diferencia del asma, la utilización deCI en monoterapia aporta pocos beneficios clínicosy no puede prevenir el deterioro de la función res-piratoria. En ese sentido, conocer los mecanismosmoleculares de actuación de los glucocorticoides(GC), así como las posibles causas de insensibilidada éstos, tiene un gran interés científico y probable-mente importantes implicaciones clínicas.

Los GC son poco efectivos en controlar la infla-mación crónica que subyace en la etiopatogenia dela EPOC. Varios estudios han demostrado que ni lascélulas ni las citocinas ni las proteasas implicadas ensu desarrollo son suprimidas por los GC5. El efec-to demostrado del humo del tabaco sobre la dismi-nución de la actividad de las histonas desacetilasaspodría explicar, al menos en parte, la resistencia a los

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efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes conEPOC y asmáticos fumadores.

Estudios clínicos con corticoidesinhalados en la enfermedadpulmonar obstructiva crónicaEl empleo de CI en la EPOC ha sido motivo dedebate desde sus inicios, existiendo dos corrientesantagónicas sobre su utilización como fármacomodulador de la inflamación en la EPOC. A fi-nales de la década de 1990, cuatro megaestudios(ISOLDE, LungHealthStudy, EUROSCOP y Es-tudio Pulmonar de la Ciudad de Copenhage) inves-tigaron si el tratamiento con CI podía detener la pér-dida progresiva de FEV1 (volumen máximo espiradoen el primer segundo de una espiración forzada) quecaracteriza a la EPOC6-9. Todos ellos englobaban un

número elevado de pacientes y tenían un mínimode 3 años de duración, pero existían algunas dife-rencias en su metodología, criterios de inclusión ydosis de CI que se exponen en la tabla 1. A pesar deestas diferencias, ninguno de ellos demostró que elempleo crónico de CI redujera el ritmo de pérdidade función pulmonar en pacientes con EPOC, aun-que en el estudio ISOLDE6, que fue el que inclu-yó pacientes más graves y dosis más altas de CI, sehalló una reducción del 25% en el índice de exacer-baciones y una mejor calidad de vida relacionadacon la salud. El LungHealthStudy9 también mostróque el tratamiento con triamcinolona se asociabacon una pequeña reducción en síntomas, númerode visitas médicas no programadas de causa respira-toria e hiperreactividad bronquial (HRB).

No obstante, existen algunos casos de pacientescon EPOC que muestran mejoría tras el tratamien-

TABLA 1. Características de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados en laenfermedad pulmonar obstructiva crónica

Estudio Núm. de Dosis de CI FEV1 Reversibilidad Caída de FEV1 Diferencia ppacientes; (µµg/día) y medio post-BD (ml/año) (IC del 95%)

abandonos; mecanismo (% pred.) en mililitrosmedia de edad; post-BD (% sobre Activo Placeboduración del basal)

estudio (años)

Burgue 751; Fluticasona 50 130 50 59 $9 0,16et al.6 48%; 1000 µg (10%) ($20 a $3)

64; 3 MDI + cámara

Pauwels 1277; Budesónida 80 92 57 69 $12 0,39et al.8 29%; 800 µg (3,6%) (Sin IC

52; 3 turbohaler del 95%)

Vestbo 290; Budesónida 86 182 46 49 $3 0,7et al.7 30%; 1200 µg 0,5 (7,7%) ($19 a $13)

59; 3 al año, 800 µg 2 años

turbohaler

Lung- 1116; Triamcinolona 68 120 44 47 $3 0,5Health- 6%; a 1200 µg (6,65%) ($11 a 5)Study9 56; 3,3 MDI

CI: corticoides inhalados; IC: intervalo de confianza; MDI: metereddoseinhaler; post-BD: posbroncodilatador.


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to con CI, y que presentan un proceso inflamatoriocaracterizado por mayor presencia de eosinófilos yóxido nítrico exhalado (FENO) elevado, similar alencontrado en pacientes asmáticos. Estos pacientesno están generalmente representados en las guías detratamiento, ya que la mayoría de ensayos clínicosrealizados con CI solos o en combinación con bron-codilatadores de efecto prolongado excluyeron demanera sistemática a pacientes con diagnóstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12%o más de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores,y por supuesto no realizaron test de broncoprovoca-ción.

Combinación de glucocorticoide y agonista !! de acción prolongadainhaladosVarios estudios importantes han demostrado que lacombinación de agonistas ! de acción prolongada(LABA) y CI tiene utilidad en el tratamiento cróni-co de la EPOC10,11. Así, el estudio TRISTAN10 obje-tivó una mejoría significativa del grado de obstruc-ción al flujo aéreo tras un año de tratamientocombinado frente a LABA (salmeterol) o CI (fluti-casona) en solitario, así como una reducción en lossíntomas diarios con mejoría del estado de salud.Los pacientes con obstrucción grave (FEV1 < 50%)experimentaron una reducción del índice de exacer-baciones del 30%. Las razones de la mayor efectivi-dad del tratamiento combinado son todavía especu-lativas, pero se han propuesto que la sobrerregulaciónde receptores ! producida por los CI y la potencia-ción del efecto antiinflamatorio de los GC produci-da por LABA pueda explicar los efectos observados10.

El estudio TORCH (TOwards a Revolution inCOPD Health), el mayor estudio que se ha hechosobre la EPOC, incluyó a 6000 pacientes proceden-tes de 444 centros de un total de 42 países de todoel mundo, incluidas las Américas, Europa, Oceanía,Asia y África12. La variable principal de valoraciónen el estudio TORCH fue el efecto de la combina-

ción SFC (salmeterol/fluticasona) 50/500 µg fren-te a placebo sobre la mortalidad por todas las causasdurante 3 años en pacientes con EPOC entre mode-rada y grave. Los resultados del estudio TORCH hansido motivo de debate científico por su gran trascen-dencia clínica y comercial. No hubo diferencias esta-dísticamente significativas (el valor de p fue 0,052)entre la combinación SFC y placebo, pero se ha con-siderado que esta diferencia es clínicamente signi-ficativa, ya que hubo una diferencia del 17% en ladisminución del riesgo relativo; la reducción abso-luta fue del 2,6%. Sin embargo, sus efectos sobre lafunción pulmonar, con una reducción de 16 ml/añoen el descenso anual del FEV1 respecto al placebo(39 ml/año), la mejoría de los síntomas y de la cali-dad de vida relacionada con la salud, y la reduccióndel 25% en la frecuencia global de exacerbaciones yun 17% en el número de hospitalizaciones han posi-cionado a la terapia combinada como tratamientode primera elección en los pacientes graves y conriesgo de exacerbaciones, con independencia de lossíntomas (GOLD C y/o D).

Predictores de respuesta a los corticoides en la enfermedadpulmonar obstructiva crónicaLa presencia de pacientes con EPOC y asma con res-puestas diferentes a los CI refleja probablemente laexistencia de una variedad de fenotipos de enferme-dad de las vías respiratorias que se caracterizan porprocesos patogénicos, expresión clínica y respuestaterapéutica diferenciados13. En este contexto se hanexplorado algunos biomarcadores potencialmentecapaces de predecir la respuesta al tratamiento conCI. Una serie de estudios demuestran que la mayo-ría de los pacientes que responden a los corticoidespresentan inflamación eosinofílica de las vías respi-ratorias. Ampliamente demostrado en el asma, tam-bién en la EPOC la eosinofilia en el esputo induci-do está asociada a la respuesta a corticoides sistémicose inhalados a corto plazo14,15. En el estudio de Leigh


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et al.16, que incluyó 40 sujetos con EPOC entremoderada y grave, hubo un 38% de pacientes conesputo eosinofílico (definido con eosinófilos % 3%).En este grupo, el tratamiento con budesónida a dosisaltas normalizó el porcentaje de eosinófilos, dismi-nuyó la disnea y produjo un incremento pequeñopero estadísticamente significativo del FEV1 com-parado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia nomostraron beneficios.

El FENO, que se correlaciona con la inflamacióneosinofílica de la vía respiratoria, no ha demostradoser un biomarcador eficiente en predecir la respues-ta favorable en EPOC17, aunque los pacientes conEPOC y niveles elevados de FENO bronquial pre-sentaron disminución de síntomas y mejoría de fun-ción pulmonar tras 4 semanas de tratamiento confluticasona inhalada18.

Tratamiento de la EPOC hiperreactivaLa HRB es otro componente posible de la enferme-dad de las vías respiratorias. El estudio de mayorenvergadura que evaluó la reactividad bronquial a lametacolina como un objetivo secundario del trata-miento fue llevado a cabo por el LungHealthStudy-Group9 con triamcinolona inhalada. El grupo tra-tado no evidenció cambios en la tasa de caída de lafunción pulmonar, aunque sí disminuyó la HRB,los síntomas y la utilización de servicios médicos.De todas maneras, otros estudios con menor núme-ro de pacientes no mostraron cambios en la reacti-vidad bronquial usando otros CI. Un estudio recien-te que evaluó la efectividad de la combinaciónbudesónida-formoterol más tiotropio o placebo yque no excluyó a pacientes hiperreactivos demostróimportantes efectos sobre la función pulmonar, sín-tomas y sobre todo, exacerbaciones, lo cual puedeindicar un camino a seguir a la hora de seleccionarpacientes para este tipo de ensayos19.

Efectos adversosLos CI en los pacientes con EPOC no están exen-tos de efectos secundarios. Los más frecuentes sonleves, como la disfonía, la fragilidad vascular y la can-didiasis. Otros efectos son más cuestionados, debi-do a la comorbilidad y multitratamientos de estosenfermos, como las cataratas, la disminución de ladensidad ósea o la supresión del eje hipotálamo-hipo-fisario.

Neumonía

Los resultados del estudio TORCH son inequívo-cos en demostrar un aumento en la incidencia deneumonía en los pacientes tratados con CI12 conuna tasa de neumonía del 19% a lo largo de 3 añosde seguimiento, sin que hubiera un aumento de mor-talidad. En un metaanálisis20 se confirma que los CIse asociaron a mayor riesgo de neumonía respecto alos controles, pero no a un aumento de la mortali-dad.

ConclusionesLos CI en combinación con LABA son eficaces enla prevención de exacerbaciones y mejoría en la cali-dad de vida y función pulmonar, lo que justifica suutilización en los pacientes con EPOC más graves ycon frecuentes exacerbaciones. No obstante, debe-ría optimizarse el perfil de paciente candidato a bene-ficiarse más de este tratamiento, buscando un perfilde pacientes con más hiperreactividad o mayor infla-mación eosinofílica, para evitar efectos adversos ymejorar la eficiencia.

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