LIBRO1_2

145

REACTIVOS NUCLEFILOS Y ELECTRFILOS

Un reactivo nuclefilo es un anin o una molcula con pares de electrones libres, que se une a un tomo de carbono con densidad electrnica baja (base de Lewis):

:Cl

::

_H O

::

_: : R O

::

_: N C :

_H2O

:: NH3:

Un reactivo electrfilo es un catin que se une a un par de electrones de un tomo de carbono con densidad electrnica alta (cido de Lewis):

H3O:+ ++

NO2 Br RCH2+

Ejemplo de reaccin nuclefila (el reactivo que provoca la reaccin es un nuclefilo):

NCK + C6H5CH2_Br C6H5CH2_CN + KBr

N C:_

CH2 BrC6H5

N C CH2C6H5

+: Br: :_

Ejemplo de reaccin electrfila (el reactivo que provoca la reaccin es un electrfilo):

+ HO3NH2SO4

NO2H

HNO3 + H2SO4 NO2+

+ SO4H_

+ H2O

H

NO2+ NO2H

+SO4H

_ NO2

+ H2SO4

TIPOS DE REACCIONES ORGNICAS REACCIONES DE SUSTITUCIN REACCIONES DE ELIMINACIN REACCIONES DE ADICIN En las reacciones de sustitucin y adicin, el reactivo que interviene puede ser electrfilo o nuclfilo:

El reactivo es electrfilo: SUSTITUCIN ELECTRFILA REACCIONES DE SUSTITUCIN El reactivo es nuclefilo: SUSTITUCIN NUCLEFILA

El reactivo es electrfilo: ADICIN ELECTRFILA REACCIONES DE ADICIN El reactivo es nuclefilo: ADICIN NUCLEFILA

VI

146

Por otra parte, en las reacciones orgnicas intervienen tomos de carbono saturados o tomos de carbono no saturados. Existen seis tipos bsicos de procesos:

Sustitucin nuclefila en un tomo de carbono no saturado

Sustitucin nuclefila en un tomo de carbono saturado

Sustitucin electrfila en un tomo de carbono no saturado

Adicin nuclefila a un tomo de carbono no saturado

Adicin electrfila a un tomo de carbono no saturado

Reacciones de eliminacin en un tomo de carbono saturado o no saturado

REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN TOMO DE CARBONO NO SATURADO

C

O

Z

RNu

_C

O

Z

R

Nu +_

Los grupos salientes Z ms comunes son: Cl, R-CO-O, HO, RO, NH2, RNH. Es decir, son reacciones en las que estn implicados los siguientes compuestos: cloruros de cido, anhidridos de cido, cidos, steres y amidas.

eliminacin C

O

CH3 Cl_

+

Cloruro de acetilocido actico

C ClCH3

O

HO_

:adicin C Cl

CH3

O:

HO

:_

HO

: :

eliminacinC

O

CH3 Cl_

+

Cloruro de acetilo

C ClCH3

O:adicin C Cl

CH3

O:

H3N

:_

H3N

: :H3N:

+ +

acetamida

+H NH2 C

O

CH3B: H2N C

O

CH3 + B H+

REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN TOMO DE CARBONO SATURADO

Nu_

CH2____Z

R

Nu___CH2__R + Z:_

NC RO HO Br C6H5O R-CO2 R-OH H2O: R3N:_ _ _ _ _ _

Los reactivos nuclefilos ms empleados son:

::

:

VI

147

Los sustratos (RCH2 Z) ms comunes en estas reacciones son los derivados halogenados (Z= Cl, Br, I) La reaccin entre un haluro de alquilo y amonaco o anin cianuro son dos ejemplos:

H3N: CH2

CH3Cl H3N CH2

CH3Cl+

_+

Cloruro de etilo

_ +NH2 CH2H

CH3CH3 CH2 NH2 + H2O

EtilaminaHO

CH2 CH CH2 I + NC_

CH2 CH CH2 CN + I_

Yoduro de alilo

3-Yodo-1-propeno3-Butenonitrilo

REACCIONES DE SUSTITUCIN ELECTRFILA EN UN TOMO DE CARBONO NO SATURADO El benceno y la mayora los hidrocarburos bencenoides reaccionan con electrfilos (E+) dando lugar a hidrocarburos aromticos en los que el reactivo electrfilo sustituye a un tomo de hidrgeno:

+ E+

E

+

H

H+

Los reactivos (E) implicados normalmente en las reacciones de sustitucin electrfila son los siguientes:

+++E = R R C

O

NO2 SO3 X +

RCOClAlCl3

COR

+ HCl

CO

R_ Cl : AlCl3 CO

R_ Cl AlCl3_+

CO

R_ AlCl4_

+

+ +CO_RH

H Cl3Al Cl_

CO_R

+ HCl + AlCl3R CO

VI

148

REACCIONES DE ADICIN NUCLEFILA A GRUPOS CARBONILO

Los sustratos ms comunes en este tipo de reacciones son los aldehidos y las cetonas:

+

+

= 2,73 D = 2,84 D

C

O

Me HC

O

Me Me

Los nuclefilos que se utilizan son, entre otros, los siguientes:

H R_OH R_NH2 NC R_C CNu_ _ _ _:

:

:

:= Esquema general de la reaccin:

Nu

R

R

C O_ Nu C_

R'

R

O HB Nu C

R'

R

OH

Los aldehidos y las cetonas reaccionan, por ejemplo, con anin cianuro (NaCN o KCN), dando lugar a un in alcxido que en medio cido se transforma en una cianhidrina:

R

RO_ C__R

O_ H___OH2

+

C__R

OH

+ H2O

R Rin alcxido cianhidrina

N C N C N C

CH2CHO + CN_

CH2__CH__CN

O_

H3O+

CH2__CH__CN

OH

Fenilacetaldehido 2-Hidroxi-3-fenilpropanonitrilo

(67 %)

REACCIONES DE ADICIN ELECTRFILA A UN TOMO DE CARBONO NO SATURADO En este tipo de reacciones, el enlace de una olefina se transforma en dos enlaces :

+

_R CH CH R

ER C

HHC R

E

+Nu

R CH

CH

R

E Nu

VI

149

R CH CH2

H Br+

lenta R CH CH3+

+ Br_

[carbocatin secundario]

R CH CH3+

+ Br_ rpida

R CH CH3

Br

2-Bromopropano

REACCIONES DE ELIMINACIN EN UN TOMO DE CARBONO SATURADO O NO SATURADO Las reacciones de eliminacin son, esencialmente, lo contrario de las reacciones de adicin electrfila: formacin de un enlace a partir de dos enlaces . El desencadenante de la reaccin es una base (nuclefilo):

H CHR

CH

Br

RHO_

CHR

CH R + H2O Br+_

H CHCH3

CH

Br

CH3HO_

CHCH3

CH CH3 + H2O Br+_

H C

CH3

C

Br

CH3HO_

CCH3

C CH3 + H2O Br+_

EJERCICIOS ADICIONALES 6.1 Los aniones alcxido, empleados en la sntesis de teres, se obtienen a partir del alcohol correspondiente por reaccin con un metal (Na o K) o una base. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la obtencin de los alcxidos que se indican, calculando en cada caso la variacin de energa libre estandar y la constante de equilibrio (utiliza la tabla de pKa que aparece en los apndices)

1. CH3CH2OH + NaOH CH3CH2O Na+ + H2O

2. 2CH3OH + 2Na 2CH3O Na+ + H2

3. Me3C-OH + NH3(liq.) Me3CO NH4+

4. Me2CH-OH + Na+H Me2CHO Na+ + H2

_

_

_

__

6.2 Los carbaniones son intermedios de reaccin muy tiles en la sntesis de compuestos orgnicos. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la obtencin de los carbaniones que se indican, calculando en cada caso la constante de equilibrio.

VI

150

H CO

CH2 CO

H + HO_

H CO

CH CO

H

:

_+ H2O1.

CH4 + CH3CH2O_

CH3 + CH3CH2OH:_

2.

CH3 CN + CH3O_

CH2 CN + CH3OH:_

3.

CH3 +NO2 NH2:

:

_

CH2 +NO2 NH3::_

4.

CH3 C CH2 CO2C2H5 + HCO3_

CH3 C CH CO2C2H5 + H2CO3

:

_5.

O O

6.3 Considera el siguiente equilibrio conformacional:

H

H

CH3(a)

CH3(e) mol/cal1700G0298 =

Apartado 1: Calcula la constante de equilibrio a 250 C y una atmsfera de presin. Apartado 2: Averigua los porcentajes molares de las dos conformaciones, una vez que el sistema alcanza el

equilibrio. Apartado 3: Explica brevemente (sin realizar ningn clculo) qu suceder si, una vez alcanzado el equilibrio a

250C y una atmsfera de presin, la temperatura se eleva hasta 1500C manteniendo la presin constante

VI

7. REACCIONES DE OLEFINAS Y ALQUINOS

ESTABILIDADES DE LOS ALQUENOS

REACCIONES DE HIDROGENACIN

CH3CH2 CH CH2H2[Pt]

CH3CH2CH2CH3 H0 = -30.3 kcal/molButano

C CH

Me Me

H

H2[Pt]

CH3CH2CH2CH3

Butano

H0 = -28.6 kcal/mol

(Z)-2-Buteno

C CH

Me H

Me

H2[Pt]

CH3CH2CH2CH3

Butano

H0 = -27.6 kcal/mol

(E)-2-Buteno El alqueno con el doble enlace al final de la cadena (1-buteno, alqueno terminal) es menos estable que cual-quiera de los dos alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena (2-buteno) El alqueno (E) con los grupos ms voluminosos del doble enlace alejados entre s, es ms estable que el al-queno (Z) en el que dichos grupos estn prximos.

CH3CH CH CH2H2[Pt]

CH3CHCH2CH3 H0 = -30.3 kcal/mol

2-Metilbutano

CH3 CH3

3-Metil-1-buteno

alqueno terminal conun sustituyente (i-Pr) en el doble enlace

CH3CH2 C CH2H2[Pt]

CH3CH2CHCH3 H0 = -28.5 kcal/mol

2-Metilbutano2-Metil-1-buteno

alqueno terminal condos sustituyentes (Me,Et) en el doble enlace

CH3 CH3

H2[Pt]

CH3CH2CHCH3 H0 = -26.9 kcal/mol2-Metilbutano2-Metil-2-buteno

alqueno con tres sustituyentes (Me) en el doble enlace

CH3CH3CH C CH3

CH3

VII

152

Los alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena son ms estables que los alquenos terminales. La estabilidad de un alqueno aumenta con el nmero de grupos alquilo que estn unidos a los tomos de carbono del doble enlace. Los alquenos con los sustituyentes ms voluminosos en posicin trans, son ms estables que los correspondientes diastereoismeros cis.

En los alquenos, los trminos cis y trans se utilizan para describir la posicin relativa de dos grupos cualquiera unidos a tomos distintos del doble enlace. La terminologa (Z) / (E) hace referencia a la configuracin absoluta del alqueno.

REACCIONES DE ADICIN ELECTRFILA

REACCIONES CON HALUROS DE HIDRGENO (HCl, HBr, HI) Las adiciones electrfilas a enlaces mltiples implican la conversin de un enlace en dos enlaces . El tomo de hidrgeno es el electrfilo ms comn en estas reacciones. En general, este tipo de reacciones es energti-camente favorable, es decir, son exotrmicas. Las olefinas sustituidas simtricamente slo pueden dar lugar a un producto de reaccin:

CH3 CH CH CH3HX CH3 CH

HCHX

CH3

C6H5 CH CH C6H5HX C6H5 CH

HCHX

C6H5 En general:

R1 C C R1 HXR2 R2

R1 C C R1R2 R2

XH Sin embargo, cuando el doble enlace del alqueno no tiene los mismos sustituyentes, existe la posibilidad de que se formen dos productos diferentes:

CH3 CH CH2

(CH3CH2CH2Cl ; 1-Cloropropano)

(CH3_CH_CH3 ; 2-Cloropropano)

Cl

HCl

CH3 CH CH2

Cl H

CH3 CH CH2

H Cl

La adicin electrfila de haluros de hidrgeno al doble enlace de una olefina transcurre a travs de carbocatio-nes (Tema 6): Primer paso: reaccin del alqueno con el protn procedente de H-X:

CH3 CH CH2

H Br+

lenta CH3 CH CH3+

+ Br_


CH3 CH CH2

H Br+

lenta CH3 CH2 CH2+

+ Br_

[carbocatin primario]

VII

153

Segundo paso: reaccin del catin carbonio con el anin bromuro (nuclefilo):

CH3 CH CH3+

+ Br_


rpidaCH3 CH CH3

Br

2-Bromopropano

CH3 CH2 CH2+

+ Br_


rpidaCH3 CH2 CH2Br

1-Bromopropano

EJERCICIO 7.1La reaccin del propeno con HBr da lugar nicamente a bromuro de isopropilo.

1. Cul de los dos equilibrios estar ms desplazado hacia la derecha? :

2. Calcula las constantes de equilibrio correspondientes a las dos reacciones.

3. Calcula los porcentajes de 1-bromopropano y 2-bromopropano una vez alcanzado el equilibrio.

4. Por qu no se obtiene nada de 1-bromopropano?

Datos: G(1-propeno)= +14,99 kcal/mol; G(1-bromopropano)= 5,37 kcal/mol G(2-bromopropano)= 6,51 kcal/mol; G(1-bromopropano)= 12,73 kcal/mol

(g) + HBr (g) CH3 CHCH3 (g)

Br

CH3 CH CH2 (g) + HBr (g) (g)CH3 CH2 CH2Br

CH3 CH CH2

_

_ _

En la reaccin entre propeno y HBr, el 2-bromopropano se forma ms rpidamente que el 1-bromopropano (ver la respuesta del Ejercicio 1) Por qu?

CH3 CH CH2

lenta CH3 CH CH3+

+ Br_


lentaCH3 CH2 CH2

++ Br

_


HBr

rpidaCH3 CH CH3

Br

2-Bromopropano

rpidaCH3 CH2 CH2Br

1-Bromopropano La velocidad total de reaccin es proporcional a la energa libre de activacin del paso ms lento que, en este caso, corresponde a la formacin de los dos carbocationes (ecuacin de Eyring, Tema 6) El carbocatin iso-propilo (secundario) es ms estable que el catin propilo (primario) y la energa de activacin necesaria para su formacin (G1) es bastante menor que la correspondiente al primario (G2) Por consiguiente, el carbocatin secundario se forma ms rpidamente que el primario y esto se refleja en el resultado final: no se obtiene nada de 1-bromopropano, que proviene del carbocatin primario. La reaccin est sometida a control cintico.

VII

154

G1

G2

G

CH3 CHBr

CH3

CH3 CH CH2

HBr

CH3CH2CH2

Br

CH3CHCH3

Br

CH3CH2CH2Br

curso

+

+

+ _

+

+ _

-7.63 kcal/mol

-8.77 kcal/mol

16 kcal/mol

1 kcal/mol

REGIOSELECTIVIDAD EN LA ADICIN DE CIDOS PRTICOS A OLEFINAS. REGLA DE MARKOVNIKOV En este caso, el trmino regioselectividad hace referencia al hecho de que el reactivo electrfilo (H+) se une preferentemente al tomo de carbono del doble enlace que tiene ms hidrgenos. O dicho de otro modo: el reactivo electrfilo se une al doble enlace dando lugar con preferencia al carbocatin ms estable.

R1 C

R2

CH2

12

R1 C

R2

CH3+

[terciario]

R1 C

R2

CH3Br

R1 CH

R2

CH2+

[primario]

Br_

(producto mayoritario)

Br_

R1 CH

R2

CH2Br

HBr

1

2(producto minoritario)

VII

155

R1 C

R2

CH

12

R1 C

R2

CH2+

[terciario]

R1 C

R2

CH2Br

R1 CH

R2

CH+

Br_

(producto mayoritario)

Br_

R1 CH

R2

CH

HBr

1

2(producto minoritario)

R3

R3

R3

R3

BrR3

[secundario] Las olefinas que no tienen tomos de hidrgeno unidos a los carbonos del doble enlace, dan lugar siempre a dos carbocationes terciarios:

R1 C

R2

C

12

R1 C

R2

CH+

[terciario]

R1 C

R2

CH

X

R1 CH

R2

C+

X_

(1)

X_

R1 CH

R2

C

HX

1

2(2)

R4

R4

R4

R4

R3

R4

R3

R3 R3

[terciario]

R3

Br

En una situacin as, resulta muy difcil (si no imposible) predecir cul de los dos productos obtenidos (1) o (2) ser el mayoritario. Lo habitual es que se obtenga una mezcla que contiene aproximadamente el 50 % de (1) y el 50 % de (2)

REACCIONES DE TRANSPOSICIN EN CARBOCATIONES Hay ocasiones en las que una reaccin de adicin electrfila da lugar a productos inesperados, en los que la estructura de la molcula inicial cambia de forma sustancial (Tema 6) Por ejemplo:

CH3 CHCH3

CH CH2HCl

250CCH3 C

CH3CH2 CH3

Cl+ CH3 CH

CH3CHCl

CH3

2-Cloro-2-metilbutano 2-Cloro-3-metilbutano

50 % 50 % En principio, no debera obtenerse 2-cloro-2-metilbutano:

_

[primario]

12

CH3 CHCH3

CH CH2HCl

250C

+

[secundario]

CH3 CHCH3

CH CH3

CH3 CHCH3

CH2 CH2+

1

2

Cl

_Cl

CH3 CHCH3

CH CH3

Cl

CH3 CHCH3

CH2 CH2Cl

2-Cloro-3-metilbutano

1- Cloro-3-metilbutano

(no se obtiene)

VII

156

De dnde procede el 2-cloro-2-metilbutano?

CH3 CHCH3

CH CH2

H Cl+

[secundario]

CH3 CHCH3

CH CH3

En el carbocatin secundario tiene lugar una transposicin de anin hidruro (H:):

+CH3 CCH3

CH CH3H

transposicin

+CH3 C

CH3CHH

CH3

[secundario]

_Cl

[terciario; ms estable]

CH3 CCH3

CH2 CH3Cl

2-Cloro-2-metilbutano En estas reacciones de transposicin pueden estar implicados, adems del anin hidruro, grupos alquilo. El ejemplo siguiente es un anin metilo el que se desplaza:

CH3 CCH3

CH3

CH CH2HCl

-780CCH3 C

CH3

ClCHCH3

CH3 + CH3 CCH3

CH3

CHCl

CH3

3,3-Dimetil-1-buteno 2-Cloro-2,3-dimetilbutano 2-Cloro-3,3-dimetilbutano

61 % 37 %

EJERCICIO 7.2Escribe un mecanismo de la reaccin anterior que permita explicar la formacin de los dos haluros de alquilo.

ESTEREOQUMICA DE LAS REACCIONES QUE TRANSCURREN A TRAVS DE CARBOCATIONES Ya se ha dicho que los carbocationes tienen geometra plana (Tema 6) Este hecho da lugar a la aparicin de mezclas racmicas en muchas reacciones de adicin electrfila.

C6H5 CH CH2HBr C6H5 CH

BrCH3

* mezcla de dosestereoismeros

C6H5 CH CH2

H BrCH CH3+

**

*

*

carbocatinestabilizado

C6H5 CH3

H+

VII

157

C6H5CH3

H

C6H5Br

CH3H

C6H5

Br

CH3H

+

1

2

Br_

1

2

Br

C6H5 CH3

H(S)

H

C6H5 CH3

Br(R)

C6H5 CH CH2HBr

EJERCICIO 7.3 Escribe el mecanismo de la reaccin que tiene lugar entre (Z)-3,4-dimetil-3-hexeno y HCl. Utiliza representa-ciones tridimensionales y comprueba que se obtiene una mezcla equimolecular de los cuatro estereoismeros posibles del 3-cloro-3,4-dimetilhexano.

REACCIN CON AGUA EN MEDIO CIDO FUERTE

CH3 CCH3

CCH3

CH3H2SO4H2O

CH3 CHCH3

CCH3

CH3OH

2,3-Dimetil-2-butanol2,3-Dimetil-2-buteno

H2O: H O S OHO

OH3O + O SO3H:

_+

CH3 CCH3

CCH3

CH3

H2O H+

CH3 CCH3

CCH3

CH3++ H2O:

H

CH3 CCH3

CCH3

CH3+:

HOH2

CH3 CCH3

CCH3

CH3H OH2:

+

:+CH3 CH

CH3CCH3

CH3OH

H :

CH3 CHCH3

CCH3

CH3OH

2,3-Dimetil-2-butanol

+ H3O+

OH2 El carbocatin que se forma, adems de reaccionar con una molcula de agua, puede hacerlo con el anin hidrogenosulfato presente en el medio:

CH3 CCH3

CCH3

CH3+

:H

O

CH3 CCH3

CCH3

CH3H O

SO3H_ SO3H

hidrogenosulfato de alquilo

ster de un alcohol y cido sulfrico

VII

158

Estos hidrogenosulfatos de alquilo reaccionan con agua dando lugar al mismo alcohol:

CH3 CHCH3

CCH3

CH3OH

2,3-Dimetil-2-butanol

CH3 CCH3

CCH3

OH CH3

hidrogenosulfato de alquilo

S OHO

O+ H OH + HO S OH

O

O

EJERCICIO 7.4Averigua que olefinas se deben utilizar para obtener los siguientes alcoholes: alcohol terc-butlico, 1-feniletanol,1-metilciclobutanol y 2-metil-2-butanol.

La reaccin de olefinas cclicas, con haluros de hidrgeno o con agua en medio cido fuerte, transcurre tam-bin a travs de carbocationes:

MeHCl

MeCl

Me

HBr

EtH EtH

Me

Br

MeH2O

Me

OH

HMe

H2SO4H

Me

EJERCICIO 7.5Escribe el mecanismo de las tres reacciones anteriores utilizando representaciones tridimensionales y averigua la configuracin absoluta de los estereoismeros que se obtienen.

REACCIONES DE LOS CARBOCATIONES CON ALQUENOS. POLIMERIZACIN CATINICA DE OLEFINAS Los carbocationes son reactivos electrfilos, capaces de reaccionar con las olefinas:

CH3 CCH3

CH2 + H B+

CH3 CCH3

CH3++ :B

VII

159

CH3 CCH3

CH2 CCH3

CH3CH3

CH3 CCH3

CH2 C CH3

CH3

CH3+

catin dmero El proceso puede continuar indefinidamente, mientras existan molculas de alqueno en el medio de reaccin:

CH3 CCH3

CH2 C CH2

CH3

CH3+

catin trmero

CH3 CCH3

CH2CH3

CCH3

CH2 C CH3

CH3

CH3

catin dmero

CCH3

CH3CH3

CH3CCH3

CH2 C CH2

CH3

CH3

+

catin trmero

CCH3

CH3CH3

CH3 CCH3

CH2 CH3 CCH3

CH2 C CH2

CH3

CH3+

catin tetrmero

CCH3

CH2CH3

CCH3

CH3CH3

La reaccin se detiene cuando la base (:B) sustrae un protn del tomo contiguo al carbono con carga:

CH3 CCH3

CH C CH2

CH3

CH3+

CCH3

CH2CH3

CCH3

CH3CH3

HB:

CH3 CCH3

CH C CH2

CH3

CH3

CCH3

CH2CH3

CCH3

CH3CH3

+ H B+

Si se permite que la reaccin avance, se obtiene un polmero (plstico) es decir, un compuesto de peso mole-cular elevado en el que se repite la estructura carbonada de la olefina de partida:

C

CH3

CH2 H B

polimerizacinC

CH3CH CCH3 CH3

CH3

CH3

CH2n

polmero del metilpropeno

EJERCICIO 7.6Escribe la reaccin de polimerizacin del etileno cuando se emplea un catalizador cido, p.ej. H2SO4.

REACCIN DE LOS ALQUENOS CON HALGENOS Las olefinas reaccionan con cloro o bromo dando lugar a derivados dihalogenados:

CH3 CH CH CH3Cl2 CH3 CH

ClCHCl

CH3

2-Buteno 2,3-Diclorobutano

VII

160

CH2 CH2 + Br2NaCl / H2O

disolucin saturada

BrCH2CH2Br + BrCH2CH2Cl

1,2-Dibromoetano 1-Bromo-2-cloroetano54 % 46 %

CH2 CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + BrCH2CH2OH

1,2-Dibromoetano 2-Bromoetanol37 % 54 %

H2O

00C

Cuando se hace reaccionar el (E)-2-buteno con bromo se obtiene nicamente la forma meso del 1,2-dibromobutano:

H Me

Me H

(E)-2-Buteno

Br2

Br

BrH

Me

Me

H Br Br

H HMe Me

(2R,3S)

2 3

Si la reaccin se lleva a cabo con el (Z)-2-buteno se obtiene una mezcla equimolecular de dos enantimeros (racmico):

Me Me

H H

(Z)-2-Buteno

Br2

Br

BrMe

Me

H

H+

Br

Br Me

Me

H

H

(2S,3S) (2R,3R)

2 3 2 3

EJERCICIO 7.7Comprueba que si las dos reacciones anteriores transcurrieran a travs de carbocationes, se obtendran los mismos productos partiendo del estereoismero (Z) o del (E)

Para poder explicar la estereoqumica de estas reacciones se plante la siguiente hiptesis: la reaccin con la olefina debe dar lugar a un catin en el que el halgeno est unido simultneamente a los dos tomos de carbono del doble enlace (catin halogenonio):

R CH CH R'

X

X

:

::

:

1 2

3

R C C R'

X

H H

: :+

X ::_

(catin halogenonio) El catin halogenonio reacciona posteriormente con el anin del halgeno (nuclefilo) por el lado menos impe-dido estricamente (adicin anti):

R R'HH

X: :+

X::_

R

R'X

XH

H

(1)

VII

161

R R'HH

X: :+

X::_

R'

R X

X H

H

(2) Se obtiene una mezcla de dos enantimeros: (1) y (2) Veamos si la hiptesis del catin halogenonio, permite dar cuenta de los resultados que se obtienen en la reac-cin del bromo con los dos estereoismeros del 2-buteno: (Z)-2-buteno:

2 3

_

Me Me

HH Br2Me Me

HHBr+

Me

Me Br

Br H

H

Me

MeBr

BrH

H

(1) (2S,3S)

Br

(2) (2R,3R)

HBr Me

H

Me Br

2

3

HBrMe

H

MeBr

2

3

32

1

2

1 2

Se obtiene una mezcla equimolecular (racmico) de la pareja de enantimeros del 2,3-dibromobutano. (E)-2-buteno:

_

Me H

MeH Br2Me H

MeHBr+

H

Me Br

Br Me

H

Me

HBr

BrH

Me

(1) (2S,3R)

Br

(2) (2R,3S)

HBr Me

Me

H Br

2

3

HBrMe

Me

HBr

2

3

2 3

2 3

1 2

1

2

Ahora se obtiene nicamente la forma meso: (1) = (2)

Si la reaccin de una molcula da lugar a un solo estereoismero, se dice que la reaccin es estereoespecfica.Cuando el sustrato conduce a una mezcla de estereoismeros en la que predomina uno de ellos, la reaccinrecibe el nombre de estereoselectiva.

La reaccin del (E)-2-buteno con bromo es estereoespecfica, ya que se obtiene un solo estereoismero: la forma meso.

VII

162

EJERCICIO 7.8Para averiguar qu estereoismeros se forman al reaccionar cualquier olefina con cloro o bromo, slo es preciso trabajar con uno de los dos cationes halogenonio posibles: (1) o (2)

R H

R'H X2R H

R'HX+

R H

R'H

X+

o

(1)

(2)

Comprueba que esto es cierto utilizando el catin bromonio (2) del (E)-2-buteno.

REACCIN DE LOS ALQUENOS CON CIDOS HIPOHALOSOS (HOCl Y HOBr)

Los cidos hipohalosos se obtienen haciendo reaccionar sus sales sdicas con un cido fuerte disuelto en agua:

NaOCl + H3O+ HOCl + Na+ + H2O

hipoclorito sdico

cidohipocloroso

+

En los cidos hipohalosos el enlace que une el oxgeno y el halgeno est polarizado: HO X La baja densidad electrnica sobre el tomo de halgeno hace que se comporte como un electrfilo potencial. El resultado de la interaccin entre el par de electrones del doble enlace y el halgeno electrfilo, conduce tambin a un catin halogenonio, igual que en la reaccin de halgenos con una olefina:

C C

OH

X ::

:

1 2

3

(catin halogenonio)

R R

HH

(Z)

C C

X::

R R

HH

+

+ HO_

(nuclefilo)

Ahora, el catin halogenonio reacciona en anti con el anin hidroxilo. Si la olefina tiene los mismos sustituyen-tes en los dos carbonos del doble enlace, el catin halogenonio que se forma es simtrico. En una situacin como sta, la reaccin posterior con el nuclefilo tiene la misma probabilidad de ocurrir por cualquiera de los dos carbonos.

_

R R

HHX+

R

R OH

X H

H

R

RHO

XH

H

(1)

HO

(2)

1

2

1 2

(Z)

(halogenohidrina)

(halogenohidrina)

En este caso se obtiene un racmico de las halogenohidrinas (1) y (2)

VII

163

R R

HH X-OHR R

HHX+

R R

HH

X+

(Z)

1 2

1 2

HO_

....

HO_

....

EJERCICIO 7.9Dibuja los estereoismeros que se obtienen en las siguientes reacciones:

R H

RH X-OHR H

RHX+

R H

RH

X+

(E)

1 2

1 2

HO_

....

HO_

....

(dos estereoismeros)




Cuando los sustituyentes son distintos, en particular si uno de los carbonos del doble enlace tiene unidos dos tomos de hidrgeno, el catin halogenonio deja de ser simtrico:

R H

HR X-OHR H

HRX+

1 2 Ahora, la reaccin por 1 o 2 con el nuclefilo (HO) no tiene lugar con la misma facilidad. Veamos dos ejemplos concretos:

CH3CH2 CCH3

CH2Cl-OHH2O

CH3CH2 CCH3

CH2ClOH

2-Metil-1-buteno 1-Cloro-2-metil-2-butanol

C6H5 CH CH2Cl2, H2ONa2CO3

C6H5 CHOH

CH2Cl

Feniletileno (Estireno)

2-Cloro-1-feniletanol

72 % El tomo de halgeno se une al carbono con ms hidrgenos (el menos sustituido) y el grupo HO al carbono ms sustituido. Por qu la reaccin tiene una regioselectividad de tipo Markovnikov, cuando no existe ningn carbocatin como intermedio?

VII

164

Supongamos que el catin halogenonio no simtrico reacciona con el nuclefilo por el tomo de carbono al que estn unidos los dos hidrgenos:

R H

HRX+

1

HO_

R H

HRX

OH

+

carbocatin incipiente

H

R OH

X H

R

(minoritario)

La aproximacin del HO al tomo de carbono debilita el enlace C-X, que comienza a romperse. Este hecho da lugar a la aparicin de un carbocatin primario incipiente, que no llega a formarse porque el nuclefilo (HO) se une a l. Si por el contrario, la reaccin transcurre por el otro tomo de carbono, el carbocatin incipiente ser terciario y ms estable:

R H

HRX+

2

HO_

R H

HRX

OH

+

carbocatin incipiente

H

R X

HOH

R

(mayoritario)

Una consideracin importante: el hecho de que los grupos alquilo unidos a un carbono con carga positiva estabilicen el carbocatin, significa que son cesores de electrones. Cualquier carbocatin es inestable debidoa la carga positiva; si un grupo cede electrones al carbono con carga, disminuye su inestabilidad, ya que hace aumentar la densidad electrnica sobre l.

La reaccin entre cidos hipohalosos y olefinas no simtricas, como la que se muestra a continuacin, da lugar a una mezcla de estereoismeros de dos compuestos diferentes:

R CH CH R' XOH R CHOH

CHX

R' + R CHX

CHOH

R'

(Z) o (E) Para obtener los estereoismeros de los dos compuestos es necesario trabajar con los dos cationes halogeno-nio posibles:

R R'

HHX+

R R'

HH

X+

yEstereoismero (Z):

1 2

3 4

R H

R'HX+

R H

R'H

X+

yEstereoismero (E):

1 2

3 4

VII

165

EJERCICIO 7.10Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la reaccin entre cido hipobromoso y 1-etil-2-metilciclohexeno. Nombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuracin absoluta de los estereoismeros

REACCIONES DE LOS ALQUENOS CON ELECTRFILOS OXIGENADOS

OXIDACIN DE ALQUENOS CON PEROXICIDOS

R CO

OH R CO

O OH

cido carboxlico cido peroxicarboxlico cidos peroxicarboxlicos empleados habitualmente:

H CO

O OH CH3 CO

O OH C6H5 CO

O OH

CO O OH

c. peroxifrmico c. peroxiactico c. peroxibenzoico c. m-cloroperoxibenzoicoc. m-cloroperbenzoico

Cl

La reaccin de las olefinas con peroxicidos da lugar a derivados de oxirano:

R R

HH

C OR

O

OH

R R

HH

C OR

HO

O

Siguen un par de ejemplos:

H C6H5

HC6H5H C6H5

HC6H5

O1

2 3CH3CO3H

CH2Cl, 30-350C

1,2-Difeniletileno (2S,3S)-2,3-Difeniloxirano

H H

O

HCO3H

Ciclohexeno Epoxiciclohexeno

VII

166

El anillo de oxirano se abre fcilmente en medio cido:

H C6H5

HC6H5

O ::

H2O H+

H C6H5

HC6H5

O:H

+

H C6H5

HC6H5

O :H

+

OH2: H2O

OH

C6H5

H

H

C6H5

+

OH

OH

C6H5

H

H

C6H5

+HH2O : HO

OH

C6H5

H

H

C6H5

1 2+ H3O

+

(1S,2R)-1,2-Difenil-1,2-etanodiol

(forma meso)

: :

El proceso completo da lugar a una adicin neta anti de los dos grupos OH al doble enlace de la olefina. Es decir, permite obtener 1,2-dioles a partir de olefinas:

R R

HHR R

HHO

HO

OH

R

R

H

H

(Z)R R

HHO

RCO3H H3O+

H+

1 2 OH

HO

R

R

H

H

H2O

1

2

La reaccin de la olefina con el peroxicido transcurre con una estereoselectividad superior al 99 % (si lo hicie-se con un 100 % sera estereoespecfica) ya que la geometra de los grupos R y H unidos a C1 y C2 en el 1,2-diol es la misma que la del oxirano de partida.

Comprueba que cuando en la reaccin anterior se parte del estereoismero (E) se obtiene la forma meso.

Igual que sucede con los cationes halogenonio la apertura de los oxiranos no simtricos, catalizada por cidos, tiene lugar con regioselectividad Markovnikov. En este sentido, la reaccin es parecida a una SN1 (ver Tema 9), en la que el carbocatin intermedio ms estable reacciona con el nuclefilo antes de que tenga lugar su rota-cin interna:

VII

167

Et Me

HMeEt Me

HMeO

1)RCO3H

2)H3O+

3-Metil-2-penteno

H

+

Et Me

HMeO

H2O

H+ OH

H2O

Et

Me

Me

HEt Me

HMeO

H

+

H2O:

: +

OH

HO

Et

Me

Me

H

23

(1) (2S,3S)

3-Metil-2,3-pentanodiol

H2O::H2O

OH

H2O

Et

Me

Me

H+

(1') (2R,3R)

3-Metil-2,3-pentanodiol

Et Me

HMe

OH

+ Et Me

HMe

OH

+

OH

HO

Et

Me

Me

H

En esta reaccin se obtendr una mezcla mayoritaria de (1) y (1), ya que la reaccin transcurre preferentemen-te a travs del carbocatin incipiente ms estable (en este caso el carbocatin terciario).

Emplea representaciones tridimensionales para escribir la reaccin entre propilidenciclohexano y un peroxi-cido, seguida de acidificacin. Indica cules sern los productos mayoritarios y averigua la configuracinabsoluta de los estereoismeros.

EJERCICIO 7.11

OXIDACIN DE ALQUENOS CON TETRAXIDO DE OSMIO El tetraxido de osmio (OsO ) reacciona con las olefinas, dando lugar a steres del cido osmico: 4

R R'

HHR R'

HH OOsO4

Et2O, piridina

O

OsOO

(adicin syn) La descomposicin en medio bsico del ster da lugar a un glicol en el que los dos grupos OH estn en posi-cin syn (al contrario de lo que sucede en la reaccin con peroxicidos, que sita los dos grupos OH en posi-cin anti)

VII

VII

168

Para averiguar el nmero total de estereoismeros que se obtienen en la reaccin hay que trabajar con los dos steres posibles: (1) y (2):

eriguar el nmero total de estereoismeros que se obtienen en la reaccin hay que trabajar con los dos steres posibles: (1) y (2):

R R'

HH O KOHO

OsOO

H2OR'R

OHHO

HH(1) (1')

R R'HH

O

KOH

O

OsOO

H2O

R'R

OHHO

HH

(2)

(2')

EJERCICIO 7.12Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la rea sNombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuracin abso

En la reaccin del OsO4 con cada estereoismero de la olefina se obtiene una pareja de enantimeros. En el ejemplo los enantimeros son (1) y (2).

ccin entre O O4 y 1-etil-2-metilciclohexeno. luta de sus estereoismeros.

EJERCICIO 7.13Averigua la estereoqumica de los productos que se obtienen en las siguientes reacciones:

CH3 CH

CH CH2CH3(Z)

1)RCO3H

2)H3O+CH3 CH CH CH2CH3

CH3 CH CH CH2CH3(E) O

CH3 CH1)OsO4

2)KOH, H2CH CH2CH3

HO

HO HO

HO

OLEFINAS CON DOBLES ENLACES CONJUGADOS

CH2 CH CH CH2 CH3 CH CH CH CH CH3

1,3-Butadieno 2,4-Hexadieno 1,3-Ciclohexadieno

CH2 CH

REACCIN CON HALUROS DE HIDRGENO Y HALGENOS A TRAVS DE CARBOCATIONES

CH CH2

1,3-Butadieno

1 2 4

HCl

AcOH, 00CCH3 CH CH CH2

ClCH3 CH CH CH2Cl+

3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno

(adicin 1,2 ; 80 %) (adicin 1,4 ; 20 %)

169

VII

RCO3H

RCO3H

OsO4

OsO4

12

1

1 1

1

22

22

[1]

[2]

[4]

[3]

(Z)(E)

anti syn

antisyn

HO

OH

R'

HR

H

OH

HO

R

HR'

H

HO

RH

OH

R'H

HO

RH

OH

R'H

R R'

HH

R H

R'H

R R'

HH

O

1

2

R R'

HH

2

1

R H

R'H

21

R H

R'H

O

enantimeros: [1] y [2] Cuando R = R forma meso: [3] = [4]

Enantimeros: [1] y [2] ; [3] y [4]

HIDROXILACIN DE OLEFINAS CON PEROXICIDOS Y TATRAXIDO DE OSMIO

170

Primer paso: reaccin del electrfilo (H+) con el par de electrones del doble enlace.

CH2 CH CH CH2

1,3-Butadieno

1 2 CH3 CH CH CH2

CH2 CH2 CH CH2

+CH3 CH CH CH2

+

(carbocatin estabilizado por deslocalizacin de la carga)

+(carbocatin no estabilizado)

HCl

1

2 La reaccin transcurre a travs del carbocatin estabilizado. El carbocatin primario no estabilizado carece de importancia, ya que se forma en cantidades tan pequeas que no es preciso tenerlo en cuenta.

Segundo paso: reaccin del nuclefilo (Cl ) con el carbocatin estabilizado:

CH3 CH CH CH2

ClCH3 CH CH CH2Cl

3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno

(adicin 1,2 ; 80 %) (adicin 1,4 ; 20 %)

CH3 CH CH CH2+

CH3 CH CH CH2+

Cl_

Cl_

Cuando la reaccin se realiza a baja temperatura el producto mayoritario es la olefina menos sustituida (olefina terminal) esto es, la menos estable:

CH2 CH CH CH2

1,3-Butadieno

HBrEt2O, -800C

CH3 CH CH CH2

BrCH3 CH CH CH2Br+

(80 %) (20 %)

CH2 C CH CH2

2-Metil-1,3-Butadieno

HCl -150C

CH3 C CH CH2

CH3CH3 C CH CH2Cl+

(73 %) (27 %)

CH3

Cl

CH3

(Isopreno) Estos resultados experimentales indican que, en el carbocatin estabilizado, la carga positiva no est distribui-da simtricamente entre los dos carbonos, es decir, cada carbono no tiene la misma carga (+1/2) Si el tomo de carbono con mayor carga est unido al metilo (cesor de electrones) el carbocatin es ms estable que cuando la carga mxima est en el carbono terminal.

CH3 CH CH CH2+

CH3 CH CH CH2+

mayor carga; catinestabilizado por CH3

mayor carga; catin no estabilizado

La energa de activacin es menor en el primer caso que en el segundo:

VII

171

CH3 CH CH CH2+

+ X_

CH3 CH CH CH2

X

+

G (1,2)

CH3 CH CH CH2+

+ X_

CH3 CH CH CH2

X

+G (1,4)

G (1,2) G (1,4)

Por otra parte, la deslocalizacin de los pares de electrones presentes en Z, estabiliza la molcula, disminuyendo la reactividad del C=O. El efecto +M ser tanto mayor cuanto menor sea la electronegatividad de Z:

R C

O

Cl

::

R C

O

Cl

::_

+::

R C

O

O

::

C

O

R R C

O

O

::

C

O

R

_

+R C

O

O

::

C

O

R

_

+::

R C

O

O

::

R C

O

O

::_

+R' R'

R C

O::

R C

O::_

NH R' N R'+

La combinacin de los efectos -I y +M varia de un grupo a otro, como puede apreciarse en la tabla siguiente:

combinacin de efectos reactividad del C=O

-I > +M

-I > +M

-I +M

-I < +M

muy grande

semejante a

muy grande

pequea

sustrato

R C

O

Cl

R C

O

O C

O

R

R C

O

O R'

R C

O

NH2

R C

O

R'~_

VIII

184

Orden de reactividad en la etapa de adicin

+ Nu_

R C

O

Cl

R C

O

Cl

_

+ Nu_

R C

O

O

R C

O

O

_

CO R'

CO R'Nu Nu

+ Nu_

R C

O

OR'

R C

O

OR'

_

Nu

+ Nu_

R C

O

NHR'

R C

O

NHR'

_

Nu Con respecto al grupo saliente Z, su facilidad de eliminacin est directamente relacionada con la basicidad: cuanto menor sea su basicidad ms fcilmente es eliminado:

grupo saliente (Z)

NH2

_

_

pKa

5

R CO

Z

R CO

Cl Cl_

-7

R CO

O CO

R R CO

O

R CO

O R' R'O_

15-19

R CO

NH2 36 Orden de reactividad en la etapa de eliminacin:

>R C

O

Nu

Cl

_

R C

O

Nu

O

_

R C

O

Nu

OR'

_

R C

O

Nu

NHR'

_

> >

CO R'

R CO

Nu R CO

Nu R CO

Nu R CO

Nu

Cl_

R'CO_O_

R'O_

R'NH2_ _ _ _

Combinando las constantes de equilibrio de las etapas de adicin y eliminacin, es evidente que la constante del equilibrio global disminuye en el mismo orden:

>

[cloruro de cido] [anhidrido de cido]

[disminucin de la reactividad]

[ster]

R C

O

Cl R C

O

O CO

R R C

O

OR'> R C

O

NHR'

[amida]

>

VIII

185

Este orden de reactividad implica que cada uno de los cuatro compuestos se transforma fcilmente en cualquiera de los que estn situados a su derecha, pero no al revs. Por ejemplo, a partir de un cloruro de cido se pueden obtener un anhidrido, un ster o una amida; sin embargo, no es posible sintetizar directamente un anhidrido partiendo de un ster o una amida. Los nuclefilos implicados en este tipo de reacciones son los siguientes: Nuclefilos de halgenos: Cl (generado a partir de SOCl2, PCl3 Y PCl5)

_

Nuclefilos de oxgeno: H2O: (agua)

HO (anion hidroxilo):_

R__OH (alcoholes)

R__O (aniones alcxido):_

(cidos carboxlicos)R CO

OH

R CO

O (aniones carboxilato)_:

Nuclefilos de nitrgeno: H3N: (amoniaco)

R__NH2 (aminas primarias) Nuclefilos de steres y cetonas: R__CH__CO2Et (aniones enolato de steres)

_

R__CH__CO__R (aniones enolato de cetonas)_

Nuclefilos de hidrocarburos (aniones alquilo y arilo): RCH2 (aniones de radicales alquilo; generados a partir de RCH2Li)

_

:_

(aniones de radicales arilo; generados a partir de C6H5Li)

Anin hidruro: H (generado a partir de LiAlH(OCMe3)3 y LiAlH(OEt)3):

_

VIII

186

Las reacciones de sustitucin nuclefila en compuestos carbonlicos, tienen lugar entre los nuclefilos mencionados y cada uno de los siguientes sustratos: cloruros de cido, anhidridos de cido, steres y amidas. La adicin del nuclefilo (Nu) es el primer paso y la eliminacin del grupo saliente (Z) el segundo:

Nu_

CO

RZ

:

CO

RZ

:

Nu

:_

CO

RZ

:

Nu

:

+ Z:_adicin eliminacin

Conviene aclarar que los grupos liberados Z no siempre tienen carga negativa; el mecanismo general de adicin-eliminacin transcurre con frecuencia en presencia de cidos, y este hecho da lugar a la liberacin de molculas neutras, que son mejores grupos salientes. Si la reaccin se hace en medio bsico lo ms frecuente es que el grupo Z tenga carga negativa, pero el anin amiduro (NH2) es una excepcin. Se trata de una base muy fuerte (pKa 36) y el mecanismo de la reaccin transcurre de tal modo que el grupo realmente liberado es amonaco o una amina primaria. En la tabla siguiente aparecen las reacciones ms comunes de cloruros de cido, anhidridos de cido, esteres y amidas, con los nuclefilos que se utilizan habitualmente en este tipo de procesos.

Cl_

H2O

producto obtenidonuclefilo grupo liberado (Z)

:

:

R CO

R CO

Cl

Z

R CO

OH

:

R' OH R CO

OR'

R' O:

:: :

_R C

OOR'

Cl_

Cl_

N NR' C

OOH

_R' C

OO R C

OO C

OR'

R CO

O CO

R'

Cl_

R CO

NH2

R CO

NHR'

H3N:

:

R NH2

Cl_

R' CH CO2R''

:_R C

OCH CO2R''

R'

Cl_

Cl_

H_

R CO

H Cl_

VIII

187

producto obtenidonuclefilo grupo liberado (Z)R CO

Z

H2O (H3O+)

:

:

HO_ _

R CO

O CO

R R CO

OH R CO

OH

R CO

O_

R CO

O

:: (H3O+)

_

R' OH R CO

OR' R CO

OH

::R' O: R C

OOR'

_R C

OO

H3N: R CO

NH2_

R CO

O

:

R NH2 R CO

NHR'_

R CO

O

R CO

OR'' R CO

OHH2O (H3O+)

:

: R'' OH

HO_

R CO

O_

R'' OH

R CO

OR''

R CO

NHR'

:

R' NH2

H3N:

R'' O_

R CO

NH2R'' O

_

(H3O+)R' OH:

: R CO

OR'R'' OH

:_

R' CH CO2R'' R CO

CH CO2R''R'

R'' O_

H2OR C

OOHLi R' (Ar) R C

OR' (Ar)

H2O (H3O+)

:

:

HO_

R CO

NHR' R CO

OH

:

R' NH2

R CO

O_

:

R' NH2

H_

R CO

H

:

R' NH2

VIII

188

APLICACIONES DE LA SUSTITUCIN NUCLEFILA EN SNTESIS

FORMACIN DE ENLACES CX

SNTESIS DE CLORUROS DE CIDO Los reactivos que se utilizan habitualmente son: cloruro de tionilo (SOCl2), tricloruro de fsforo (PCl3) y pentacloruro de fsforo (PCl5):

+ SOCl2 SO2 + HClR CO

OH R CO

Cl +

+R CO

OH3 R CO

Cl +PCl3 PO3H33

POCl3 + HCl+R CO

OH PCl5 R CO

Cl + Esquema de la reaccin con cloruro de tionilo:

+ Cl_+

R CO

OH

: S Cl

Cl

OR C

OOH

SO

Cl

Cl_

adicin del nuclefilo:+

RC

O

O S

O

Cl

H

RC

O

O S

O

ClCl

H

eliminacin : + SO2 + (Cl_

+ H+) [HCl]RC

O

O S

O

ClCl

H

R CO

Cl

EJERCICIO 8.1Cuando se utiliza PCl3 para sintetizar un cloruro de cido, se obtiene cido fosforoso (PO3H3) como subproducto de la reaccin. Su estructura no es (1) como podra pensarse, sino (2):

(1) (2)

PHO

OH

OH PHO OHH

O

Escribe el mecanismo completo de la reaccin que tiene lugar entre un cido carboxlico y el tricloruro de fsforo utilizando como ayuda la reaccin con SOCl2. Idea un mecanismo que explique la transformacin de (1) (ste es el compuesto que se obtiene inicialmente) en cido fosforoso (2)

El empleo de cada uno de los tres reactivos, en la preparacin de cloruros de cido, depende de los puntos de ebullicin de las sustancias que estn presentes en el medio. Se elige aqul que permita separar ms fcilmente el cloruro de cido de la mezcla de reaccin:

VIII

189

CH3CH2CO2H + PCl3

(p.e. = 1800C)

CH3CH2COCl

(p.e. = 800C)

+ H3PO3(p.e. = 2000C)

3 3

CO2H COCl+ PCl5

(p.s. = 1620 C)

+ POCl3 + HCl

(p.e. = 3040 C) (p.e. = 1070 C)

(p.e. = 770 C)

CO2H+ SOCl2

COCl

(p.e. = 1840 C)

+ SO2 + HCl

FORMACIN DE ENLACES CO

SNTESIS DE STERES La reaccin entre un cido carboxlico y un alcohol, catalizada por cidos fuertes, se conoce como esterificacin de Fischer:

+ R'OHH3O+ [R-CO2R'][H2O]

[R-CO2H][R'OH]Keq =R C

O OOH + H2OR C OR'

Para desplazar el equilibrio hacia la formacin del ster se pueden hacer dos cosas: utilizar exceso de alcohol (los alcoholes etlico y metlico son ms baratos que los cidos) o eliminar de forma aceotrpica el agua que se origina en la reaccin. Esquema del proceso:

H___OH2:

: [adicin]1: 2:R C

OOH

::R C

OOH

: H OH2R C

O

OH

:

O R'H

H

R C

O

OH

:

O R'H

H

3: 4:

+

R C

O

OH

:

O R'

H

H

OH2:

R C

O

OH

:

O R'

H

OH2H

R C

O

HO

:

O R'

H

OH2H:

R C

O

HO

:

O R'

H

H OH2:

[eliminacin]5: 6:

[ster]

R C

O

HO

:

O R'

H

H

R C

O

HO

O R'

H

H

R C

O

O R'

H OH2:

R C

O

O R'

OH2:: H

:+ + ::

+ :

:+

:

:

:

:

:

:

::

: :

::

::: ::

: :

+

+

+

+ +

+

+

+

: :

El orden de reactividad de los alcoholes que se observa en las reacciones de estirificacin, se debe bsicamente al impedimento estreo en el segundo paso del mecanismo:

VIII

190

R CH2OH (primario) > R CHOH

R

(secundario) > R C

R

(terciario)

ROH

El impedimento estreo en el carbono , es el factor que determina la reactividad de los cidos carboxlicos:

CH3 CO2H > CH2 CO2HR > CH CO2HR

R

> C CO2HR

R

R

El mtodo ms utilizado en el laboratorio para sintetizar steres , es la acilacin de alcoholes con cloruros o anhidridos de cido: Con cloruros de cido:

R CO

Cl +O

NaOH, H2OR' OH R C O R' + Cl_

+ H2O10 %HO

_+

Esquema de la reaccin con un cloruro de cido:

+

_

[adicin]R' OH C

O

Cl

R

R' O C

O

Cl

R

H

+

_

R' O C

O

Cl

R

H

R' O C

OH

Cl

R

HO_

[eliminacin] _H O

C O

Cl

R R' C OR R'

O

+ Cl + H2O

Con anhidridos de cido:

H3O+ (trazas)+R C

OO C

OR + R C

OOH

OR' OH R C O R'

Esquema de la reaccin con un anhidrido de cido

H2O HCO

RO C

OR

+ ::CO

R

O CO

R:H

+ H2O

+

VIII

191

[adicin]C

O

R

O CO

R

:H+

R' OH C

OH

R

O C

O

R

:

R' O

H

+

H2O:

:: +H OH2C

OH

R

O C

O

R

:

R' O

: H+

+ H2O

H2O:[eliminacin]

:

+

cido delanhidrido

ster

+ H3O+C

O

R

O C

O

R

:

R' O

: H+

H

R' O CO

R O C

O

R

H

Cuando la esterificacin se realiza con un anhidrido de cido, se suele utilizar piridina como catalizador; la piridina reac-ciona con el anhidrido dando lugar a una sal de acilamonio muy reactiva. Escribe el mecanismo completo de la siguiente reaccin:

OH

N+

_

N

H+

+ CH3 CO O CO CH3

O CO

CH3

CH3 CO

O +

EJERCICIO 8.2

Si se trabaja con cantidades muy pequeas de un cido, su ster metlico se sintetiza habitualmente empleando Diazometano (CH2N2); esta reaccin no es una sustitucin nuclefila en el grupo carbonilo:

R CO

OH +Et2O

R CO

CH2N O CH3 + N22 Esquema de la reaccin:

_:

+ _

[diazometano]

H2C N N :+

H2C N N

_+

CH3

R CO

O H_

:+

H2C N N R CO

O :+N NCH3

++ N N:: (N2)

[ster metlico]

_R C

OO + CH3

+R C

OO CH3

VIII

192

HIDRLISIS DE STERES Los steres pueden hidrolizarse en medio cido o bsico:

O

R CO

O R' R C R' OH+OH+ H OH

OOR C R C OO R' + HO R' OH+

En medio cido el equilibrio est parcialmente desplazado hacia la derecha, pero en medio bsico la hidrlisis del ster es prcticamente total:

H3O+(50-700C)

CH3CH2OHCH3CH2CH2 CO

OEt CH3CH2CH2 CO

OH +

(100 %)

NaOH (20%)+ CH3CH2OH

_CH3 C

OOEt CH3 C

OO Na+

triglicrido (ster de la glicerina con los cidos Esterico, Oleico y Linoleico)

NaOH / H2OQ

CH2 O CO

(CH2)16_CH3

CH O CO

(CH2)7_CH CH (CH2)7_CH3

CH2 O CO

(CH2)7_CH CH CH2 CH CH (CH2)4_CH3

OCO

CH3_(CH2)16

CHCH3_(CH2)4

[sal sdica del cido Esterico]

[sal sdica del cido Oleico (Z)]

[sal sdica del cido Linoleico (Z,Z)]

JABN

+

CH2 OH

CH OH

CH2 OH

_

CH CH CH (CH2)7 CO

O_

CHCH3_(CH2)7 CH (CH2)7 CO

O_

Na+

Na+

Na+

ceras: steres derivados de cidos grasos de 24 a 28 tomos de carbono y alcoholes primarios de 16 a 36 tomos de carbono.

aceites: steres de glicerina y cidos carboxlicos (la mayora insaturados) con 12 o ms tomos de carbono.

grasas: steres de glicerina y cidos carboxlicos (la mayora saturados) con 12 o ms tomos de carbono.

VIII

193

Observa que el mecanismo de la reaccin de hidrlisis es exactamente el mismo que el de la esterificacin, pero escrito al revs. Esto es cierto para cualquier reaccin en equilibrio. Esquema de la hidrlisis en medio cido:

R CO

O R'H3O+

R CO

OH + R' OH Primer paso:

[ster]

R C

O

O R'

H___OH2::

R C

O

O R'

OH2: H

Segundo paso:

R C

O

O R'

: H

O__HH

[adicin]R C

O

O R'

: H

O HH

Tercer paso:

:

R C

O

O R'

: H

O HH

R C

O

O R'

: H

OH :OH2

Cuarto paso:

OH2H

R C

O

O R'

: H

OH : OH2

R C

O

O R'

: H

OH : H

Quinto paso:

[alcohol]R C

O

O R'

: H

OH : H

[eliminacin]R C

O

O R'

H

OH : H

:

Sexto paso:

OH2:

[cido]

R C

O

OH

: H :

R C

O

OH

: H OH2

VIII

194

Mecanismo de la reaccin en medio bsico:

R__C__OR' R__C__O Na+ + R'OHNaOHH2O

_O O

HO_

_

C

O

R

OR'[adicin]

C

O

R

OR'HO

[eliminacin]R'O+

_

_

C

O

R

OR'HO C

O

RHO

+ [anin del cido]C

O

ROR'O_

H R' OH[alcohol]

R C

O

O_

H3O ++ (cido fuerte: HCl)R CO

O_

R CO

OH

[cido]

+ H2O

SNTESIS DE ANHIDRIDOS DE CIDO El anhidrido actico es el ms empleado de todos los anhidridos de cido. Su sntesis industrial se realiza por deshidratacin directa del cido actico; la reaccin se lleva a cabo haciendo pasar una corriente gaseosa de cido actico por un tubo de cuarzo calentado a 8000 C que contiene porcelana pulverizada como catalizador:

8000CCH3 C

OOH H O C

OCH3

OO C

OCH3CH3 C H+ H O

Los anhidridos cclicos que tienen un anillo de cinco o seis eslabones, se forman muy fcilmente por simple calefaccin del cido dicarboxilico correspondiente

Q+ H2O

cido maleico nhidrido maleico(89%)

C

C

H

H

O

O

OH

OHO

O

O

QCO2H

CO2H

O

O

O

+ H2O

cido ftlico Anhidrido ftlico

VIII

195

Los anhidridos se sintetizan tambin a partir de cloruros de cido, por reaccin con la sal sdica del cido o con el mismo cido libre:

_Na+C

+C

+ NaCl

Cloruro de benzoilo

Benzoato sdico Anhidrido benzoico

O O

O OClC O C

O

Esquema de la reaccin con la sal sdica del cido:

+ Cl_

R C

O

O_

CR

O

Cl[adicin]

R C

O

O CR

O

Cl

_

[eliminacin]R C

O

O C RO

Cuando se utilizan un cloruro de cido y el cido libre para obtener un anhidrido, la reaccin se lleva a cabo empleando piridina como catalizador. La Piridina reacciona con el cloruro de cido dando lugar a un catin acilamonio muy reactivo. Escribe el mecanismo completo de la siguiente reaccin:

COCl

+

CO2H

N+ Cl

_

N +

C

O

O C

O

H

EJERCICIO 8.3

FORMACIN DE ENLACES CN

SNTESIS DE AMIDAS Las amidas se pueden sintetizar a partir de cloruros de cido, anhidridos o steres:

OR C Cl

ONH3

R'__NH2

R C NH2O O

R C O C RO

R C NH R'O

R C OR' Mecanismo de la reaccin con cloruros de cido:

+ Cl + NH4_ +

H3N: C

R

O

Cl

:[adicin]

H2N C

H

R

Cl

O

+

: :_

H2N C

R

Cl

O: H :NH3[eliminacin]

H2N C R

O: :

VIII

196

Mecanismo de la reaccin con anhidridos de cido:

C

O

R'

O C

O

R'

:

R2NH

:[adicin]

C

O

R'

O C

O

R'

:

R2N

H

+

:_

C

O

R'

O C

O

R'R2N

:H

C

O

R'

O C

O

R'R2N

:HR2NH

:[eliminacin]

C

O

R' OC

O

R'R2N

::

+_

+ R2N

H

H+

Escribe el mecanismo completo de la siguiente reaccin:EJERCICIO 8.4

NH2:

+

HN

+ MeOHCH3CH2 CO

O Me

CO

CH2CH3

A continuacin aparecen algunos ejemplos concretos de sntesis de amidas:

NH3 / H2O

(83 %)

CH3 CHCH3

COCl CH3 CHCH3

CONH2

+ NH3 +

Dietilacetamida (91 %)

bis-Dietilacetamida (9 %)

CH3CH2 CHCH2CH3

COClC6H6 CH3CH2 CH

CH2CH3CONH2 CH3CH2 CH

CH2CH3CO NH CO CH

CH2CH3CH2CH3

Cloroacetamida (84 %)

Cl CH2 CO2EtNH3 / H2O Cl CH2 CONH2

COCl + 2Me2NHC6H6

CO

N,N-Dimetilciclohexano- carboxamida (89 %)

NMe2

Cloroformiato de etilo

CONH2

CO2Et

CO2H

CO2Et

Biciclo[2,2,2]octano-1,4-dicarboxilato de metilo

+ Cl CO

OEt -HCl

CO

CO2Et

O CO2Et

NH3 / H2O

VIII

197

HIDRLISIS DE AMIDAS Las amidas se hidrolizan en medio cido o bsico, transformndose en cidos carboxlicos:

H3O+R CO

NH2 + R CO

OH + NH4+

_ _R C

ONH2 + HO R C

OO + NH3

Mecanismo de la hidrlisis en medio cido:

: H2O

[base]1 [cido]2 [cido]1 [base]2

R C O

NH2H__OH2

+R C OH

NH2+

+

:+

H2O:

R

C

HO

NH2

+

[adicin]:

R

C

HO

NH2H2O

[base]1 [cido]2 [base]2[cido]1

H2O: H O

H

C+

NH2R

OH

H3O :+

+ HO C

OH

NH2R

[base]1 [cido]2 [cido]1 [base]2

HO C

OH

NH2R

H___OH2+

HO C

OH

NH3R

++ H2O:

:[eliminacin]

HO C

OH

NH3R

+OHC

O

R

H+

:NH3+

:OH2 + H3O+

[cido]

OH

C OR H+ OH

C OR

H___OH2+

H3N: NH4+ + H2O:

VIII

198

Escribe el mecanismo completo de la hidrlisis de una amida en medio bsico:EJERCICIO 8.5

_ + NH3

_R C

ONH2 + HO R C

OO

Las lactonas y las lactamas son steres y amidas cclicas que pueden obtenerse a partir de hidroxicidos y aminocidos:

CO2H

OH

-H2OO

O

-Valerolactona c. 5-hidroxipentanoico (c. Valrico)

-H2O

NH2CO2H N O

H

-Caprolactamac. 6-aminohexanoico (c. Caproico)

Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones de hidrlisis:EJERCICIO 8.6

O

O

H2OHO_CH2CH2CH2_CO2H

c. -hidroxibutrico -butirolactona

H3O+

anin del cido -aminopentanoico

H2N_CH2CH2CH2CH2_CO2

valerolactama

NO

H

_

H2OHO

_

FORMACIN DE ENLACES CH

REDUCCIN DE CLORUROS DE CIDO Y AMIDAS Los cloruros de cido y las amidas se pueden reducir a aldehidos utilizando hidruro de litio y triterbutoxialuminio o de litio y trietoxialuminio:

C__Cl

O

+

Li

Al( OCMe3)3-780C

(MeOCH2CH2)2OC__H

O

+ LiCl + Al(OCMe3)3

(73 %)

H_

+

Hidruro de litio ytriterbutoxialuminio

Los hidruros metlicos actan como dadores de anin hidruro (H):

CLi

Al(

H

OCMe3)3Cl

O

C__H Li +Al( OCMe3)3

Cl

O[adicin]_

+: ::_

++

VIII

199

[eliminacin]C + LiCl + Al(OCMe3)3

OH

Hidruro de litio y trietoxialuminio

Butanal (85 %)

N,N-Dimetilbutiramida

CH3CH2CH2 CO

NMe2 + LiAlH(OCH2CH3)3 CH3CH2CH2 CO

H

FORMACIN DE ENLACES CC

SNTESIS DE CETONAS A PARTIR DE CIDOS CARBOXLICOS El litio reacciona con los derivados halogenados de alquilo o de arilo, dando lugar a compuestos organolticos:

R__X: + Li [R__X:] + Li+_

[R__X:]_

R + :X:_

R + Li R__Li (organoltico)

CH3CH2CH2CH2_Br + 2LiTetrahidrofurano

00CCH3CH2CH2CH2_Li + LiBr

1-Butil-litio

Cl + 2Li Tetrahidrofurano00C

Li + LiCl

Fenil-litio Los compuestos organolticos reaccionan con los cidos carboxlicos dando lugar a cetonas:

CH3_(CH2)4_CO2H

c. hexanoico

1)CH3Li (2 eq.)

2)H3O+CH3_(CH2)4_CO_CH3

2-Heptanona

(83 %)

Mecanismo de la reaccin:

+

CH3

LiR C

O

O

H

R C

O

O Li + CH4

+

2H3O

+

+ H2O + 2LiC

O

R

O

H3C

Li

Li

[adicin]CH3 C

O

O

R

Li

Li

CH3 C

O

O

R

H

H

+

VIII

200

:OH2[eliminacin]

+ H3O+ + H2O

cetona

CH3 C

O

O

R

H

H H OH2+

:

CH3 C

O

O

R

H

H H+

CH3 C

O

R

EJERCICIO 8.7Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:

O

O

O

+ H2OH3O+

C__OH

C__OH

O

OAnhidrido ftlico

O

O

O

+ MeOHC__OMe

C__OH

O

O

H3O+

O

O

O

+ 2MeNH2H3O+ C

__NHMe

C__O

O

O

_ + MeNH3+

CONDENSACIN DE CLAISEN La condensacin de Claisen es una reaccin entre dos steres con hidrgenos en , catalizada por bases, que conduce a -cetosteres:

-cetoster

+ +R CH2 CO

OEtRCH

CO2EtO

H R CH2 C CH

RCO2Et EtOH

Los hidrgenos en de los steres son cidos y pueden ser extrados por una base, originando aniones enolato:

+ H_B

[anin enolato]

+R CH2 C

O

OEt + :B R CH C

O

OEt_ ::

*

*R CH C

O

OEt

::_

(1) (2)

De las dos formas resonantes dibujadas para representar el anin enolato, (2) es la que ms se aproxima a la estructura electrnica de la molcula, ya que la carga est situada sobre el oxgeno, un tomo ms electronegativo que el carbono.

VIII

201

Sin embargo, con el fin de simplificar los dibujos, utilizaremos normalmente la estructura (1) para escribir los mecanismos de reaccin. Mecanismo simplificado:

[cido]1 [base]2

R CH2 C

O

OEt + :B

[cido]2[base]1

R CH C

O

OEt + H_B_ :: +

+ EtO_

-cetoster

R CH

CO2Et

_C

CH2R

O

OEt[adicin]

R CH

CO2Et

C

CH2R

O

OEt

_

[eliminacin]R CH

CO2Et

C CH2R

O

l mecanismo completo de la reaccin es el siguiente: Formacin del anin enolato:

Keq = 10-6CH3_CO2Et + EtO CH2_CO2Et + EtOH

_ _

[cido]1 [cido]2[base]1[base]2

pKa 23 pKa 17 Adicin del enolato (nuclefilo) al grupo carbonilo de otra molcula de ster, eliminacin de un anin alcxido y formacin del -cetoster:

Keq = 1+ EtO__

C

CH3

O

OEt[adicin]

CH2EtO2C C

CH3

O

OEt

_

[eliminacin]CH2EtO2C C CH3

O

EtO2C CH2

Formacin del enolato del -cetoster por reaccin con la base. Este ltimo paso es crucial, porque de todos los equilibrios es el nico que est desplazado hacia la derecha:

[base]2

Keq = 106

pKa 11

_

[cido]1 [base]1

pKa 17

+ EtO_

CH2EtO2C C CH3

O

CHEtO2C C CH3

O

+ EtOH

[cido]2

Para recuperar el ster se aade un cido fuerte a la mezcla de reaccin:

+_CHEtO2C C CH3

O

+ H3O CH2EtO2C C CH3

O

+ H2O

[base]1 [cido]2 [cido]1 [base]2pKa -1,7 pKa 11

Keq = 5 x 1012

La formacin del enolato del -cetoster determina el rendimiento global de la secuencia de reacciones. Si el ster empleado en la reaccin tiene nicamente un tomo de hidrgeno en el carbonio , no se puede formar el enolato final y la condensacin de Claisen slo tiene lugar si se utilizan bases muy fuertes:

VIII

202

[un slo H]

x no hay reaccinCH3 CHCH3

CO2Et

Para aumentar el rendimiento de la reaccin se puede eliminar el alcohol segn se va formando, ya que el equilibrio se desplaza entonces a la derecha.

CH3_CO2Et1)EtO-Na+ ; EtOH

2)AcOH ; H2OCH3_CO_CH2_CO2Et + EtOH

(75 %)

CH3_CO2CH2CHMe2

1)i-BuO-Na+ ; i-BuOH2)AcOH ; H2O

CH3_CO_CH2

_CO2CHMe2 + Me2CHCH2OH

Acetato de isobutilo (71 %)

CH3_(CH2)4_CO2Et1)EtO-Na+ ; EtOH

2)AcOH ; H2O(80 %)

3-Oxooctanoato de etilo

CH3 (CH2)4 CO CHCO2Et

(CH2)3 CH3 + EtOH

Existe una forma alternativa de mejorar el rendimiento de la condensacin de Claisen. Consiste en utilizar bases muy fuertes, de modo que el primer paso de la reaccin (la formacin del enolato del ster) sea prcticamente irreversible.

+Na NH2 NCHMe2

CHMe2

_

Li_ _

Hidruro sdico Amiduro sdico Diisopropilamiduro de litio (LDA)

Na H+ +

El amiduro sdico se obtiene por reaccin entre sodio metlico y amoniaco lquido (no amoniaco disuelto en agua):

2 NH3(liq.) + Na 2 Na NH2 + H2-330C + _

El diisopropilamiduro de litio se sintetiza a partir de n-butil-litio (ver p. 22):

LiCH3CH2CH2CH2_Li + H N

CHMe2

CHMe2

+N

CHMe2

CHMe2

_

+ CH3CH2CH2CH3

(LDA) Empleando cualquiera de estas bases la constante de equilibrio del primer paso es mucho mayor que uno:

CH3_CO2Et + Na H

Hidruro sdicopKa 23

CH2_CO2Et + H2_

pKa 35

Keq = 1012+ _

VIII

203

CH3_CO2Et + Na+ NH2

Amiduro sdicopKa 23

CH2-CO2Et + NH3_

pKa 35

Keq = 1012_

CH3_CO2Et +

pKa 23

CH2_CO2Et +_

pKa 36

Keq = 1013+Li N

CHMe2

CHMe2

_

NCHMe2

CHMe2H

Diisopropilamiduro de litio (LDA)

El diisopropilamiduro de litio (LDA) tiene la ventaja aadida de ser muy poco nuclefilo; debido a su gran volumen no reacciona con el tomo de carbono del C=O, ms impedido estricamente que los hidrgenos del C. Adems, permite realizar la condensacin de Claisen con steres que tienen un slo tomo de hidrgeno en el carbono :

[un slo H]

LDA s hay reaccinCH3 CHCH3

CO2Et

Las reacciones de condensacin entre dos steres diferentes que tengan hidrgenos en (condensaciones mixtas) dan lugar a mezclas de los cuatro -cetosteres posibles:

R_CH2_CO2Et + R'_CH2_CO2Et

:B_

R CH2 CO

CHR

CO2Et + R' CH2 CO

CHR'

CO2Et + R CH2 CO

CHR'

CO2Et + R' CH2 CO

CHR

CO2Et

CH2 CO

OEt + :B R CH CO

OEt + H_B_ :: +

_ R CHCO2Et

CO

CH2 + EtO_

-cetoster

R CHCO2Et

CO

CH2R

OEt

Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que tienen lugar cuando se mezclan antidades equimole-culares de acetato de etilo y fenilacetato de etilo con etxido sdico en etanol.

Mecanismo simplificado:

EJERCICIO 8.8

R

R

Las condensaciones mixtas son tiles en sntesis cuando uno de los steres carece de hidrgenos en :

Formiato Carbonato Oxalato Benzoato

H CO

OR RO CO

OR RO CO

CO

OR CO

OR

VIII

204

Para minimizar la autocondensacin del ster que s tiene hidrgenos en , se mezclan primero la base y el ster que no tiene hidrgenos en y a continuacin se aade lentamente el otro ster. Estos son algunos ejemplos de condensaciones mixtas con un ster sin hidrgenos en :

Oxalato de dietilo Propanoato de etilo 3-Metil-2-oxobutanodioato de dietilo

(70 %)

EtO CO

CO

OEt + CH3CH2CO2Et1)EtONa ; EtOH

2)AcOH ; H2OEtO2C C

OCHCH3

CO2Et + EtOH

3-Fenil-2-metil-3-oxopropanoato de etilo

(56 %)

C6H5 CO

OMe +

Benzoato de metilo Propanoato de etilo

CH3CH2CO2Et1)NaH ; C6H62)AcOH ; H2O

C6H5 CO

CHCH3

CO2Et + MeOH

H_CO2Et + C6H5_CH2_CO2Et1)EtONa ; EtOH

2)H3O+

Formiatode etilo

Fenilacetato de etilo 2-Fenil-2-formilacetato de etilo

(90 %)

C6H5 CHCO2Et

CHO

En las condensaciones mixtas se puede utilizar LDA para preparar el enolato del ster (reaccin totalmente desplazada a la derecha Keq >> 1) y a continuacin aadir un cloruro de cido:

3-Oxopentanoato de etilo(60 %)

CH3_CO2Et 2) CH3CH2COClCH3CH2 C

OCH2

1) LDACO2Et

CH3_CO2EtLDA

Tetrahidrofurano

; -780C

_

Keq = 1013H2C C

O

OEt

Li +

EtO C

O

CH2

_

CEt

O

Cl[adicin]

EtO C

O

CH2 C

O

Et

Cl

_[eliminacin]

CH3CH2 CO

CH2 CO2Et

EJERCICIO 8.9Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que aparecen a continuacin, empleando la estructura resonante del enolato que tiene la carga en el tomo de oxgeno.

1. C6H5_CH2_CO2Et + H_CO2Et1)EtO

_

2)H3O+A2.

Na+ NH2_

NH3 (liq.)EtO C

OOEtCH3 CH

CH3CO2Et

3.LDA

BCH3COClC6H5 CH

CH3CO2Et

VIII

205

ESTRATEGIA PARA LA SNTESIS DE -CETOSTERES

esta parte de la molcula proviene del ataque nuclefilo al grupo C=Oen el ster RCH2CO2Et o en el cloruro de cido RCH2COCl

esta parte de la molcula proviene del enolato del ster R'CH2CO2Et

RCH2 CO CH CO2EtR'

EJERCICIO RESUELTOA partir de qu compuestos se puede sintetizar el 4-Fenil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo?

RESPUESTA

resto acilo en el fenilacetato de etiloo en el cloruro del cido fenilactico

enolato del propanoato de etilo

C6H5CH2CO CHCH3

CO2Et

Alternativa 1: propanoato de etilo + fenilacetato de etilo

CH3CH2_CO2EtNaH

CH3CH_CO2Et_

CH3 CH

CO2Et

_C

O

OEt

CH2C6H5

CH2 C

O

CH CO2Et

CH3

Alternativa 2: propanoato de etilo + cloruro del cido fenilactico

C6H5

LDACH3 CH C

O

OEt

_Li+

CH3CH2_CO2Et

O C

CHCH3

_OEt

C

O

CH2C6H5

Cl CH3 CHCO2Et

CO CH2 + Cl_

C6H5

Los -cetosteres, como cualquier ster, se hidrolizan en medio cido dando lugar a -cetocidos:

C6H5_CO_CH2_CO2Et C6H5_CO_CH2_CO2H

H3O+

cetocido

VIII

206

Los -cetocidos se descarboxilan (pierden CO2) fcilmente por calefaccin:

CCH2

C

OH

O

C6H5

-cetocido

QC

C6H5

OH

CH2+ O=C=O (CO2)

forma enlica de una cetona

O

Las cetonas estn en equilibrio con sus correspondientes formas enlicas (ver detalles en Tema 9, p. 229):

enol

C6H5 C

O

CH2

H

C6H5 C

O

CH3cetona

Estas dos reacciones (hidrlisis del -cetoster y descarboxilacin del -cetocido) permiten sintetizar cetonas a partir de -cetosteres:

C6H5_CH2_CO2Et1)LDA

2)CH3CO2Et -cetoster

H3O+

-cetocido

Q

-CO2C6H5_CH2_CO_CH3Bencil metil cetona

C6H5 CHCO2Et

CO CH3 C6H5 CHCO2H

CO CH3

REACCIN DE CLAISEN Los tomos de hidrgeno unidos al carbono de las cetonas son algo ms cidos (pKa 19) que los de un ster (pKa 23) Este hecho permite realizar condensaciones mixtas empleando como nuclefilo el enolato de una cetona; el resultado de la reaccin son 1,3-dicetonas:

1)NaH ; Et2O2)H3O+

CH3_CO_CH3 CH3_CO_

2,4-Pentanodiona

(85 %)

CH2_CO_CH3CH3_CO2Et +

CH3 CO CH3 + NaH CH3 C

O

CH2_

CH3 C

O

CH2

_

Na+ + 1/2 H2

CH3 C

O

CH2_

C

O

CH3

OEt[adicin]

CH3 C

O

CH2 C

CH3

OEt

O_

[eliminacin]CH3 CO CH2 CO CH3 + EtO

_

OH

+ H__CO2Et1)EtONa ; EtOH

2)H3O+

CHO

2-Formilciclohexanona

(59 %)

O

VIII

207

O

H1)NaH ; Et2O

2)H3O+

OCO2Et

(2-Oxocicloheptano)- carboxilato de etilo

(91-94 %)

Carbonatode dietilo

EtO CO

OEt+

Los - o -cetosteres dan lugar a reacciones de Claisen intramoleculares en las que el enolato de la cetona reacciona con el grupo carbonilo del ster, originando 1,3-dicetonas cclicas con cinco o seis eslabones:

CH3CH2_CO_CH2CH2_CO2Et

1)NaOMe ; MeOH

2)H3O+Me

2-Metil-1,3-ciclopentanodiona

(70-71 %)

OO

O

Me

O O

MeOEt

OO

Me

OEtO

MeOEt

O

MeO_

_

_

+ EtO_[eliminacin][adicin]

O

CH3CH2_CO_CH2CH2CH2_CO2Et1)NaH ; Et2O

2)H3O+ O O

Me

2-Metil-1,3-ciclohexanodiona

ENOLATOS TERMODINMICOS Y ENOLATOS CINTICOS Las cetonas que tienen dos tipos diferentes de hidrgenos en alfa pueden dar lugar a dos clases distintas de aniones enolato, dependiendo de cul sea el hidrgeno extrado por la base. (ver detalles en Tema 9, p. 232) Cuando la base elimina el hidrgeno unido al carbono ms sustituido, se obtiene el enolato ms estable, ya que su doble enlace es tambin el ms sustituido. Por el contrario, si la base extrae el hidrgeno del carbono menos sustituido se forma el enolato con el doble enlace tambin menos sustituido, es decir, el menos estable. Al enolato ms estable se le llama enolato termodinmico y al menos estable enolato cintico.

enolato con el doble enlace menos sustituido / menos estable

enolato cintico

enolato con el doble enlace ms sustituido / ms estable

enolato termodinmico+ B_

12

2

1

CH3 CO

CHCH3

CH3

CH3 CO

CCH3

CH3_ CH3 CO

CCH3

CH3

_

+ HB

CH2 CO

CHCH3

CH3_

CH2 CO

CHCH3

CH3

_

+ HB

VIII

208

El enolato termodinmico es el mayoritario cuando se deja que la reaccin alcance el equilibrio (temperatura alta y bases moderadamente fuertes) El enolato cintico se forma ms rpidamente que el termodinmico (menor impedimento estreo), y es el mayoritario si los productos se aslan antes que la reaccin alcance el equilibrio, la temperatura es baja y la base muy fuerte e impedida estricamente (LDA). El siguiente ejemplo es una reaccin sometida a control cintico (se forma el enolato menos sustituido a partir del H del grupo metilo de la cetona, no del H del grupo isopropilo):

3-Metil-2-butanona

CH3 CO

CHCH3

CH3 + CH3 CHCH3

CO2Et

Isobutirato de etilo

LDA

2,6-Dimetil-3,5-heptanodiona

(70 %)

CH3 CHCH3

CO CH2 CO CHCH3

CH3

REACCIN DE DIECKMANN La reaccin de Dieckmann es una condensacin de Claisen intramolecular que tiene lugar cuando un dister reacciona consigo mismo, originando -cetosteres cclicos con anillos de cinco a siete eslabones.

O

CO2Et

2-Oxociclopentanocarboxilato de etilo

(86 %)

EtO CO

(CH2)4 CO

OEt

Hexanodioato de dietilo

1)KH ; Et2O

2)H3O+

Mecanismo de la reaccin:

CO2Et

OEtO

CO2Et

_

OKH

CO2Et

OEt

O

_[adicin] OEt

O

CO2EtOEt

_ + EtOHOEt

_

[eliminacin]

CO2Et

O

H

O

CO2Et

_

O

CO2Et

_

00 C

CH3CO2H (10 %)O

CO2Et

H

enol

O

CO2Et

Puede suceder que el dister sometido a la reaccin de Dieckmann tenga dos tipos diferentes de H:

EtO2C CHCH3

CH2CH2CH2 CH2 CO2Et

VIII

En un caso as, con independencia del tipo de base utilizada, siempre se forma el enolato correspondiente al carbono menos sustituido:

209

C__OEtMe

EtO_

Me O

CO2Et

2-Etoxicarbonil-6-metil-ciclohexanona

CO2Et_C

HC CO2Et

OOEt

MeO

EtO_

_

O

CO2Et

2-Etoxicarbonil-2-metil-

Me

XCHC CO2Et

Me

OOEt C

C CO2Et

Me

OOEt

EJERCICIO 8.10Escribe el meca e las e Dieckmann:

Reaccin 1:

ciclohexanona (no se forma)

Este resultado puede deberse a las interacciones estricas entre los sustituyentes situados en enlaces axiales en el estado de transicin del anin enolato.

Reaccin 3:

N

Reaccin 2:

nismo simplificado d

MeO2C

MeO2C

siguientes reacciones d

EtO_

+ CO2

(68 %)

MeMe

O

H

H CO2Et

CH2_CO2Et

Me

Me

(60 %)

CH2CH2 CO2MeOH

Me

CH CH2CH2

CH

CO2Me

CO2Et

(CH2)4__CO2Et1)EtO

_

2)H3O+ N

MeO

O

(

2C

O

O

CO2Me

27 %)

EtOHA

H3O+

MeONa

VIII

VIII

210

REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN CARBONO NO SATURADO

RCH2_CO_Cl

LiAlH(t-BuO)3R'OH

H_OHSOCl2

RCH2_COOH

H_OHRCH2COCl

RCH2_CO_O_COCH2R

H_OH/H+

R'NH2

R'NH2

RCH2_CO_OR'

R'OH

HO /H2O

R'OH

MeCOCH2_CO_CH2R1):B

2)MeCOMe

RCH2_CO_NHR'

RCH2_CHO

1)LiAlH(OEt)32)H+/ H2O

RCH2_CO_R'

R'Li

RCH2 COCO2R'

CHR :B

_

VIII

211

EJERCICIOS ADICIONALES

8.1 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

Me OH

OCH2N2 A(C3H6O2)

C2H5NH2 B(C4H9ON)HLiAl(OEt)3 C(C2H4O)

Me

Secuencia 2:

OH

O

PCl3 AMe CO2H C6H5 NH2B(C6H10O3)

H3O+

H2O

D(C3H6O2) + E(C7H9N)C(C10H13ON)

H5

Secuencia 3:

C6 Cl

OH

H3O+

2OA

C6H5Li B

O

Secuencia 4:

ONH3H2O

A(C5H11O2N)H3O+

H2OB(C5H10O3)

H3O+

H2OC(

C6H5

C5H8O2)

Secuencia 5:

O C6H5

O OC6H5 OH

A(C14H12O2)MeNH2 B(C8H9ON)

H3O+

H2OC(C7H6O2)

Me LiD(C11H14O)

VIII

212 8.2 Completa las reacciones siguientes, escribiendo la frmula de los compuestos que intervienen y, en los casos no indicados, diciendo los reactivos necesarios para efectuar cada transformacin.

CH3 CH COCH3

CO2Et 1)

2)CH3 CH2 CO2Et

1)LDA

2)ICH3

+H3O

NH3 CH3 CH CONH2

CH3

+H3O

CH3Li

1)

2)CH3 CH CO

CH3CH2 CO CH3

1)

Q

1)HO_

+2)H3O

CH3CH2CO2H

CH3 CH2 CO O CO CH2 CH3CH3NH2

CH3 CH2 CHO

CH3 CH CHOCH3

HO (dil.)_

+2)H3O

213

8.3 Escribe un mecanismo razonable para las siguientes reacciones:

CO2Et

+ Cl CO

OEt

Cloroformiato de etilo

H2O

CO2Et

OOO OH OEt

ONH3H2O

CO2Et

O NH2


C6H5 Me

O

H CO2Et

1)HNa

2)A(C9H8O2)

Secuencia 2:

C6H5 Me

O1)HNa

2)OEt

OEtO

A(C11H12O3)

Secuencia 3:

C6H5 Me

O

A(C12H12O4)1)HNa

2)EtO2C_CO2Et Secuencia 4:

C6H5 Me

O1)HNa

2)C6H5CO2EtA(C15H12O2)


CH3CO2EtMe

COCl2)

1)LDAA(C8H14O3)

H3O+

QB(C5H10O)

Secuencia 2:

CH3CH2CH2CO2Et CH3COCl

1)LDA

2)A(C8H14O3)

H3O+

QB(C5H10O)

Secuencia 3:

CH3CO2Et1)LDA

2)Me COClA(C9H16O3)

H3O+

QB(C6H12O)

VIII

214

Secuencia 4:

CH3CH2CH2CO2EtCH3CH2COCl

1)LDA

2)A(C9H16O3)

H3O+

Q B(C6H12O) 8.6 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

Me Me

O1)HNa

2)CH3CO2EtA(C5H8O2)

Secuencia 2:

1)HNa

2)Me Me

O

CH3CH2CO2EtA(C6H10O2)

Secuencia 3:

C6H5 Me

O

C6H5CO2Et

1)HNa

2)A(C15H12O2)

Secuencia 4:

C6H5

OMe

1)HNa

2)C6H5CO2EtA(C16H14O2)

Secuencia 5:

C6H5 Me

O1)HNa

2)C6H5CH2CO2EtA(C16H14O2)

Secuencia 6:

C6H5

OMe

1)HNa

2)C6H5CH2CO2EtA(C17H16O2)


A(C8H8O) + B(C9H10O2)EtO

_

C6H5 C6H5

O O

Secuencia 2:

2 A(C10H12O2)EtO

_

C6H5 CO2EtO

C6H5

VIII

215

Secuencia 3:

C6H5 CO2Et+EtO

_

A(C5H10O3) C6H5

CO2Et

CO2Et Secuencia 4:

MeO

+ A(C3H6O2)EtO

_ MeO

CHO

VIII

9. REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN CARBONO SATURADO

GENERALIDADES Los mtodos ms usados en el estudio de los mecanismos de este tipo de reacciones son los cinticos (medida de las velocidades de reaccin) y los estereoqumicos. Los estudios cinticos muestran el tiempo que tarda la reaccin en transcurrir y los estereoqumicos la relacin que existe entre las configuraciones de las sustancias reaccionantes y los productos. La combinacin de ambos tipos de informacin puede dar una idea detallada de cmo el reactivo y el sustrato interaccionan durante la reaccin:

__CH2____Z

R

Nu___CH2__R + Z:Nu

Los reactivos nuclefilos (Nu) son especies que tienen un par de electrones no compartido (bases de Lewis):

NC , RO , HO , Br , C6H5O , R-CO2 , R_OH , H2O: , R3N:_ _ _ _ _ _

Los sustratos (R-Z) ms comunes en las reacciones de sustitucin nuclefila son los derivados halogenados (R-X; X=Cl, Br, I)

R_X + Nu: R_Nu+ + X_

R_X + Nu R_Nu + X__

Por ejemplo:

+ ICH2 CH CH2I + CN_

CH2 CH CH2 CN_

CH3CH2Cl + :NH3 CH3CH2NH3 + Cl

+CH3CH2NH2 + Cl + H2O

HO__ _

MECANISMO DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA En general, estas reacciones transcurren mediante dos tipos de mecanismos distintos. 1. El proceso transcurre en un solo paso, de una manera concertada, de forma que la ruptura del enlace R-Z es simultnea a la formacin del enlace R-Nu; la cintica de estas reacciones es de primer orden respecto del sustrato y del nuclefilo, es decir, de segundo orden total. Durante la reaccin, dos molculas experimentan cambio de valencia, por consiguiente, se trata de una reaccin bimolecular y se representa por SN2. La reaccin pasa por un estado de transicin intermedio en el que ambos grupos, entrante y saliente, estn unidos al mismo tomo de carbono:

v = k2 [CH3Br][HO ]HO + CH3_Br

_ SN2 [HO...CH3...Br]

HO_CH3 + Br_ _

IX

217

2. El proceso transcurre en dos pasos: en el primero se produce la ionizacin de R-Z y se libera el catin carbonio R+

que, en la segunda fase, se une al nuclefilo:

v = k1 [R_X]R_Z lenta [R....Z]+

R+ + Z_

R+ + Nu_ rpida [R....Nu]

+ R_Nu

La velocidad y la naturaleza de los productos quedan determinadas en fases diferentes: la fase determinante de la velocidad es la primera, que es relativamente lenta, pues supone la ionizacin de un compuesto covalente; su estado de transicin ser el punto de mximo contenido energtico en el progresivo debilitamiento del enlace entre R y Z, y por ello, se considera el estado de transicin del proceso total. La segunda fase fija la naturaleza de los productos y es rpida, ya que supone la neutralizacin de un carbocatin. Como en la fase limitante de la velocidad slo una molcula experimenta cambio de valencia, la reaccin se llama unimolecular y se representa por SN1. Por ejemplo:

v = k1[t-BuBr]CH3 C

CH3

CH3

Br + HO_ SN1 CH3 C

CH3

CH3

OH + Br_

ESTEREOQUMICA DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIN Las reacciones de sustitucin nuclefila bimoleculares SN2 tienen lugar con una inversin completa de la geometra del sustrato:

Cl

Me

EtH

HO

Me

EtH

+ Cl

Me

Et Cl

H

Me

HO Et

H

2 2HO

_ _

(2R) (2S)

2 2

Si la reaccin se lleva a cabo en un compuesto con dos tomos de carbono asimtricos, el proceso de inversin conduce a un diastereoismero del sustrato:

1

(1R,3S) (1S,3S)NC

Br__Me

(cis)

13

2

4 5

_

Me

(trans)

3

Br

H

C3(CCH)(CHH)C4

H

CN

C3(CCH)(CHH)C4

Br

HH H

H

CN

La inversin de la configuracin en las reacciones de sustitucin nuclefila se denomina frecuentemente Inversin de Walden, debido a su descubridor.

IX

218

El que una reaccin SN2 transcurra con inversin de la configuracin, no significa necesariamente que cuando tiene lugar una inversin de la configuracin el proceso transcurra mediante un mecanismo SN2. Esto lleva a suponer que el estado de transicin de una reaccin SN2 tiene la forma de bipirmide trigonal, con los grupos entrante (Nu) y saliente (Z) ocupando los extremos del eje principal de la bipirmide:

Z

R1

R3R2

+ Z..... .....Nu ZC

R3

Nu_ _

R2

R1

Nu

R1

R3R2

El hecho de que la inversin de la configuracin acompae necesariamente a las reacciones SN2, es debido a que este tipo de reacciones son concertadas. Las reacciones de sustitucin nuclefila monomoleculares SN1 transcurren en dos etapas:

C6H5 CH

Cl

CH3 C6H5 CH CH3+

+ Cl_

C6H5 CH CH3+

+ H2O C6H5 CH CH3

OH2+

H2OC6H5 CH CH3

OH+ H3O+

Si el producto de partida es pticamente activo, el producto final es un racmico:

+

Cl

MeC6H5H

MeC6H5

H

1

2

Me

C6H5H

1

2

OH

C6H5 Me

H

(1S)

HO

Cl_ H_OH

Me

C6H5H

HO OH

LIBRO1_2

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