Malignant Melanoma

ผจดทำ พญ.วรากานต ตงจตพร อาจารยทปรกษา อ.อรวรรณ ชาญสนต

Introduction

Melanoma เกดจาก malignant melanocyte หรอ pigment-producing cell สามารถเกดขนทใดกตามทม melanocyte ซงรวมถง skin, eye, mucous membrane of upper digestive tract, sinuses, anus, และ vagina แตจะพบมากทสดในสวนของผวหนง มะเรงผวหนงในประเทศไทยพบไดบอยโดยม age-specific incidence rate (ASR) เทากบ 3.4 ในผชาย และ 3.3 ในผหญง ตอประชากร 100,000 คน และมรายงานอบตการณของมะเรงผวหนงสงสดทจงหวด สงขลา คอ ASR เทากบ 5.2 ในผชาย โดยทพบมะเรงผวหนงชนด Basal cell carcinoma มากทสดรองลงมาคอ Squamous cell carcinoma คดเปน รอยละ 23.4 - 60 และ 20 - 61.4 ตามลาดบ มะเรงผวหนงชนด melanoma ในประเทศไทยพบไดนอยเมอเทยบกบอบตการณในตางประเทศ โ ดยประมาณอบตการณของมะเรงผวหนงชนด melanoma ใ นประเทศไทยคอ 0.4 ในผชาย และ 0.1 ในผหญง ตอประชากร 100,000 คน ขณะทในประเทศสหรฐอเมรกาม อบตการณเทากบ 15 ตอประชากร 100,000 คน และในป 2010 ม 68,310 ราย ทไดรบการวนจฉยใหมและม 8,700 คน ตายจากโรคน1,2,3 อายของผปวยทไดรบการวนจฉยโดยเฉลยคอ 59 ป4

ปจจยเสยงของมะเรงผวหนงชนด Melanoma ประกอบดวย5,6,7

1. Ultraviolet radiation exposure

Blistering sunburn at any time in life; intermittent or sporadic high levels of exposure

Excessive chronic exposure to sunlight

2. Phenotypic characteristics

Fairskin, inability to tan

Blue or green eyes

Red or blond hair

> 100 typical nevi and/or more than one atypical nevi

Large congenital nevus �1

3. Family history of melanoma

4. History of prior melanoma

5. Inherited genetic mutation (rare) in p16, BRAF, หรอ MC1R

6. Xeroderma pigmentosum

Tumoriogenesis and Tumor Progression

Malignant transformation ของ melanocyte ประกอบดวย 5 ระยะคอ

1. Benign-melanocytic nevi

2. Atypical nevi

3. Primary malignant melanoma, radial growth phrase

4. Primary malignant melanoma, vertical growth phrase

5. Metastatic malignant melanoma

เรมจากการท melanocyte cell เจรญเตบโตทมากผดปกตมากกวาเนอเยอ ขางเคยงทาใหเกดเปน clonal expansion ซง critical step of progression ของ malignant melanoma อยทการเปลยนจากระยะ radial เปน vertical growth phrase เนองจาก radial growth phrase มลกษณะเปน intraepidermal proliferation ม E-cadherin และ adhesion molecule ซงเปนระยะทไมมความสามรถในการ metastasis แตเมอเขาส vertical growth phrase E-cadherin จะหายไปและม N-cadherin แทนทซงจะชวย ในการ intravasation ของ malignant cell สมพนธกบ metastatic phenotype ในระยะน เมอพจารณาสมพนธกบลกษณะทางคลนกพบวา ประมาณรอยละ 30 ของ melanoma สมพนธกบ precursor nevi และรอยละ 70 ทไมม precursor nevi ซงกลมนสมพนธกบปจจยอนๆ เชน UV exposure, phenotypic, genetic factor7

ม 2 major pathways ทอธบาย tumoriogenesis และ tumor progression ของ melanoma

First pathway อธบายการเกดของ melanoma โดยเฉพาะ superficial spreading melanoma พบวามความสมพนธกบ melanocytic nevi ซงเกดจาก UV exposure โ ดยเฉพาะในชวงอายนอยเปนตวกระตนใหเกด clonal proliferation และเมอม second mutational event ทาใหเกด tumor progression

Second pathway อธบายการเกดของ melanoma โ ดยเฉพาะ lentigo maligna melanoma เกดจาก cumulative sun exposure ซงทาใหเกด cumulative insult to DNA โดยจะพบ

�2

อบตการณสงขนตามอายทเพมขนและการไดรบ continuous exposure ตอ UV light จากการศกษาของ Curtin และคณะ ในป 2005 พบวาม genetic alteration, mutation ของ BRAF และ NRAS แตกตางกนในตาแหนงทไดรบ UV light ในระดบทแตกตางกนสรปไดวาในแตละ subtype ของ melanoma มลกษณะทาง genetic ทแตกตางกนทาใหความไวตอ UV light ตางกน9

Sub-Types of Melanoma7

1. Superficial Spreading Melanoma (SSM)

เปน most common subtype พบประมาณรอยละ 70 ของ cutaneous melanoma ทงหมดพบในชวงอาย 40-50 ปทมประวตไดรบ intermittent sun-exposed พบมากทบรเวณ upper back ในผชายและ lower extremities ใ นผหญง ลกษณะทางคลนกเขาไดกบ ABCDE rule และสวนใหญจะสมพนธกบ pre-existing nevi พยาธสภาพจะโตขนชาๆ ใ ชเวลาเปนเดอนหรอเปนป ซงอาจจะทาใหเขาใจผดวาเปน atypical nevus หรอ seborrheic keratosis ได (figure 1)

�3

Figure 17

Superficial spreading melanoma (SSM). A. Classic clinical appearance with cardinal features of SSM: asymmetry, irregular scalloped borders, mottled variegate color, large diameter, and central elevation with surface distortion in a 45-year-old man, left chest, Breslow depth 1.25 mm. B. Another SSM with similar features but with pronounced areas of pink, shades of blue and white, with peripheral areas of black and brown in a 54-year-old woman, right lower abdomen, Breslow depth 3.5 mm, 26 mitoses/mm2, ulceration focally present. C. Earlier detection in a 55-year-old man with many atypical nevi, patient unaware of the lesion, lesion noted by primary care physician during a routine physical examination, “different” than other nevi, right upper back, Breslow depth 0.50 mm. The pink/tan upper portion is an atypical nevus, the lower portion SSM arising in an atypical nevus. D. Still earlier detection with more subtle asymmetry, border, color, diameter/difference, elevation/evolving (ABCDs), forearm, Breslow depth 0.14 mm. The lesion was 0.8 cm in diameter with a history of a “brown spot,” which grew in size, changed shape, and changed to a darker color over several months.

A B

C D

2. Nodular Melanoma (NM)

เปน second most common sub-type พบประมาณรอยละ 15-30 ของ melanoma ทงหมดและเปน type ทมการพยากรณโรคไมด เนองจากไมม radial growth phrase อายโดยเฉลยทพบคอ 53 ป พบมากทสดทลาตว ลกษณะพยาธสภาพจะโตขนอยางรวดเรวใชเวลาเปนสปดาหหรอเปนเดอน สวนใหญเกดขนเองไมม pre-existing nevi และพบวารอยละ 5 เปน amelanocytic ซงอาจจะทาใหเขาใจผดวาเปน basal cell carcinoma หรอ pyogenic granuloma ได (figure 2)

3. Lentigo Maligna (LM) and Lentigo Maligna Melanoma (LMM)

LM เปน melanoma in situ ทม prolong radial growth phrase และสามารถเปลยนแปลงเปน LMM ไดซงพบประมาณรอยละ 10-15 ของมะเรงผวหนง melanoma อายโดยเฉลยทพบคอ 70-80 ป ซงถอวาอายมากกวาในมะเรงผวหนง melanoma ชนดอนๆ และพบไดนอยมากในอายนอยกวา 40 ป ตาแหนงทพบมกจะเปนตาแหนงทถกแสงแดดมากไดแก face, cheeks, nose, neck, scalp และ ears ซงสมพนธกบ cumulative sun exposure มากกวา intermittent exposure พยาธสภาพอาจพบเปน ill-defined border และ โ ดยรอบพบลกษณะของ actinic kerotoses (figure 3) ลกษณะทสาคญคอม extensive sub-clinical lateral growth ทาใหมโอกาสตดออกไมหมดถงแมจะทาตาม standard recommended margin และทาใหมโอกาส recurrent ไดสง

�4

Figure 27

Nodular melanoma (NM). A. Classic NM, left lower back, Breslow depth 4.3 mm, angiolymphatic spread present. (Used with permission from Walter Barkey, MD.) B. Nodular polypoid melanoma, left flank, Breslow depth 16.0 mm, 38 mitoses/mm2, ulceration and angiolymphatic spread present. C. Amelanotic NM, Breslow depth 2.37 mm, 32 mitoses/mm2, vertical growth phase, ulceration present. D. Amelanotic NM with spindle cell features, noted approximately 1–2 months with elevation and bleeding, right posterior shoulder, Breslow depth 3.95 mm, 6 mitoses/mm2.

A B

C D

4. Acral Lentiginous Melanoma

เปน sub-type ทมอบตการณแตกตางกนระหวางเชอชาตสงซงพบประมาณรอยละ 2-8 ของ melanoma ในชาว Caucasians และพบมากขนในคนทผวดำ โดยพบประมาณรอยละ 60-72 ในคนผวดำ และพบรอยละ 29-46 ในคน Asians อายโดยเฉลยทพบคอ 65 ป ตำแหนงทพบมากทสด คอ sole รองลงมา คอ palm และ subungual ตามลำดบ (figure 4, 5)

�5

Figure 37

Lentigo maligna and lentigo maligna melanoma (LMM). A. Lentigo maligna (in situ) displays prominent asymmetry, poorly defined irregular borders, and pigment variegation. B. Extensive LMM with large nodules. C. Amelanotic LMM with nodular component initially suspected to be a basal cell carcinoma, nose, Breslow depth 2.2 mm, 5 mitoses/mm2, ulceration present. D. A pigmented patch of hair was noted after discontinuing practice of hair coloring. Over 6 weeks the area became pruritic and bled once. E. Inspection of the skin in the area of pigmented hair revealed the melanoma. Breslow depth 3.4 mm, ulceration present, 6 mitoses/mm2, two foci of dermal melanoma satellite metastases.

A B

C D E

Figure 47

Acral lentiginous melanoma (ALM). A. Classic ALM demonstrating asymmetry, border, color, diameter/difference, elevation/evolving (ABCDs), left foot, Breslow depth 1.72 mm, ulceration present. B. Early detection of lesion followed by the patient, present for many decades, over several months began growing with irregular border and shape, changed in color from brown to black, in situ ALM arising in a dysplastic nevus. C. Amelanotic ALM, fourth toe of left foot, Breslow depth 5.0 mm.

A B

C

5. Other Rare Types

ประกอบดวย metaplastic melanoma, balloon cell melanoma, signet ring cell melanoma, myxoid melanoma, rhabdoid melanoma, minimal-deviation melanoma, animal-type melanoma, malignant blue nevus.15

Clinical and Diagnosis of Melanoma

การวนจฉย melanoma ตงแตในระยะแรกเปนสงสาคญ เนองจากการพยากรณโรคนนขนกบระยะของโรค โดยลกษณะทางคลนคทสาคญในการวนจฉยคอ ABCD rule ซงคดคนโดย Friedman RJ ตงแตป 198510 เนองจาก ABCD นนเปนลกษณะทคงทไมไดรวมการเปลยนแปลงของพยาธสภาพเขาไปดวยจงมการพฒนาเปน ABCDE rule11 ดงแสดงในตารางท 1 (Table 1) โดย A หมายถง Asymmetry (one half is not identical to the other half); B หมายถง Border (irregular, poorly defined); C หมายถง Color (varying shades); D หมายถง Diameter > 6 mm or difference from other lesions; E หมายถง Evolving. โดยพยาธสภาพทมลกษณะตางๆ เหลานมโอกาสทจะเปน melanoma โดยม sensitivity รอยละ 90-100 และ specificity รอยละ 30-9812

�6

Figure 57

Subungual acral lentiginous melanoma (ALM). A. Extensive involvement of periungual skin (Hutchinson sign) with dystrophy and loss of the nail plate secondary to the tumor. B. ALM great toe, without notable Hutchinson sign, Breslow depth 3.4 mm, 6 mitoses/mm2, two positive sentinel nodes identified, disease free at 2 years. C. Advanced subungual ALM with proximal periungual macular component and subungual and distal ulcerated nodular component. D. Subungual ALM, thumb nail bed streak, Breslow depth 0.5 mm. This was her fourth primary melanoma, other three located on the shoulder, cheek, and neck, the first 14 years prior.

A B

C D

แตอยางไรกตามประมาณรอยละ 5 ของ amelanotic (nonpigmented) และในระยะแรกสดอาจจะม Diameter < 6 mm ไ ด เพราะฉะนนตองอาศยประวตการเปลยนแปลง การมเลอดออก และอาการคนรวมดวย เมอสงสยควรทา biopsy เพอใหได definitive histologic diagnosis13

Dermoscopy เปน non-invasive technique ทชวยเพม sensitivity and specificity โ ดยอาศย immersion oil และ hand-held lens กาลงขยาย 10x แตตองอาศยประสบการณและการฝกหดอยางมากในการวนจฉย ประมาณรอยละ 23 ของแพทยผวหนงใช dermoscopy ชวยในการวนจฉยในป 200214 ลกษณะทใชในการวนจฉย melanoma ไ ดแก Atypical pigment network pattern (irregular, variable and widened lines that end abruptly at the periphery), Brown globules (pigmented nest of melanocytes in papillary dermis), Black dot (focal collection of melanocytes and melanin in stratum corneum) (Figure 6)

�7

Table 1 ABCDE Checklista

A =B =C =D =E =

AsymmetryBorder irregularityColor variationDifference or Diameter > 6 mmElevation/Evolving

aDose not apply to nodular melanoma

A B

Figure 67

Superficial spreading melanoma. A. Inspection with hand held dermoscope without oil immersion B. with oil immersion, features become apparent such as the pigment network, brown globules (small arrowhead), pseudopods (large arrowheads), and depigmentation, extending irregularly to the periphery of the lesion (arrow).

Biopsy เมอมพยาธสภาพทสงสย melanoma จำเปนตองทำ biopsy เพอใหได histopathological diagnosis ซงถอเปน gold standard ในการวนฉย melanoma โดยจาก NCCN Guidelines 20164

มหลกการของ biopsy คอ narrow margin excisional biopsy 1-3 mm margins และใหลงมดในแนวขนานกบ lymphatics ไ มควร biopsy margin มากกวาน เนองจากจะมผลตอการทำ lymphatic mapping or sentinel lymph node biopsy ในเวลาตอมา สามารถทำ full-thickness incisional or punch biopsy of thickest portion of the lesion ไดในบางบรเวณของรางกาย ไดแก face, palmar surface of the hand, sole of the foot, ear, distal digit, subungual lesion or very large lesion สำหรบ shave biopsy ใ ชวนจฉย melanoma ไ ดในบางกรณ แตมขอดอยใน การทำ microstaging อาจไดขอมลไมเพยงพอ แตหากไมสามารถวนจฉยได ควรจะ re-excsional biopsy with narrow margin

Work Up

การซกประวตและตรวจรางกาย ควรซกประวตวาเคยมประวตการผาตดไฝและมะเรงผวหนงมากอนหรอไมรวมถงประวตครอบครววาเปนมะเรงผวหนงหรอไม การตรวจรางกายควรจะตรวจในระบบผวหนงใหครบถวนและตองตรวจตอมนำเหลองโดยเฉพาะในตำแหนงทรบนำเหลองจากบรเวณพยาธสภาพ

การตรวจเพมเตมในผปวยมะเรงผวหนง melanoma นนมวตถประสงคเพอใชเปน baseline imaging เพอเปรยบเทยบในขณะการตดตามผปวยทมโอกาสการกลบเปนซำสง และใชเพอการคนหาการแพรกระจายของโรคตงแตในระยะตน อยางไรกตามการตรวจเพมเตมดวย cross-sectional imaging นนมโอกาสพบพยาธสภาพไดนอยและอาจจะพบลกษณะทไมไดเกดจากมะเรงผวหนง melanoma แตนำไปสการตรวจเพมเตมทคกคามได

Clinical Stage I-II Melanoma หากไมมอาการและอาการ แสดงทสงสยวามการแพรกระจายของตวโรค การตรวจเลอดเพมเตมหรอการตรวจทางรงสนนมโอกาสการพบนอยมากและมกไมเฉพาะเจาะจงกบ melanoma เรยกวาเปน false positive16-19

Clinical Stage III Melanoma ไ ดมการศกษาผลของการตรวจ ทางรงสในผปวยกลมนมากขนโดยจากการศกษาในผปวยมะเรงผวหนง melanoma ทม positive SLN และไมมอาการหรออาการแสดงทสงสยการแพรกระจาย เมอนำไปทำ cross-sectional imaging มโอกาสพบความผดปกตไดรอยละ 0.5-3.719-21 และพบ true-positive ใ นกลมทม ulcerated thick primary tumor แตในกลมผปวยมะเรงผวหนง melanoma ทม clinically positive nodes จะมโอกาสพบความผดปกตไดสงกวาคอ รอยละ 4-1622-24

จาก NCCN 20164 แนะนำใหตรวจ cross-sectional imaging (CT scan, MRI, PET/CT) ในกรณทมอาการหรออาการแสดงใน stage I-II และควรพจารณาทำ sentinel node biopsy ใน stage I ทความ

�8

หนาของ tumor cell มากกวา 0.75 mm ขนไป กรณ stage III ควรพจารณาทำ baseline imaging ดวย CT scan, MRI, PET/CT และแนะนำใหทำ FNA or LN biopsy กรณทเปน stage III clinically node positive และ in-transit (defined as intralymphatic tutor in skin or subcutaneous tissue > 2 cm from the primary tumor but not beyond the nearest regional lymph node basin) กรณ stage IV แนะนำใหทำ FNA or biopsy และสงตรวจเลอด LDH และสงเสรมใหทำ CT chest/abdomen/pelvic, MRI brain, ± PET/CT เพอเปน baseline และประเมนตามอาการหรออาการแสดง ในรายทพจารณารกษาดวย targeted therapy หรอเปนผปวยโครงการวจย อาจทำ biopsy for genetic analysis (BRAF หรอ KIT mutation status)

Staging

Histopathologic Microstaging

Tumor thickness: เปน single most important prognostic factor for survival ใ น localised disease stageI-II โ ดยแบงออกเปน 2 ระบบ ตาม Breslow และ Clark level โ ดย Breslow thickness วดจากชนบนสดของ granular layer ของ epidermis ถงจดทลกทสดของ tumor invasion โดยใช ocular micrometer วดผาน microscope เปนมลลเมตร สำหรบ Clark level แบงเปน 5 level ตาม anatomic level of invasion มความ แมนยำนอยกวา Breslow thickness ซงปจจบน Clark level นนนำมาใชในการบอก prognosis เฉพาะในกลมทม thickness <1 mm เทานน4,8,26

�9

Figure 713

Clark level determined by the level of invasion relative to anatomic level

Ulceration: เปน independent prognostic factor ใน localized disease stage I-II27 และการพบ ulceration นนตาม AJCC 2010 ทำให up staging ใ น Stage I-III (Table 2-3) นอกจากน ulceration นนยงสมพนธกบ tumor thickness โ ดยพบ ulceration รอยละ 6 ใ น thickness <1 mm และรอยละ 63 ใน thickness > 4 mm7

Mitotic rate: เปน independent prognostic factor ใน localized disease stage I-II28,29 โดยท mitotic rate 0 mitoses/mm2 ม survival สงกวา mitotic rate ≥ 1 mitoses/mm2 อยางมนยสำคญ และใน AJCC 7th ed., 2010 การทม mitotic rate ≥ 1 mitoses/mm2 ยง up staging จาก stage IA เปน IB

Angiolymphatic invasion: หมายถง การทม tumor cell ใน microvasculature ของ dermis ซงมหลายรายงานทพบวามความสมพนธกบการเพมความเสยงของ relapse, lymph node involvement และ distant metastasis30,31

Clinical Staging

หลงจากทไดผล microstaging แลวเราสามารถจดกลมผปวย clinical staging ได โดยจาก AJCC 7th ed., 2010 และ NCCN guideline 2016 แบงผปวยออกเปนกลมดงน

�10

Figure 8A. Tumor thickness < 1 mm without ulcer (T1a) B. Tumor thickness < 1 mm with ulcer

A

B

Stage 0 : melanoma insitu

Stage IA : 1.0 mm thick or less, mitotic rate less than 1 per mm2, no ulceration, with or without adverse prognostic features such as thickness over 0.75 mm, positive deep margins, lymphovascular invasion, or Clark level IV

Stage IB-II : 1.0 mm thick or less with ulceration or mitotic rate greater than or equal to 1 per mm2; or greater than 1.0 mm thick, with any characteristic and clinically negative nodes

Stage III : clinically positive nodes or in-transit disease

Stage IV : distant metastatic disease

Pathologic staging

Melanoma clinically stage I-II เมอทำ SLNB จะมรอยละ 5-30 ทม sentinel lymph node positive และ upstage เปน pathologic stage III ซงมการพยากรณโรคทแตกตางกบกลมทเปน clinically positive nodes หรอ macrometastatic disease8 โดยสรป staging ตาม American Joint Committee on Cancer (AJCC )

�11

�12

Table 2 Melanoma TNM Classifications

T Classification Thickness (mm) Ulceration Status/Mitoses

Tis N/A N/A

T1 ≤ 1.0 mm a: w/o ulceration and mitosis <1/mm2

b: with ulceration or mitoses ≥ 1/mm2

T2 1.01 - 2.0 mm a: w/o ulceration b: with ulceration

T3 2.01 - 4.0 mm a: w/o ulceration b: with ulceration

T4 > 4.0 mm a: w/o ulceration b: with ulceration

N Classification Number of Metastatic Nodes Nodal Metastatic Burden

N0 0 N/A

N1 1 a: micrometastasis*b: macrometastasis✝

N2 2-3 a: micrometastasis*b: macrometastasis✝c: in-transit met(s)/satellite(s) without metastatic nodes

N3 4+ metastatic nodes, or matted nodes, or in-transit metastases/satellite(s) with metastatic node(s)

M Classification Site Serum LDH

M0 No distance metastases N/A

M1a Distant skin, subcutaneous, or nodal metastases

Normal

M1b Lung metastases Normal

M1c All other visceral metastasesAny distant metastasis

NormalElevated

Abbreviations: N/A, not applicable; LDH, lactate dehydrogenase* Micrometastases are diagnosed after sentinel lymph node biopsy. ✝ Macrometastases are defined as clinically detectable nodal metastases confirmed pathologically.

Prognosis and Clinical Course

Stage I and II melanoma จากขอมลพบวา melanoma ทม thickness < 1 mm และ localized disease ม long term survival มากกวารอยละ 90 อยางไรกตามผปวย stage I-II จะมรอยละ 15-36 ทพบ local, regional, หรอ distant metastasis เกดขน และจะมลกษณะเฉพาะคอ เรมจากการม local และ regional recurrence และตามดวย distant metastasis มบางสวนทเกด distant metastasis โ ดยไมพบ regional node recurrence อธบายไดจาก direct hematogenous dissemination สวนใหญแลวการเกด recurrence มกเกดภายใน 1-5 ป แรกหลงจากการวนจฉย แตอยางไรกตาม มรอยละ 1-5 ทเกด late recurrence ตงแต 10 ปขนไปในกลมนม intermediate thickness เฉลย 1.6 mm และพบม ultra late recurrence ได คอตงแต 15 ปขนไป32

�13

Table 3 Anatomic Stage Groupings for Cutaneous Melanoma

Clinical Staging* Pathologic Staging✝

T N M T N M

0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0

IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0

IB T1bT2a

N0 M0 IB T1bT2a

N0 M0

IIA T2bT3a

N0 M0 IIA T2bT3a

N0 M0

IIB T3bT4a

N0 M0 IIB T3bT4a

N0 M0

IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0

III Any T N > N0 M0 IIIA

IIIB

IIIC

T1-4aT1-4aT1-4bT1-4bT1-4aT1-4aT1-4aT1-4bT1-4bT1-4bAny T

N1aN2aN1aN2aN1bN2bN2cN1bN2bN2cN3

M0M0M0M0M0M0M0M0M0M0M0

IV Any T Any N M1 IV Any T Any N M1

* Clinical staging includes microstaging of the primary melanoma and clinical/radiologic evaluation for metastases. By convention, it should be used after complete excision of the primary melanoma with clinical assessment for regional and distant metastases.✝ Pathologic staging includes microstaging of the primary melanoma and pathologic information about the regional lymph nodes after partial or complete lymphadenectomy. Pathologic Stage 0 or Stage IA patients are the exception; they do not require pathologic evaluation of their lymph nodes.

Stage III melanoma จากขอมลของ Sun-belt Melanoma trial ศกษาในผปวย melanoma 1,100 คนบงชวาในกลมทเปน early stage III melanoma (micrometastasis, SLN-positive) และกลมทเปน SLN-negative ม recurrent rate ตางกนอยางมนยสำคญทางสถตคอรอยละ 15.5 และ 6.0 ตามลำดบ33 และจากการศกษาของ EORTC group34 พบวากลมท เปน SLN-positive และ SLN-negative ม 5-year overall survival rate แตกตางกนอยางมนยสำคญทางสถต คอ รอยละ 51-67 และ 88-93 ตามลำดบ ใ นกลมทเปน stage III melanoma เองนน สงทสำคญในการบอก prognosis ทสดคอจำนวนของตอมนำเหลองทเปน metastatic node และ clinical nodal status (nonpalpable vs. palpable) รองลงมาคอการมหรอไมม ulceration ของ primary tumor4,16

Stage IV melanoma เมอพบวาผปวยทม metastasis ไปทใดกตามแลวนน ผปวยกลมนจะม median survival ประมาณ 6-8 เดอน แบงเปน distant skin/subcutaneous และ lymph nodes พบประมาณรอยละ 42-57, Lung รอยละ 18-36, liver รอยละ 14-20, bone 11-17, และ gastrointestinal tract รอยละ 1-7 และตำแหนงท metastasis และการเพมของ LDH ยงมผลตอ survival rate8,16 (Figure 9,10)

�14

Figure 98

Survival curves from AJCC database เปรยบเทยบ stage I-III

Figure 108

Survival curves from AJCC database เปรยบเทยบ stage IV A. Site of metastasis (Skin, SQ, distant metastasis vs. Lung ± Skin, SQ vs. Nonpulmonary visceral), B. Serum lactate dehydrogenase level Surgical management

A B

Treatment

Wide Local Excision

Surgical treatment เปนการรกษาหลก ของ primary lesion ซงการพยายามตดออกใหได wide margin นนกเพอทจะลดโอกาสเกด local recurrent และ เพม survival ใ นระยะกอนป 1970 นนยงไมมขอมลเพยงพอทจะบอกวาควรตด margin เทาใด ในชวงเวลานน 5-cm stardard margin เปนทยอมรบจนกระทงมการศกษาทเปน retrospective review ทสนบสนนวาการตด margin นอยกวา 5 cm นนไมไดเพม local recurrent และ mortality จงเปนทมาของการศกษาตางๆ เกยวกบ surgical margin เพอทจะหาขอสรปเกยวกบ margin ทเหมาะสม

The World Health Organisation (WHO) melanoma program ไ ดทำการศกษาในผปวย melanoma 612 คน ท primary tumor thickness < 2 mm นำมา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 1- cm vs. 3-cm margin35,36 ระยะเวลาตดตามเฉลย 90 เดอน ไมพบวามความแตกตางอยางมนยสำคญทางสถตทงในดาน local recurrence, disease-free และ overall survival และ metastatic disease พบวามผปวย 3 คนทม local recurrent และทง 3 คนอย ในกลม 1-cm margin และม tumor thickness > 1 mm จากการศกษานจงสรปวา primary tumor thickness < 1 mm, 1-cm margin นนปลอดภยและเพยงพอแลว

The Intergroup Melanoma Trial ไดทำการศกษาในผปวย melanoma 468 คน ท primary tumor thickness 1-4 mm นำมา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 2-cm vs. 4-cm margin37,38 ระยะเวลาตดตามเฉลย 10 ป ไ มพบวามความแตกตางอยางมนยสำคญทางสถตทงในดาน local recurrence, disease-free และ overall survival และการผาตด narrow margin ยงชวยลดการใช skin graft และระยะเวลาการนอนโรงพยาบาลไดอกดวย หลงจากนนไดมการศกษาของ The Swedisd Melanoma Study Group39 ซง เปน randomized control trial ใหผลสรปตรงกนวา narrow margin นนไมมผลตอ melanoma specific survival จงสรปวา primary tumor thickness 1-4 mm, 2-cm margin นน safe และ effective

จากการศกษาของ Thomas J และคณะในป 2004 ไ ดทำการศกษาในผปวยะเรงผวหนง melanoma 900 คน ท primary tumor thickness > 2 mm นำมา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 1-cm vs. 3-cm margin40 ระยะเวลาตดตามเฉลย 60 เดอนพบวามโอกาสเกด local regional recurrence (รอยละ 37 vs. รอยละ 32), disease-specific mortality (รอยละ 28 vs. รอยละ 23) สงกวาในอยางมนยสำคญทางสถตในกลมทเปน narrow margin หลงจากนน ไ ดมการรวบรวมขอมลเปน systematic review41 ซงมประชากรศกษาทงหมด 2087 คนเปรยบเทยบระหวาง wide rmargin (3-5 cm) และ narrow margin (1-2 cm) พบวาไมมความแตกตางอยางมนยสำคญทางสถตในดาน mortality, disease-free survival หรอ local recurrence rate จงสรปวา primary tumor thickness > 2 mm, surgical 2-cm margin นน safe และไมควรให margin < 1 cm การผาตด surgical margin > 2 cm นนไมมประโยชน

�15

จาก NCCN 20164 แนะนำ Surgical margin ดง Table 4

Subungual melanoma เปนบรเวณทมลกษณะเฉพาะเกดจาก acral lentiginous melanoma sub-type พบประมาณรอยละ 3 ของ melanoma ทงหมดและผวหนงและสวนของ matrix นนบางมากจงอาจจะ ม involve ของ phalanx ไดซง wide local excision นนควรจะพจารณาทำ amputation of distal phalanx เพอใหได surgical margin ทเหมาะสม การผาตดจะตองตด dorsal skin มากกวาดาน volar skin เพอทจะใชเปนผวหนงปด stump (Figure 11)

Other variant : Anorectal melanoma (mucosal) เปนตำแหนงทพบนอยแตมการพยากรณโรคทไมด โ ดยม median survival < 20 months และมกจะใหการวนจฉยยาก เนองจากสวนใหญเปน amelanocytic lesion อาการทมาพบแพทยคอ rectal bleeding รอยละ 58, pruritus รอยละ 21, mass รอยละ 16, pain รอยละ 10 และ inguinal mass รอยละ 1041 เนองจากสวนใหญผปวยจะมาดวยเลอด

�16

Table 4 Principle of Surgical Margin for Wide Excision of Primary Melanoma

Tumor Thickness Recommended Clinical Margin

In situ 0.5 - 1.0 cm

< 1.0 mm 1.0 cm*

1.01 - 2.00 mm 1.0 - 2.0 cm*

2.01 - 4.00 mm 2.0 cm*

> 4 mm 2.0 cm

*Recommendation based on high-level of evidence (e.g. Randomized controlled trial)

Figure 118

Typical level of amputation for treatment of subungual melanoma

ออกทางทวารทำใหคดถงภาวะทพบบอยมากกวา เชน รดสดวงทวารจงทำใหการวจฉยลาชา การรกษาในสมยกอนเปนการผาตด abdominal peritoneal resection (APR) แตจากขอมลปจจบนพบวาไมมความแตกตางระหวาง wide local excision กบ APR ในดาน survival40 ยกเวน tumor involve sphincter หรอ thickness > 4 mm แนะนำใหทำ APR41 เนองจากม local recurrence นอยกวา และเนองจากยงไมม randomized control trial เกยวกบ surgical margin ของ anorectal melanoma นอกจากการศกษาทเปน retrospective review จงยงไมม standard margin ทชดเจน แตจากการศกษาของ Weyandt GH และคณะในป 2003 แนะนำ surgical margin ดงน tumor thickness < 1 mm, a local sphincter saving excision with 1 cm margin และ tumor thickness 1-4 mm, a local sphincter saving excision with 2 cm margin

Sentinel Lymph Node Biopsy (SLNB)

"A sentinel node is the first lymph node to which a tumor drains, and therefore is the first place to which cancer is likely to spread." Sentinel lymph node (SLN) คอ ตอมนำเหลองลำดบแรกทรบ lymphatic drainage โดยตรงจากกอนมะเรงดงนนถาเซลลมะเรงจะแพรกระจายทางตอมนำเหลองกจะไปท SLN กอนแลวจงกระจายไปยงตอมนำเหลองลำดบอนๆ SLN อาจมมากกวา 1 node ได

ในอดตมการทำ elective lymph node dissection (ELND) กลาวคอการผาตดเอาตอมนำเหลองออกในขณะทยงไมม clinically evidence of node metastasis เพอปองกนการเกด recurrent หรอกำจด micrometastasis แตตอมาม multiple prospective randomized-controlled trials ทสรปวาการทำ ELND ไมมผลตอการเพม survival เมอเทยบกบการตดตาม43,44 อกทงยงมภาวะแทรกซอนมากกวาการทำ SLNB ปจจบนจงไมมการทำ ELND

สำหรบ SLNB นนเปนวธการทมความถกตองแมนยำในการคนหา micrometastatic node โ ดยม identifiication rate รอยละ 95 และม false-negative รอยละ 5.242 วตถประสงคของการทำ SLNB นนเพอทจะคนหา micrometastasis และระบ staging ทถกตองนนคอสามารถใหการวนจฉย early Stage III และทำ complete lymph node dissection (CLND) ตอไปโดยพบวามรอยละ 15-21 ทพบ metastasis ใ น non-SLN หลงจากทำ CLND46

จากขอมล Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial ไ ดทำการศกษาผปวย melanoma 2001 รายทม thickness > 1 mm หรอ Clark level IV เปรยบเทยบระหวาง WLE with SLNB (with CLND if SLN-positive) vs. WLE alone พบวาในกลมททำ SLNB นน ม 5-year disease-free survival สงกวาเมอเทยบกบกลม observation รอยละ 72 และ 52 ตามลำดบ45 ตอมามการศกษาเปรยบเทยบพบวา 5-year survival ใ นกลมทม SLN-negative นนสงกวาอยางมนยสำคญเมอเทยบกบกลมท SLN-positive รอยละ 88 และ 71 ตามลำดบ

จาก review ของ Andtbacka and Gershenwald48 รวม 7 การศกษาพบ SLN-positive รอยละ 2.7 ใน melanoma < 0.75 mm และรอยละ 6.2 ใน melanoma 0.75-1.0 mm thickness ซงปจจยทมผล

�17

ตอโอกาสพบ SLN-positive คอ Breslow thickness มากทสด รองลงมาคอ higher mitotic rate, Clark level, younger age และใน thickness ≥ 4 mm พบ SLN-positive รอยละ 30-40

ในการ review ของ multi-institutional ศกษาผปวย thin melanoma (≤ 1.0 mm thickness) จำนวน 1250 ราย พบวามนอยกวารอยละ 5 ของ melanoma ≤ 0.75 mm ทม SLN-positive49 ในผปวยจำนวนนหากม risk ไดแก ulceration, Clark level IV, nodular growth, mitosis, regression, หรอ อาย ≤ 40 ป จะพบ SLN-positive ในอตราทสงขน (รอยละ 18)50 จงสรปไดวา sentinel lymph node biopsy เปน standard of care ใน high risk of nodal metastasis และ nodal status ยงเปน prognostic factor ทสำคญและมผลตอแนวทางการรกษา

จาก NCCN 20164 แนะนำ SLNB ดงน

1. Not recommend SLNB for patients with in situ melanoma (stage 0)

2. Not recommend SLNB for stage IA or IB lesions that revery thin (0.75 mm or less)

3. SLNB should be considered for patients with stage IA that are 0.76-1.0 mm thick

4. For stage IB or II melanoma, SLNB should generally be discussed and offered

5. SLNB may also be considered for patients with resectable solitary in-transit stage III disease

Complete Lymph Node Dissection (CLND)

การทำ CLND ถอเปน standard of care ในปจจบน และจะทำเมอสามารถคลำตอมนำเหลองได (clinically positive node หรอ macrometastasis), SLN-positive (micrometastasis), หรอ radiographically detectable adenopathy กอนหนาน adequate CLND7 หมายถงการผาตดไดอยางนอย 10 lymph nodes ในตำแหนง groin 15 lymph nodes ในตำแหนง axilla (level I-II as clinically indicated), 15 lymph nodes ในตำแหนง neck (level I-V as clinically indicated) แตในปจจบน NCCN 20164 ไ ดกำหนด adequate CLND เปน quality control และยกเลกการใชจำนวนตอมนำเหลองเปนเกณฑ เนองจากยงไมมหลกฐานเพยงพอทจะระบจำนวนตอมนำเหลองทบอกวาเพยงพอ และใหใช quality control โดยการระบขอบเขตของการเลาะตอมนำเหลองทเลาะอยางชดเจนใน operative note

ประโยชนของการทำ CLND ใน regional metastatic melanoma นนไดมการศกษาพบวาสมพนธกบการเพม long-term survival และ melanoma-specific survival ซงขนกบปจจยทสำคญอนๆ ดวยคอ จำนวน LN involved, palpable vs. non-palpable, ulceration, age, และ extracapsular extension51

Inguinal lymphadenopathy การทำ CLND ในตำแหนงน ประกอบไปดวยการเลาะตอมนำเหลองกลม superficial (inguinal) และ/หรอ deep or pelvic (ilioinguinal) nodes โดยควรจะ

�18

เลาะตอมนำเหลองกลม deep ใ นกรณทมความเสยงทจะพบการกระจายของมะเรงไปไดสงไดแกกรณตอไปน4,52,53

1. Clinically positive superficial nodes

2. Pelvic CT reveals iliac and/or obtulator lymphadenopathy

3. > 3 superficial nodes involvement

4. Positive Cloquet’s node (The most superior node located at the femoral ring)

Major complications ไดแก wound infection, serum และ lymphedema

Axillary lymphadenopathy13 การทำ CLND ในตำแหนงน ควรจะรวมถง levels I-III การผาตดควรจะลงเปน S-shape incision และ arm abduction ควรจะระวงการบาดเจบตอ axillary vein, brachial plexus, long thoracic nerve, thoracodorsal nerve, และ medial pectoral nerves

Major complications ไดแก wound infection, seroma, nerve dysfunction or pain.

Lymph node in head and neck13 ทมโอกาสพบ metastasis ประกอบดวย parotid, cervical (level I through V), occipital, and postauricular ตามหลกการแลวพยาธสภาพทอยบรเวณใบหนาและศรษะ สวนหนาจะไปยงตอมนำเหลอง parotid และ cervical level I-IV สวน lesion ทอยบรเวณศรษะสวนหลงจะไปยงตอมนำเหลอง occipital และ postauricular แตหากพยาธสภาพอยท midline หรอ coronal band อาจจะไปทใดกได ใหพจารณาตำแหนงทตรวจรางกายพบตอมนำเหลองโตหรอการทำ preoperative imaging หรอ preoperative lymphoscintigram การผาตดบรเวณนควรหลกเลยงการบาดเจบตอ sternocleidomastoid muscle, internal jugular vein, spinal accessory nerve

โดยจาก NCCN 2016 ไดแนะนำ Treatment ตาม staging ดง p.26-28

Radiation Therapy

Melanoma นนเปน redioresistant เพราะฉะนนการรกษาดวย radiation จงมขอบงชทจำกด แตอยางไรกตามมการศกษาวามผลชวย local control13 radiation นนอาจจะใชเปน primary และ adjuvant therapy โดยมขอบงชดงน4

1. Primary disease: เมอไมสามารถตดได adequate surgical margin และใชเปน adjuvant ใ น desmoplastic melanoma with narrow margins, extensive neurotropism หรอ locally recurrent disease

�19

2. Regional disease: พจารณาใชเปน adjuvant radiation และ palliative radiation ไดแก

Adjuvant treatment in selected patients following resection of clinically appreciable nodes if extranodal tumor extension AND/OR

• Parotid: ≥ 1 involved node, any size of involvement

• Cervical: ≥ 2 involved nodes and/or ≥ 3 cm tumor within a node

• Axillary: ≥ 2 involved nodes and/or ≥ 4 cm tumor within a node

• Inguinal: ≥ 3 involved nodes and/or ≥ 4 cm tumor within a node

Palliative

• Unresectable nodal, satellite, or in-transit disease

3. Metastatic disease

Brain metastases

• Stereotactic radiosurgery either as adjuvant or primary treatment

• Whole brain radiation therapy, either as adjuvant (category 2B) or primary treatment

Other symptomatic or potentially symptomatic soft tissue and/or bone metastases

Adjuvant Systemic Treatment

High-dose Interferon และ Pegylated Interferon Alfa : ยาทไดรบ FDA Approval ในป 2011 คอ pegylated interferon alfa ใหใชเปน adjuvant therapy for melanoma with nodal involvement และ NCCN 2016 ยงแนะนำใหใชเปน adjuvant หลงจากทำ CLND โ ดยอาศยขอมลจากการศกษา EORTC protocol (18991) ซง randomized ผปวย 1,256 ราย ซงเปน completely resected stage III melanoma เปรยบเทยบระหวางกลมท observation หรอให pegylated interferon alfa โดยใหในระยะเวลา 5 ป พบวา 4-year relapse-free survival สงกวาอยางมนยสำคญทางสถตใน กลมทได pegylated interferon alfa แตไมแตกตางใน overall survival4,52

สำหรบ high-dose interferon-α 2b (IFN-α 2b) ไดรบ FDA Approval ในป 1995 โ ดยอาศยขอมลจาก ECOG studies ซงศกษาผปวย stage IIB (4 mm or thicker with no evidence of LN

�20

involvement) และ stage III และ systematic review นนสรปไดวา high-dose interferon alfa เทยบกบ observation or GMK vaccine สามารถเพม disease-free survival (1 to 1.7 years) และ overall survival (2.8 to 3.8 years) in high risk of ralapse53,54 และการพบ autoantibodies (antithyroid, anti-neuclear, anti-DNA และ anticariolipin autoantibodies) มความสมพนธกบการเพม relapse-free และ overall survival ตาม NCCN 20164 แนะนำให high-dose alfa interferon นาน 1 ป หรอ peginterferon alfa-2b นาน 5 ป อยางไรกตาม high-dose IFN regimen มผลขางเคยงไดแก flu-like symptoms (fatique, anorexia, weight loss, myalgias, fever, nausea, headache), depression, hepatotoxicity และ myelosuppression7 จงทำใหผปวยสามารถรบยาไดครบตามกำหนดเพยงรอยละ 80 แตเมอพจารณาในแงของ quality of life แลวผปวยสวนใหญจะเลอก IFN มากกวาไมไดรบยาใดเลย55-57

Low-dose and Intermediate-dose Interferon: ไ มพบวามการศกษาใดแสดงใหเหนวา Low-dose หรอ Intermediate dose Interferon ชวยเพม overall survival หรอ relapse-free survival ดงนน NCCN 20164 จงไมแนะนำใหใช Low-dose หรอ Intermediate dose Interferon ในการรกษา high-risk melanoma

Treatment of Metastatic Melanoma

Treatment for In-transit disease:

การรกษาผปวยกลมนสวนใหญเปน locoregional แนวทางการรกษาจะขนอยกบ ขนาด ตำแหนง และจำนวน tumor deposit โดยทการรกษาหลกยงเปนการผาตดใหได clear margin รวมกบการทำ SLNB เนองจากอาจเปลยนแนวทางการรกษา จาก stage II เปน stage III ไดหากพบวาเปน N3

นอกจากนยงมการรกษาอนๆ ไดแก intralesional local injection with basillus Calmette-Guérin (BCG), interleukin-2 or interferon alfa, laser ablation และ topical imiquimod ซง imiquimod อาจจะมผลตอ small superficial dermal lesion แตไมมผลตอ subcutaneous disease

ผปวยกลมนมกมการพยากรณโรคไมด การรกษาตางๆ ใ นปจจบนยงไมม standard ทชดเจน ผลของการตอบสนองตอยาไมคอยด ตอบสนองเพยงรอยละ 20 หรอม median survival ประมาณ 6-8 เดอน การรกษาในผปวยกลมนจงมหลายทางเลอกตงแตการผาตดกรณเปน respectable disease การให systemic therapy (ดใน systemic treatment for metastatic disease), radiation, best supportive care, clinical trial หรอ intralesional injection (T-VEC)

โดย NCCN 2016 ไดแนะนำแนวทางการรกษา สำหรบ in-transit และ metastatic disease ดง p.29-30

กอนป 2011 นนการรกษาผปวยกลมนม response rate ทรอยละ 10 - 20 ไมวาจะเปนการใชยา first-line หรอ second-line chemotherapy ประกอบดวย Dacarbazine (DTIC) ซงเปนยาตวแรกทไดรบ

�21

FDA approval in 1975 การใช DTIC single agent ม response rate ประมาณรอยละ 20 โดยม median response duration 5-6 เดอนและม complete response รอยละ 5 โ ดยตอมาไดมการศกษา DTIC-based combination chemotherapy เชน BOLD (bleomycin, vincristine, lomustine and DTIC) and CVD (cisplatin, vinblastine and DTIC) ซงพบวามการตอบสนองดขนในตำแหนง ทมการแพรกระจายไป เชน liver, bone and brain เมอเปรยบเทยบกบการให DTIC single agent แตไมมผลในการเพม survival58

Ipilimumab เปน immunotherapy with a monoclonal antibody directed to the immune checkpoint receptor termed “cytotoxic T lymphocyte antigen-4” ซงได FDA approval in March 201159 โ ดยอาศยขอมลจากการศกษา randomised control trial phrase III60 มผปวย respectable metastatic disease 676 ราย ไดรบ ipilimumab รวมกบ Glycoprotein 100 peptide vaccine (gp100), ipilimumab alone or gp100 alone ใ น 3:1:1 ratio โ ดยพบ overall survival สงกวาในกลมทได combination หรอ ipilimumab alone คอ 10.0 และ 10.1 months ตามลำดบโดยในกลมทได gp100 alone ม overall survival 6.4 months สรป indication คอ unresectable or metastatic melanoma สำหรบ dosage สามารถดไดจาก US FDA (FDA labelling online)60

Vemurafenib เปน specific inbibitor ตอ mutated BRAF ซง พบวาในผปวย metastatic melanoma ประมาณรอยละ 45 ม mutation ของ signalling kinase BRAF น และจากการศกษา randomised phaseIII trial61 ในผปวย untreated metastatic melanoma 657 ราย ทม V600 mutation of BRAF เปรยบเทยบระหวาง vemurafenib และ dacarbazine พบวากลม vemurafenib ม overall survival และ progression-free survival มากกวา และม response rate ทรอยละ 40-50 ภายในเวลาเปนวนหรอสปดาหและม duration of response 5-6 เดอน จากการศกษานทำให vemurafenib ไ ดรบ FDA approval ใน August 2011สรป indication คอ unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutation

Biochemotherapy เปน combination ระหวาง chemotherapy และ biological agent จากขอมลพบวา biochemotherapy (cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferonalfa, and IL-2) เพม overall response ไดรอยละ 27-64 และม complete response ทรอยละ 15-21 ในผปวย metastatic melanoma โดยพบวาการให sequential biochemotherapy (dacabazine, vinblastine, cisplatin or CVD with IL-2 and IFN alfa) ดกวาการให CVD alone ซงม respond rate รอยละ 48 เมอเทยบกบรอยละ 25 เมอให CVD alone โดยม median survival 11.9 months ในกลม biochemotherapy และ 9.2 months ในกลม CVD4 อยางไรกตามจาก meta-analysis พบวา biochemotherapy เพม overall response rate แตไมเพม survival ในผปวย metastatic melanoma62

�22

Isolated Limb Perfusion/Infusion

มขอบงชสำหรบ unresectable locoregional lesion หรอ unresectable in-transit recurrence with limited to an extremity4,7,13 ILP นนเปนรปแบบของ regionalchemotherapy ซงมขอดคอ less systemic toxicities การรกษาดวยวธนอาศย ILP with melphalan ซงมการใชมานานกวา 40 ปแลวผลของการรกษาม overall response รอยละ 80 และ ม complete response รอยละ 5063 มการศกษาโดย American College of Surgeons Oncology Group randomized phase III trial เปรยเทยบ ILP with melphalan with or without TNF-α แตตองปดการศกษาลงกอน เนองจากพบวา response rate ไมแตกตางกนแตเพม morbidity64

วธการทำ ILP จะทำภายใต general anesthesia ใชเวลาเฉลย 3-4 ชม. มขนตอนหลกคอ isolation of the limp โดยรด tourniquet ท proximal และการทำ major artery and venous cannulation ตอเขากบเครอง cardiopulmanary bypass ซงจะเปนตวสง chemotherapeutic agent ใ นขนตอนของการ perfusion ใ นขนของการ perfusion ตองมการตรวจสอบวาไมม leakage อาจจะอาศย gamma probe วางไวท heart เมอทดสอบวาไมม leakage แลวจะเรมให chemotherapy

�23

Figure 12Isolated limb perfusion

�24

Figure 1364

Isolated limb infusion circuit. CMT is rapidly infused via the arterial catheter with blood warmer after tourniquet inflation. Venous effluent is then manually extracted from the venous catheter with a large-bore syringe and reinjected into the circuit.The infusion occurs for 20 minutes.

Figure 1464

A 61-year-old woman with local recurrence 3 months after treatment of a deep primary melanoma of the ankle. A. The tumor is shown before infusion and B. 3 months after the isolated limb infusion. The patient had a complete response to the treatment and remained without recurrence for 2.5 years.

A B

Common follow up Recommendation for all Patient

At least annual skin exam for life

Educate patient in regular self skin and lymph node exam

Routine blood tests are not recommended

Radiologic imaging is indicated to investigate specific signs or symptoms

Regional lymph node ultrasound may be considered in patients with an equivocal lymph node physical exam, patients who were offered but did not undergo SLNB, patients in whom SLNB was not possible (or not successful), or patients with a positive SLNB who did not undergo complete lymph node dissection. At this point, nodal basin ultrasound has not been shown to be a substitute for SLNB or complete lymph node dissection (CLND)

Follow-up schedule is influenced by risk of recurrence, prior primary melanoma, and family history of melanoma, and includes other factors such as atypical moles/dysplastic nevi and patient/physician concern

�25

Table 54 Follow Up According to Stage

Stage 0 : common follow up

Stage IA–IIA : H&P q 6-12 months for 5 years then annually, not recommend routine imaging in asymptomatic

Stage IIB–IV : H&P q 3-6 month for 2 years then3-12 month for 3 years, then annuallyConsider CXR, CT Chest/abdomen, MRI brain and/or PET/CT q 3-12 months,not recommend routine imaging in asymptomatic after 3-5 years

�26

�27

�28

�29

�30

References

1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60(5):277-300.

2. Suwanrungruang K, Kamsa-ard S. Skin and melanoma. Cancer in Thailan Vol.IV.

3. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69-90.

4. National Comprehensive Cancer Network: Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma Version 2.2016.

5. Naeyaert JM. Brochez L. Clinical practice. Dysplastic nevi. N Engl J Med. 2003;349(23):2233-40.

6. Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al. Dysplastic nevi. Markers for increased risk for melanoma. Cancer. 1989;63(2):386-9.

7. Klaus Wolff, Lowell A, et al. Cutaneous Melanoma. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7th edition:1134-1157.

8. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27(36):6199-206.

9. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005;353(20):2135-47.

10. Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant melanoma: the role of physician examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin. 1985;35(3):130-51.

11. Abbasi NR, Shaw HM, Rigel DS, et al. Early diagnosis of cutaneous melanoma: revisiting the ABCD criteria. JAMA. 2004;292(22):2771-6.

12. Whited JD, Grichnik JM. The rational clinical examination. Does this patient have a mole or a melanoma? JAMA. 1998;279(9):696-701.

13. Charles H. Thorne, et al. Malignant melanoma. GRABB & SMITH’S Plastic Surgery, 6th edition:124-131

�31

14. Tripp JM, Kopf AW, Marghoob AA, et al. Management of dysplastic nevi: a survey of fellows of the American Academy of Dermatology. J Am Acad Dermatol. 2002;46(5):674-82.

15. Magro CM, Crowson AN, Mihm MC. Unusual variants of malignant melanoma. Mod Pathol. 2006;19 Suppl 2:S41-70.

16. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol. 2001;19(16):3622-34.

17. Neuman HB, Patel A, Ishill N, et al. A single-institution validation of the AJCC staging system for stage IV melanoma. Ann Surg Oncol 2008;15(7):2034-2041.

18. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience. Ann Surg Oncol 2000;7:469-474.

19. Buzaid AC, Sandler AB, Mani S, et al. Role of computed tomography in the staging of primary melanoma. J Clin Oncol 1993;11:638-643.

20. Wang TS, Johnson TM, Cascade PN, et al. Evaluation of staging chest radiographs and serum lactate dehydrogenase for localized melanoma. J Am Acad Dermatol 2004;51:399- 405.

21. Yancovitz M, Finelt N, Warycah MA, et al. Role of radiologic imaging at the time of initial diagnosis of stage T1b-T3b melanoma. Cancer 2007;110:1107-1114.

22. Aloia TA, Gershenwald JE, Andtbacka RH, et al. Utility of computed tomography and magnetic resonance imaging staging before completion lymphadenectomy in patients with sentinel lymph node positive melanoma. J Clin Oncol 2006;24:2858-2865.

23. Gold JS, Jaques DP, Busam KJ, et al. Yield and predictors of radiologic studies for identifying distant metastases in melanoma patients with a positive sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2007;14:2133-2140.

24. Miranda EP, Gertner M, Wall J, et al. Routine imaging of asymptomatic melanoma patients with metastasis to sentinel lymph nodes rarely identifies systemic disease. Arch Surg 2004:139:831-836.

25. Busam KJ. Desmoplastic melanoma. Clin Lab Med 2011;31:321-330.

�32

26. Owen SA, Sanders LL, Edwards LJ, et al. Identification of higher risk thin melanomas should be based on Breslow depth not Clark level IV. Cancer. 2001;91(5):983-91.

27. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol. 2001;19(16):3622-34.

28. Francken AB, Shaw HM, Thompson JF, et al. The prognostic importance of tumor mitotic rate confirmed in 1317 patients with primary cutaneous melanoma and long follow-up. Ann Surg Oncol. 2004;11(4):426-33.

29. Azzola MF, Shaw HM, Thompson JF, et al. Tumor mitotic rate is a more powerful prognostic indicator than ulceration in patients with primary cutaneous melanoma: An analysis of 3661 patients from a single center. Cancer. 2003;97(6):1488-98.

30. Homsi J, Kashani-Sabet M, Messina JL, et al. Cutaneous melanoma: prognostic factors. Cancer Control. 2005;12(4):223-9.

31. Leong SP, Kashani-Sabet M, Desmond RA, et al. Clinical significance of occult metastatic melanoma in sentinel lymph nodes and other high-risk factors based on long-term follow-up. World J Surg. 2005;29(6):683-91.

32. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer. 1997;79(12):2361-70.

33. Chao C, Wong SL, Ross MI, et al. Patterns of early recurrence after sentinel lymph node biopsy for melanoma. Am J Surg. 2002;184(6):520-4.

34. van Akkooi AC, de Wilt JH, Verhoef C, et al. High positive sentinel node identification rate by EORTC melanoma group protocol. Prognostic indicators of metastatic patterns after sentinel node biopsy in melanoma. Eur J Cancer. 2006;42(3):372-80.

35. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg. 1991;126(4):438-41.

36. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Eng J Med. 1988;318(18):1159-1162.

�33

37. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term result of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patient with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol. 2001;8:101-108.

38. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2- cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg. 1993;218:262-267.

39. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 2000;89:1495-1501.

40. Kelli Bullard D. Anorectal Melanoma: Diagnosis and Treatment. Dis Colon Rectum 2011;54:638-644.

41. Weyandt GH, Eggert AO, Houf M, et al. Anorectal melanoma: surgical management guidelines according to tumour thickness. Br J Cancer. 2003;89(11):2019-22.

42. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al. Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: Accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Ann Surg. 2005;242(3):302-11

43. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: A randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet. 1998;351(9105):793-6.

44. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg. 1996;224(3):255-63.

45. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2006;355:1307-1317.

46. Sabel MS, Griffith K, Sondak VK, et al. Predictors of nonsentinel lymph node positivity in patients with a positive sentinel node for melanoma. J Am Coll Surg. 2005;201(1):37-47.

47. Johnson TM, Sondak VK, Bichakjian CK, et al. The role of sentinel lymph node biopsy for melanoma: evidence assessment. J Am Acad Dermatol. 2006;54(1):19-27.

�34

48. Young SE, Martinez SR, Faries MB, et al. Can surgical therapy alone achieve long- term cure of melanoma metastatic to regional nodes? Cancer J. 2006;12(3):207-11.

49. Han D, Zager JS, Shyr Y, et al. Clinicopathologic predictors of sentinel lymph node metastasis in thin melanoma. J Clin Oncol. 2013;31:4387-4393.

50. Mitteldorf C, Bertsch HP, Jung K, et al. Sentinel node biopsy improves prognostic stratification in patients with thin (pT1) melanomas and an additional risk factor. Ann Surg Oncol. 2014;21(7):2252-8.

51. Shen P, Conforti AM, Essner R, et al. Is the node of Cloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cancer J. 2000;6:93-97.

52. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al. Ulceration of primary melanoma and responsiveness to adjuvant interferon therapy: Analysis of the adjuvant trials EORTC18952 and EORTC18991 in 2,644 patients. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15):9007.

53. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677.

54. Verma S, Quirt I, McCready D, et al. Systematic Review of Systemic Adjuvant Therapy for Patients at High Risk for Recurrent Melanoma. Cancer 2006;106:1431-1442.

55. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996;14(1):7-17.

56. Cole BF, Gelber RD, Kirkwood JM, et al. Quality-of-life-adjusted survival analysis of interferon alfa-2b adjuvant treatment of high-risk resected cutaneous melanoma: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 1996;14(10):2666-73.

57. Kilbridge KL, Weeks JC, Sober AJ, et al. Patient preferences for adjuvant interferon alfa-2b treatment. J Clin Oncol. 2001;19(3):812-23.

58. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine- based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000;19:21-34.

59. US FDA. FDA labeling information – Yervoy. FDA website (online), (2011)

�35

60. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.

61. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C. Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003;4:748-759.

62. Grünhagen DJ, de Wilt JH, van Geel AN, et al. Isolated limb perfusion for melanoma patients-a review of its indications and the role of tumour necrosis factor-alpha. Eur J Surg Oncol. 2006;32(4):371-80.

63. Fraker DL et al: A phase III trial of isolated limb perfusion for extremity melanoma comparing melphalan alone versus melphalan plus tumor necrosis factor (TNF) plus interferon gamma (IFN). Ann Surg Oncol. 2002;9:S8.

64. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:809-819.

�36