Manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2: Un enfoque centrado en el paciente. Declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)

SE Inzucchi & RM Buse Bergenstal y JB & M. Diamant & E. Ferrannini & M. Nauck & AL Peters & A. Tsapas & R. Wender & Matthews DR

Abreviaturas: ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes = Acción para

Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes).ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease = Acción contra la Diabetes y la

Enfermedad Vascular: Evaluación Controlada del Release modificado de Preterax y Diamicron)

AGI α-glucosidasa inhibitor (Inhibidor de α-glucosidasa)CAD Coronary artery disease = enfermedad arterial coronaria CKD Chronic kidney disease = Enfermedad Renal Crónica (ERC)CVD CardioVascular Disease = Enfermedades CardioVascularesDPP-4 Dipeptidyl Peptidase IV = Dipeptidil Peptidasa IV GIP Glucose-depndent insulinotropic peptide = péptido insulinotrópico

glucosa-dependienteGLP-1 Glucagon-like peptide 1 = péptido 1 similar al glucagón NPH Neutral Protamine Hagedorn =protamina neutra HagedornTZD Thiazolidinedione = TiazolidinedionaUKPDS UK Prospective Diabetes Study = Estudio prospectivo de diabetes del Reino

UnidoVADT Veterans Affairs Diabetes Trial = Estudio de Diabetes en Asuntos de

Veteranos

Introducción:El manejo de la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2 se ha convertido cada vez más complejo

y, hasta cierto punto, controvertido, con una amplia gama de agentes farmacológicos disponibles actualmente [1 - 5], las crecientes preocupaciones acerca de sus posibles efectos adversos y nuevas incertidumbres sobre los beneficios del control intensivo de la glucemia en las complicaciones macrovasculares [6-9]. Muchos médicos están por lo tanto perplejos en cuanto a las estrategias óptimas para sus pacientes. Como consecuencia de ello, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), convocaron a un grupo de trabajo conjunto para examinar la evidencia y desarrollar recomendaciones para terapia anti-hiperglucémico en mujeres adultas no embarazadas con diabetes tipo 2. Varios documentos de orientación han sido desarrollados por los

miembros de estas dos organizaciones [10] y por otras sociedades y federaciones [2, 11 - 15]. Sin embargo, una actualización se consideró necesaria debido a la información actual sobre los beneficios y riesgos del control de la glucemia, de la evidencia reciente sobre la eficacia y seguridad de varias clases de fármacos nuevos [16, 17], del retiro / restricción de otros y del aumento en la exigencia de un movimiento hacia una atención más centrada en el paciente [18, 19].

Esta declaración se ha escrito incorporando la mejor evidencia disponible y, donde no existe un apoyo sólido, utilizando la experiencia y conocimiento del grupo de escritura, incorporando una extensa revisión por expertos adicionales (reconocidos más adelante). El documento se refiere al control de la glucemia y, sin embargo esto claramente tiene que llevarse a cabo dentro de un marco de reducción de riesgo multifactorial. Esto se deriva del hecho de que los pacientes con diabetes tipo 2 corren un mayor riesgo de morbilidad cardiovascular y mortalidad; el manejo agresivo de factores de riesgo cardiovascular (presión arterial y terapia de lípidos, el tratamiento antiplaquetario y dejar de fumar) es probable que tenga beneficios aún mayores.

Estas recomendaciones deben ser consideradas dentro del contexto de las necesidades, preferencias y tolerancias de cada paciente; la individualización del tratamiento es la piedra angular del éxito. Nuestras recomendaciones son menos prescriptivas y no tan algorítmicas como directrices anteriores. Esto se deduce de la falta general de investigación comparativa de la eficacia en este ámbito. Nuestra intención es por consiguiente fomentar la apreciación de la naturaleza variable y progresiva de la diabetes tipo 2, la función específica de cada fármaco, los factores del paciente y la enfermedad que impulsan la toma de decisiones clínicas [20 - 23] y las limitaciones impuestas por la edad y la co-morbilidad [4, 6]. La implementación de estas directrices requieren médicos atentos para integrar la evidencia actual con otras restricciones e imperativos en el contexto de factores específicos del paciente.

Enfoque centrado en el paciente.El asesoramiento basado en la evidencia depende de la existencia de pruebas de origen primario.

Esto se desprende sólo de los resultados de ensayos clínicos en pacientes altamente seleccionados, utilizando estrategias limitadas. No se refiere a la gama de opciones disponibles, o al orden de uso de terapias adicionales. Incluso si esa evidencia estuviera disponible, los datos mostrarían respuestas mediana y no abordarían la cuestión vital de quien respondió a que terapia y por qué [24]. La atención dirigida al paciente se define como un enfoque a la "prestación de atención respetuosa, que responda a las preferencias necesidades y valores individuales de cada paciente, y que asegure que los valores de los pacientes guíen todas las decisiones clínicas" [25]. Este debería ser el principio organizativo subyacente de atención médica para las personas con alguna enfermedad crónica, pero teniendo en cuenta nuestras incertidumbres en cuanto a la elección o la secuencia de la terapia, particularmente apropiado en la diabetes tipo 2. En última instancia, son los pacientes que toman las decisiones definitivas acerca de sus opciones de estilo de vida y, hasta cierto punto, las intervenciones farmacéuticas que utilizan: su aplicación se produce en el contexto de la vida de los pacientes reales y se basa en el consumo de recursos (tanto públicos como privados).

La participación del paciente en la toma de decisiones médicas constituye uno de los principios básicos de la medicina basada en la evidencia, que obliga a la síntesis de la mejor evidencia disponible en la literatura con con la experiencia de los médicos y las inclinaciones propias de los pacientes [26]. Durante el encuentro clínico, se deberá medir el nivel de participación preferido del paciente y se deberán explorar explorar las opciones terapéuticas, posiblemente con la utilización de ayudas en la decisión [21]. En un enfoque de toma de decisiones compartidas, el médico y el paciente actúan como socios intercambiando mutuamente información y deliberando sobre las opciones, con el fin de alcanzar un consenso sobre el curso de acción terapéutica [27]. Hay buena evidencia que apoya la eficacia de este enfoque [28]. Es importante destacar que, involucrando a los pacientes en las decisiones de salud puede mejorar la adhesión a la terapia.

Fundamento

Epidemiología e impacto en la salud

Tanto la prevalencia e incidencia de la diabetes tipo 2 están aumentando en todo el mundo, particularmente en los países en desarrollo, en conjunto con el aumento de las tasas de obesidad y la occidentalización del estilo de vida. La carga económica auxiliar de los sistemas de salud se ha disparado, debido a los costos asociados con el tratamiento y complicaciones de la diabetes. La diabetes tipo 2 sigue siendo la principal causa de enfermedades cardiovasculares, ceguera, fallo renal final, amputaciones y hospitalizaciones. También se asocia con un mayor riesgo de cáncer, enfermedad psiquiátrica grave, deterioro cognitivo, enfermedad hepática crónica, artritis acelerada y otras condiciones incapacitantes o mortales. Las estrategias eficaces de gestión son de obvia importancia.

Relación del control de la glucemia y los resultados.

Es bien sabido que el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares está relacionado con la glucemia, medida por HbA1c, lo que sigue siendo un foco importante de la terapia [29]. Los ensayos prospectivos aleatorios han documentado tasas reducidas de complicaciones microvasculares en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con objetivos glucémicos más bajos. En el Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS) [30, 31], los pacientes con diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada fueron aleatoriamente destinados a dos políticas de tratamiento. En el grupo estándar, el estilo de vida era el pilar con tratamiento farmacológico utilizado sólo si la hiperglucemia se convertía en grave. En el grupo de tratamiento más intensivo, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una sulfonilurea o insulina, con un subconjunto de pacientes con sobrepeso asignados al azar al tratamiento con metformina. El total de HbA1c alcanzado fue 0,9% menor en el grupo con la política intensiva en comparación con el grupo con la política convencional (7,0 frente al 7,9% [53 frente a 63 mmol / mol]). Asociada a esta diferencia en el control glucémico se observó una reducción en el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) con terapia intensiva. Una tendencia hacia la reducción de las tasas de infarto de miocardio en este grupo no alcanzó significación estadística [30]. Por el contrario, muchos menos pacientes tratados con metformina experimentaron infartos de miocardio y mortalidad relacionada con diabetes y otras causas [32], a pesar de una media de HbA1c de sólo un 0,6% menos que el grupo de política convencional. El estudio de 10 años de seguimiento UKPDS demostró que el beneficio relativo de haber estado en el grupo de manejo con políticas intensivas se mantuvo más de una década, dando como resultado la aparición de beneficios estadísticamente significativos sobre los puntos finales de la enfermedad cardiovascular (ECV o CVD por sus siglas en inglés) y de la mortalidad total en los inicialmente asignados a sulfonilurea / insulina, y la persistencia de los beneficios CVD con metformina [33], a pesar del hecho de que los niveles medios de HbA1c entre los grupos convergieron poco después de concluido el componente aleatorio del ensayo.

En 2008, tres estudios a corto plazo (Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes [ACCORD] [34], Acción contra la Diabetes y la Enfermedad Vascular: Evaluación Controlada del Release modificado de Preterax y Diamicron [AVANCE] [35], Estudio de Diabetes en Asuntos de Veteranos [VADT] [36]) informaron de los efectos de dos niveles de control de la glucemia en los puntos finales cardiovasculares en personas de mediana edad y mayores con diabetes tipo 2, bien establecida, en alto riesgo de eventos cardiovasculares. ACCORD y VADT se focalizaron en una HbA1c <6,0% (<42 mmol / mol) con complejas combinaciones de fármacos orales e insulina. ADVANCE se focalizó en una HbA1c ≤ 6,5% (≤ 48 mmol / mol) con un enfoque menos intensivo basado en la sulfonilurea gliclazida. Ninguno de los ensayos mostró una reducción estadísticamente significativa en los principales criterios de valoración cardiovasculares combinados. En efecto, en ACCORD, se observó un incremento del 22% en la mortalidad total con la terapia intensiva, principalmente debido a la mortalidad cardiovascular. Una explicación para este hallazgo sigue siendo difícil, aunque las tasas de hipoglucemia fueron tres veces más altas con el tratamiento intensivo. Aún no está claro, sin embargo, si la hipoglucemia fue el responsable de los

resultados adversos, o si han contribuido otros factores, tales como mayor aumento de peso, o, simplemente contribuyo la mayor complejidad de la terapia. Hubo sugerencias en estos ensayos que los pacientes sin ECV (CVD) manifiesta, con una menor duración de la enfermedad, e inferior basal de HbA1c, se beneficiaron de las estrategias más intensivas. Mejoras modestas en algunos criterios de valoración microvasculares en los estudios fueron igualmente demostradas. Por último, un meta-análisis de los resultados cardiovasculares en estos ensayos sugiere que cada reducción de HbA1c de aproximadamente el 1% puede estar asociada con una reducción del riesgo relativo del 15% en infartos no fatales de miocardio, pero sin beneficios sobre la mortalidad cerebro vascular o de cualquier causa [36] .

Visión general de la patogénesis de la diabetes tipo 2

Cualquier aumento de la glucemia es el resultado neto de la afluencia de glucosa superior a la salida de glucosa del compartimento de plasma. En el estado de ayuno, la hiperglucemia está directamente relacionada con el aumento de la producción de glucosa hepática. En el estado postprandial, excursiones adicionales de glucosa resultan de la combinación de supresión insuficiente de producción de esta glucosa y de estimulación defectuosa de insulina de la eliminación de la glucosa en los tejidos objetivo, principalmente músculo esquelético. Una vez que el máximo transporte tubular renal para la glucosa se excede, la glucosuria frena, aunque no impide, además hiperglucemia.

La función anormal de los islotes de células es un elemento clave y necesario de la diabetes tipo 2. En las etapas iniciales de la enfermedad, la producción de insulina es normal o aumentada en términos absolutos, pero desproporcionadamente baja para el grado de sensibilidad a la insulina, que normalmente se reduce. Sin embargo, la cinética de la insulina, tales como la capacidad de las células beta del páncreas para liberar la hormona adecuada en fase con el aumento de glucemia, están profundamente comprometida. Esta incompetencia funcional de los islotes es el principal determinante cuantitativo de la hiperglucemia [37] y progresa con el tiempo. Además, en la diabetes tipo 2, las células alfa del páncreas hipersegregan glucagón, promoviendo aún más la producción de glucosa hepática [38]. Es importante destacar que, la disfunción de los islotes no es necesariamente irreversible. Mejorar la acción de la insulina libera a las células beta de la tarea de secreción, y cualquier intervención que mejore la glucemia - a partir de la restricción de energía que, sorprendentemente, la cirugía bariátrica - puede mejorar la disfunción de las células beta en un grado [39]. Más recientemente, las anomalías reconocidas en el sistema de las incretinas (representado por las hormonas intestinales, péptido similar al glucagón 1 [GLP-1] y el péptido insulinotrópico glucosa-dependiente [GLP]) también se encuentran en la diabetes tipo 2, pero no queda claro si esto constituye defectos primarios o secundarios [40]. En la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente los obesos, resistencia a la insulina en los tejidos (hígado, músculo, tejido adiposo, miocardio) es una característica prominente. Esto resulta en la sobreproducción y subutilización de glucosa. Además, un aumento de la entrega de ácidos grasos al hígado favorece su oxidación, lo que contribuye a aumentar la gluconeogénesis, mientras que el exceso absoluto de los lípidos promueve hepatosteatosis [41].

Agentes Anti-hiperglucémicos son dirigidos a uno o más de los defectos fisiopatológicos de la diabetes de tipo 2, o modificar procesos fisiológicos relacionados con el apetito o para la absorción de nutrientes o excreción. En última instancia, la diabetes tipo 2 es una enfermedad que es heterogénea tanto en la patogenia como en la manifestación clínica - un punto a considerar en la determinación de la estrategia terapéutica óptima para cada paciente.

La terapia anti-hiperglucémico

Objetivos glucémicos

Las "Normas de Atención Médica de la Diabetes” ADA recomiendan reducir la HbA1c a <7,0% (<53 mmol / mol) en la mayoría de los pacientes a reducir la incidencia de la enfermedad microvascular [42].

Esto se puede lograr con un nivel de glucosa plasmática media de ~ 8,3 a 8,9 mmol / l (~ 150 a 160 mg / dl), idealmente, glucosa en ayunas y antes de las comidas debe mantenerse a <7,2 mmol / l (<130mg/dl) y la glucosa postprandial a <10 mmol / l (<180 mg / dl). Objetivos más estrictos de HbA1c (por ejemplo, de 6,0 a 6,5% [42 a 48 mmol / mol]) pueden ser considerados en pacientes seleccionados (con corta duración de la enfermedad, larga esperanza de vida, sin ECV significativas) si esto se puede lograr sin hipoglucemia significativa o de otro tipo efectos adversos del tratamiento [20, 43]. Por el contrario, objetivos menos estrictos de HbA1c -por ejemplo, 7,5 - 8,0% (58 - 64 mmol / mol) o incluso un poco más arriba, son apropiados para los pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, esperanza de vida limitada, complicaciones avanzadas, extensas condiciones de comorbilidad y los de cuales el objetivo es difícil de alcanzar a pesar de la educación de autogestión intensiva, repetida orientación y dosis efectivas de múltiples agentes reductores de glucosa-, incluyendo la insulina [20, 44].

Los resultados acumulados de las mencionadas pruebas cardiovasculares de la diabetes tipo 2 sugieren que no todos se benefician de la gestión agresiva de la glucosa. De ello se desprende que es importante individualizar los objetivos de tratamiento [5, 34 - 36]. Los elementos que pueden orientar al médico en la elección de un objetivo de HbA1c para un paciente específico se muestra en la fig. 1. Como se mencionó anteriormente, los deseos y valores del paciente también deben ser considerados, ya que el logro de algún grado de control de la glucosa requiere la participación activa y el compromiso [19, 23, 45, 46]. De hecho, cualquier objetivo podría reflejar un acuerdo entre el paciente y el médico. Un concepto relacionado importante es que la facilidad con que los objetivos más intensivos se alcanzan influye en las decisiones de tratamiento, lógicamente, objetivos menores son atractivos si se puede lograr con regímenes menos complejos y sin, o con muy pocos, efectos adversos.

Es importante destacar que, utilizando el porcentaje de pacientes diabéticos que están logrando una HbA1c <7,0% (<53 mmol / mol) como indicador de calidad, promulgada por varias organizaciones de salud, es incompatible con el énfasis en la individualización de los objetivos del tratamiento.

Las opciones terapéuticas

Las intervenciones al estilo de vida diseñadas para afectar los niveles de actividad física de un individuo y la ingesta de alimentos son partes críticas de la gestión de la diabetes tipo 2 [47, 48]. Todos los pacientes deben recibir una educación normalizada y general en diabetes (individual o en grupo, de preferencia utilizando un plan de estudios aprobado), con un enfoque específico en las intervenciones dietarias y la importancia de aumentar la actividad física. Mientras que fomentar un cambio terapéutico en el estilo de vida es importante en el diagnóstico, el asesoramiento periódico también debe integrarse en el programa de tratamiento.

La reducción de peso, lograda a través de solamente medios dietarios o con la intervención del coadyuvante médico o quirúrgico, mejora el control glucémico y de otros factores de riesgo cardiovascular. Pérdida de peso moderada (5 - 10%) contribuye de manera significativa a lograr el control de la glucosa. Enfoque de la gestión de la Hiperglucemia.

Másestrictos

Menosestrictos

Actitud del paciente y esfuerzos esperados del tratamiento

altamente motivados, adherentes, excelentes capacidades de auto-cuidado

Poco motivados,

no-adherentes,

pobres capacidades

de auto-cuidado

Riesgos potenciales asociados con la hipoglucemia, otros eventos adversos

Bajos Altos

Duración de la enfermedad Recientemente diagnosticada Antigua

Esperanza de vida Larga Corta

Comorbilidades importantes Ausentes Pocos –

leves severas

Complicaciones vasculares establecidas

Ausentes Pocos – leves

severas

Recursos, sistema de soporte Fácilmente disponibles limitados

Fig. 1 Representación de los elementos de la toma de decisiones utilizadas para determinar los esfuerzos necesarios para alcanzar los objetivos glucémicos. Mayores preocupaciones acerca de un dominio particular se representan mediante el aumento de la altura de la rampa. Por lo tanto, las características o predicamentos hacia la izquierda justifican esfuerzos más estrictas para reducir la HbA1c, mientras que hacia la derecha, son compatibles con esfuerzos menos rigurosos. Siempre que sea posible, estas decisiones deben hacerse en conjunto con el paciente, lo que refleja sus preferencias, necesidades y valores. Esta "escala" no está diseñada para ser aplicada rígidamente, pero para ser utilizado como un constructo amplio para ayudar a guiar las decisiones clínicas. Adaptado con el permiso de Ismail-Beigi et al [20]

En consecuencia, se recomienda el establecimiento de una meta de reducción de peso, o por lo menos, de mantenimiento de peso.

El asesoramiento dietario debe ser personalizado [49]. Los pacientes deben ser alentados a comer alimentos saludables que sean compatibles con las recomendaciones dietarias existentes en toda la población y con las preferencias y cultura del individuo. Los alimentos ricos en fibra (como verduras, frutas, cereales integrales y legumbres), productos lácteos con bajo contenido de grasa y el pescado fresco deben ser enfatizados. Alimentos de alta energía, incluyendo aquellos que son ricos en grasas saturadas, y los postres dulces y bocadillos (snacks) se deben comer con menos frecuencia y en cantidades más bajas [50 - 52]. Los pacientes que eventualmente pierden y mantienen el peso en general lo hacen después de numerosos ciclos de pérdida de peso y de recaída. El equipo de salud debe permanecer sin juzgar, pero persistente, volviendo a visitar y alentar a los cambios terapéuticos del estilo de vida con frecuencia, si fuera necesario.

Se debe promover tanta actividad física como sea posible, de ser posible con el objetivo de al menos 150 min / semana de actividad moderada, incluyendo la resistencia aeróbica y entrenamiento de flexibilidad [53]. En personas mayores o aquellos con problemas de movilidad, siempre y cuando sea tolerado desde un punto de vista cardiovascular, cualquier aumento en el nivel de actividad es ventajoso.

Al momento del diagnóstico, pacientes altamente motivados con HbA1c ya cerca de destino (por ejemplo, <7,5% [<58 mmol / mol]) podrían tener la oportunidad de participar en el cambio de estilo de vida por un período de 3 - 6 meses antes de embarcarse en la farmacoterapia (normalmente metformina). Las personas con hiperglucemia moderada o en los que los cambios de estilo de vida se prevén insatisfactorios debe, sin demora, comenzar con un agente anti-hiperglucémico (también generalmente metformina) al momento del diagnóstico, que posteriormente puede ser modificado o descontinuado, posiblemente, si los cambios de estilo de vida tienen éxito.

Los agentes orales e inyectables no-insulínicos

Propiedades importantes de agentes anti-hiperglucemiantes que desempeñan un papel en la elección de el o los fármacos en los pacientes se resumen en el cuadro de texto “Propiedades los agentes de reducción de glucosa disponibles en la actualidad que pueden orientar la elección del tratamiento en cada paciente con diabetes mellitus tipo 2”. En última instancia, los objetivos de control de la glucemia son para evitar los síntomas osmóticos agudos de hiperglucemia, para evitar la inestabilidad de la glucosa en la sangre a través del tiempo, y para evitar / retrasar la aparición de complicaciones de la diabetes sin afectar negativamente a la calidad de vida. La información sobre si los agentes específicos tienen esta capacidad es incompleta; una respuesta a estas preguntas requiere ensayos clínicos a largo plazo y a gran escala - no disponible para la mayoría de las drogas. Efectos sobre medidas alternativas para el control glucémico (HbA1c por ejemplo) suelen reflejar cambios en la probabilidad de desarrollar la enfermedad microvascular, pero no necesariamente las complicaciones macrovasculares. Particularmente, desde el punto de vista del paciente, la estabilidad del control metabólico a través del tiempo puede ser otro objetivo específico. La metformina, una biguanida, sigue siendo el más utilizado en primera línea de drogas de diabetes tipo 2, su mecanismo de acción predominantemente consiste en reducir la producción de glucosa hepática [54, 55]. Se considera generalmente peso neutro con el uso crónico y no aumenta el riesgo de hipoglucemia.

La metformina se asocia con efectos secundarios gastrointestinales iniciales, y se recomienda precaución para evitar su uso en pacientes en riesgo de acidosis láctica (por ejemplo, en insuficiencia renal avanzada, alcoholismo), una rara complicación de la terapia. Como se señaló anteriormente, es posible que haya algunos beneficios cardiovasculares de este fármaco, pero los datos de ensayos clínicos no son sólidos.

La clase más antigua de agente oral es la secreción de insulina sulfonilurea. A través de la clausura de los canales de potasio ATP-sensibles en células beta, estos medicamentos estimulan la liberación de la insulina [56]. Aunque es eficaz en el control de los niveles de glucosa, su uso se asocia con aumento de peso modesto y con el riesgo de hipoglucemia. Además, los estudios han demostrado una tasa secundaria de fracaso, que podrá ser superior a otras drogas, atribuidos a una exacerbación de la disfunción de los islotes [57]. Secretagogos de acción más corta, las meglitinidas (o glinidas), estimulan la liberación de insulina a través de mecanismos similares, pero pueden estar asociados con disminución de la hipoglucemia [58]. Requieren dosificación más frecuente, sin embargo.

Tiazolidinedionas (TZD) son receptores y activadores proliferatoractivated peroxisoma γ [59] que mejoran la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético y reducen la producción de glucosa hepática [54, 55]. No aumentan el riesgo de hipoglucemia y pueden ser más duraderos en su eficacia que las sulfonilureas y metformina [57]. La pioglitazona parece tener un beneficio modesto sobre los eventos cardiovasculares como un resultado secundario en un gran ensayo realizado en pacientes con enfermedad macrovascular manifiesta [60]. Otro agente de esta clase, la rosiglitazona, ya no está ampliamente disponible debido a los problemas de mayor riesgo de infarto de miocardio [61]. La pioglitazona se ha asociado recientemente con un posible aumento del riesgo de cáncer de vejiga [62]. Efectos secundarios reconocidos de las TZD incluyen aumento de peso, retención de líquidos que conduce a edema (hidropesía) y / o insuficiencia cardiaca en individuos predispuestos y un mayor riesgo de fracturas óseas [57, 60].

Las drogas centradas en el sistema de las incretinas se han introducido más recientemente [63]. Los agonistas receptores GLP-1 inyectables imitan los efectos del GLP-1 endógeno, lo que estimula la secreción pancreática de insulina de una manera glucosa-dependiente, suprimiendo la salida de glucagón pancreático, enlenteciendo el vaciado gástrico y disminuyendo el apetito. Su principal ventaja es la pérdida de peso, que es modesta en la mayoría de los pacientes, pero puede ser importante en algunos. Un efecto secundario limitante son las náuseas y vómitos, especialmente tempranas en el curso del tratamiento. Preocupaciones con respecto a un mayor riesgo de pancreatitis siguen sin resolverse. Los inhibidores vía oral dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) aumentan las concentraciones circulantes de GLP-1 activo y GIP [64]. Su efecto parece ser importante en la regulación de la insulina y la secreción de glucagón, son peso neutro. Típicamente, ninguna de las clases basados en la incretina causan hipoglucemia por sí mismas.

Dos agentes que se utilizan con poca frecuencia en los EE.UU. y Europa son los inhibidores de la α-glucosidasa (AGIs), que retardan la absorción intestinal de hidratos de carbono [65], y colesevelam, un secuestrador de ácidos biliares cuyo mecanismo de acción de disminución de glucosa sigue siendo poco conocido y cuyo principal beneficio adicional es la reducción del colesterol-LDL [66]. Ambos tienen efectos gastrointestinales, principalmente la flatulencia con AGIs y el estreñimiento con colesevelam. La bromocriptina, agonista de la dopamina, sólo está disponible en los EE.UU. como un agente antidiabético [67]. Su mecanismo de acción y su función exacta no está clara. El agonista de la amilina, pramlintida, se suele reservar para los pacientes tratados con terapia intensiva de insulina, por lo general en la diabetes mellitus tipo 1, que disminuye las excursiones de glucosa posprandial mediante la inhibición de la secreción de glucagón y enlenteciendo el vaciamiento gástrico [68].

La eficacia para disminuir la glucosa de los agentes farmacológicos no-insulínicos se dice que es alta para la metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas y los agonistas de GLP-1 (reducción esperada de la HbA1c ~ 1,0 - 1,5%) [1, 69, 70], y, en general más bajo para meglitinidas, inhibidores DPP-4, Agis, colesevelam y la bromocriptina (~ 0,5 - 1,0%). Sin embargo, medicamentos más antiguos normalmente han sido probados en los participantes de ensayos clínicos con un mayor valor basal de HbA1c, que es en sí misma asociada con una mayor reducción de glucemia emergentes del tratamiento, independientemente del tipo de terapia. En los estudios de la cabeza a cabeza, los efectos diferenciales en el control de la glucosa son pequeños. De manera que las propiedades específicas del agente y del paciente, tales como la frecuencia de dosificación, los perfiles de efectos secundariost, el costo y otros beneficios a menudo guían su selección.

Insulina

Debido a la disfunción progresiva de las células beta que caracteriza a la diabetes tipo 2, se requiere con frecuencia terapia de reemplazo de insulina [71]. Es importante destacar que la mayoría de los pacientes mantienen alguna secreción endógena de insulina, incluso en etapas tardías de la enfermedad. En consecuencia, las estrategias más complejas e intensivas de diabetes tipo 1 no suelen ser necesarias [72].

Idealmente, el principio de uso de la insulina es la creación de un perfil tan normal como sea posible de glucemia sin aumento de peso inaceptable o hipoglucemia [73]. Como terapia inicial, a menos que el paciente es marcadamente hiperglucemiante y / o sintomático, un 'basal de insulina por sí sola es típicamente añadido [74]. La insulina basal ofrece una cobertura relativamente uniforme durante todo el día y la noche, principalmente para controlar la glucosa en sangre por la supresión de la producción hepática de glucosa entre las comidas y durante el sueño. Cualquier formulación, de acción intermedia (neutral Hagedorn protamina [NPH]) o de acción prolongada (insulina glargina [A21Gly, B31Arg, B32Arg insulina humana] o insulina detemir [B29Lys (ε - tetradecanoílo), desB30 insulina humana]) puede ser utilizada. Los dos últimos están asociados con la moderadamente menor hipoglucemia durante la noche (insulina glargina, la insulina detemir) que la insulina NPH y posiblemente un poco menos de ganancia de peso (insulina detemir), pero son más caros [75, 76]. Es de destacar que la dosificación de estos análogos de insulina basales pueden ser diferentes, con la mayoría de los ensayos comparativos que muestran un requisito unitario promedio más alto con la insulina detemir [77].

Aunque la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 que requieren terapia de insulina pueden ser tratados exitosamente con insulina basal sola, algunos, debido a la progresiva disminución en su capacidad secretora de insulina, requieren tratamiento con insulina prandial con insulinas de acción corta. Esto se proporciona normalmente en forma de los análogos de insulina rápida, la insulina lispro (B28Lys, la insulina humana B29Pro), la insulina aspart (insulina humana B28Asp) o insulina glulisina (B3Lys, la insulina humana B29Glu), que pueden ser dosificados justo antes de la comida. Dan lugar a un mejor control postprandial de la glucosa que la menos costosa la insulina humana regular, cuyo perfil farmacocinético hace menos atractivo en este contexto.

Idealmente, un programa de tratamiento con insulina debe estar diseñado específicamente para un paciente individual, para que coincida con el suministro de insulina a sus hábitos de alimentación / ejercicio y tendencias predominantes de glucosa, tal como se revela a través de automonitorización. Efectos previstos de baja de glucosa deben ser equilibrados con la conveniencia del régimen, en el contexto de las metas específicas del tratamiento de un individuo (Fig. 1).

La educación adecuada de los pacientes en relación con la monitorización de la glucosa, la técnica de inyección de insulina, el almacenamiento de la insulina, reconocimiento / tratamiento de la hipoglucemia y normas para los "días de enfermedad"es imprescindible. Cuando estén disponibles educadores certificados de diabetes puede ser muy valiosos en la orientación del paciente a través de este proceso.

Puntos clave ● Se deben individualizar los objetivos glucémicos y terapias para bajar la glucosa.● Dieta, ejercicio y la educación siguen siendo la base de cualquier programa de tratamiento de la

diabetes tipo 2 diabetes.● A menos que existan contraindicaciones prevalentes, la metformina es el óptimo fármaco de

primera● Después de la metformina, hay pocos datos para guiarnos. La terapia de combinación con otros

agentes 1-2 orales o inyectables es razonable, con el objetivo de minimizar los efectos secundarios siempre que sea posible

● Finalmente, muchos pacientes requieren terapia con insulina sola o en combinación con otros agentes para mantener control de la glucosa

● Todas las decisiones de tratamiento, cuando sea posible, debe hacerse en conjunto con el paciente, centrándose en sus necesidades, preferencias y valores de enfoque principal de la terapia

● La reducción integral del riesgo cardiovascular debe ser un foco importante de la terapia.

Estrategias de aplicación La terapia inicial con drogas

En general se acepta que la metformina, si no está contraindicada, y si se tolera, es el primer agente preferido y el más rentable [42] (Fig. 2 y material electrónico complementario [ESM] figs). Se inició en, o poco después, del diagnóstico, especialmente en pacientes en los que el estilo de vida por sí sola no ha logrado, o es probable que no alcancen, objetivos HbA1c. Debido a las frecuentes efectos secundarios gastrointestinales, se debe comenzar con una dosis baja con un ajuste gradual. Los pacientes con una alta basal de HbA1c (por ejemplo, ≥ 9,0% [≥ 75 mmol / mol]) tienen una baja probabilidad de alcanzar un objetivo cerca de lo normal con la monoterapia. Por lo tanto, puede estar justificada para empezar directamente con una combinación de dos agentes no insulínicos o con la propia insulina en esta circunstancia [78].

Si un paciente se presenta con importantes síntomas hiperglucémicos y / o tiene drásticamente elevadas las concentraciones de glucosa plasmática (por ejemplo,> 16,7 - 19,4 mmol / L [> 300 - 350 mg / dl]) o valores de HbA1c (por ejemplo, ≥ 10,0 a 12,0% [86-108 mmol / mol]), la terapia de insulina se debe considerar seriamente desde el principio. Este tratamiento es obligatorio cuando se exhiben características catabólicas o, por supuesto, si se demuestra cetonuria, los cuales reflejan la profunda deficiencia de insulina. Es importante destacar que, a menos que haya evidencia de la diabetes tipo 1, una vez que se alivian los síntomas, glucotoxicidad resuelta, y se estabiliza el estado metabólico, puede ser posible disminuir la insulina parcial o totalmente, transfiriendo a agentes no-insulínicos antihiperglucémicos, quizás en combinación.

Propiedades de los agentes de reducción de la glucosa, disponibles en la actualidad, que pueden orientar la elección del tratamiento en pacientes individuales con diabetes mellitus tipo 2

Clase Compuesto (s) Mecanismo celular

Primaria fisiológica acción (s)

Ventajas Desventajas Costo

Biguanidas • Metformina Activa AMP-quinasa

• ↓ Producción hepática de glucosa

• Amplia experiencia • No hay aumento de peso • No hipoglucemia •↓ Probables eventos cardiovasculares (UKPDS)

• Efectos secundarios gastrointestinales (diarrea, calambres abdominales) •Riesgo de acidosis láctica (rara vez) • deficiencia de vitamina B12 • Contraindicaciones múltiples: ERC, acidosis, hipoxia, deshidratación, etc

Bajo

Sulfonilureas 2 ª generación • Glibenclamida / Glibenclamida • Glipizide • La gliclazida b• La glimepirida

Cierra los canales de K ATP en las membranas de las beta células plasmáticas

•↑ Secreción de insulina

• Amplia experiencia • ↓ Riesgo microvascular (UKPDS)

• Hipoglucemia • Aumento de peso •? Paraliza el precondicionamiento isquémico del miocardio• Escasa durabilidad

Bajo

Meglitinidas (Glinidas)

• Repaglinida • Nateglinida

Cierra los canales de K ATP en las membranas de las beta células plasmáticas

•↑ Secreción de insulina

•↓ Excursiones de glucosa postprandial • Flexibilidad posológica

• Hipoglucemia • Aumento de peso •? Paraliza el precondicionamiento isquémico del miocardio• Esquema de dosificación frecuente

Alto

Tiazolidinedionas

• Pioglitazona • Rosiglitazona c

Activa el factor de transcripción nuclear PPAR-γ

• ↑ Sensibilidad a la insulina

• No hipoglucemia • Durabilidad •↑ HDL-C • ↓ triacilgliceroles (Pioglitazona) •? ↓ Eventos ECV (Proactivo, pioglitazona)

• Aumento de peso • Oedema / insuficiencia cardíaca • Fracturas de huesos • ↑ C-LDL (rosiglitazona) •? ↑ MI (meta-análisis, rosiglitazona) •? ↑ Cáncer de vejiga (Pioglitazona)

Alta c

inhibidores α-glucosidasa a

• La acarbosa • El miglitol • voglibosa b, d

Inhibe α-glucosidasa intestinal

• Enlentece la digestión / absorción carbohidrato intestinal

• No hipoglucemia • ↓ Excursiones de glucosa postprandial •? ↓ Eventos ECV (STOP-NIDDM) • No-sistémica

• Por lo general modesta eficacia de la HbA 1c • Efectos secundarios gastrointestinales (Flatulencia, diarrea) • Esquema de dosificación frecuente

Moderado

Inhibidores de DPP-4

• Sitagliptina • Vildagliptina a• Saxagliptina • Linagliptina • alogliptina b, d

Inhibe la actividad de la DPP-4, aumentando las concentraciones de incretinas activas postprandiales (GLP-1, GIP)

• ↑ Secreción de insulina (Dependiente de la glucosa) • ↓ Secreción de Glucagón (Dependiente de la glucosa)

• No hipoglucemia • Bien tolerado

• Por lo general modesta eficacia de la HbA1c • Urticaria / angioedema •? Pancreatitis

Alto

Secuestradores de ácidos biliares a

• Colesevelam Une a los ácidos biliares en las vías del intestino, aumentando la producción ácida de bilis hepática; ? activación del receptor farnesoide X (FXR) en el hígado

• Desconocido • ?↓ Producción de glucosa hepática •? ↑ Niveles de Incretina

• No hipoglucemia • ↓ C-LDL

• Por lo general modesta eficacia de la HbA 1c • Estreñimiento •↑ Rriacilgliceroles • Puede ↓ la absorción de otros medicamentos

Alto

Agonistas dopamina-2 a

• bromocriptina (Liberación rápida) d

Activa receptores dopaminérgicos

• Modula laregulación del metabolismo en el hipotálamo• ↑ Sensibilidad a la insulina

• No hipoglucemia •? ↓ Eventos ECV (Prueba de seguridad Cycloset)

• Por lo general modesta eficacia de la HbA1c • Mareos / síncope • Náuseas • Fatiga • Rinitis

Alto

Receptor agonista GLP-1

• Exenatida • Liberación prolongada de Exenatida • Liraglutida

Activa los receptores de GLP-1

• ↑ Secreción de insulina (Dependiente de la glucosa) • ↓ Secreción de glucagón (Dependiente de la glucosa) • Retrasa el vaciamiento gástrico • ↑ Saciedad

• No hipoglucemia • Reducción de peso •? Potencial para mejorar la función de masa de células beta •? Acciones Protectoras cardiovasculares

• Efectos secundarios gastrointestinales (náuseas / vómitos) •? Pancreatitis aguda • Hiperplasia de células C / tumores medulares de tiroides en los animales • Inyectable • Requisitos de formación

Alto

Copiadores de Amylin a

• pramlintida d Activa los receptores de amilina

•↓ Secreción de glucagón • Retrasa el vaciamiento gástrico • ↑ Saciedad

• ↓ Excursiones postprandiales de glucosa • Reducción de peso

• Por lo general modesta eficacia de HbA1c • Efectos secundarios gastrointestinales (náuseas / vómitos) • Hipoglucemia a menos que se reduzca la dosis de insulina simultáneamente• Inyectable • Esquema de dosificación frecuente

Alto

Insulinas • NPH Humana• Regular Humana • Lispro • Aspart • glulisina • glargina • Detemir • Premezclado (Varios tipos)

Activa los receptores de insulina

• ↑ Eliminación de glucosa • ↓ Producción de glucosa hepática

• universalmente eficaz • En teoría de ilimitada eficacia • ↓ Riesgo microvascular (UKPDS)

• La hipoglucemia • Aumento de peso •? Efectos mitogénicos • Inyectable • Los requisitos de formación • "estigma" (para pacientes)

variablef

a uso limitado en los EE.UU. / Europa. b Sin licencia en los EE.UU.. c Prescripción muy restringido en los EE.UU., retirado en Europa d Sin licencia en Europa. e Para estar disponible como un producto genérico en el año 2012, y se prevén reducciones significativas en costo. f Depende del tipo (análogos > insulina humana) y la dosis. ERC, enfermedad renal crónica; enfermedades cardiovasculares; DPP-4, dipeptidil peptidasa IV; GIP, péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1, péptido similar al glucagón 1; C-HDL, colesterol-HDL, C-LDL, colesterol-LDL; PPAR, receptor activado por el proliferador de peroxisoma; Ensayo PROactive, pioglitazona clínico prospectivo en eventos macrovasculares [60]; STOP-NIDDM, estudio para prevenir la diabetes mellitus no insulino-dependiente [134]; UKPDS UK Prospective Diabetes Study [29-33]

Fig. 2 Terapia antihiperglucémico en la diabetes tipo 2: recomendaciones generales.

Moviéndose de la parte superior hasta la parte inferior de la figura, las secuencias posibles de la terapia anti-hiperglucémico. En la mayoría de los pacientes, comienzan con cambios de estilo de vida, se añade monoterapia con metformina al diagnóstico, o poco después (a menos que existan contraindicaciones explícitas). Si el objetivo de HbA1c no se consigue después de ~ 3 meses, tenga en cuenta una de las cinco opciones de tratamiento combinado con metformina: una sulfonilurea, TZD, inhibidor DPP-4, el receptor agonista GLP-1 o de insulina basal. (El orden en el gráfico se determina por introducción histórica y vía de administración y no pretende denotar ninguna preferencia específica.)

La elección se basa en las características del paciente y de la droga, con el objetivo primordial de mejorar el control glucémico mientras se reducen al mínimo los efectos secundarios. La toma de decisiones con el paciente puede ayudar en la selección de las opciones terapéuticas. La figura muestra los medicamentos de uso común tanto en los EE.UU. y / o Europa. Secretagogos de acción rápida (meglitinidas) puede ser utilizados en lugar de las sulfonilureas. Otras drogas no mostradas (inhibidores α-glucosidasa, colesevelam, agonistas de dopamina, pramlintide) se pueden utilizar cuando estén disponibles en pacientes seleccionados, pero tienen una moderada eficacia y / o limitación de los efectos secundarios. En pacientes intolerantes, o con contraindicaciones para la metformina, seleccione la droga inicial de otras clases representadas, y proceder en consecuencia. En esta circunstancia, mientras que los ensayos publicados no se dispone generalmente, es razonable considerar combinaciones de tres drogas diferentes a la metformina. La insulina es probable que sea más eficaz que la mayoría de otros agentes como una terapia de tercera línea, especialmente cuando la HbA1c es muy alta (por ejemplo ≥ 9,0% [≥ 75 mmol / mol]). El régimen terapéutico debería incluir algo de insulina basal, antes de pasar a estrategias más complejas de insulina (ver fig. 3). La flecha con línea de puntos en la parte izquierda de la figura indica la posibilidad de una progresión más rápida de una combinación de dos medicamentos directamente a múltiples dosis diarias de insulina, en aquellos pacientes con hiperglucemia grave (por ejemplo, la HbA 1c ≥ 10,0 a 12,0% [≥ 86 - 108 mmol / mol]). a) Considerar comenzar en esta etapa en pacientes con muy alta HbA1c (por ejemplo ≥ 9% [≥ 75 mmol / mol]). b) Considerar secretagogos, no sulfonilurea, de acción rápida (meglitinidas) en pacientes con horarios de comida irregular o que desarrollan un episodio de hipoglucemia postprandial a última hora de sulfonilureas. c) Véase "Propiedades de los agentes de reducción de la glucosa disponibles en la actualidad que pueden orientar la elección del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para otros posibles efectos adversos y riesgos, bajo “desventajas”. d) Por lo general, la insulina basal (NPH, glargina, detemir) en combinación con agentes no-insulínicos. e) Ciertos agentes de la no-insulínicos puede continuarse con insulina (ver texto).

Consulte la figura. 3 para más detalles sobre los regímenes. Considere la posibilidad de comenzar en esta etapa si el paciente se presenta con hiperglucemia severa (≥ 16,7 a 19,4 mmol / l [≥ 300 a 350 mg / dl]; HbA1c ≥ 10,0 a 12,0% [≥ 86 a 108 mmol / mol]) con o sin características catabólicas (pérdida de peso, cetosis, etc.) DPP-4-i, inhibidor DPP-4; Fx, fractura ósea; GI, gastrointestinal; GLP-1-RA, el receptor agonista GLP-1; HF, insuficiencia cardiaca; SU, sulfonilurea

Si la metformina no puede ser utilizado, otro agente oral podría ser elegido, tal como una sulfonilurea / glinide, pioglitazona, o un inhibidor de DPP-4; en casos ocasionales donde se ve la pérdida de peso como un aspecto esencial de la terapia, el tratamiento inicial con un receptor agonista GLP-1 podría ser útil. Cuando estén disponibles, medicamentos usados menos frecuentemente (AGIS, colesevelam, bromocriptina) también podrían ser considerados en pacientes seleccionados, pero sus modestos efectos glucémicos y perfiles de efectos secundarios hacen de ellos los candidatos menos atractivos.

Las preferencias específicas de cada paciente, las características, la sensibilidad a los efectos secundarios, el potencial de aumento de peso y la hipoglucemia debe jugar un papel importante en la selección de medicamentos [20, 21]. (Ver las figuras ESM para las adaptaciones de la figura 2 que direccionan a los escenarios específicos del paciente.)

Avanzando a la terapia de combinación doble Fig.2 (y las figuras ESM) también describe las secuencias potenciales de escalada de la terapia de

disminución de glucosa (glucoselowering) más allá de la metformina. Si la monoterapia sola no alcanza / mantiene un objetivo de HbA1c en ~ 3 meses, el siguiente paso sería añadir un segundo agente oral, un receptor agonista GLP-1 o insulina basal [5, 10]. En particular, cuanto mayor sea la HbA1c más probable será que se requiera la insulina. En promedio, cualquier segundo agente se asocia típicamente con una reducción aproximada en la HbA1c de aproximadamente el 1% (11 mmol / mol) [70, 79]. Si se demuestra que no hay reducción clínicamente significativa de la glucemia (es decir, "no responde"), entonces, el cumplimiento de haber sido investigado, ese agente se debe discontinuar, y sustituido con otro con un mecanismo de acción diferente. Con una escasez distinta de ensayos a largo plazo de efectividad comparativa disponibles, no se pueden hacer recomendaciones uniformes sobre el mejor agente para ser combinado con metformina [80]. Por lo tanto, las ventajas y desventajas de los medicamentos específicos para cada paciente debe ser considerado (cuadro de texto "Las propiedades de los agentes de reducción de la glucosa disponibles en la actualidad que pueden orientar la elección del tratamiento en cada paciente con diabetes mellitus tipo 2 ').

Algunos medicamentos anti-hiperglucémicos llevan a ganar peso. Esto puede estar asociada con el empeoramiento de marcadores de resistencia a la insulina y el riesgo cardiovascular. Una excepción puede ser TZD [57]; aumento de peso asociado con esta clase se presenta en asociación con la resistencia a la disminución de insulina. Aunque no hay evidencia uniforme de que los aumentos de peso en el rango observado con ciertas terapias se traducen en un riesgo cardiovascular aumentado considerablemente, sigue siendo importante para evitar el aumento de peso innecesario por la selección óptima de medicamentos y ajuste de la dosis.

Para todos los medicamentos, también debe tenerse en consideración a la tolerancia global. Aunque la hipoglucemia ocasional puede ser devastadora, si es grave, o meramente irritante, si es leve [81]. Los efectos secundarios gastrointestinales pueden ser tolerados por algunos, pero no por otros. La retención de líquidos puede suponer un problema clínico o meramente estético [82]. El riesgo de fracturas de hueso puede ser una preocupación específica en las mujeres posmenopáusicas [57].

Hay que reconocer que los costos son un tema crítico que impulsa la selección de agentes reductores de glucosa en muchos entornos. Para entornos con recursos limitados, los agentes menos costosos deben ser elegidos. Sin embargo, hay que tener debida consideración a los efectos secundarios y cualquier seguimiento necesario, y sus repercusiones propias en los costos. Además, la prevención de complicaciones mórbidas a largo plazo es probable que reduzcan gastos a largo plazo atribuidos a la enfermedad.

Avanzando a una terapia de combinación triple

Algunos estudios han demostrado las ventajas de añadir un tercer agente no-insulínico a una combinación de dos medicamentos que aún no alcanzo o no alcanzara la meta de la glucemia [83 a 86]. No es de extrañar, sin embargo, en esta coyuntura, la respuesta más sólida por lo general será con insulina. De hecho, ya que la diabetes se asocia con la pérdida progresiva de las células beta, muchos pacientes, especialmente aquellos con enfermedad de larga data, necesitarán eventualmente transitar por la insulina, que debe ser favorecida en circunstancias en que el grado de hiperglucemia (por ejemplo, ≥ 8,5%) hace que sea poco probable que otro medicamento será de beneficio suficiente [87]. Si se pretende la terapia de triple combinación exclusiva de la insulina, el paciente debe ser monitoreado muy de cerca, con el enfoque rápidamente reconsiderado si se demuestra que es incorrecta. Muchos meses de hiperglucemia incontrolada específicamente debe ser evitado.

En el uso de combinaciones triples de la consideración esencial es, obviamente, el uso de agentes con mecanismos de acción complementarios (ver fig. 2 y las figuras ESM). Aumentar el número de fármacos aumenta el potencial de efectos secundarios y las interacciones medicamentosas, eleva los costos y afecta negativamente la adherencia (cumplimiento) del paciente.

Los fundamentos, beneficios y efectos secundarios de cada medicamento nuevo debe ser discutido con el paciente. Las características clínicas de los pacientes más o menos propensos a responder a las combinaciones específicas, por desgracia, no están bien definidas.

Las transiciones y valoraciones de insulina

La mayoría de los pacientes expresar la renuencia a iniciar el tratamiento inyectable, pero, si el médico considera que esa transición es importante el aliento y la educación por lo general puede superar esa reticencia. La insulina se suele empezar a utilizar con una dosis baja (por ejemplo, 0,1 - 0,2 kg U - 1 día - 1), aunque cantidades mayores (0,3 a 0,4 kg de U - 1 día - 1) son razonables en el mas severo hiperglucemiante. La estrategia más conveniente es con una sola inyección de la insulina basal, con el tiempo de administración depende de la agenda del paciente y el perfil general de la glucosa (Fig. 3).

A pesar de que extensas instrucciones de dosificación de la insulina están fuera del alcance de esta declaración, la mayoría de los pacientes pueden aprender a valorar su propia dosis de insulina basados en varios algoritmos, cada uno en esencia implica la adición de un aumento de dosis pequeño si la hiperglucemia persiste [74, 76, 88] . Por ejemplo, la adición de 1 - 2 unidades (o, en los que ya están en dosis más altas, incrementos de 5% - 10) a la dosis diaria una vez o dos veces por semana si los niveles de glucosa en ayunas están por encima del objetivo preestablecido es una aproximación razonable [89]. A medida que el objetivo se acercaba, ajustar la dosis debe ser más modesto y con menos frecuencia. Ajuste a la baja es aconsejable si se produce la hipoglucemia. Durante la auto-valoración, el contacto frecuente (teléfono, e-mail) con el médico puede ser necesario. Los médicos mismos pueden, por supuesto, también valorar la insulina basal, pero esto implicaría un contacto más intenso con el paciente que suele estar disponible en la práctica clínica habitual. El control diario de la glucosa en sangre es de evidente importancia en esta fase. Después que la dosis de insulina se estabiliza, la frecuencia del monitoreo deberán ser revisadas [90].

Fig. 3 estrategias secuenciales de insulina en la diabetes tipo 2. La insulina basal sola es generalmente el régimen inicial óptimo, a partir de un peso corporal de 0.1-0.2 U / kg, dependiendo del grado de hiperglucemia. Por lo general se prescribe en combinación con uno a dos agentes no-insulínicos. En los pacientes dispuestos a tomar más de una inyección y que tienen mayores niveles de HbA1c (≥ 9,0% [≥ 75 mmol / mol]), insulina pre-mezclada dos veces al día o un régimen de insulina basal de hora de comer más avanzada también podría ser considerado (flecha curva con líneas discontinuas). Cuando la

insulina basal ha sido ajustada a una glucemia basal aceptable, pero la HbA1c sigue estando por encima del objetivo, considere la posibilidad de proceder a la insulina basal de pasada la hora de comer, que consiste de una a tres inyecciones de análogos de acción rápida (véase el texto para más detalles). Una alternativa menos estudiada - progresión de la insulina basal a una insulina pre-mezclada dos veces al día - también podría considerarse (flecha en línea recta discontinua), y si esto no tiene éxito, se mueven a la insulina basal pasada la hora de comer. La figura indica el número de inyecciones requeridas en cada etapa, junto con la relativa complejidad y flexibilidad. Una vez que una estrategia se inicia, la valoración de la dosis de insulina es importante, con ajustes de dosis hechas sobre la base de los niveles de glucosa predominantes como se informa por el paciente. Agentes no-insulínicos pueden continuar, a pesar de que los secretagogos de insulina (sulfonilureas, meglitinidas) suelen ser detenido una vez que regímenes más complejos más allá de la insulina basal se utilizan. Una educación integral en relación con la auto-monitorización de la glucosa en la sangre, dieta, ejercicio y evitar y responder a la hipoglucemia son esenciales en cualquier paciente en tratamiento con insulina. Mod., Moderada

Se debe considerar la adición de la cobertura de la insulina prandial o de la hora de comer, cuando importantes excursiones de glucosa posprandial (por ejemplo,> 10,0 mmol / l [> 180 mg / dl]) se producen. Esto es sugerido cuando la glucosa en ayunas esta en el objetivo pero la HbA1c se mantiene por encima de meta después de 3 - 6 meses de valoración de la insulina basal [91]. Lo mismo se aplicaría si grandes caídas en la glucosa se producen durante las horas de la noche o entre las comidas, mientras que la dosis de insulina basal es mayor. En este escenario, la dosis de insulina basal obviamente tendría que ser simultáneamente disminuida mientras que la insulina prandial se inicia. A pesar de que la insulina basal se valora primariamente en contra de la glucosa en ayunas, en general, independientemente de la dosis total, los médicos deben ser conscientes de que la necesidad de la terapia con insulina prandial se convertirá probablemente en que la dosis diaria supere los 0,5 kg U - 1 día - 1, especialmente en lo se aproxima a 1 U kg - 1 día - 1. El objetivo con la insulina a la hora de comer para paliar excursiones glucémicas posprandiales, que puede ser extrema en algunos individuos, dando lugar a un mal control durante el día. Dicha cobertura puede ser proporcionada por uno de dos métodos.

La cobertura prandial más precisa y flexible es posible con la terapia de 'bolo-basal ", que implica la adición de un análogo de insulina de acción rápida antes de la comida a la insulina basal en curso. Un acercamiento graduado es añadir insulina prandial antes de la comida responsable de la típica-excursión más grande de glucosa que con el mayor contenido de hidratos de carbono, a menudo, pero no siempre, de la cena [92]. Posteriormente, una segunda inyección puede ser administrada antes de la comida con la excursión en tamaño (a menudo el desayuno). En última instancia, una tercera inyección se pueden añadir antes de la comida más ligera (a menudo almuerzo) [93]. Los beneficios reales de índice glucémico de estos regímenes más avanzados después de la insulina basal son generalmente modestos en los pacientes típicos [92]. Así, nuevamente, la individualización de la terapia es la clave, incorporando el grado de hiperglucemia que se debía abordar y las capacidades globales de la paciente. Es importante destacar que las tendencias de los datos de auto-monitoreo puede ser particularmente útiles en el ajuste de las insulinas y sus dosis dentro de estos regímenes más avanzados para optimizar el control.

Un segundo método, quizás más conveniente pero menos adaptables implica insulina "pre-mezclada”, que consiste en una combinación fija de una insulina de acción intermedia con insulina regular o un análogo rápido. Tradicionalmente, esto se administra dos veces al día, antes de las comidas por la mañana y la tarde. En general, cuando se compara con la insulina basal sola, regímenes pre-mezcladas tienden a reducir la HbA1c a un grado más grande, pero con frecuencia a expensas de la hipoglucemia y un poco más la ganancia de peso [94]. Las desventajas incluyen la incapacidad para valorar el componente de acción más corta - de el de acción más prolongada - de estas formulaciones. Por lo tanto, esta estrategia es un poco inflexible, pero puede ser apropiada para algunos pacientes que comen regularmente y pueden estar en necesidad de un enfoque simplificado más allá de la insulina basal [92, 93]. (Una variación mas vieja y usada con menos frecuencia de esta estrategia de dos-inyecciones se conoce como "split-mixto", que implica una cantidad fija de insulina de acción intermedia mezclado por el paciente con una cantidad variable de insulina regular o análogo rápido. Esto permite una mayor flexibilidad en la dosificación.)

Los mensajes clave de docenas de ensayos comparativos de insulina en la diabetes tipo 2 incluyen los siguientes:

1. Cualquier insulina bajara la glucosa y la HbA1c. 2. Todas las insulinas están asociadas con algún aumento de peso y un cierto riesgo de

hipoglucemia. 3. Cuanto mayor sea la dosis y más agresiva la valoración, menor será la HbA1c, pero a

menudo con una mayor probabilidad de efectos adversos. 4. En general, los análogos de insulina de acción prolongada reducen la incidencia de

hipoglucemia durante la noche, y los análogos de insulina de acción rápida reducen excursiones postprandiales de glucosa en comparación con los correspondientes insulina humana (NPH, regular), pero por lo general no dan lugar HbA1c menores clínicamente significativos.

La metformina es a menudo continuada cuando la insulina basal se añade, con estudios que demuestran menor aumento de peso cuando las dos se utilizan juntas [95]. Los secretagogos de insulina no parece dar cabida a una reducción de la HbA1c adicional o a la prevención de hipoglucemia o ganancia de peso después de iniciar la insulina, sobre todo después de que la dosis se valora y se estabiliza. Cuando se utiliza la insulina basal, continuando con el secretagogo puede minimizar el deterioro inicial de control de la glucemia. Sin embargo, deben evitarse secretagogos una vez que los regímenes de insulina prandial se emplean. TZDs se deben reducir en la dosis (o detenidas) para evitar el oedema y el aumento excesivo de peso, aunque en algunas personas con grandes necesidades de insulina de resistencia severa a la insulina, estos sensibilizadores de la insulina pueden ser muy útiles en la reducción de la HbA1c y reducir al mínimo la dosis de insulina requerida [96 ]. Los datos relativos a los beneficios de glucemia de la terapia basada en la incretina combinada con insulina basal se están acumulando; combinación con receptor agonistas GLP-1 puede ser útil en algunos pacientes [97, 98]. Una vez más, los costos de estos tratamientos combinados más elaborados deben ser cuidadosamente considerados.

Otras consideraciones Edad

Los adultos mayores (> 65 - 70 años) a menudo tienen una mayor carga de enfermedad aterosclerótica, función renal reduccida, y más comorbilidades [99, 100]. Muchos corren el riesgo de eventos adversos de la polifarmacia y puede ser social y económicamente desfavorecidos. La esperanza de vida se reduce, especialmente en la presencia de complicaciones a largo plazo. También son más propensos a verse comprometidos por la hipoglucemia, por ejemplo, la inestabilidad puede dar lugar a caídas y fracturas [101], y un estado cardíaco débil puede degenerar en eventos catastróficos. De ello se desprende que los objetivos glucémicos para ancianos con enfermedad de larga duración o más complicada deberían ser menos ambiciosos que los de las personas más jóvenes, sanos [20]. Si la reducción de los objetivos no pueden lograrse con intervenciones sencillas, una HbA1c de <7,5 a 8,0% (<58 a 64 mmol / mol) puede ser aceptable, en transición hacia arriba a medida que aumenta la edad y declinan la capacidad para el autocuidado, cognitiva, el estado psicológico y económico , y los sistemas de apoyo. Si bien la modificación de estilo de vida puede aplicarse con éxito en todos los grupos de edad, en la tercera edad, la elección de agentes anti-hiperglucémicos debe centrarse en la seguridad del fármaco, especialmente protegiendo contra la hipoglucemia, insuficiencia cardiaca, disfunción renal, fracturas óseas y de las interacciones entre medicamentos. Las estrategias que específicamente minimizan el riesgo de hipoglucemia pueden ser preferibles.

En contraste, los pacientes más sanos con larga esperanza de vida acumulan riesgo de complicaciones vasculares en el tiempo. Por lo tanto, los objetivos glucémicos más bajos (por ejemplo, una HbA 1c <6,5 a 7,0% [48 a 53 mmol / mol]) y un mayor control del peso corporal, presión arterial y lípidos circulantes se debe lograr para prevenir o retrasar estas complicaciones. Esto normalmente requiere

una terapia combinada, cuya implementación temprana podrá tener la mejor posibilidad de modificar el proceso de la enfermedad y la preservación de la calidad de vida.

Peso

La mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso o son obesos (~ 80%) [102]. En estos casos, la intervención intensiva en el estilo de vida podrá mejorar la condición física, el control glucémico y los factores de riesgo cardiovascular para unos cambios relativamente pequeños en el peso corporal [103]. Aunque la resistencia a la insulina se considera como el conductor predominante de la diabetes en pacientes obesos, ellos tienen en realidad un grado similar de disfunción de los islotes que los pacientes más delgados [37]. Quizás como resultado, las personas obesas pueden ser más propensos a requerir terapia de combinación de drogas [20, 104]. Mientras que la práctica común ha favorecido la metformina en pacientes con sobrepeso, debido a la pérdida / neutralidad de peso, este fármaco es tan eficaz en las personas delgadas [75]. TZDs, por otro lado, parece ser más eficaz en aquellos con mayores IMC, aunque su aumento de peso asociado los hace, paradójicamente, una opción menos atractiva aquí. Los receptores agonistas GLP-1 están asociados con la reducción de peso [38], que en algunos pacientes puede ser considerable.

La cirugía bariátrica es una opción cada vez más popular en la obesidad severa. La diabetes tipo 2 a menudo se resuelve con rapidez después de estos procedimientos. La mayoría de los pacientes son capaces de dejar algunos, o incluso la totalidad, de sus medicamentos anti-hiperglucemiantes, aunque se desconoce la duración de este efecto [105].

En pacientes delgados, se debe considerar la posibilidad de la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), una forma lentamente progresiva de la diabetes tipo 1. Estos individuos, mientras se presentan con hiperglucemia leve, a menudo responden a los agentes orales, eventualmente desarrollan hiperglucemia más graves y requieren de regímenes intensivos de insulina [106]. La valoración de la medición de los anticuerpos de los islotes-asociados (por ejemplo, anti-GAD) puede ayudar a su identificación, alentando una transición más rápida a la terapia con insulina.

Sexo / Raza / Etnia / Diferencias genéticas

Mientras que ciertas características raciales / étnicas que aumentan el riesgo de la diabetes son bien conocidos (mayor resistencia a la insulina en los latinos [107], mayor disfunción de las células beta en los asiáticos del este [108]), utilizar esta información para diseñar estrategias terapéuticas óptimas está en su infancia. Esto no es sorprendente, dado el patrón de herencia poligénica de la enfermedad. En efecto, mientras encontrar un mecanismo de acción de las drogas a las causas subyacentes de la hiperglucemia en un paciente específico parece lógico, hay pocos datos que comparen las estrategias basadas en este enfoque [109]. Hay pocas excepciones, principalmente relacionados con las variantes monogénicas de la diabetes que a menudo se confunden con diabetes tipo 2, como la diabetes que comienza con la madurez de los jóvenes (MODY), varias formas de las que responden preferentemente a las sulfonilureas [110]. Si bien no hay diferencias destacadas entre los sexos en la respuesta a las diversas drogas anti-hiperglucemiantes, ciertos efectos secundarios (por ejemplo, la pérdida de hueso con TZD) puede ser de mayor preocupación en las mujeres.

Comorbilidades La enfermedad arterial coronaria

Dada la frecuencia con la que los diabéticos tipo 2 desarrollan aterosclerosis, las estrategias óptimas de manejo para las personas con, o en alto riesgo de tener, enfermedad arterial coronaria (EAC) son importantes. Dado que la hipoglucemia puede exacerbar la isquemia miocárdica y puede causar arritmias [111], se deduce que los medicamentos que predispongan al paciente a este efecto adverso se

debe evitar, si es posible. Si son requeridas, sin embargo, para alcanzar los objetivos glucémicos, los pacientes deben ser educados para minimizar el riesgo. Debido a los posibles efectos sobre los canales de potasio en el corazón, ciertas sulfonilureas se han propuesto para agravar la isquemia miocárdica a través de efectos sobre el precondicionamiento isquémico [112], pero la relevancia clínica actual de esto permanece sin probar. La metformina puede tener algunos beneficios cardiovasculares y parece ser un fármaco útil en el entorno de CAD, salvo contraindicaciones prevalentes [32]. En un solo estudio, la pioglitazona ha demostrado reducir moderadamente los principales eventos cardiovasculares adversos en pacientes con enfermedad macrovascular establecida. Por lo tanto, también puede ser considerada, a menos que la insuficiencia cardíaca está presente [60]. En los informes muy preliminares, la terapia con receptores agonistas GLP-1 y los inhibidores DPP-4 se ha asociado con una mejora tanto en el riesgo cardiovascular o factores de riesgo, pero no hay datos a largo plazo con respecto a los resultados clínicos [113]. Hay muy pocos datos que sugieren que la AGIS [114] y la bromocriptina [115] puedan reducir los eventos cardiovasculares.

La insuficiencia cardíaca

Con una población que envejece y disminuye recientemente en mortalidad tras un infarto de miocardio, el paciente diabético con insuficiencia cardíaca progresiva es un escenario cada vez más común [116]. Esta población presenta un desafío único dada su polifarmacia, hospitalizaciones frecuentes y las contraindicaciones a diversos agentes. TZD debe evitarse [117, 118]. La metformina, previamente contraindicada en la insuficiencia cardíaca, ahora se puede utilizar si la disfunción ventricular no es grave, si el estado cardiovascular del paciente es estable y si la función renal es normal [119]. Como se mencionó, los efectos cardiovasculares de las terapias basadas en incretinas, incluidos los de la función ventricular, son actualmente objeto de investigación [120].

Enfermedad renal crónica

La enfermedad renal es altamente prevalente en la diabetes tipo 2, y se produce un deterioro de la función renal de moderado a severo (TFG <60 ml / min) en aproximadamente 20 a 30% de los pacientes [121, 122]. La persona con disfunción renal progresiva esta en mayor riesgo de hipoglucemia, que es multifactorial. La insulina y, hasta cierto grado, las hormonas incretinas se eliminan más lentamente, como son fármacos anti-hiperglucémicos con excreción renal. Por lo tanto, puede ser necesaria una reducción de la dosis, las contraindicaciones deben ser observadas y las consecuencias (la hipoglucemia, la retención de líquidos, etc) requieren una evaluación cuidadosa.

Las actuales guías de prescripción en EE.UU. advierten contra el uso de la metformina en pacientes con creatinina sérica ≥ 133 mmol / l (≥ 1,5 mg / dl) en hombres y 124 mmol / l (≥ 1,4 mg / dl) en mujeres. La metformina se elimina por vía renal, y los casos de acidosis láctica se han descrito en pacientes con insuficiencia renal [123]. Hay un debate en curso, sin embargo, en cuanto a si estos límites son demasiado restrictivos y que las personas con leve - insuficiencia renal moderada obtendría más beneficios que daños del uso de la metformina [124, 125]. En el Reino Unido, las directrices del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) son menos prescriptivo y más basadas en la evidencia que las de los EE.UU., permitiendo, en general, utilizar hasta un GRR de 30 ml / min, con la reducción de dosis indicada en 45 ml / min [14]. Teniendo en cuenta el presente informe generalizado de la GFR estimada, estas directrices parecen muy razonables.

La mayoría de los secretagogos de insulina sufren aclaramiento renal significativo (las excepciones incluyen repaglinida y nateglinida) y el riesgo de hipoglucemia por lo tanto, es mayor en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Para la mayoría de estos agentes, la precaución extrema es imprescindible en grados más severos de disfunción renal. Glibenclamida (conocido como gliburida en los EE.UU. y Canadá), que tiene una duración de acción prolongada y metabolitos activos, debe ser evitado específicamente en este grupo. La pioglitazona no se elimina por vía renal, y por lo tanto no hay restricciones para su uso en la ERC. La retención de líquidos puede ser una preocupación, sin embargo.

Entre los inhibidores DPP-4, sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina comparten una eliminación renal importante. En el rostro de la ERC avanzada es necesaria una reducción de la dosis. Una excepción es la linagliptina, que se elimina principalmente enterohepaticamente. Para los receptores agonistas GLP-1, la exenatida está contraindicada en la fase 4 a 5 de ERC (TFG <30 ml / min), ya que se eliminan por vía renal, la seguridad de liraglutida no está establecido en ERC, aunque los estudios farmacocinéticos sugieren que los niveles de drogas no se ven afectados, ya que no requieren de la función renal para su compensación.

Más grave deterioro de la función renal se asocia con una eliminación más lenta de todas las insulinas. Así, las dosis deben ajustarse cuidadosamente, con un poco de conciencia sobre el potencial de perfiles de actividad más prolongados.

Disfunción hepática

Las personas con diabetes tipo 2 a menudo tienen hepatosteatosis, así como otros tipos de enfermedad del hígado [126]. Existe evidencia preliminar de que los pacientes con hígado graso pueden beneficiarse del tratamiento con pioglitazona [45, 127, 128]. No debe utilizarse en un individuo con enfermedad hepática activa o un nivel de transaminasa alanina por encima de 2,5 veces el límite superior de lo normal. En los pacientes con esteatosis, pero más leves alteraciones de las pruebas hepáticas, este sensibilizador de la insulina puede ser ventajoso. Sulfonilureas rara vez puede causar anormalidades en las pruebas de hígado, pero no están contraindicados específicamente; meglitinidas también se puede utilizar. Si la enfermedad hepática es severa, se deben evitar los secretagogos debido al aumento del riesgo de hipoglucemia. En pacientes con enfermedad hepática leve, los fármacos basados en incretina pueden prescribirse, excepto si hay una historia de coexistencia de pancreatitis. La insulina no tiene restricciones para su uso en pacientes con insuficiencia hepática y de hecho es la opción preferida en aquellos con enfermedad avanzada.

Hipoglucemia

La hipoglucemia en la diabetes tipo 2 mucho tiempo se pensó como una cuestión trivial, ya que se produce con menos frecuencia que en la diabetes tipo 1. Sin embargo, existe una preocupación emergente basado principalmente en los resultados de recientes ensayos clínicos y algunas pruebas transversales de un mayor riesgo de disfunción cerebral en los pacientes con episodios repetidos. En el estudio ACCORD, la frecuencia de hipoglucemias, tanto menores como mayores, fue alta en los pacientes de manejo intensivo - tres veces la que se asocia con el tratamiento convencional [129]. Se desconoce si la hipoglucemia fue la causa del aumento de la mortalidad en el grupo intensivo [130, 131]. Claramente, sin embargo, la hipoglucemia es más peligrosa en los ancianos y se produce constantemente más a menudo en cuento objetivos glucémicos se bajan. La hipoglucemia puede dar lugar a arritmias, pero también puede conducir a accidentes y caídas (que son más propensas a ser peligrosas en personas de edad avanzada) [132], mareos (que conduce a las cataratas), confusión (por eso otras terapias no pueden tomarse o se toman incorrectamente) o una infección (como la aspiración durante el sueño, lo que lleva a la neumonía). La hipoglucemia puede ser sistemáticamente menos-denunciada como causa de muerte, por lo que la verdadera incidencia no puede ser plenamente apreciada. Tal vez igualmente importantes, las consecuencias adicionales de la hipoglucemia con frecuencia incluyen incapacidad para el trabajo y la erosión de la confianza del paciente (y la de su familia o cuidadores) para vivir de forma independiente. En consecuencia, en las personas en situación de riesgo, la selección de medicamentos deben favorecer a los agentes que no precipitan esos acontecimientos y, en general, los objetivos de glucosa en la sangre puede necesitar ser moderados.

Direcciones / necesidades futuras de investigación

Para el manejo anti-hiperglucémico de la diabetes tipo 2, la base de la evidencia comparativa hasta la fecha es relativamente pobre, especialmente más allá de la monoterapia con

metformina [70]. Hay una importante necesidad de alta calidad de investigación de eficacia comparativa, no sólo en cuanto a control de la glucemia, sino también los costos y los resultados que más importan a los pacientes - la calidad de vida y la evitación de complicaciones mórbidas y de limitación de vida, en especial las enfermedades cardiovasculares [19, 23 , 70]. Otra de las cuestiones sobre las que se necesitan más datos es el concepto de durabilidad de la eficacia (que suele atribuirse a la preservación de las células beta), que serviría para estabilizar el control metabólico y reducir la carga de futuro tratamiento para los pacientes. La farmacogenética puede muy bien informar a las decisiones de tratamiento en el futuro, orientando al médico para que recomiende un tratamiento para un paciente individual sobre la base de factores predictivos de respuesta y la susceptibilidad a los efectos adversos. Necesitamos más datos clínicos sobre cómo el fenotipo y las características de los pacientes / enfermedades deben guiar las opciones de medicamentos. Así como nuevos medicamentos se introducen en la farmacopea de la diabetes tipo 2, su beneficio y seguridad debe ser demostrado en estudios versus el mejor tratamiento actual, suficientemente importante, tanto en tamaño y duración para proporcionar datos significativos en resultados significativos. Se aprecia, sin embargo, que las comparaciones de cabeza a la cabeza de todas las combinaciones y permutaciones sería increíblemente grandes [133]. El juicio informado y la experiencia de los médicos expertos por lo tanto, siempre serán necesarios.

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