MANEJO DE TB XDR

Factores de riesgo de resistencia bacteriana en la comunidad

Josè Cornejo GarcìaHospital Nacional Arzobispo Loayza

TB XDR

Es el caso MDR que además es resistente a una fluoroquinolona( Cfx, Lfx, Mfx) y a un inyectable

de 2ª línea ( Am, Km, Cm ).

CASOS XDR POR PS1/ POR DISAS/DIRESASPERÚ, 1999 – 2016 Y AL 1° SEM 2017

Fuente: EMR /ESNP CT/DGIESP/MINSA/PERUFecha: 17-Oct-2017

1/ Casos XDR Notificados por fecha de resultado de P.S

N=906

84.9%

0.0%

20.0%

40.0%

60.0%

80.0%

100.0%

120.0%

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50

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WHO PROGRAMMATIC GUIDELINES 2011

Los casos de TB XDR (extensamente

resistente), complican el manejo y pronostico

de los pacientes con TB MDR; y plantea un

desafìo al sistema de salud y la comunidad.

Hasta se disponga de mejor evidencia, deben

usarse los mismos principios que los utilizados

para diseñar los esquemas para MDR, basado

en el patrón de sensibilidad.

Manejo de TB XDR

PERFIL DE RESISTENCIA EN PACIENTES TB XDR POR PS. PERÚ AÑO 2011-2015

Fuente: Sistema RME

• El tratamiento para MDR no es el adecuado para este tipo de tuberculosis.

• Una alta tasa de fracaso.

• Se requiere uso de nuevas drogas.

• Los esquemas se deben armar con al menos 3 drogas nuevas a las que no haya sido expuesto el paciente: núcleos básicos.

Lineamientos de tratamiento

• Que no tenga posibilidad de resistencia cruzada con otras drogas:

– Si hay resistencia a Cpx o Lfx; no se puede confiar en que Mfx sea sensible.

– Si hay resistencia a Km y/o Cm, no se puede confiar en que Am sea sensible.

Indicaciones Tto XDR

• Pacientes con PS que indica XDR.

• Pacientes con PS que indica pre XDR. Resistencia a inyectable o fluoroquinolona.

• Pacientes MDR que han fracasado a esquema de 2ª linea. Sin PS actual.

• Contactos de casos XDR, con al menos PS rápida que indica MDR.

• Pacientes MDR con perfil de resistencia amplio en quien no se puede diseñar un esquema adecuado.

PAT XDR

Internado en UNET

Junta Médica

Prescripción esquema con DSL 5º grupo

Colocación de Catéter Port

Evaluación por Cirugía

Evaluación por Psiquiatría y otras

Evaluación por Servicio social

Internamiento por 2 meses

Alta hospitalaria

Tratamiento en domicilio con control de infecciones

Tratamiento en instituciones con control de infecciones

Evaluación mensual en UNET

Alta Médica

Proceso para inicio y supervisión de tratamiento TB XDR

TRATAMIENTO PARA TB XDR

Nucleo EV

Imipenem/Cilastatina(Ipm/Cln)

Linezolid (Lzd)

Tioridazina (Tio)

Nùcleo VO

Bedaquilina (Bdq)

Linezolid (Lzd)

Clofazimina (Cfz)

Núcleo básico del esquema TB XDR EV

Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones

Imipenem/

Cilastatina

30 mg/Kg/día dividido

c/12hIV 12 meses

Ideal Vía

venosa central

Amoxicilina/

Ácido Clavulánico1000 mg c/12h VO

Todo el

esquema

Linezolid 600 mg/día VOTodo el

esquema

Suspender en

Intolerancia

Tioridazina 300-800 mg/día VOTodo el

esquema Inicio progresivo

Inyectable

Segunda línea15 mg/kg/d IV 12 meses

Ideal Vía

venosa central

Moxifloxacino 400 mg/día VOTodo el

esquema

800 mg en >60

kg

• Este esquema consta de 2 fases (máximo 24 meses):

• 1. intensiva (máximo 12 meses)

– Hospitalaria: Colocación de catéter permanente para uso de Ipm/Cln, y evaluación de eventos adversos. Mínimo por 2 meses.

– Ambulatoria: Tratamiento en domicilio, por personal de salud entrenado en el manejo de catéter permanente.

• 2. Mantenimiento:

– Tratamiento supervisado en el C.S.

•Dispositivo que proporciona un acceso venoso permanente que consta de: catéter propiamente dicho y reservorio. •El tiempo de vida útil de un Port-a-Cath puede ser hasta de tres a cinco años.

CATETER PORT – A- CATH

CATETER DE IMPLANTE CON PUERTO DE TITANIO

Limitaciones del manejo

• Necesidad de medicación EV.

– Disponibilidad de catéter endovenoso permanente.

– Necesidad de contar con cirugía tórax.

– Necesidad de sala de operaciones.

– Personal capacitada para medicación EV en domicilio.

• Necesidad de hospitalización.

– Tiempo de hospitalización prolongada (minimo 2 meses).

Nuevo esquemas para TB XDR VO

Medicación Administración Duración

Bedaquilina (Bdq) tab 100 mg400 mg por 2 semanas

luego200 mg 3v sem 22

semanas

6 meses

Clofazimina (Cfz) tab 100 mg 200 mg/dia Todo el tratamiento

Linezolid (Lzd) tab 600 mg 600 mg/dia Todo el tratamiento

INTENSIVA

Por 6 meses mientras se recibe Bdq. Tratamiento supervisado en domicilio por personal de salud.

MANTENIMIENTO

Tratamiento supervisado en C.S.

Linezolid (Lzd)

• Es una oxazolidinona, dirigido a bacterias gram positivas resistente aprobado el 2000.

• La indicación es para un uso de hasta 28 días 600 mg bid.

• A pesar de que en estudios in vitro es bacteriostático y con EBA muy baja y escasa actividad esterilizante, en estudios clínicos se observa efectividad.

• Afecta la síntesis de proteínas a nivel de los ribosomas.

• Al usarse en esquemas prolongados hay riesgo de eventos adversos:– Mielosupresión ( anemia ).

– Neuropatía periférica.

– Neuritis óptica.

– Dermatitis

– Gastritis.

Frecuencia de EA en el grupo LZD

32,5% XDR

Tioridazina (Tio)

• Es una droga del grupo de fenotiazinas usadas para el manejo de psicosis y depresión.

• Debido a efectos adversos y la aparición de nuevas drogas para manejo psiquiatrico han quedado en desuso.

• Anteriormente se observo sus efectos en tuberculosis.

• Nuevamente en uso por falta de otras drogas para tratamiento.

• La presentación disponible es de tabletas de 100 mg.

• La dosis efectiva no esta bien definida, por lo que es variable máximo 400 mg.

• Se recomienda iniciar con 25 mg y aumentar 25 mg cada semana.

• La dosis total se puede administrar en forma fraccionada 4, 3 o 2 veces al día.

• Se administra por los 24 meses de tratamiento.

Tioridazina:RAM

• Somnolencia.

• Vision borrosa.

• Movimientos extrapiramidales.

• Acatisia.

• Visión borrosa.

• Fotosensibilidad: pigmentación con exposición al sol.

• Nauseas-vomitos.

• Dolor abdominal.

• Leucopenia.

• Neuroléptico maligno.

• Alteraciones cardiológicas: hipotensión ortastatica, hipertensión, prolongación de intervalo QT, taquicardia ventricular.

Imipenem-Cilastatina (Ipm/Cln)

• Es un ATB carbapenem utilizado contra infecciones intrahospitalarias.

• Pertenece al grupo de B-lactámicos ( penicilina y cefalosporinas ).

• Tiene acción bactericida en asociación con acido clavulámico.

• La presentación es frasco de 500 mg con una dosis máxima de 2 gramos dividido en 2 dosis cada 12 horas.

• El uso es por un máximo de 12 meses.

Imipenem: administracion

• Se diluye en 100 ml de solución.• Las soluciones son estables por 4 horas a

temperatura ambiente o 24 horas refrigerada.• Color normal de claro a amarillo. Se debe

desechar si es marrón.• No se administra en bolo.• Si la dosis es > 500 mg se debe administrar > 40-

60 min.• Si hay molestias se disminuye la velocidad de

administración.

Imipenen: RAM

• Nauseas, vómitos, cefalea ( velocidad administración).

• Diarrea.

• Reacciones cutáneas.

• Coloración orina anormal.

• Anemia

• Leucopenia

• Confusión, convulsiones.

Bedaquilina (Bdq)

• Es un nuevo antibiótico del grupo de diarilquinolinas.

• Su acción es inhibiendo las síntesis de ATP que es la fuente de energía del bacilo; siendo un nuevo forma de acción de los antibióticos.

• Debido al problema de la emergencia de cepas resistentes, es que solo con estudios en fase 2 la FDA y la OMS el 2013 recomienda su uso.

• Tiene una buena absorción oral y mejora con comidas, teniendo una vida media de 5 meses y medio.

• Genera el metabolito N-monodesmetil (M2), no tiene mayor actividad antimicobacteriana, pero esta correlacionada con el incremento del intervalo QT.

• Se debe vigilar el intervalo QT monitorizando ECG al inicio y luego cada 4 semanas.

• No esta establecido su uso en niños y gestantes o madres en lactancia.

• No se ajusta la dosis en enfermedad renal y hepática leve y moderada.

• No esta establecida la dosis en enfermedad severa. Uso con precaución.

• Contraindicaciones/precauciones:

– Arritmias ventriculares.

– Intervalo QT >500 ms.

– Enfermedad hepática severa.

– Albumina sérica <2,8 g/dl (relacionado con incremento de QT).

– Hipocalemia (relacionado con incremento de QT).

• Reacciones Adversas: – Frecuentes:

• diarrea,

• cefalea,

• náuseas,vómitos,

• dolor articular.

– No frecuentes: • prolongación de intervalo QT,

• hiperuricemia,

• elevación de transaminasas,

• incremento de pancreatitis.

• Interacciones:

– Evitar administrar con inductores de la citocromo CYP3A4 como rifampicina y efavirenz), puede reducir su actividad.

– Inhibidores de la CYP3A4 (antimicóticos, macrolidos, inhibidores de proteasas), pueden elevar los niveles de bedaquilina.

Clofazimina (Cfz)

• Esta droga es una riminofenazina, fue inicialmente estudiado para TB.

• Se encontró pobre eficacia in vivo en modelos en guinea pig y simios, por lo que su desarrollo clínico se abandono.

• Luego se observo su eficacia contra M. leprae, M. avium, y M. kansasii.

• Su efectividad seria debido a:

– Tiempo de vida media prolongado (65-70 días).

– Lenta eliminación.

– Alta concentración en macrófagos.

– Rápido ingreso en fagocitos.

• Es una droga que tiene actividad in vitro, pero no hay mucha información sobre su acción in vivo. Aunque hay estudios clínicos que avalan su uso en TB resistente.

• Administración: Se administra por vía oral, se absorbe el 70% de la dosis. Se mejora su absorción y tolerancia con comidas. El tiempo de vida media en los tejidos es de 70 días.

• Penetración Sistema Nervioso Central (SNC): Hay información limitada sobre su acción en SNC.

• Uso en enfermedad renal: No se requiere modificar la dosis.

• Uso en enfermedad hepática: Se metaboliza parcialmente en el hígado, por lo que debe usarse con precaución en hepatopatía.

• Uso en gestación: No se recomienda debido a la información limitada. Se debe evitar en la lactancia por que puede producir hiperpigmentación del lactante.

• Reacciones adversas:

– Coloración piel, mucosas, conjuntiva, cornea, fluidos corporales.

– Intolerancia oral.

– Sequedad de piel, prurito, rash, ictiosis, xerosis.

– Fotosensibilidad.

– Sangrado y obstrucción intestinal.

– Prolongacion de QT.

• Interacciones: Si se usa con drogas que prolongan el intervalo QT como fluoroquinolonas, delamanid, antimicóticos, bedaquilina; puede causar prolongación adicional de dicho intervalo.

Delamanid (Dlm)

• Es un nuevo antibiótico un nitrodihidro-imidazo-oxazole.

• La actividad bactericida es por inhibición de los acidos ketomicolico y metoximicolico que forman parte de la pared celular.

• Ante la emergencia de la resistencia la OMS el 2014 recomienda su uso en TB resistente. En los estudios en fase 2 produce una mayor proporción de conversión en pacientes con TB MDR que el placebo

Proporción de conversión de cultivo con delamanid a los 57 días

• El completo perfil metabólico no ha sido aún esclarecido; por lo que su potencial de interacción con otras drogas no se conoce.

• Lo que si se ha evaluado es su potencial de prolongar el intervalo QT, por lo que no debe administrarse con drogas que incrementen fuertemente dicho intervalo.

• Se debe vigilar el intervalo QT monitorizando ECG al inicio y luego cada 4 semanas.

• Contraindicaciones/precauciones:

– Arritmias ventriculares.

– Intervalo QT >500 ms.

– Enfermedad hepática severa.

– Albumina sérica <2,8 g/dl (relacionado con incremento de QT).

– Hipocalemia (relacionado con incremento de QT).

• Reacciones Adversas:

– Frecuentes:

• diarrea,

• cefalea,

• náuseas, y vómitos.

– No frecuentes:

• prolongación de intervalo QT.

• Interacciones:

– Evitar administrar con inductores de la citocromo CYP3A como rifampicina y carbamazepina, puede reducir su actividad.

– No afecta la concentración plasmática de otras drogas anti TB.

Precauciones con el intervalos QT

• Incrementan fuertemente el intervalo QT:

– Bdq, Dlm, Mfx, Tio

• Incrementan con menor intensidad el intervalo QT:

– Cfz, Lfx.

Monitoreo de TB XDRProcedimientos

Estudio

basal

Meses de tratamiento*

15 días 30 días 45 días 2 3 4 5 6 9 12 15 18 21 24

Evaluación médica X X X X X X X X X X X X X X X

Hemograma completo X X X X X X X X X

Perfil de coagulación X X X X X X X X

Glicemia en ayunas X X X X X X X X

Urea, Creatinina X X X X X X X X X X

Perfil hepático X X X X X X X X X X

Electrolitos (Na, K, Cl, Ca, Mg) X X X X X X X X

Examen completo de orina X Según indicación de médico consultor

Parasitológico seriado X Según indicación de médico consultor

TSH (si esquema incluye Eto o PAS) X Según indicación de médico consultor

Prueba rápida o ELISA para VIH 1-2,

VHB y VHC, HTLV-1

X X

Prueba de embarazo (mujeres en

edad fértil)

X

Procedimientos

Estudio

basal

Meses de tratamiento*

15

días

30

días

45

días

2 3 4 5 6 9 12 15 18 21 24

Radiografía de tórax X X X X X X X X X X

Baciloscopia (Bk) X X X X X X X X X X X X X X

Cultivo X X X X X X X X X X X X X X

Evaluación por enfermera de

UNET

X X X X X X X X X X X X X X X

Evaluación por Servicio Social X

Evaluación por Sicología X X X

Evaluación por psiquiatría X X X X X X

Evaluación

Por cardiología

X X X X X X X X X

Electrocardiograma X X X X X X X X X

Procedimientos

Estudio

basal

Meses de tratamiento*

15 días 30 días 45 días 2 3 4 5 6 9 12 15 18 21 24

Audiometría y evaluación por ORL X X X X

Evaluación por oftalmología X X X X X X

Consejería nutricional X X X X X X X X X X X

Control por planificación familiar X X X X X X

Control de Peso X X X X X X X X X X X X X

EVALUACION CARDIOLOGICABdq, Cfz, Tio

Correccion de intervalo qT

Neuropatia periféricaLzd

• Se evalua:– Reflejos osteotendinosos

– Sensibilidad de vibración periférica.

Reflejo aquiliano

Vibraciòn perifèrica

Vibracion Resultado

> 10 s Normal

6-10 s Perdida leve

< 5 s Perdida moderada

No sintió Perdida severa

Neuritis ópticaLzd

• Se evalua;– Agudeza Visual (Snellen).

– Discriminacion de colores ( Test Ishihara).

Cartilla de Snellen

Test de Ishihara