MARCADORES

TUMORALES

PUNTOS BASICOS

DR. HECTOR MARRUFO ORTEGA

PATOLOGIA CLINICA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO

DEFINICION

• Cáncer: resultado de la transf. geno y fenotípica de la célula

• Pérdida del control del crecimiento celular.

• Sustancias y moléculas sec. a la actividad del metabolismo celular

• Enzimas, proteínas, metabolitos u hormonas pueden ser utilizadas como marcadores tumorales. (MT)

DEFINICION

• Marcador tumoral: molécula identificada con el proceso de – Transformación maligna,

– Proliferación,

– Diferenciación.

– MTS de células neoplásicas

• El valor depende – Utilidad clínica

– Especificidad y sensibilidad.

• Marcadores tumorales no sólo en el– Diagnóstico????

– Monitorización

– Factores pronóstico o de riesgo

– Seguimiento (recaída)

HISTORIA• La proteína de Bence Jones: 1er MT

• Cadena ligera de Ig (MM)

• Traduce presencia de Ig monoclonal en el suero.

• Cantidad de proteína de BJ en orina y suero en el seguimiento y monitorización del Tx.

• Concentración urinaria y tipo de cadenas refleja con gran sensibilidad la masa tumoral del mieloma.

HISTORIA

• 60 y 70’s número limitado de MT disponibles para Dx y manejo de los pacientes de cáncer.

• Desarrollo de este campo se dirigió en su inicio a tumores de baja incidencia:

– Feocromocitoma: norepinefrina

– Tumores carcinoides la vía del triptófano-Ácido hidroxi-indol-acético

HISTORIA• Células neoplásicas presentan alta

tasa de actividad glicolítica en presencia de oxígeno. (Warburg)

• Monitoreo de enzimas glicolíticas durante el tratamiento de ciertos pacientes de cáncer

• Enzimas asociadas progresivamente a tumores (fucosiltransferasa, la arilsulfatasa o la deoxitimidina trifosfatasa)

HISTORIA

• Fosfatasa alcalina placentaria-like, (isoenzima Regan) 1er proteína carcino-embrionaria identificada.

• Enzima producida por el sincitiotrofoblasto (placenta) después de la sem. 12 de gestación.

• Aumenta cáncer colo-rectal avanzado

HISTORIA• 1960 Antígeno carcinoembrionario

(ACE/CEA) en el Ca colo-rectal

• Desarrollo técnica RIA p/cuantificar

• Nueva era de investigación en MT y sus aplicaciones.

• Descubrimiento de CEA inició búsqueda de ag tumorales fetales o las proteínas carcino-embrionarias derivadas del estudio de isoenzimas asociadas a los procesos glicolíticos

PUNTOS BÁSICOS

• Las características marcador ideal son:

a)Fácil determinación.

b)Económico.

c)100% sensible.

d)100% específico.

• Ningún marcador tumoral reúne todas estas características

• Útiles e importantes en la valoración de pacientes cáncer.

PUNTOS BÁSICOS

• Características para su utilización clínica

• Confirmar su papel y capacidad de uso.

• Verdaderos positivos: Número de pacientes que actualmente padece cáncer en una población con un resultado positivo para un marcador tumoral.

• Falsos positivos: Número de pacientes de una población con un resultado positivo para un marcador tumoral que no padecen cáncer.

PUNTOS BÁSICOS• Verdaderos negativos: Número de

pacientes de una población con un resultado negativo para un marcador tumoral que no tienen cáncer.

• Falsos negativos: Número de pacientes de una población con un resultado de test negativo para un marcador tumoral que padecen cáncer.

• Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad.

PUNTOS BÁSICOS

Verdaderos positivos

Sensibilidad = ––––––––––––––––––––––––––––––Verdaderos positivos + Falsos negativos

• La sensibilidad es una medida de la positividad verdadera.

• Las muestras usadas para determinar la sensibilidad proceden todas de pacientes con cáncer

PUNTOS BÁSICOS

• MT 100 % sensible si de 100

personas con un cáncer dado, las

100 mostraran niveles elevados

para dicho marcador.

• No existe debido a que:

– Ca no producen el MT.

– Cáncer lo produce pero en

concentraciones muy bajas

– Niveles elevados tumor en estado

avanzado.

PUNTOS BÁSICOS

• Especificidad: La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cáncer de aquellos que lo tienen.

• Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad son de pacientes sanos y pacientes con enfermedades no tumorales.

Verdaderos negativos

Especificidad = –––––––––––––––––––––––––––––Falsos positivos + Verdaderos negativos

PUNTOS BÁSICOS

• Un MT sería 100% específico si en 100 personas sanas, sin cáncer, en las 100 el marcador diera resultado negativos o en el rango normal.

• Problema:

– MT se producen en concentraciones elevadas en personas sanas

– Niveles elevados en enfermedades benignas

PUNTOS BÁSICOS

• Especificidad del 100% identificará sólo pacientes con el tipo concreto de tumor y no otros con lesiones benignas o enfermedades no tumorales.

• Especificidad medida de la falsa positividad (lo que guía a un falso diagnostico)

• La sensibilidad y la especificidad se encuentran inversamente relacionadas y tienen un valor umbral seleccionado para ese marcador tumoral específico.

PUNTOS BÁSICOS

• El valor umbral (cut-off), para un MT se obtiene del percentil 95 de los valores encontrados en la población investigada que no tienen cáncer.

• Regla:

– Existe una superposición entre las concentraciones del MT en pacientes sanos o pacientes con enfermedades no tumorales o con lesiones benignas y aquellos pacientes con cáncer.

PUNTOS BÁSICOS

• Por tanto, un valor más bajo o más alto puede seleccionarse (percentil 99 o percentil 90) en relación con los valores obtenidos por los pacientes sin neoplasia, de acuerdo con el marcador tumoral para el cual el test se ha usado. (valores de referencia)

• Si un valor más bajo de umbral se selecciona, un número más elevado de pacientes sin cáncer mostrará valores positivos y un menor número de pacientes con cáncer tendrán resultados negativos, produciendo un descenso en la especificidad pero un aumento en la sensibilidad.

PUNTOS BÁSICOS

• Por el contrario, si el valor umbral o cut-off se coloca en cifras más elevadas, con objeto de asegurar que los pacientes sin cáncer no tengan un valor positivo del test, puede conducir a que un mayor número de pacientes con cáncer presenten valores de marcador normales. Esto conllevaría una menor sensibilidad pero una mayor especificidad del marcador.

PUNTOS BÁSICOS• El concepto de valor predictivo

positivo (VPP) se define como la probabilidad de que un paciente con un test positivo tenga cáncer; es también la proporción de pacientes con enfermedad que han sido correctamente identificados mediante el test.

• Sólo se utilizan para este cálculo aquellas muestras de pacientes con y sin cáncer que muestran resultados positivos

Verdaderos positivos

VPP = –––––––––––––––––––––––––––––––Verdaderos positivos + Falsos positivos

PUNTOS BÁSICOS

• El valor predictivo negativo (VPN) se define como la probabilidad de que un paciente con un test negativo no tenga cáncer.

• Es también una medida de la proporción de personas libres de enfermedad que son correctamente diagnosticadas.

Verdaderos negativos

VPN = ––––––––––––––––––––––––––––––Verdaderos negativos + Falsos

PUNTOS BÁSICOS

• Incidencia y prevalencia.

• Incidencia: el número de nuevos casos que ocurren durante un tiempo.

• Tasa de incidencia para una enfermedad es el número de casos por unidad de población.

PUNTOS BÁSICOS

• Prevalencia: número de casos de la enfermedad que existen en la población en un momento determinado.

• Tasa de prevalencia es el número expresado por unidad de población;

• Prevalencia de una enf. varía de acuerdo con el producto de la incidencia de la enfermedad y su duración (tiempo desde el diagnóstico a la curación o muerte)

PUNTOS BÁSICOS

• Cuando la incidencia y la duración permanecen constantes en el tiempo, la prevalencia de una enfermedad es igual al producto de su incidencia y duración.

PUNTOS BÁSICOS

• Perfil variable de utilidad:

– Detección.

– Diagnóstico.

– Pronóstico.

– Valoración de respuesta al tratamiento.

– Vigilancia para recurrencia.

PUNTOS BÁSICOS

• Requerimientos como prueba de diagnóstico se requiere

– Alta sensibilidad para localizar un tumor en etapa temprana y

– Alta especificidad para proteger a los pacientes de resultados falso positivos.

• Herramienta no invasiva y confiable en la práctica médica oncológica.

PUNTOS BÁSICOS

• En pacientes oncológicos son un complemento a estudios ya que:

– El nivel MT puede elevarse en personas con alt. benignas.

– MT no se eleva en todas las personas con Ca. especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad.

– Muchos MT no son específicos a un tipo particular de cáncer;

– Nivel MT puede aumentar como consecuencia de más de un tipo de cáncer.

PUNTOS BÁSICOS

• La sensibilidad de los marcadores tumorales varía en relación con el estadio tumoral: – Baja en estadios iniciales

– Elevada en estadios avanzados.

• Mayoría de los MT no son tan útiles en el diagnóstico, pero sí en el pronóstico, diagnóstico precoz de recidiva y control evolutivo de un tumor.

PUNTOS BÁSICOS

• Presentan elevación en condiciones benignas.

• Distinguir ante la elevación MT se debe a una enf. benigna o maligna:

1)Concentración del MT y control evolutivo.

– Los incrementos séricos de la mayoría de los MT en ausencia de neoplasia suelen ser moderados, muy inferiores a los hallados en pacientes con tumo o MTS.

PUNTOS BÁSICOS

2)Si el MT es producido por células neoplásicas:

– Concentraciones séricas se incrementarán como consecuencia del crecimiento tumoral.

– 2 o 3 determinaciones seriadas con un intervalo superior a la vida media del MT, puede discernirse

• Origen tumoral (incremento continuo)

• No tumoral (estabilización).

PUNTOS BÁSICOS

Los MT pueden ser:

• Proteínas tumorales específicas:

– MT expresado solamente en célulastumorales .

– Un oncogen es traslocado y fusionado aun promotor activo de otro gen , elresultado es una producción activa yconstante de proteínas de fusión lo quelleva al desarrollo de una enfermedadmaligna .

– El mejor ejemplo es el CromosomaFiladelfia de la Leucemia MieloideCrónica .

PUNTOS BÁSICOS

• Proteínas no específicas omarcadores relacionados concélulas malignas :

– Antígenos oncofetales y otro tipo demarcadores son expresados en célulasdurante el período embrionario y célulascancerosas .

– Ag. Carcinoembrionario y laAlfafetoproetína

PUNTOS BÁSICOS

• Proteínas celulares específicassobre expresadas en célulasmalignas :

– Algunas proteínas son expresadasnormalmente por células diferenciadas

– Aumento de la expresión alto índiceen células tumorales , por lo cual elaumento de su concentración puedeser utilizado como marcador tumoral

– Antígeno Prostático Específico ( PSA )

PUNTOS BÁSICOS

UTILIDAD

• Marcadores utilizados paraScreening:

– PSA es utilizado por algunos parascreening de Cáncer de próstata , sinembargo no es una recomendaciónaceptada universalmente

PUNTOS BÁSICOS

• Marcadores Utilizados paraDiagnóstico (complemento):

– Cáncer de ovario: CA 125.

– Ca de testículo: beta HGC yAlfafetoproteína (AFP)

– Cáncer de Tiroides: Tiroglobulina yCalcitonina

– Sarcoma de Ewing : t(11;22)

– Melanoma : Tirosinasa;

– Linfoma : t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) ,t(3;14).

PUNTOS BÁSICOS

• Marcadores utilizados paraEstadificación y Pronóstico:

– Ca de mama: Receptor de estrógenos, CA 15.3 , Her-2/neu

– Ca de colon: ACE

PUNTOS BÁSICOS

• Marcadores utilizados paraSeguimiento:

– Ca de colon : ACE

– Ca de mama: CA 15.3.

– Ca de próstata: APE/PSA

– Ca de ovario: CA 125.

– Ca de Tiroides: Tiroglobulina yCalcitonina.

– Ca de testículo: HGC y AFP Linfoma:t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) , t(3;14)

USO CLINICO

• Vida media de los MT dada por:

– Composición

– Vía de eliminación

– Vía de excreción.

• MT "falsamente" elevados en enfermedad hepática o renal debido a inadecuada excreción

USO CLINICO

Diagnóstico:

• Determina si una persona tiene el

cáncer o no.

• Mayoría MT con poca especificidad

y sensibilidad los hace poco aptos

para el diagnóstico.

• Riesgo de positivo en personas

sanas o negativo en personas con

el cáncer.

USO CLINICO

• Para aumentar la especificidad y

la sensibilidad:

– Combinación de marcadores

– Combinación con otras técnicas

(US, TAC).

• No adecuados para tamizaje

(screening) en general.

• Cierta utilidad en poblaciones de

riesgo (PSA/APE)

USO CLINICO

Monitoreo del Tx y detección de

recurrencias

• Utilidad en remisión o activación.

• Durante Tx indica efectividad

• Rediseño del tratamiento.

• Recurrencias post operatorias, con el

grado de aumento de los niveles MT

• Elevación antes de síntomas,

Detección precoz de la reaparición

del cáncer

USO CLINICO

Pronóstico

• Niveles MT aumentan con la progresión

del tumor

• Altos en MTS

• Altos niveles son de mal pronóstico.

• MT bajo no reflejan la agresividad del

tumor, indica inicio o confinación

• No existe una concentración corte

que diferencie entre tumores

benignos y malignos