Metaanálisis: claves para interpretar una herramienta de investigación controvertida

IntroducciónBajo la denominación metaanálisis se englobala metodología necesaria para la recogida dedatos sobre un determinado tema de investiga-ción, a partir de todos los estudios que se pue-dan localizar, y al conjunto de técnicas cuanti-

tativas, fundamentalmente estadísticas, que seaplican a los resultados de esos estudios paraobtener parámetros de medida globales quecombinen los hallazgos de todos los trabajosseleccionados.El metaanálisis es probablemente la consecuen-cia de la lógica evolución de las revisiones queen el campo de la investigación y difusión deconocimientos en medicina cuenta con unalarga tradición. Sin embargo, mientras que enla revisión narrativa tradicional, donde el autoro autores aportaban bibliografía seleccionada,de tal manera que la evidencia de una conclu-sión se basaba habitualmente en el mero re-cuento de documentación a favor o en contra,

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Metaanálisis: claves para interpretar unaherramienta de investigación controvertida

L. M. Molinero Casares

Alce Ingeniería. Madrid

Correspondencia:L. M. Molinero Casares.Alce Ingeniería.C./ Fray Luis de León, 1, bajo D.28230 Las Rozas (Madrid).E-mail: [email protected]

Se denomina metaanálisis al procedimiento estadísti-co que integra los resultados de estudios indepen-dientes, pero con un diseño similar. Se logra así ma-yor potencia estadística para detectar diferenciasentre tratamientos y obtener mayor precisión en losresultados. Además de proporcionar una estimaciónmás precisa del efecto global, en algunos casos unexamen adecuado de la heterogeneidad entre los es-tudios individuales puede suministar información degran relevancia clínica.En este artículo se traza un resumen de la historia, prin-cipios, métodos estadísticos y metodología del meta-análisis, así como de sus ventajas e incovenientes.El aumento actual en el número de metaanálisis que sepublican en las revistas médicas y también en hiperten-sión refleja el creciente reconocimiento de la importan-cia que esta técnica tiene para mejorar el conocimientosobre el cuidado de la salud. Y, sin embargo, los meta-análisis, incluso cuando proporcionan resultados con-cluyentes, reciben menos atención que los estudios quecombinan, lo que hace presumir que también tienenuna menor influencia en la práctica clínica.Este artículo puede ayudar a comprender la importan-cia y utilidad de esta técnica, que es claramente supe-rior y más objetiva que la revisión narrativa tradicionaly que, no obstante, no está libre de controversia.

Palabras clave: metaanálisis, revisión sistemática, bioes-tadística.

Meta-analysis: keys to interpret a controversial research toolMeta-analysis is a statistical procedure that integratesthe result of several independent studies of similiardesign. It achieves higher statistical power for detec-ting differences between treatments and obtains mo-re precise estimates of outcome. In addition to provi-ding a precise estimate of the overall effect, in someinstances appropiate examination of heterogeneityacross individual studies can produce clinically use-ful information.This article outlined and illustrated the history, princi-ples, statistical methods, strengths, and weakness ofmeta-analysis.The recent growth in the numbers of published meta-analysis in medical journals, also in hypertension, re-flects growing recognition of their importance for im-proving knowledge about health care. Neverthelessmeta-analysis, even when conclussive, currently re-ceive less attention than the trials which they pool,and this is probably reflected in a smaller degree ofinfluence on clinical practice. This paper can helpthe readers to understand the importance and useful-ness of this thecnique that is clearly superior to thenarrative approach to reviewing medical research,but that is not without controversy.

Key words: Meta-analysis, systematic review, biostatistics.

o como mucho en el peso, fundamentalmentesubjetivo, que se otorgaba a determinadas fuen-tes o estudios, por el contrario en la revisión sis-temática se trata de formalizar la metodologíatanto del proceso de selección de estudios co-mo la inclusión de datos y el posterior análisisde éstos mediante técnicas cuantitativas especí-ficas1.

Un poco de historia

La idea no es nueva: ya en 1904 el matemáticobritánico Karl Pearson ideó un procedimientopara combinar resultados de pequeños estudiosque no tenían suficiente potencia con el objeti-vo de poder llegar a conclusiones estadística-mente significativas y así obtener un resultadomás concluyente2. Éste es precisamente uno delos principales objetivos del metaanálisis: reco-pilar y combinar diferentes estudios que, aun-que sean clínicamente relevantes, pueden nollegar a ser estadísticamente significativos debi-do a su tamaño o la gran variabilidad de los re-sultados. Al obtener por este procedimiento unamuestra mayor, logramos disminuir la probabili-dad de cometer un error de tipo II (este error esla probabilidad de no detectar una diferenciade una determinada magnitud entre los gruposcuando en efecto existe o, lo que es lo mismo,la probabilidad de concluir que en nuestro estu-dio no existen diferencias estadísticamente sig-nificativas cuando en realidad no es así). Porello las técnicas de metaanálisis constituyenuna alternativa interesante a los grandes ensa-yos cuando éstos no son viables3.Aunque se citan diferentes ejemplos históricosdel uso de metaanálisis, como el caso de Coch-ran en 1937, estas técnicas no fueron objeto deespecial atención hasta que en 1976 el psicólogoGlass acuñó el término metaanálisis4, técnicaque ya desde su origen fue objeto de una granpolémica, llegando a ser calificada por algunoscomo un ejercicio de “mega-estupidez”5.

El metaanálisis en Medicina

En Medicina probablemente una de las prime-ras publicaciones que puede ser calificada co-mo metaanálisis data de 1955, y curiosamenteestudia el efecto placebo6, aunque las técnicasmatemáticas allí empleadas son muy simplistas. El metaanálisis fue “redescubierto” para la Me-dicina en la década de los ochenta, y utilizadofundamentalmente para combinar resultados deensayos clínicos aleatorizados en campos comolas enfermedades cardiovasculares, oncología ycuidados perinatales3. Fue paradigmática la pu-blicación en 1982 de un metaanálisis que com-binando pequeños estudios sugería que el trata-

miento trombolítico con estreptocinasa podíareducir la mortalidad por infarto agudo de mio-cardio en un 20 %7, lo que sería confirmado porgrandes ensayos clínicos efectuados posterior-mente8. Precisamente este caso se cita en casitodos los textos favorables al metaanálisis comoun ejemplo de las conclusiones a las que se ha-bría llegado si se hubiera efectuado este análisisa tiempo: Lau et al demostraron que se podíahaber concluido ya en 1973 combinando losensayos disponibles hasta la fecha, que el trata-miento con estreptocinasa reducía significativa-mente la mortalidad en el infarto agudo de mio-cardio (IAM)9 y, sin embargo, no fue permitidaesta indicación, salvo en Italia, hasta la realiza-ción de un gran ensayo clínico en 1986.Un interesante ejemplo de metaanálisis en Me-dicina, en el que no sólo interesa estimar elefecto medio combinado, sino también analizarlas causas de las divergencias entre estudios, esel efectuado por Colditz et al sobre el efectoprotector de la vacuna BCG para prevenir la tu-berculosis. Esta vacuna fue descubierta por Cal-mette y Guérin, del instituto Pasteur, a princi-pios del siglo XX. Su utilización comenzó enFrancia en 1921, difundiéndose rápidamente,de tal manera que hasta la fecha se calcula quehabrán sido administradas más de 3 billones devacunas en todo el mundo10.Sin embargo, el uso de la vacuna no ha estadoexento de controversia desde el origen: se hanefectuado numerosos estudios para analizar suefectividad en todo el mundo y los resultadosno pueden ser más dispares. La incidencia de la tuberculosis (TB) en EE.UU.ha ido en aumento desde 1980, sobre todo des-de la aparición del sida y también en las mino-rías más desfavorecidas, por lo que en 1992 elCDC (Federal Centers for Disease Control andPrevention) se planteó efectuar un metaanálisisque valorase la efectividad global de la vacunacontra la TB. En ese trabajo se determina unefecto protector global del 50 %, pero se anali-zan además, mediante técnicas especiales deregresión, las posibles causas de heterogenei-dad, entre las que destaca como más influyentela distancia del lugar de administración al Ecua-dor y un índice de calidad del estudio11.Una buena muestra de la necesidad de utilizarel metaanálisis en Medicina como herramientapara aportar objetividad en una revisión lo cons-tituye el caso de la relación entre la vitamina Cy la prevención del resfriado común. El premionobel Linus Pauling en su libro How to live lon-ger and feel better indicaba que la vitamina Cprevenía los resfriados, citando unos treinta es-tudios que lo confirmaban10. Sin embargo, dife-rentes revisiones sistemáticas no han podidoconfirmar este aserto y en la base de datos de re-visiones sistemáticas Cochrane del 200012 pode-

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L. M. MOLINERO CASARES—METAANÁLISIS: CLAVES PARA INTERPRETAR UNA HERRAMIENTA 233L. M. MOLINERO CASARES—METAANÁLISIS: CLAVES PARA INTERPRETAR UNA HERRAMIENTA DE INVESTIGACIÓN CONTROVERTIDA 000

mos leer la siguiente conclusión: la utilizaciónsuplementaria de vitamina C en grandes dosisdiarias a largo plazo no parece que prevenga losresfriados. Hay un modesto beneficio en cuandoa la reducción de los síntomas de éste, aunquela relación dosis-beneficio terapéutico necesitamayor estudio.En la actualidad el gran crecimiento del númerode revisiones sistemáticas publicadas refleja pro-bablemente la importancia que se le concede co-mo herramienta para mejorar el conocimientomédico y su cada vez mayor aceptación13. Tantoes así, que el término metaanálisis fue incluidocomo Medical Subject Heading (MeSH) en el sis-tema de indexación del Medline de la NationalLibrary of Medicine (NLM), reconocimiento quefue más expreso cuando en 1993 el término fueaceptado por la NLM como un tipo de publica-ción. Además, el auge de la denominada “medi-cina basada en la evidencia” (resulta curioso queen la traducción castellana de best evidence ha-bitualmente se suprima el término best y no sehable de la mejor evidencia), fundamentalmentea partir del trabajo de Cochrane en 197214, hacontribuido en gran medida a popularizar el usode las revisiones sistemáticas.

Luces y sombras

Pero, como casi siempre, hay un lado oscuro:discrepancias entre los resultados de algunosmetaanálisis y los hallazgos de posteriores ensa-yos clínicos aleatorizados de gran tamaño han da-do lugar a que las críticas a esta técnica arrecien.Por citar un ejemplo, en un metaanálisis deocho estudios aleatorizados de pequeño tama-ño se sugería que el magnesio intravenoso po-dría reducir el riesgo de infarto agudo de mio-cardio en un 55 % (p < 0,001)15, 16, lo que fuerebatido por un gran ensayo clínico aleatoriza-do en el que participaron 58.050 pacientes17. Otro ejemplo problemático lo encontramos alexaminar los resultados de dos metaanálisis quecomparaban la eficacia preventiva de trombosiscon una heparina de bajo peso molecular frentea la heparina estándar después de cirugía18, 19

con resultados discrepantes. La diferencia pri-mordial en ambos estudios radicaba en el crite-rio de inclusión20, que junto a los problemas dehomogeneidad entre estudios constituyen elverdadero nudo gordiano del metaanálisis co-mo más adelante se comenta.El argumento que postula que la precisión obte-nida por el metaanálisis es espuria, debido a quela combinación de resultados de estudios reali-zados bajo diferentes condiciones no es válida,cobra una especial importancia desde el mo-mento en que en un ambiente donde la necesi-dad de publicar es una prioridad para mejorar

el currículum: es más fácil y menos costosoefectuar un trabajo de investigación bibliográfi-ca que diseñar un buen ensayo clínico.Sin embargo, no sería lógico declarar como invá-lida una técnica por el mero hecho de que en al-guna ocasión sus resultados no sean adecuados,sin profundizar en las causas y sobre todo en loscriterios de aplicación en esos casos específicos.No obstante, la polémica está servida, aunque loque nadie puede negar al metaanálisis es que ha-ce mucho más transparente el proceso de revi-sión, disminuyendo la subjetividad inherente acualquier tarea de recopilación de evidencia.

Fases del metaanálisis

Al tratarse de un proceso de recopilación ycombinación de información, el metaanálisis esun estudio observacional, cuyo universo o po-blación lo constituyen todos los trabajos reali-zados sobre el asunto en estudio y en el que de-ben darse al menos los mismos pasos que encualquier otro proceso de investigación21:1) Formulación del tema que se va a estudiar yde las razones para ello.2) Descripción de la población objeto de estu-dio y sobre la que se generalizarán las estima-ciones.3) Definición de un protocolo de trabajo.4) Definición de las variables a estudiar y cuálo cuáles se consideran variables respuesta.5) Fijar la diferencia mínima en la variable res-puesta que se considera que tiene relevanciaclínica.6) Efectuar la recogida de datos: búsqueda detrabajos relacionados.7) Obtención de resultados.8) Publicación: se informará, además de los re-sultados, del período de tiempo cubierto en labúsqueda de estudios, las fuentes de informa-ción, las estrategias de búsqueda y los criteriosde inclusión y exclusión de trabajos, así comolos métodos estadísticos utilizados.Las razones para abordar un metaanálisis pue-den ser algunas de las siguientes:1) Se desea acumular evidencia en torno a unasituación documentada en diferentes trabajosque individualmente no tienen suficiente pesoestadístico para permitir tomar decisiones sóli-damente fundadas al lograr una mayor potenciaestadística.2) Intentar resolver el conflicto creado en tornoa algún asunto en el que los trabajos realizadosarrojan resultados contradictorios.3) Resumir de forma eficiente un tópico médi-co complejo y con abundante documentación.4) Para justificar la necesidad de ensayos demayor tamaño que los realizados hasta el mo-mento o, por el contrario, para justificar que no

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es necesario gastar tiempo y recursos en ensa-yos de mayor tamaño.5) Investigar cómo varía el efecto en diferentessubgrupos de población (análisis estratificado).6) Para intentar mejorar la generalización de unasunto ya conocido.Al igual que cualquier ensayo clínico, se debedocumentar el proceso de selección indicandolas estrategias de búsqueda utilizadas y las ba-ses de datos consultadas, así como los criteriospara incluir o excluir un trabajo. Esto últimocon mayor razón si en el proceso de búsqueday selección interviene más de una persona, pu-diendo incluso ser interesante o necesario efec-tuar algún tipo de medida de concordancia en-tre los documentalistas.

Sesgos de publicación

Una de las principales críticas que ha recibidoel metaanálisis se centra en el conocido y biendocumentado sesgo de publicación20, 22, y quepodemos resumir señalando que los trabajoscon resultados estadísticamente significativostienen mayor probabilidad de ser publicadosque los que no arrojan diferencias, y una vezaceptados tardan menos en ser publicados.También son citados con más frecuencia, lo queaumenta considerablemente la probabilidad deque aparezcan en una búsqueda bibliográfica.Asimismo, los ensayos con gran número de pa-cientes tienen mayor probabilidad de ser publi-cados, aunque sean de tipo negativo, es decir,que no documenten diferencias entre el grupode estudio y el de control. Entre los trabajos quese publican, aquéllos con resultados estadística-mente significativos tienen mayor probabilidadde aparecer en revistas en lengua inglesa, queson habitualmente las de mayor prestigio y difu-sión. No cabe duda que hay un sesgo favorece-

dor de determinado tipo de publicaciones, unimportante sesgo de idiomas y un sesgo de citas.Por otro lado, gran parte de la investigación mé-dica es financiada por las empresas farmacéuti-cas que inevitablemente serán reacias a publi-car trabajos en los que una nueva terapia no serevela como más eficaz que la actual.A todo ello hay que sumar el sesgo que puedeañadir el propio autor del metaanálisis, cuyo cri-terio para incluir o excluir trabajos puede estar in-fluenciado por los resultados aportados por éstos. Dado que, como ya se comentó, una de lasprincipales causas de discrepancia entre resul-tados de metaanálisis es el sesgo de selección23,en todo trabajo de este tipo deben quedar per-fectamente indicados los criterios que guiaronesa elección al objeto de poder comparar dife-rentes revisiones.Para evaluar el posible sesgo de publicación, entodo trabajo de metaanálisis se incluye un gráficodenominado de “embudo” (funnel plot)24 (fig. 1),en el que se representa un punto por cada tra-bajo incluido en la revisión, en el eje de las X lamagnitud del efecto medido y en el de las Y eltamaño del estudio. La interpretación de este gráfico se basa en el he-cho de que la precisión en la estimación del efec-to estudiado es mayor en trabajos con muestrasmás grandes. Así en ausencia de sesgo la formadel gráfico debe ser simétrica, como la de un em-budo, con la parte ancha hacia abajo, ya que ahíse encuentran las muestras de menor tamaño ypor tanto con menor precisión de estimación. Lasvariaciones de ese patrón en el gráfico son causade sospecha de presencia de sesgos de publica-ción y pueden ser contrastadas formalmente me-diante una técnica estadística diseñada al efecto.En la figura 2 se presenta otro ejemplo de gráfi-co que hace presumir sesgo de publicación, yaque, como se indicó más arriba, los trabajoscon gran número de pacientes están menos in-

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1 2 3 4 5 6 7Odds ratio

Tam

año

Fig. 1. Ejemplo de gráficade embudo (funnel plot).

fluenciados por el sesgo de publicación que lospequeños, aunque no documenten presencia deefecto significativo. Otra forma habitual de calibrar la posible pre-sencia de este tipo de sesgo consiste en calcularel número de ensayos negativos que sería nece-sario incorporar al metaanálisis para invalidarlos resultados actualmente obtenidos25.

Efecto global

Al ser el objetivo del metaanálisis aunar la in-formación aportada por los diferentes trabajos,un asunto crucial es determinar una medida es-tandarizada del efecto que permita precisamen-te esa combinación. Para ilustrar este aspecto imaginemos que parala valoración del efecto en los trabajos estudia-dos se utiliza una medida cuantitativa continuaque, en el caso de la hipertensión, puede ser lapresión diastólica y que en cada ensayo secompara la media del grupo de tratamiento conel grupo control. A la hora de combinar todoslos trabajos habrá que tener en cuenta los tama-ños de los mismos, ya que, a igual variabilidadentre pacientes, muestras mayores proporcio-nan mejores estimaciones y que, a la inversa, aigual tamaño de muestra la estimación es másprecisa en muestras con menos variabilidad en-tre individuos. Por otro lado, si la medida del efecto en cadatrabajo corresponde a la diferencia de las me-dias entre el grupo de tratamiento y el de control(d = m1 - m2), esa diferencia suele ser mayorcuando las medias son mayores. Así probable-mente un fármaco antihipertensivo tendrá ma-yor efecto absoluto en la reducción de la pre-sión arterial en pacientes con hipertensiónintensa que en pacientes con patología leve.Por ello parece lógico que en lugar de usar lasdiferencias absolutas obtenidas en cada trabajo

se calculen éstas con relación al número dedesviaciones típicas:

D = dσ

Este parámetro sí permite combinar los resulta-dos de los diferentes estudios.Cuando el resultado analizado es de tipo bina-rio o dicotómico: episodio de enfermedad car-diovascular, aparición de infarto de miocardio,fallecimiento, etc., el parámetro que se calculahabitualmente es el riesgo relativo de aparicióndel suceso en un grupo frente al otro, o el oddsratio que es aproximadamente igual al riesgorelativo (sólo cuando la prevalencia del sucesoes pequeña). El motivo de la utilización de los odds ratio enmetaanálisis, aunque su interpretación no seatan sencilla como la de un riesgo relativo, radicaen sus excelentes propiedades matemáticas ala hora de combinar información y de verificar lasignificación del efecto global de los estudioscombinados26. El odds ratio es especialmenteútil cuando se necesita ajustar el efecto en fun-ción de los valores de otras variables, en cuyocaso se emplea habitualmente la regresión lo-gística, donde los coeficientes estimados tienenuna interpretación directa como odds ratio.

Presentación de resultadosUna presentación típica de los resultados de unmetaanálisis es un gráfico de los odds ratio decada estudio incluido (o de la medida que sehaya empleado), con el intervalo de confianzadel 95 %, y del valor obtenido combinando to-dos los estudios con su correspondiente interva-lo de confianza (fig. 3).En este gráfico el orden de presentación de losestudios, en sentido vertical, puede efectuarsede diferentes formas, que permitirán revelar dis-

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0,2 0,4 0,6 0,8 1Odds ratio

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Fig. 2. Ejemplo de gráficade embudo con sesgo.

tintas características del resultado: por tamañode muestra; por fecha de publicación; por uníndice de calidad del estudio; por característi-cas del tratamiento: duración, dosis; por carac-terísticas de los pacientes, y por característicasdel ensayo: aleatorizados, no aleatorizados, ob-servacionales.La realización de “análisis de sensibilidad” seconsidera como complemento importante delos resultados de un metaanálisis. Para ello serecalculan los resultados excluyendo algunosestudios, siguiendo unos patrones determinadoscomo puede ser quitar los de peor calidad oaquellos que finalizaron anticipadamente, o losdatos correspondientes a ensayos no publicados,o cualquier otra condición, para comprobar si suexclusión afecta de forma significativa al resulta-do global obtenido con todos los estudios.

Análisis de homogeneidad

Pero los resultados de un metaanálisis no pue-den finalizar con el cálculo de una medida delefecto combinado de todos los estudios, sinoque es preciso analizar también la variabilidadentre los resultados de los diferentes ensayos,ya que la homogeneidad o por el contrario laheterogeneidad de éstos puede afectar en granmedida a la interpretación de ese efecto glo-bal27. Unos estudios homogéneos facilitan la in-terpretación del resultado.Una manera bastante útil, y por ello habitual,de presentar información respecto a la hetero-geneidad de los estudios de un metaanálisis esel gráfico de L’Abbé (fig. 4), en el que se repre-senta en el eje de las Y la frecuencia de res-puesta en el grupo de tratamiento frente a lafrecuencia de respuesta en el grupo de controlen el eje de las X28.En este gráfico la línea de 45° separa los estu-dios que fueron favorables al grupo de trata-

miento que estarán por encima de ella (supo-niendo que la aparición del suceso es positiva),de los que fueron desfavorables, que se sitúanpor debajo. La presencia de puntos dispersos in-dica heterogeneidad; si se agrupan en una zonaestrecha es señal de resultados más homogéneos.Aunque el objetivo principal del metaanálisissea la estimación media del efecto global deltratamiento, puede ser interesante, para ayudaren la toma de decisiones en la práctica clínica,extraer conclusiones respecto a cómo varía elefecto en función del perfil del paciente. Esto esalgo que encontramos habitualmente en los tra-bajos de investigación, donde en ocasiones sededica más espacio y esfuerzo a comentar có-mo afectan los resultados a diferentes grupos depacientes que al resultado global. No es tareainútil ya que en la práctica diaria cada pacientees único y esa información puede ser de crucialimportancia. Si la necesidad de disponer de un

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Estudio 3 (n = 6.569)

Estudio 2 (n = 6.357)

Estudio 1 (n = 8.700)

Global

0,5 1 1,5 2

Odds ratioFig. 3. Ejemplo de gráfica deodds ratio de un metaaná-lisis.

100

80

00 100

90

70

60

50

40

30

20

10

10 20 30 40 50 60 70 80 90Grupo control

Gru

po tr

atam

ient

o

Fig. 4. Ejemplo de gráfico de L’Abbé.

mayor efectivo de muestra es, como antes seapuntaba, una de las motivaciones para realizarun metaanálisis, tanto más importante es ese ta-maño de muestra cuando además se estratificaen subgrupos. Ahora bien, en el caso del análi-sis estratificado los métodos estadísticos a utili-zar son bastante más complicados.Un problema con el que frecuentemente se to-pa el metaanalista a la hora de efectuar un estu-dio por subgrupos es que sólo dispone de losdatos resumidos en las publicaciones corres-pondientes, así, por ejemplo, un posible meta-análisis sobre los efectos de una terapia antihi-pertensiva en ancianos puede encontrarse conel problema de que en distintos trabajos varíe elconcepto de anciano situando el límite de edaden unos casos quizá en 65, en otros en 70 y enotros en 60. Es evidente que lo ideal para elmetaanalista sería poder disponer de los datosindividuales de cada paciente. En el estudio deMacMahon et al29, por ejemplo, se utilizó unainformación más completa de seguimiento de los pacientes de un grupo para estimar las delos otros grupos y así poder corregir el “sesgode debilitamiento de la regresión” en el estudiocompleto.

Algunos ejemplos de metaanálisis en el estudio de la hipertensión arterial

MacMahon et al29 investigaron la relación entrelas cifras de presión arterial diastólica (PAD), laaparición de acidentes cerebrovasculares (ACVA)y la existencia de cardiopatía isquémica (CI).Revisaron nueve estudios observacionales conun total de 420.000 pacientes y un tiempo me-dio de seguimiento de 10 años (6-25 años); dis-tribuyeron las cifras de PAD en cinco categorías(76, 84, 91, 98 y 106 mmHg) para analizar elriesgo relativo de ACVA y CI en cada una deellas. Los resultados demostraron una asocia-ción positiva, continua e independiente entrelas cifras de PAD y las complicaciones vascula-res. El riesgo relativo de ACVA para las cifras dePAD más elevadas fue diez a doce veces másalto que con cifras de PAD de 76 mmHg.Después de una corrección de la regresión, dife-rencias de 5, 7,5 y 10 mmHg en las cifras de PADse asociaron con una disminución del 34 %, 46%y 56% para los ACVA y 21%, 29% y 37% en la CI.En una segunda parte, Collins et al30 analizaroncatorce ensayos clínicos aleatorizados de fár-macos antihipertensivos, fundamentalmentediuréticos y betabloqueantes, con un total de37.000 pacientes, seguidos durante 5 años. Des-censos en la PAD de 5-6 mmHg se acompañaronde una reducción de los accidentes cerebrovas-culares de 42 % (33 %-50 %) y una disminuciónde los eventos coronarios del 14% (4%- 22%).

Una prueba de la importancia de ambos meta-análisis es que ambos artículos fueron recogidosen la bibliografía que la World Health Organi-zation-International Society of Hypertension31 yel Joint National Committee32 revisaron parapublicar sus respectivas guías e informe.Se han publicado varios metaanálisis sobre en-sayos clínicos de tratamientos antihipertensivosen pacientes ancianos. El motivo se debe pro-bablemente a que no existía suficiente casuísti-ca sobre ese colectivo y se intentaba acumularevidencia para poder extraer conclusiones rele-vantes para un grupo de población cada vezmás numeroso en los países desarrollados.Así en el editorial de agosto de 1996 de BMJ33

se afirmaba: diversos metaanálisis, que combi-nando los resultados de trece ensayos clínicoscon un total de 16.000 ancianos de Europa,Australia, Estados Unidos y Japón, han encon-trado que el tratamiento de la hipertensión enpoblación anciana disminuye significativamentela morbilidad y mortalidad debida a enfermeda-des cardiovasculares, así como a cualquiera delas causas de mortalidad. Con un período de se-guimiento medio de alrededor de 5 años se haencontrado que el tratamiento antihipertensivoreduce el riesgo de accidente cerebrovascularagudo en un 35 % y el riesgo de episodios coro-narios en un 20 %. El tratamiento de la hiper-tensión en pacientes ancianos reduce asimismoen un 15 % la mortalidad, por cualquier causa.Para pacientes mayores de 80 años los benefi-cios de disminuir la presión arterial no están tanclaros.En un trabajo de metaanálisis publicado enmarzo de 199934 que englobaba resultados deseis ensayos clínicos aleatorizados, de los quese extrajeron datos del subgrupo de pacientesde 80 años o más de edad, tratados por hiper-tensión en un grupo y con placebo, o sin trata-miento o con dosis bajas en el grupo control,los autores llegan a la conclusión de que el tra-tamiento permite prevenir el 34 % de los acci-dentes cerebrovasculares agudos (IC 95 %: 8 %a 52 %), que las tasas de episodios cardiovascu-lares graves y de fallo cardíaco también dismi-nuyen significativamente, pero que el trata-miento parece no lograr beneficios en cuanto alas muertes por causa cardiovascular, e inclusohay una mayor tasa de fallecimiento por cual-quier causa, aunque no significativa (IC 95 %:–5% a 18%). Este último trabajo está presentado de formaclara y sencilla, por lo que puede servir deejemplo para quien esté interesado en el meta-análisis. Precisamente en él se efectúa el cálcu-lo del número de ensayos negativos que seríannecesarios para convertir en no significativo elresultado del metaanálisis, que fue descrito an-teriormente, llegando a la conclusión de que el

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metaanálisis no resulta suficientemente robusto,por lo que recomiendan la realización de unensayo específico para confirmar los resultados.En la bibliografía de este artículo se hace refe-rencia a otros dos metaanálisis35, 36 de 1994 enlos que también se estudia el tratamiento de lahipertensión en pacientes ancianos, aunque conedades inferiores al anterior: 60 años o más. Los resultados de ambos son superponibles a loya comentado y el interés radica en la serie tanamplia de ensayos analizados. Insua et al35 revi-san un total 15.559 pacientes mayores de 59 añosentre 1980 y 1992. Algunos de los estudios ob-servados fueron: ANBP, SHEP, HDFP, MRC,EWPHE, VA, STOP-H, que en su momento fue-ron publicaciones de referencia mundial.Mulrow et al36 examinan un total de 16.564 pa-cientes (edad > 60 años) y destacan los siguien-tes ensayos: VA Coop, HTN, HDFP, EWPHE,SHEP piloto, SHEP final, STOP y MRCOA.

Futuro del metaanálisis

El metaanálisis es ya una técnica madura queha pasado la fase por un lado de euforia y porotro de crítica exacerbada, y aunque no exentade controversia ha aportado objetividad a losprocesos de revisión bibliográfica. Sin embargo,mientras que los macroensayos en los que secomprueba el efecto beneficioso de una deter-minada terapia tienen una gran influencia en lapráctica clínica, no parece ser así en el caso delos metaanálisis, creando en general escaso im-pacto en la práctica clínica. Sin embargo, el rit-mo creciente de proliferación de publicacioneselectrónicas, las posibilidades de difusión e in-tercambio de datos que habilita Internet y eluso general del correo electrónico puede hacercambiar esta situación.La opinión de quien esto escribe es que la caca-reada “globalización” también se hará sentir enel mundo de la investigación, y dado que el in-tercambio y difusión de datos, y no sólo de re-sultados, y su proceso, es cada día más sencilloy generalizado, no será extraño que proliferen apartir de ahora “grupos de colaboración” en di-ferentes áreas de la Medicina y, por supuesto,también en hipertensión con la intención deacumular más y mejor evidencia para ayudar ala práctica clínica, compartiendo no sólo resul-tados, sino también bases de datos. No olvide-mos que posiblemente el más importante avan-ce de la Medicina y la ciencia moderna delsiglo pasado, la secuenciación del genoma hu-mano, ha sido viable gracias a un grupo de co-laboración.Tareas como el registro y difusión de ensayoscon resultado negativo son de gran importancia.Y puesto que actualmente es algo sencillo, es

posible que se vaya extendiendo la costumbre,sobre todo disponiendo de publicaciones on-li-ne, de incluir en los trabajos también los datosa partir de los que se obtuvieron los resultados,lo que desde luego es el sueño de un metaana-lista y proporcionaría un nivel de trasparenciaenorme al proceso de investigación, amén delimportante valor didáctico.

Agradecimientos

Agradecemos al doctor José M.a Alcázar su ines-timable colaboración en la selección y comen-tario de artículos relevantes de metaanálisis enhipertensión y en la revisión de este artículo.

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Metaanálisis: claves para interpretar una herramienta de investigación controvertida

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