REVISIONES

METAANÁLISIS EN EPIDEMIOLOGIA (Primera parte): CARACTERISTICAS GENERALES

Miguel Delgado Rodrigu8z*'" 1 Maria Sillero Arenas· '" I Ramón Gálvez Vargas· • Cátedra de Medicina Preventiva. Facultad de Medicina. Granada ** Hospital Virgen de las Nieves. Gra­

nada . ... Delegación Provincial de Salud y Consumo. Jaén .

Resumen

En el presente trabajo se resumen las pnncipales características del melaanalisis en salud pUblica. asi como sus objetivos y utitidades. Tam· bién se establecen las directnces generales en la realización de este tipo de técnicas. A 10 largo de la revisión se detallan las distintas eta­pas en la ejecución de un metaanálisis, comentándose con ejemplos las ventajas e inconvenientes de las distintas opciones que se presen· tan en el disei'lo.

META·ANAlYSIS IN EPIDEMIOlOGY: GENERAL CHARACTERIS· TICS (Firsl part)

Summary

In the present work the general charactellstlcs, aims and applrca' tlons 01 meta-analysis in public heallh are described. The general rules and the relevant steps lar Ihe development 01 this Iype 01 sludies are considered. These points are illustrated with a number 01 leal exam­pies and the advanlages and limilatlons 01 the dlflerent methodologi­cal options are commented.

Palabras clave: Metaanahsls. Métodos epidemiológicos. Revisiones. Key words: Meta-analysis Eprdemiologlcal Methods. Reviews.

Introducción

El término metaanalisis (MA) lue acuñado por vez primera por Glass en 1976 1, para describir la inter· pretación estadística de datos pro­

cedentes de varias experiencias simila­res. Nosotros lo entendemos como un análisis sistemático del principio de con­sistencia en las diferentes investigaciones que han hecho una valoración de una de­terminada relación causal. En el MA la unidad de estudio es cada investigación realizada con anterioridad sobre el tópi­co que nos interesa. En el terreno de la medicina, los primeros autores que he­mos encontrado Que utilizaran técnicas de metaanálisis fueron MacMahoo y Hutchison2 , que combinaron resultados de exposición intrauterina a radiaciones y subsiguiente riesgo de leucemia. En el momento presente asistimos a un aumen· lo creciente de realización y publicación de MA en la literatura médica. A pesar de

ello su uso aun no es recomendado de manera rutinaria para la \laloración glo­bal de un hecho o una asociación. 3.

Los científicos piensan que la investi· gación reciente es mejor que la antigua por una razón bastante sencilla: la inves­tigación moderna aprende de las leccio­nes enseñadas por la del pasaoo Pero los últimos hallazgos sólo tienen sentido cuando se comparan con los producidos con anterioridad. En este sentido, para que la ciencia se acumule se necesita un escalón intermediar io entre el pasado y el futuro. Las IIRevisiones» son por ello neo cesarias. No sólo cumplen una función de iniciación en la investigación de un te­ma, también tienen una indiscutible utili­dad en la enseñanza. Sin embargo, las -revisiones clásicas- tienen una serie de defectos ya que intentan integrar de ma­nera no sistemática esludios realizados de muy diversas formas. Los problemas principales que presentan este tipo de re­visiones son4 :

- Su carácter ｳｵ｢ｪ･ｴｩｾＬ＠ ya que el pro­ceso de revisión prácticamente carece de cualquier regla formal y es poco proba· ble que dos estudiosos independientes del mismo tema coincidan a la hora de entresacar de un mismo universo dos re· visiones -clásicas •.

- No lienen carácter científico. Con gran frecuencia. cuando los autores en­cuentran a lo largo de su búsqueda biblio· gráfica estudios con resultados conlradictorios, recurren a un «recuento de votos- (tantos a favor, tantos en con· tra , tantos nulos). De esta manera, los as· pectos metodológicos de cada invesligación son ignorados.

- Las revisiones tradicionales ofre· cen un camino poco eficaz en la extrac­ción de información útil. Esto se produce sobre todo cuando el n(¡mero de estudios originales es grande.

La forma de obviar estos inconvenien­tes es la utilización de una melodologia que permita combinar cuant itativamente

GCffespondencia: M. Delgado Rodríguez. FacuH&d de Medicina. Oepartamefito de MediCina ｐｲＦｖ･ｮｴｩｾ｡Ｎ＠ Avda. de Madrid, 11. t8012 Granada. Este articulo rue recibido el 6 de marzo de 1991 Y acep/ado . tras revisión. el 30 de septiembre de 1991 .

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resultados procedentes de varios estu· dios, Esla es la razón de ser del metaa· nálisls.

DeHnición

El metaanálisis consiste en un conjunto de técnicas que se utilizan para cuantifi· car la información contenida en estudios similares. Glass 110 definió como «el aná· lisis estadistico de una colección amplia de resultados procedenles de varios ex· perimentos con el propósito de integra r los hallazgosn, Der Simonian y Lai rd5 lo han definido de manera similar: «el aná· lisis estadistico de una colección de re· sultados analilicos con el propósito de integrar los hallazgos •. Preferimos la de· finición de DerSimonian y Laird ya que no limitan a priori su ámbito de aplicación: para Glass el metaanálisis sólo es utili· zable en estudios experimentales y no en otro tipo de disenos. Con Glass coinciden otros auloresS.7, aunque irónicamente al· gunos de ellos, tras su primera opinión? hayan realizado metaanálisis sobre estu· dios observaciooalesB.

El metaanálisis se lleva a cabo para aumentar el poder de una prueba estadis· lica y para obtener información que no puede ser derivada de manera fiable de los experimentos individuales. Esto es adecuado para fenómenos de baja freo cuencia o cuando se valoran electos pe· queños, pero nunca es un sustituto para un estudio bien diseñado. realizado yana· lizado con un tamaño muestral adecuado.

Objetivo s

Los objetivos principales de un metaa· nálisis son4·9-10 : 1) Invest igar la re lación entre dos variables que pueden mantener relaciones de causalidad (un factor de nesgo y una enfermedad, un tratamiento y la curación de una enfermedad, etc.) y su magnitud: y 2) aumentar la precisión de las estimaciones del efecto que se es· tudia, Esta metodologia permite además la consecución de otros objetivos concre· tos: 1) valoración de la consistencia en· tre diferentes estudios que anal izan las mismas variables. y de la consistencia en· tre distintos niveles de la variable expo· siclOo (un factor de riesgo. un tratamiento.

etc.); 2) obtención un mejor estimador glo­bal de la relación entre las variables que se anali zan; 3) identificación de subgru· pos que son particularmente susceptibles a la variable exposición que se estudia; 4) valoración de la calidad de la metodo­logia empleada en cada una de las inves· tigaciones individuales, y elaboración, Iras el análisis de la consistencia entre los distintos resullados. de propuestas metodológicas a segu ir en futuras inves· tigaciones,

Utilidades

Las aplicaciones del metaanálisis se derivan de los objetivos que acabamos de exponer.

1. Descripción de un determinado fe· nómeno:

a) Valoración de errores de metadolo· gia en la investigación de una asociación . Ejemplos de el los son la valorac ión de errores y de los patrones de publicación en la asociación de anticonceptivos ora· les con los tumores de mama y cuello uterino 11·12 o la valoración metodológica que Tirosh y Rabino 13 realizaron sobre los estudios que analizaron el valor de la fis ioterapia en los niños con parálisis ce· rebral .

b) Descripción simple de lo que ocu· rre en un cierto colectivo, como por ejem· plo, la descripción de los problemas encontrados en las personas que atien· den a enfermos dementes 14 .

cl Aumento de la precisión de un esti· mador, como el cálculo de la prevalencia de un delerminado proceso en la colecti· vidad. Ejemplo de ello seria la valoración de la prevalencia de inlección por el VIH en ciertos grupos de riesgo de la pobla· ción española 15· 16

2, Análisis de presuntos faclores de riesgo frente a una determinada enferme· dad. Ejemplos de ellos son las valoracio­nes de los anticonceptivos orales y el riesgo de cáncer de mama o de cuello uterino 17•18.

3. Valoración de pruebas diagnósticas, como el realizado por Gianrossi el al19 al valorar la eficacia de la depresión del seg· mento ST en el electrocardiograma reali· zado durante el ejercic io frente a la coronariografia en el diagnóstico de la en· . lermedad coronaria.

R e VISIONES

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4. Valoración de Iratamientos. Este ha sido una de sus aplicac iones más clási· cas , ya que la mayoria de ellas han neo cesitado de ensayos clin icos para su puesta en práctica, Ejemplos de ellos le· nemas el ya clásico metaanálisis de yu­suf el al20 sobre betabloqueantes en la terapia de infarto agudo de miocardio o la valoración de las soluciones coloideas frente a las cristaloideas en la resucitación21 .

. 5. Ident ifi cación de subgrupos espe· ciales (para un faclor de riesgo, una prue­ba diagnóstica o un tratamiento). Como ejemplo, en el análisis de los anticoncep· ¡i'-X)s Ofales como faclor de riesgo del cán· cer de mama. el riesgo parece recaer especialmente en las mujeres que con· sumieron el preparado a edades jóvenes (antes del primer embarazo o antes de los 25 años de edad) y que luego desarrolla· ron un tumor premenopaúsic017.

6. Valoración de la heterogeneidad (consistencia) de diferentes invest igac io· nes. Se pretende con ello justificar el por qué dislintas investigaciones han produ· cido diferentes resu!taoos. Un ejemplo de ello lo constituye el metaanálisis de Ewert· zet a122, en el que se ana lizan las incon· sistencias encontradas en 8 estudios realizados en los países nórdicos con res· pecIo a considerar a la edad al primer par· to y a la par idad como predictores independientes de cáncer de mama, Cu· riosamente los autores concluyen que una razón puede ser la falla de potencia es· tadística sin ofrecer ninguna estimación de la misma, cuando ello es bastante factible23·24

Protocolo

Un metaanálisis debe realizarse con ri· gor cientifico (que 00 siempre se cumple). En la tabla 1 se resumen las característi· cas generales que todo metaanálisis de· bería reunir. Se debe constatar en él la existencia de los siguientes aspectos:

1. Una hipótesis de trabajo. 2. Selecc ión de la población de estu·

dio: Criterios de búsqueda de la informa· ción , especificando ellipo de fuentes y el método de búsqueda (faltan, por ejem· plo, en el análisis realizado por Prentice y Thomas25 de los anticonceptivos ora·

Tabla 1. Protocolo de un melaanalisis

1. Hipótesis de trabajo

SELECCION DE LA POBLACION DE ESTUDIO

2. BusQueda de la información - Tipo de fuentes - Métodos de bUSQueda

3. Cri terios de inclusión - Idioma - Tipo de efecto - Tipo de diseño - Tipo de datos (ej. morbilidad o mortalidad) - ¿Toda la información o sólo la metodológicamente aceptable?

METAANALlSIS CUALITATIVO

4. Cuestionario de evaluación de los estudios - Valoración de la calidad - Extracción de los datos cuantitat ivos pertinentes

METAANALlSIS CUANTITATIVO

5. Valoración del sesgo de publicación

6. Métodos esladisticos para la combinaciÓIl de resultados

7. Análisis de la heterogeneidad

les con numerosos efectos; Criterios de inclusión de una investigación, con decla· ración expresa de la exposición yefeclo que se investiga, entre otros puntos.

3. Metaanálisis cualitativo: Método se­guida para la ･ｾｲ｡｣｣ｩￓｦｬ＠ de la informaciÓfl relevante y pertinente de cada investiga· ción (falta, por ejemplo, en un metaanáli­sis de los anticonceptivos ora les y el riesgo de malformaciones congénitas en la descendencia25).

4. Metaanálisis cuantitativo: Valoración del sesgo de publicación (no existe, por ejemplo, en las referencias 8 y 25); Mé­todos estadísticos empleados para la combinación de resultados (fallan, por ejemplo. en el anál isis de Fasoli el a126,

sobre anliconcepciÓll pclstcoital); Metodo­logía empleada para tratar el problema de la heterogeneidad (ausente en numerosos estudios: sirvan de ejemplo los dos últi· mas comentados25.26).

La no constataciOO de los anteriores he­chos dificulta el que la evidencia pueda ser valorada correctamente por 01ros3. A continuación se describe más amplia­mente los distintos puntos enumerados.

Origen de las hipótesis

1. Estudios exploratorios

El primer punto que debería dejar cia· ro un investigador en el metaanálisis es

si tiene una hipótesis de trabajo, o por el contrario, intenta explorar el conocimiento existente sobre una asociación. En el pri­mer caso. el anátisis de la informacm dis­ponible intenta comprobar una idea previamenle elaborada. En el segunOO, su­cede lo opuesto. Un ejemplo de ello es la revisión crítica de la literatura realiza· da por Her.rera y Lynch21 para valorar si la calvicie es un factor de riesgo para la cardiopatía ｩｳｱｵ￩ｭｩ｣ｾＮ＠ Si se observa una asociación Iras la combinación de resul· lados, se elabora una hipótesis que los justifique. En este caso, el análisis no pue­de concluir nada. ya que no es científico utilizar los misroos dalos que sugieren una hipótesis para corroborarla. En este ca· so, y dado que se va a ulilizar lada la in­formación disponible, una estrategia sensata seria utilizar la mitad de los es­tudios para generar una hipótesis y el res­to para confirmarla. una postura similar resulta adecuada cuando la hipótesis de trabajo ha sido sugerida tras la revisión no cuantitativa de troa la información9.

El problema se agudiza cuando se bus­ca la asociación entre un efecto concre­to y variables múltiples. En esta situación se examinan múltiples asociaciones a lo largo de varios estudios. La probabi lidad de encontrar relaciones sign ificativas (p < 0,05) entre una exposición y el efec­to aumenta en gran medida, y con ella la

probabilidad de encontrar falsos positivos (asociaciones significativas que en rea· lidad se deben al azar). Aparte de poder dividir los estudios a combinar en dos muestras. como en el caso anterior, en esta situación, el investigador podría ser más estricto con el nivel de significación para asf disminuir la proporción de falsos positivos. Esto se puede alcanzar median· te el uso de análisis multivariables. Tam· bién se puede renunciar a la estadística interencia!. Se usan entonces medidas descriptivas (medias, coeficientes de co­rrelac ión, etc.) que sugieran una posible hipótesis. A partir de ese momento se apli· can las pruebas estadísticas.

2. Estudios con hipótesis de trabajo

Las hipótesis de trabajo suelen tener tres origenes principales: al Ya ha sido in· vestigada en todos o en algunos de los estudios que serán combinados; b) Se de· riva de otro tipo de investigaciones. Por ejemplo. resultados a nivel de animales de experimentación; c) Se deriva de una revisión de los datos de cada uno de los estudios que componen el estudio.

La situación primera es la más frecuen­te y no viola uno de los principios del ra· zonamiento científico: las hipótesis deben ser formuladas antes de examinar los da· tos que serán utilizados para comprobar­las. La segunda es similar a la primera, aunque a veces sea dificil de establecer la independencia de origen de la hipóte­sis con respecto a los estudios incluidos. La tercera situación es inadecuada. Los datos no comprueban hipótesis, sino que las sugieren. Habrá que realizar otras in· vestigac iones que confi rmen esa hipóte· siso En esta situación, si no se tiene una hipótesis. se puede utilizar una mitad alea­toria de los estudios para generarla, y la mitad restante para comprobarla.

Las hipótesis de trabajo de un metaa· nálisis suelen incluir, dependiendo de los objetivos dellrabajo. enunciados como los siguientes: ¿Ex iste una asociación y cuál es su magnitud entre una exposición y un electo?: ¿Oué tipo de la exposición es la que se asoc ia con el efecto?; ¿Cuá­les son los subgrupos o poblaciones en los que particularmente se asocia la ex· posición con el efecto?

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Busqueda de la información

1. Tipo de fuentes: Existen varias op­ciones:

a) Intentar buscar toda la información disponible (informes publicados y no pu­blicados de un estudio, lesinas de licen­ciat ura y tesis doctorales. informes de becas y contratos de investigación. etc.): Su principal desventaja está en eltiem­po (-y el dinero-) necesario para loca­lizar toda esta información y en la ca lidad, que puede ser muy variable, no siendo la misma la de los informes no publicados que la de los estudios publicados4.2B.

b) Utilizar sólo estudios publicados: Ahorra tiempo y dinero con respecto a la anterior. ya que la información es más ac­cesible. El problema que presenta es el sesgo de publicación4.28-3o. Este error se produce por la tendenc ia a aparecer en la literatura estudios con resultados significativos, En la literatura se han rea­lizado varios intentos de cuantificar este sesgo. Fl:Jr ejemplo, Koren et al31 estudia­ron la asociac ión de consumo de cocai­na durante el embarazo y riesgos en el producto de la concepción, a lo largo de los diferentes resúmenes enviados a So­ciety of Pediatric Research durante la dé­cada de los ochenta. Estos autores encontraron 58 resúmenes en los que se detallaba un efecto sobre el feto, de los que 9 no encontraron asoc iación, mien­tras que los restantes si la mostraron. De Los 9 que no encontraron nada sólo 1 (11%) fue aceptado. Fl:Jr el contrario, 28 de los 49 (57%) que sí hallaron un efecto adverso en el feto por el consumo de co­caína fueron aceptados. Los estudios ne­gativos rechazados tuvieron un mayor tamaño muestral, verific"aron mucho más el consumo de cocaína y ten ían con ma­yor frecuencia un grupo control, que los estudios positivos rechazados. Por lo tan­to no se puede aducir que los resúmenes con resultados negativos sean de peor ca­lidad que los positivos. El sesgo de pu­blicación es evidente. Este tipo de fuente es la que con más frecuencia se utiliza en el metaanális is. Dado el problema del sesgo de publicación mencionado en el párrago anterior, los autores han de tener­lo siempre en cuenta.

c) Ut ilizar las bases originales de da­tos de los estudios que se combinan: Es

sin duda la mejor fuente, porque posibili­ta la realización del mejor análisis al te­ner información a nlVel de cada sujeto participante en cada estudio. Su inconve­niente radica en que es la menos facti ­ble (las bases de datos han de existir y sus autores han de ser proc lives a per­mitir su uso) y la que requ iere más tiem­po (puesta en contacto con los autores, elc.). Hasta el momento presente sólo he­mos localizado un estudio en la literatu­ra que haya utilizado este sistema y que además no fue exhaustivo: 12 grupos de investigación se unieron para examinar la hipótesis de dieta y cáncer de mama a traves de sus 12 estudios de casos y controles32.

2. Métodos de busqueda: Existen di­ferentes alternativas y se sugiere que se empleen al menos dos de ellas.

a) Sistemas informatizados: El proto­tipo de el los es el MEDLlNE, que recoge las mismas revistas que ellndex Medicus más un repertorio de revistas de enferme­ria . Tiene las ventajas de su rapidez yel que nos ofrece un resumen de los articu­las. Su calidad va en función de las pala­bras clave que los autores establecieron para su trabajo. No suele haber problemas cuando en el informe de un estudio se analiza una sola exposición (con toda se­guridad se inc luirá entre las palabras cla­ve), pero sí cuando, y es muy frecuente, los autores analizan más de una exposi­ción. En este caso, si los resu ltados en­contrados con la exposición diana no son muy conc luyentes, no será inc luida den­tro de las palabras clave. El posible error introducido es de difícil cuanti ficación, A modo de ejemplo sirva el que hallamos 6 estudios epidemiológicos generales (de los 51 hallados en total) que ni en su titu­lo, ni en sus palabras clave (de acuerdo con MEDlINE) se incluían el termino ,'an­ticonceptivos orales» 18, dentro del me­taanálisis de la relación anticonceptivos orales-cáncer de cuello uterino.

b) Búsqueda manual en repertorios: A nivel mundial los dos más conocidos son el lndex Medicus y Excerpta Médica. El primero incluye unas 2.400 revistas y la segunda unas 3.400, ofreciendo además un resumen de los mismos. Existen tam­bién registros específicos como el Regis­tro de Ensayos de Cáncer o el de Oxford

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de Ensayos Perinatales, con busQueda manual o informatizada. Este tipo de bús­queda tiene los mismos inconvenientes que la anterior, con la desventaja adi­cional de un consumo mayor de tiem­po33-34.

c) Consulta de la bibliografía de cada uno de los ar1iculos localizados por el pro· cedimiento anterior: Siempre ha de hacer­se, "como complementaria a cualquiera de los métodos anteriores. No sólo han de revisarse las referencias al final de los es­tudios originales, sino las de cua lqUier fuente de información: revisiones, libros, etc. Con el lo se tienen en cuenta las revi­siones hechas por los demás autores que han investigado en el tema. Esto facilita la localización de artículos e informes pu· blicados en revistas no indexadas en los repertorios de consulta. Igualmente, per­mite también el que se puedan localizar estudios no indexados por las palabras clave de interes , aunque contengan infor­mación sobre la asociación que se inves­tiga. Una cuantificación de este tipo de busqueda la ofrecen Ozminkowski et a135, en el que por este mecanismo se lo­calizaron 11 articulas adicionales a los 57 inicialmente localizados mediante una busqueda informatizada.

d) La consulta con investigadores (uso de paneles de expertos) que hayan estu­diado el problema puede ayudar a la iden­tificación de informes y estudios no publicados. Presenta un inconveniente y es que la información proporcionada por ellos puede ser subjetiva, por lo que se recomienda combinarla con otro tipo de búsqueda.

e) Búsqueda en racimo tomando co­mo punto de partida artículos clave: En esta opción. se parte de las referencias bibliográficas de artículos publicados en revistas de gran difusión y recientemen· te, y se va retrocediendo. Por ejemplo, fue usado por Shinton y Beevers36 en su me­taanálisis de cigarrillos y accidentes ce­rebrovasculares. Se suele usar este procedimiento en combinación con otros tipos de búsqueda ya mencionados.

f) Revisión de los índices de las revis­tas : Los métodos de búsqueda anteriores adolecen de un cierto retraso. La expe­riencia anterior de búsqueda sue le refle­jar que el número de revistas en las que se publican informes relacionados con el

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tópico de interés es limitado. Si el tema es de interés, como suele ser la norma, esto hace aconsejable que los investiga­dores consulten el contenido de las revis­tas en las que es presumible que se publique un nuevo estudio.

g) Otras fuentes: No es desdeñable el consultar los libros de actas de congre­sos y reun iones científ icas, los reperto· rios de tesis doctorales, etc. Con ello se intenta aumentar la calidad de la búsque· da y, además, posibilita el que se pueda cuantificar el sesgo de publicación, cuan­do se tiene sólo en cuenta la información proporcionada por los estudios pu­blicados.

En un metaanálisis es necesario indi­car las fuentes de donde se obtiene la in­formación, de donde se va a obtener la población de estudio de este tipo de re­visiones. A pesar de que esto es un cri­terio de calidad aceptado por todos los autores de metaanálisis, aún es posible encontrar trabajos en los que no se cita el método de búsqueda de artículos. Ejemplo de ello es el de Bracken25 , en el que se metaanaliza la relación entre consumo de anticonceptivos orales y mal­formac iones en la descendencia.

Criterios de inclusión

Los estudios reunidos a través de una búsqueda sistemática constituyen la se· rie inicia l de estudios. No todos ellos se­rán incluidos en el análisis. Es necesario determinar mediante una serie de crite­rios de inc lusión los que permanecerán y los que serán desechados. Por ejemplo, la búsqueda de la asociación entre con­traceptivos orales y ｣￡ｮｾ･ｲ＠ de mama arro­jó más de 400 citas, procedentes de, o re ferentes a, más de 70 estudios distin· tos. Los criterios de inclusión establecían que el efecto sería el cáncer de mama (en el momento de su diagnóstico), la expo­sición los contraceptivos orales, que es­tuvieran basados en datos de morbil idad y no de morta lidad, que fueran diseños observacionales sin datos agregados (no estudios ecológicos), y publ icados en in­glés. francés, español, italiano, alemán o portugués. Esto redujo la serie a 47 inves· tigaciones (una en francés, otra en espa­ñol y las restantes en inglés) 17 , las restantes analizaban el efecto pronóstico

de los contracept ivos sobre el cáncer de mama o su re lación con los receptores estrogénicos, o su influencia en la mor­talidad por cáncer, etc, La selección de estudios a incluir se puede estratificar por algunas características de los estudios. En algunas situaciones, especia lmente cuando el número de estudios es muy am­plio, puede ser suficiente tener una mues· tra de la información existente, con arreg lo a algunas caracteristicas esenciales de la investigación, Esto podría ser útil cuan­do las características del diseño influyen en el resultado final.

La selección además debe hacerse en función de la ca lidad de la investigación realizada. No todos los autores realizan un análisis de la calidad, para decidir con posterioridad si el estudio ha de ser in­cluido o no (aunque existen algunas du­das al respecto, creemos con la mayoría que los estudios con sesgos no deberían ser inc luidos). Es necesaria pues la con ­fección, dentro del protocolo del estudio, de un cuestionario de evaluación de la in­vestigación, Este cuestionario debe ser aplicado por investigadores «ciegos)), que no conozcan ciertas caracteristicas del estudio a evaluar, y así no se influencien por ciertos aspectos del mismo. Los da­las que no deben conocer son: la institu· ción ejecutora y el nombre de los autores (su prestig io puede ejercer un cierto gra­do de presión). y el sentido de la asocia­ción (si hay relación positiva , negativa o nu la entre la exposición y el efecto), ya que su conoc imíento podría influenciar también la ｳ･ｬ･｣｣ｩｾＮ＠ Esto se consigue si se suprime por ot ros invest igadores esos datos identificadores. Normalmen­te se fotocopian de los artículos las sec­ciones de «Materia l y MétodOS» y la de «Resultados», tachando en esla última los epígrafes indicativos de los sujetos ex· puestos y no expuestos, Los evaluadores no deben estar involucrados en el proce­so de recogida de la información. Se con­sidera que es suficiente que sean dos los evaluadores. pero que realicen su tarea con independencia. Una vez concluida, examinarán sus conclusiones de mane· ra conjunta. Si existen discrepanacias de­berán intentar solucionarlas entre ellos y si se mantienen la decisión final será to­mada por un tercer investigador o con­sultor.

El cuestionario puede tener una triple función. En primer lugar, una cua litativa , al discriminar si el resultado final de un estudio está sesgado o no. Esta función puede ser esencia l en el análisis , En un metaanálisis de la relación anticoncepti­vos orales-cáncer de cuello uterino. de los 51 estudios recogidos, sólo 18 fueron con· siderados metodológicamente acepta" bles '8 . En segundo lugar, tiene una lun· ción cuantitativa al poder resumir la cali­dad general de un estudio en un número (generalmente como un tanto por ciento, siendo el máximo 100). Esto permite re­lacionar la calidad del estudio con los re­sultados encontrados en el mismo. Así lo hicieron, por ejemplo, Berlin y Colditz37

al estudiar el efecto de la actividad física en la prevención de la enfermedad coro­naria. Encontraron que los estudios me­todológicamente más correctos tienden a most rar un mayor beneficio de la acti­..-idad física. En lercer lugar, el cuestiona· rio permite detectar los errores más frecuentes en el tema a estudiar. Por ejemplo, en el metaaná li sis del consumo de ant iconceptivos orales y los cánceres de mama y cuello uterino, nuestro grupo real izó un análisis de los sesgos más frecuentes 11 -12, que desembocaron, por ejemplo, en el cáncer de mama. con unas recomendaciones generales para realizar en ese terreno una invest igación con una menor pos ibilidad de estar sesgada 38.

Los cuestionarios de evaluación tienen un inconveniente, su va lidac ión, No exis· ten cuestionarios ideales para ser aplica­dos en toda si tuación El que ha alcanzado más difusión es el de Chalmers el a139. Hay airas, tan prolijos como el an­terior, que se han elaborado más recientemente4o. Una va loración más simple que la de estos cuestionarios se puede encontrar en Riet et al41

, que es· tudian la eficacia de la acupuntura en el tratamiento del dolor crónico. En epide· miología observacional no existe ningún cuestionario maestro, ya que éste debe ser adaptado para el problema a estudiar. No obstante, en la literatura existen algu­nas muestras de los principios a seguir para la evaluación de estudios observa· cionales. El texto de Elwood42 nos ofre­ce de manera detallada las etapas a seguir en esta eva luación. De manera más sucinta, el metaanálisis de Realin i y

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Goldzieher43 ofrece un ejemplo de valo­ración cualitativa de estudios observacio­nales y resume los criterios desarrollados por Feinstein para evaluar este tipo de es­tudios. Algo simi lar sucede con el artícu­lo de longnecker et a18, que nos ofrece una valoración de estudios observaciona­les, dentro de un metaanálisis de consu­mo de alcohol y cáncer de mama.

Análisis de datos

1 Identiricación de problemas

La aplicación de técnicas estadísticas al MA genera varios problemas que me­recen un:¡ atención especial y que con­ducen a una serie de dificultades aún no resueltas. Así, las opiniones sobre la im­portancia re lativa de las pruebas de sig­nificación y el uso de los intervalos de confianza varían , aunque es obvio que las pruebas sin estimadores no tienen gran utilidad y que los intervalos de confianza implican términos de probabilidad. La elección del modelo usado para expresar la medida de asociación entre la exposi­ción y el efecto tiene repercusión sobre el valor global de sign ificación. También es relevante el problema de la injerencia estadística múltiple ya que requiere más precaución incluso cuando se realiza un metaanálisis, ya que se suelen anal izar varias subseries de datos. Igualmente de­be tenerse presente que todos los estu­dios inc luidos en un metaanálisis no son formalmente «independientes» ya que los últimos pueden ser iniciados tras cono­cer los resultados de los primeros.

2. Elección del modelo estadístico

La descripción detallada de los mode­los estadísticos y de los métodos cuanti­tativos, incluyendo la valoración del sesgo de publicación, aplicados al metaanálisis se realiza en otro apartad044 . El modelo básico que se emplea es la relación lineal entre las lasas o riesgo de los grupos in· dice (t) y de comparación (c): rit = a + bJic {donde i es el número de estudio). Ex is· ten dos casos particulares de especial in­terés: si a=O, resulta que b es igua l al riesgo relat ivo. Se dice que el modelo es multiplicativo. Si b=1, resulta que a es igual al riesgo atribuible en los expues· tos. El modelo es aditivo.

Se puede asumir que el efecto produ- y significativa, la re levancia del resulta­cido por la exposic ión sea constante de do sea pobre. Esto puede ocurrir cuando estudio en estudio o, por el contrario, len- el efecto global es de baja magnitud: si ga una distribución al azar a lo largo de hay una falta de certeza en qué tipo de los distintos estudios. En el último caso, subgrupos se produce la asociación; se debería usar el modelo de efectos alea- cuando los resultados no son consisten­torio en vez del más usual, el modelo de tes (hay heterogeneidad) y cuando ningu­efectos lijas. Presenta la ventaja de que no de los estudios individuales alcanzó admite la variabilidad entre estudios y ayu- un resultado significativo. La presencia de da a solventar el problema de la helero- heterogene idad es la situación más freo geneidad entre estudios. La función cuente y merece que se discutan algunos logística también admite la variabilidad en de sus aspectos. los parámelros de población9.

Significación sanitaria

En la generalización de resultados hay que tener en cuenta dos hechos esencia­les: el cómo fueron los estudios seleccio­nados y el cómo los sujetos participantes de cada estudio fueron incorporados. La forma en que los estudios fueron selec· cionados puede ayudar a eliminar un ses­go de publicac ión. Si los estudios incorporados no son una muestra repre­sentativa del tolal existentes, el resulta­do final de la inferencia podría estar sesgado. Un ejemplo de ello fue ofreci­do por Vandenbroucke45 . Este autor ob· servó que los estudios sobre un efecto deletéreo de la inhalación rasiva del hu­mo del tabaco en los varones no eran re­presentat ivos del total existente, ya que apreció una tendencia decreciente de l riesgo relativo conforme al tamaño mues­tral del estudio (medido indirectamente por el error estándar del riesgo relat ivo) aumentaba.

Para poder ext rapolar resultados a un universo es necesario conocer las carac· terísticas poblacionales de los sujetos que fueron incorporados en cada investiga­ción individual. Esto también constituye un aspecto básico a tener en cuenta en la general ización de resultados. Si casi to­das las muestras están constituidas por sujetos que reúnen una serie de carac­terísticas comunes o pertenecen a cier­to grupo, la inferencia sólo podrá hacerse a ese tipo de poblac iones y no al total de la misma.

A pesar de obtener una asociación sig­nificat iva entre una exposición y un efec­to, esto debe ser revisado. Puede suceder que a pesar de una asociación positiva

R EVISIONES

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Estudio de la heterogeneidad

El concepto de heterogeneidad es cen­tral en el MA. La sintesis de estudios rea­lizados en diferentes lugares (países), tiempos, en diferentes poblaciones, y con diferentes diseños, con frecuencia produ­ce el que los resultados sean estadísti­camente diferentes entre si. Esta heterogeneidad no puede ser ignorada, aunque en muchos metaanálisis ni siquie­ra se tenga en cuenta, Supóngase que to­dos y cada uno de los resultados de los estudios individuales son ciertos. no es­tán sesgados, y existe una marcada he­terogeneidad. En esta situación, el cálculo de un parámetro resumen a lo largo de los diferentes estudios no aporta nada (más bien todo lo contrario, confunde) al conocimiento científico de la asociación. El conocimiento de la media entre los di· ferentes -estudios no permite apreciar la riqueza de la variabilidad existente. Lo más acertado en el caso anterior seria in­vestigar cuáles son las razones que sub· yacen para que se produzcan resultados contradictorios entre sí4·28. En la tabla 2 se resumen las principales fuentes de he· terogeneidad en un metaanál isis.

Las variaciones en los resultados ge­nerados por los estudios a combinar han de ser cuidadosamente va loradas. Pue­den ser debidas a dos grandes grupos de características:

1. Características del diseño del estu· dio: De todos es conocido que cada di­seño, a nivel general, posee una serie de ventajas e inconvenientes que influencian de manera clara los resultados que se ob­tienen. Los problemas que produce un es· tudio de casos y controles son muy diferentes de los que acarrea un estudio

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Tabla 2. Fuentes de heterogeneidad entre varillS investigaciones

1. Caracteristicas del diseflo de los estudios: - Tipo de disei'lO - Metodologia de recogida de la información - Tipo de análisis empleado - Conlrol de sesgos

2. Caracteristicas de las poblaciones participantes - De la exposición - Del efecto - De modificadores de la re lación exposición·efecto

de cohortes, por ejemplo. En nuestra ex· periencia, al analizar la asociación entre contraceptivos orales y el cáncer de cue· 110 uterino18, la heterogeneidad se vio muy disminuida cuando los estudios fue­ron agrupados en función del tipo de di· seno. En este ejemplo, los estudios de cohortes ofrecieron como media valores de riesgo relativo bastante más elevados que los estudios de casos y controles. Con independencia del tipo de diseño ge­neral de los estudios que se incluyen en un MA, también influyen las caracteristi­cas individuales de cada estudio. Todos los estudios de casos y controles, e igua l sucede con cualquier otro tipo de dise· no, no son idénticos y muchas veces, ni siquiera similares. Pueden variar en el pro­ceso de selección de la muestra, la re· cogida de información, el análisis empleado, etc. Por ejemplo, en la recogi· da de información sobre el consumo de contraceptivos orales no es lo mismo rea· lizar una encuesta telefónica que una en· trevista personal. La segunda permite utilizar técnicas de reforzamiento de la memoria como, por ejemplo, el uso de fo­tografías en color de todos y cada uno de los preparados que la mujer ha podido uti­lizar. Esta variable u otras propias del di · seno podrían ser incorlX>radas en el análisis e intentar justificar la heteroge· neidad encontrada.

El hecho de que los estudios de epide· miologia observacional muestren una ma· yor variabilidad en su diseño ha motivado el que algunos autores hayan sugerido que el metaanálisis se reserve para los estudios experimentales. Este ti lX> de di· señas son más estrictos en su metodo· logía que los anteriores. Sin embargo, ésta es una actitud cerrada que impide que olros terrenos de la epidemiología, y en delinitiva la sociedad, se beneficien de las técnicas del metaanálisís_

2. Características de las poblaciones participantes: Es la segunda gran fuente de heterogeneidad en una asociación. No todas las IX>blaciones de estudio de ca· da una de las investigaciones recopiladas tienen porqué ser comparables . Tres son las características generales a nivel de la población participante que pueden resul­tar en una heterogeneidad: la exposición, representación de ciertos subgrupos de espec ial riesgo, y el tipo de efect04 -9.

Por último debe destacarse la impor· tancia que pueden tener las caracteristi· cas de la exposición, el asentamiento del estudio, y la distribución de presuntos mo· dificadores de efecto en la explicación de la heterogeneidad del efectQ Por ello, son también variables a ser tenidas en cuen­la en el análisis de los datos en un me· taanálisis. El análisis de la heteroge· neídad, en ocasiones, no la relaciona con las características mencionadas con ano terioridad, sino que parece ser debida a un error aleatorio, motivado porque una o varias investigaciones encuentran aso­ciaciones que difieren de la media. Son los efuera de la normalidad" (outliers) sin razón aparente. Esto se observó en el me· taanálisis entre anticonceptivos orales y cáncer de mama, en el que dos estudios encontraron un riesgo relativo anormal­mente elevado17. LD aconsejable en es­tos casos es suprimir estas investigaciones del análisis conjunto.

Impacto y futuro del Metaanálisis

La contribución del metaanálisis en la investigación epidemiológica podrá apre· ciarse en los próximos años, a medida que aumente su utilización. Por el momen­to, parece bien establecido que su uso puede resultar de interés en las siguien­tes situaciones: me·ora de las revisiones,

la planificación de los estudios futuros: decisión sobre la asociación entre una ex· IX>sición y un efecto; si un MA de varios estudios, de los que al menos uno alcan­zó significación estadística, ootiene un re· sultado estadísticamente significativo, el MA fortalece la evidencia global; Si un MA de varios estudios, de los que ninguno al­canzó significación estadística, obtiene un resultado estadísticamente significa­tivo, no es recomendable actuar en base a su resultado. Quizás sea necesario es· ludios de mayor tamaño: si un MA de va· rios estudios, de los que al menos uno alcanzó sígnificación estadística, obtiene un resullado estadísticamente no signifi· cativo, habrán de ser reconsiderados los criterios de selección de los distintos es· tudios o rea lizar nuevos estudios. Por úl· timo no debe olvidarse su posible contribución en la enseñanza de la epi­demiología y de las ciencias de la salud.

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