ONCOLOGIAONCOLOGIA

Sección 26

AUTOR

Dr. JOSE A. LOPEZ MARTIN

Médico Especialista en Oncología MédicaFacultativo Especialista de Area

Servicio de Oncología MédicaHospital General Universitario de Guadalajara

O

O

OH

H

+

+

Capítulo I. BIOLOGIA CELULAR Y

MOLECULAR DEL CANCER

Proliferación y diferenciación celularOncogenes

Capítulo II. ETIOLOGIA DEL CANCER

Factores ambientalesFactores hereditarios

Capítulo III. PREVENCION DEL

CANCER

IntroducciónPrevención primariaCódigo europeo contra el cancerPrevención secundaria

Capítulo IV. DIAGNOSTICO DEL

CANCER

Valoración del paciente con enferme-dad neoplásica

EstadificaciónEscalas de capacidad funcionalMarcadores tumorales

Capítulo V. TERAPÉUTICA DEL

CANCER

Cirugía oncológica

RadioterapiaQuimioterapiaHormonoterapiaModificadores de la respuesta

biológicaResultados del tratamiento del

cáncerEnsayo clínicoTratamiento de soporteTratamiento del dolor

Capítulo VI. ONCOLOGIA CLINICA

GENERA

Síndromes paraneoplásicos

Aproximación al paciente conmetástasis

Urgencias oncológicasEsquemas de tratamiento multidisci-

plinario de algunos tumores

BIBLIOGRAFIA

INDICE DE MATERIAS

INDICE

ONCOLOGIAONCOLOGIA

Proliferación y diferenciación celular Oncogenes

BIOLOGIA CELULAR YBIOLOGIA CELULAR YMOLECULAR DEL MOLECULAR DEL

CANCER CANCER

Capítulo I

Indice

PROLIFERACION Y DIFERENCIACIONCELULAR

Equilibrio tisular entre proliferación y diferenciación: genesinductores de la proliferación - genes de función tisular dife-renciada.

Ciclo celular

Fase G1 - fase S (síntesis y división de DNA) - fase G2 (cre-cimiento premitótico) - fase M (división celular).

Fase G0: células que no están en ciclo, pero que pueden en-trar por la acción de estímulos mitogénicos (células multipo-tenciales en reposo).

Fase de diferenciación terminal: incapaz para la prolifera-ción.

Proceso proliferativo

Estímulo: factores de crecimiento o señales mitogénicas,que pueden actuar auto-, para- o endocrinamente sobre:

Receptores de membranas o receptores intranucleares, queconlleva:

Activación de proteínas transductoras (segundos mensaje-ros), que conducen a la:

Activación de proteínas transcripcionales.

ONCOGENES

Clasificación de los oncogenes según la posición desus productos en el proceso proliferativo

— Factores de crecimiento: codifican factores de creci-miento (p. e., sis, ks3, hst).

— Receptores de superficie celular: codifican tirosina-ki-nasas integrales de membrana (p. e., erbB-1 -codificael receptor del factor de crecimiento epidérmico-, neu,met, trk).

— Transductores de señal de membrana citoplasmática:codifican tirosina-kinasas asociadas a membrana(p.e., src, abl), codifican GTPasas de membrana (fami-

1695

lia ras: H-ras, K-ras, N-ras), codifican serina-treoninakinasas (mos, raf).

— Proteínas nucleares transcripcionales (p. e., myc, myb,fos, jun).

— Genes supresores: rb1, p53, erbA.

Una señal mitogénica hace que una célula indiferenciada enfase Go active la expresión de fos y myc, que son genes tem-pranos iniciadores de la proliferación celular, con lo que la cé-lula entra en fase de competencia proliferativa G1. El ciclo ce-lular continúa gracias a la acción de genes de progresión. Elpunto crítico (de restricción) es el paso de G1 a S, suprimidopor el producto de expresión del gen de retinoblastoma, Rb1.Su fosforilación hace que se inactive, lo que permite que pro-ceda la síntesis de DNA. El producto de expresión del gen p53inhibe la fosforilación del producto de expresión de Rb1, con loque asegura la interrupción de la proliferación celular.

La apoptosis es un fenómeno regulado genéticamente por elque se activan procesos enzimáticos que conllevan a la lisiscelular.

Oncogenes y cáncer humano

— Familia ras: se activan por mutaciones puntuales, quese encuentran en el cáncer de páncreas (> 70%), tiroi-des, colon, adenocarcinoma de pulmón (factor pronós-tico negativo), leucemia mieloide aguda, leucemiamieloide crónica Philadelphia - y mieloma múltiple.

— c-abl: > 90% leucemia mieloide crónica (la trasloca-ción 9:22 supone la traslocación del oncogén abl cer-ca del la región bcr, y su consiguiente activación)

— myc: c-myc está activado en el linfoma Burkitt, portraslocación 8:14, que lo hace yuxtaponerse al gen dela IgH. N-myc está amplificado en neuroblastomas.

— bcl-2: se activa por la traslocación 14:18, la más fre-cuente en linfomas humanos (85% de los foliculares,20% de los difusos de células grandes).

— erbB-2 (HER-2/neu): se parece al gen que codifica elreceptor del factor de crecimiento epidérmico (c-erbB).Está amplificado en el 25% de los carcinomas de ma-ma, y esto tiene un significado pronóstico negativo.

— p53: sus mutaciones son las alteraciones genéticasmás frecuentes en cánceres humanos. La deleción deuna copia y la mutación de la otra ocurren en el cán-cer colorrectal, de pulmón y de mama, entre otros.>98% son mutaciones somáticas adquiridas. El sín-drome de Li-Fraumeni está producido por una muta-ción hereditaria del gen de la p53.

— Otros genes supresores: gen del retinoblastomaRb1(retinoblastoma, osteosarcoma), gen del tumor deWilms WT-1 (tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, he-patoblastoma), gen delecionado en cáncer de colonDCC (ca. colon), gen de la poliposis adenomatosa fa-miliar FAP (ca. colon), gen de la neurofibromatosis NF-1, c-erbA (ca. mama).

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BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR DEL CANCER

Señalar la respuesta correcta respecto al ciclo celular:

1. La secuencia correcta del ciclo celular es: G1-M-G2-S.2. La secuencia correcta del ciclo celular es: G1-S-G2-M.3. El punto de restricción es el paso crítico entre la activación de

la fase G0 y la fase de crecimiento G1.4. Una célula en fase G0 se encuentra fuera de ciclo, en fase de

diferenciación.5. Son correctas 2 y 3.

Acerca de los oncogenes, señalar la respuesta correcta:

1. El producto de expresión del gen del retinoblastoma bloquea elpaso de G1 a S (punto de restricción), salvo si se encuentra fos-forilado.

2. El producto de expresión de p53 bloquea la fosforilación o inac-tivación del producto de expresión del gen del retinoblastoma,por lo que impide la superación del punto de restricción del ci-clo celular.

3. Los genes p53 y Rb1 se encuentran dentro de la categoría degenes supresores.

4. Las mutaciones de los genes supresores, y sobre todo de p53,son las alteraciones genéticas más frecuentes en los cáncereshumanos.

5. Todas las afirmaciones anteriores son correctas.

Con respecto a la asociación entre oncogenes y cáncer humano, señalarcuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta:

1. La traslocación 14:28 es la más frecuente en los linfomas hu-manos y conlleva la activación del oncogén bcl-2.

2. El síndrome de Li-Fraumeni está producido por una mutaciónhereditaria de un gen supresor

3. La traslocación 9:22 en la leucemia mieloide crónica es la res-ponsable de la activación del oncogén abl.

4. Entre los genes supresores se encuentran el gen delecionadoen cáncer de colon (DCC) y el gen de la poliposis adenomatosafamiliar (FAP).

5. El gen erbB-2 se encuentra amplificado en un 25% de los cán-ceres de mama y se asocia un significado pronóstico adverso.

Señalar cuál de los siguientes no es un oncogén supresor:

1. Gen del retinoblastoma (Rb1).2. Gen bcl-2.3. Gen p53.4. Gen delecionado en cáncer de colon (DCC).5. Gen de la poliposis adenomatosa familiar (FAP).

1

2

3

4

RESPUESTAS: 1: 2; 2: 5; 3: 1; 4: 2.

Factores ambientales Factores hereditarios

ETIOLOGIA DEL CANCERETIOLOGIA DEL CANCER

Capítulo II

Indice

FACTORES AMBIENTALES

Infecciosos

Virus

HTLV-1: Leucemia de células T del adulto.Virus de la hepatitis B: Hepatocarcinoma.Herpes simple tipo II: Cáncer de cérvix.Virus de Epstein-Barr: Linfoma Burkitt africano, carcinoma

nasofaríngeo, enfermedad de Hodgkin.Papiloma virus: Cáncer de cérvix, cáncer de piel .

Bacterias

Bacteriemia por St. bovis: cáncer de colon.

Parásitos

Schistosoma haematobium: cáncer de vejiga.

Agentes químicos

Exposición laboral

Arsénico (cáncer de pulmón, piel, hígado), asbesto (pulmón,mesotelioma), benceno (leucemia), bencidina (vejiga), cromo

(pulmón), hidrocarburos policíclicos (pulmón, piel), cloruro devinilo (angiosarcoma hepático), radón (pulmón), naftilamina(vejiga), cadmio (riñón).

Ingeridos

Aflatoxina (hepatocarcinoma), alcohol (factor aditivo en cán-cer de laringe y nasofaringe; la cirrosis alcohólica supone ma-yor riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma).

Fármacos

Dietilestilbestrol (mayor incidencia de cáncer de cérvix y va-gina en hijas de mujeres que lo tomaron durante el embarazo),estrógenos (cáncer de endometrio), alquilantes (leucemia mie-loide aguda), inmunosupresores (linfoma histiocítico, tumoressólidos), ciclofosfamida (cáncer de vejiga), fenacetinas (cáncerde pelvis renal), anabolizantes (hepatocarcinoma).

Agentes fisicos

Radiaciones

— Solar: luz ultravioleta B: cáncer de piel, melanoma.— Ionizantes: en especial, leucemias, cáncer de mama y

tiroides.

1697

Dra. MARIA DEL CARMEN ESTEBAN ESTEBAN

Dra. ROSARIO ALFONSO SAN SEGUNDO

Calor

Quemaduras solares (melanoma), tabaco (cáncer de cavidadoral).

Irritación crónica

Estenosis uretrales (cáncer de pene), fístulas y fisuras peria-nales (cáncer de ano), prótesis dentales mal ajustadas (cáncerde mucosa oral).

Agentes cáusticos

Cáncer de esófago.

Dieta

Factores de riesgo

Grasas (cáncer de colon y mama).Alimentos en salazón y ahumados (estómago).Déficit nutricionales (esófago).

Factores de protección

— Antioxidantes: vitaminas A (retinoides, carotenoides)y C, selenio.

— Fibra (cáncer de colon).

• Aumenta las bacterias de fermentación y dismi-nuye las de putrefacción (menor producción de ni-trosaminas).

• Aumenta la velocidad de tránsito intestinal (me-nor tiempo de contacto de carcinógenos con lamucosa).

• Acidifica las heces (inhibe la carcinogénesis).

— Acidificantes del bolo fecal: yogurt, leche, lactulosa.

Hormonas

Estrógenos

El uso de estrógenos no asociados a gestágenos después dela menopausia está relacionado con el cáncer de endometrio.

Situaciones de hiperestrogenismo (hiperplasia quística en-

dometrial, ciclos anovuladores, nuliparidad, tumores ováricossecretores, obesidad) se asocian a una mayor incidencia decáncer de endometrio.

Tabaco

Contiene hidrocarburos policíclicos (carcinógenos de contac-to) y N-nitrosaminas (carcinógenos de acción sistémica).

Se considera factor de riesgo en cáncer de pulmón, laringe,boca, faringe, esófago, vejiga, páncreas, riñón y cérvix.

Existen factores que potencian este riesgo, como son: el al-cohol en el cáncer de cabeza y cuello y el asbesto en el cáncerde pulmón.

El humo del tabaco también es un factor de riesgo.

FACTORES HEREDITARIOS

Antecedentes familiares

Condiciona una mayor incidencia de algunos tumores, comomama, colon y adenocarcinoma de pulmón.

Herencia de alteraciones que provocanmayor riesgo de desarrollar un tumor

Gen del retinoblastoma, síndrome del carcinoma basocelularnevoide, adenomatosis endocrina múltiple, quemodectomas,poliposis colónica familiar, tilosis con carcinoma de esófago.

Situaciones preneoplásicas

Trastornos hamartomatosos: neurofibromatosis, esclerosistuberosa, Síndrome de von Hippel Lindau, exóstosis múltiples,Síndrome de Peutz-Jeghers, Síndrome del hamartoma múltiplede Cowden.

Genodermatosis: xeroderma pigmentoso, albinismo, epider-modisplasia verruciforme, epidermólisis ampollosa polidisplá-sica, disqueratosis congénita.

Fragmentación cromosómica: Síndrome de Bloom, síndromede Fanconi.

Síndromes de inmunodeficiencias: ataxia-telangiectasia,Wiskott-Aldrich, deficiencia inmunitaria de aparición tardía,agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.

1698

ETIOLOGIA DEL CANCER

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5De entre las siguientes asociaciones entre factores ambientales y cáncer,

señalar cuál es, según los conocimientos actuales, la incorrecta:

1. Virus del papiloma humano - cáncer de cérvix.2. Radón - cáncer de pulmón.3. Virus de Epstein-Barr - enfermedad de Hodgkin.4. Aflatoxina - angiosarcoma hepático.5. Cáusticos - cáncer de esófago.

Señalar cuál de las siguientes situaciones no se considera preneoplásica:

1. Síndrome de Cowden (o del hamartoma múltiple).2. Síndrome de Bloom.3. Ataxia-telangiectasia.4. Exóstosis múltiples.5. Síndrome de Pancoast.

Entre las alteraciones hereditarias asociadas a un mayor riesgo de desarro-llar un tumor maligno no se encuentra una de las siguientes enferme-dades:

1. Quemodectomas.2. Poliposis colónica familiar.3. Tilosis.4. Enfermedad de Bowen.5. Síndrome del carcinoma basocelular nevoide.

Señalar cuál de las siguientes afirmaciones respecto al tabaco es incorrec-ta:

1. Los hidrocarburos policíclicos del humo del tabaco son carcinóge-nos de acción sistémica.

2. Las N-nitrosaminas del humo del tabaco se relacionan con laetiopatogenia del cáncer de vejiga.

3. El tabaco es factor de riesgo de padecer tumor de células renales.4. Los hidrocarburos policíclicos y las N-nitrosaminas son compo-

nentes carcinogénicos del humo del tabaco.5. La exposición al asbestos, incrementa el riesgo de presentar cán-

cer de pulmón en personas fumadoras.

Con cuál de los siguientes tumores se relaciona la exposición laboral al ar-sénico:

1. Cáncer de mama.2. Cáncer de pulmón.3. Cáncer de colon.4. Cáncer de testículo.5. Cáncer de ovario.

Notas

6

7

8

9

RESPUESTAS: 5: 4; 6: 5; 7: 4; 8:1; 9: 2.

ONCOLOGIA

26

1700

IntroducciónPrevención primaria. Código europeo

contra el cáncer

Prevención secundaria

PREVENCION PREVENCION DEL CANCER DEL CANCER

Capítulo III

Indice

INTRODUCCION

El cáncer constituye un modelo multicausal y multiefectivo:un mismo factor de riesgo actúa sobre distintos tipos de cán-cer y un mismo tipo de cáncer es influido por varios factores deriesgo. Al actuar sobre un determinado factor de riesgo, dismi-nuimos la incidencia de cáncer en función del riesgo atribuiblea ese factor de riesgo en la población.

Estrategias de prevención:

— Primaria: algunos cánceres pueden evitarse.— Secundaria: algunos cánceres pueden curarse si se

detectan precozmente.

PREVENCION PRIMARIA. CODIGOEUROPEO CONTRA EL CANCER

Algunos tipos de cáncer pueden evitarse

No fume. Fumador: deje de fumar lo antes posible y no fumedelante de otros.

Sea moderado en el consumo de bebidas alcohólicas.

Evite la exposición excesiva al sol.Respete las instrucciones profesionales de seguridad duran-

te la producción, manipulación o utilización de sustancias can-cerígenas.

Normas generales de salud que puedencontribuir a reducir la incidencia de cáncer

Coma frecuentemente frutas, verduras y cereales.Evite el exceso de peso y limite el consumo de grasa.

PREVENCION SECUNDARIA

Educación sanitaria

Señales de alarma:

C Cambio del ritmo intestinal o dificultades para la mic-ción.

A Anormales pérdidas de sangre o flujo vaginal.U Ulcera o herida que no cicatriza.T Tos o ronquera persistente.E Engrosamientos o bultos en las mamas u otras locali-

zaciones.

Dra. MARIA DEL CARMEN ESTEBAN ESTEBAN

Dra. ROSARIO ALFONSO SAN SEGUNDO

L La deglución difícil y la indigestión fácil.A Alteraciones manifiestas en verrugas o lunares.

Otras: pérdida de peso de origen no conocido, fiebre sin in-fección evidente, cansancio inexplicado, dolor sin causa apa-rente.

Autoexamen mamario periódico.

Screening o cribaje

Aplicación de test o exámenes a personas aparentementesanas para conseguir un diagnóstico precoz de tumores cuyopronóstico y tratamiento dependen del mismo.

Neoplasias susceptibles de screening:

Cáncer de cérvix

En mujeres de más de 20 años, sexualmente activas, debepracticarse un papanicolau anual, y, si es negativo, se realiza-rán cada 3 años.

En mujeres entre 20 y 40 años, exploración pélvica cada 3años. En mayores de 40 años, anualmente.

Cáncer de mama

Todas las mujeres de más de 20 años deben hacerse un au-toexamen mensual de sus mamas en los días siguientes a laterminación de la regla.

Todas la mujeres entre 20 y 40 años deben ser exploradaspor el médico una vez cada 3 años. En mayores de 40 años, laexploración será anual.

Todas las mujeres entre 35 y 40 años deben tener una ma-mografía de referencia. Entre los 40 y los 49, se recomiendahacerla cada 2 años, y a partir de los 50, anualmente.

Cáncer colorrectal

Tacto rectal anual a partir de los 40 años.Determinación de sangre oculta en heces anualmente en

mayores de 50 años.Sigmoidoscopia a los 50 y 51 años. Después de dos explora-

ciones negativas, debe repetirse cada 3 a 5 años.

Otros cánceres

Por ejemplo, en Japón, cáncer de estómago; en trabajadorescon anilinas, cáncer de vejiga; en personas expuestas a radóno amianto, cáncer de pulmón.

1701

10

Una de las siguientes actitudes no se considera apropiada actualmentecomo método de screening de tumores malignos:

1. Examen pélvico anual en mujeres de más de 40 años.2. Mamografía anual a partir de los 35 años.3. Tacto rectal anual a partir de los 40 años.4. Auto-examen mamario mensual a partir de los 20 años.5. Determinación de sangre oculta en heces a partir de los 50

años.

Cuál de las siguientes actuaciones no se considera incluida dentro de laestrategia de prevención primaria de los tumores malignos:

1. Campaña anti-tabaco.2. Normativa de manipulación profesional de sustancias potencial-

mente carcinogénicas.3. Mamografías periódicas en mujeres de más de 50 años.4. Evitar el consumo excesivo de alcohol.5. Son correctas 1, 2 y 4.

Cuál de las siguientes medidas de actuación no es propia de la preven-ción secundaria de los tumores malignos:

1. Screening.2. Educación sanitaria.3. Mamografías periódicas en mujeres de más de 50 años.4. Información sobre normas generales de salud.5. Información sobre síntomas de alarma.

Cuál de los siguientes síntomas no se incluye en el decálogo de las seña-les de alarma de proceso neoplásico desarrollado por la OMS:

1. Cambio reciente del ritmo intestinal.2. Alopecia.3. Pérdida inexplicada de peso.4. Astenia inexplicada.5. Dificultad en la deglución.

Cuál de las siguientes neoplasias no se considera actualmente subsidiariade screening:

1. Cáncer de mama, en mujeres de más de 50 años.2. Cáncer de ovario, en mujeres de más de 60 años.3. Cáncer de colon, en personas de más de 40 años.4. Cáncer de vejiga, en personas que trabajan con anilinas.5. Cáncer de pulmón, en personas expuestas al radón.

11

12

13

14

RESPUESTAS:10: 2; 11: 3; 12: 4; 13: 2; 14: 2

ONCOLOGIA

26

1702

Valoración del paciente con enfermedadneoplásica

Estadificación

Escalas de capacidad funcionalMarcadores tumorales

DIADIAGNOSTICO DEL GNOSTICO DEL CANCERCANCER

Capítulo IV

Indice

VALORACION DEL PACIENTECON ENFERMEDAD NEOPLASICA

Obtener información que permita la biopsia de la lesión parallegar al diagnóstico anatomopatológico.

Determinar la extensión del tumor, en su origen y metásta-sis.

Estudiar la tasa de crecimiento y la evolución cronológicadel tumor en el paciente concreto.

Evaluar los efectos del tumor en el nivel de salud y la fun-cionalidad del paciente.

Selección del tratamiento adecuado.

ESTADIFICACION

Determinación del grado de extensión anatómica del tumoren su localización primaria y metastásica. Para ello se utilizauna nomenclatura estandarizada denominada sistema TNM:

— T: Tumor primario.To: no se evidencia tumor primario.Tx: tumor primario no evaluable.

Tis: tumor primario in situ.T1-4: grados ascendentes de aumento en el tamaño tu-moral y en la afectación local.

— N: Ganglios linfáticos regionales.N0: sin signos de infiltración de ganglios linfáticos.Nx: afectación ganglionar no evaluable.N1-3: grados ascendentes de afectación ganglionar.

— M: Metástasis distantes.M0: sin signos de metástasisMx: no se puede evaluar la existencia de metástasis.M1: afectación metastásica.

El estadio del tumor se divide en tres o cuatro categorías (I-IV) de modo que quedan separados grupos que se correlacio-nan con el pronóstico y con la respuesta frente al tratamiento.

ESCALAS DE CAPACIDAD FUNCIONAL

Se han descrito dos escalas clínicas para valorar el estadofuncional del paciente, la escala de Karnofsky y la modifica-ción desarrollada por el Eastern Cooperative Oncology Group

Dra. ROSARIO ALFONSO SAN SEGUNDO, Dra. MARIA DEL CARMEN ESTEBAN ESTEBAN

(ECOG), estableciéndose correlación entre el estado de salud yel pronóstico en cuanto a la supervivencia media (tabla I).

MARCADORES TUMORALES

Un marcador tumoral es una anomalía específica para un ti-po concreto de tumor.

Se aplica a moléculas producidas en cantidades anómalas oen circunstancias anormales y que son liberadas a la circula-ción.

Utilidad de los marcadores tumorales

Permite el diagnóstico precoz.Establece el diagnóstico de neoplasia: confirmación.Sirve para evaluar el diagnóstico de extensión.Detección de tumor residual e inmunodetección de localiza-

ciones metastásicas.Detección de recidiva tumoral.Factor pronóstico.Comprensión de la patología tumoral.Terapéutica.

Marcadores tumorales en la práctica clínica

— AFP. Alfafetoproteína: Producida por el hígado y elaparato gastrointestinal durante la gestación. Hepato-carcinoma, tumor germinal.

— hCG. Gonadotropina coriónica humana: Producida porel epitelio trofoblástico de la placenta. Coriocarcinoma.

— CEA. Antígeno carcinoembrionario: Producida princi-palmente por tejido intestinal. Cáncer colorrectal,páncreas, estómago, pulmón, mama, ovario.

— CA 125: Cáncer de ovario (adenocarcinoma de pul-món, metástasis hepáticas, derrames pleurales).

— CA 15.3: Cáncer de mama (bastante sensible y especí-fico).

— CA 19.9: Cáncer de páncreas, colorrectal y gástrico,carcinoma mucinoso de ovario.

— Calcitonina: Carcinoma medular de tiroides.— LDH: Enzima inespecífica que indica tumor avanzado

(y pronóstico). Tumores germinales, linfoma, cáncerde colon.

— PAP. Fosfatasa ácida prostática: Cáncer de próstata.— PSA. Antígeno específico prostático: Cáncer de prós-

tata.— NSE. Enolasa neuronal específica: Tumores neuroen-

docrinos (carcinoma microcítico de pulmón, apudo-mas), neuroblastoma, melanoma.

— TPA. Antígeno polipeptídico tisular: Cáncer de vejiga.— SCC. Antígeno de cáncer de células escamosas. Cán-

cer escamoso de pulmón, cáncer de cérvix y tumoresde la esfera ORL.

1703

15

RESPUESTAS: 15: 2; 16: 2; 17: 5; 18: 5; 19: 2.

Acerca de los marcadores tumorales, una de las siguientes afirmacioneses correcta:

1. La determinación de calcitonina se utiliza frecuentemente parael diagnóstico y seguimiento del carcinoma folicular de tiroides.

2. La enolasa neuronal específica puede estar elevada en melano-mas.

3. El marcador CA 125 es específico del adenocarcinoma ovárico.4. La β2 microglobulina tiene interés en el diagnóstico y segui-

miento de leucemias.5. Todas las anteriores son incorrectas.

Con respecto al diagnóstico de los tumores malignos, señalar la afirma-ción correcta:

1. En el sistema de clasificación TNM, Tx hace referencia a la ine-xistencia de tumor en el paciente estudiado.

2. Los marcadores tumorales pueden servir, además de para eldiagnóstico precoz y el de recidiva, como factor pronóstico.

3. La estadificación de un tumor se puede realizar según el sistemaTNM, pero la escala de Karnofsky es otro sistema igualmenteválido para dicho fin.

4. El sistema TNM se ha desarrollado para determinar el grado deextensión anatómica del tumor y de sus metástasis, pero no pa-ra tomar decisiones clínicas.

5. Todas las afirmaciones anteriores son incorrectas.

Cuál de los siguientes marcadores tumorales puede estar aumentado en elcáncer de ovario:

1. CEA.2. Ca 19,9.3. Ca 125.4. Alfa-fetoproteína.5. Todas las respuestas anteriores son válidas.

Cuál de los siguientes marcadores no se relaciona con el carcinoma depulmón:

1. CEA.2. Enolasa neuronal específica.3. SCC.4. Ca 125.5. β2-microglobulina.

Cuál de los siguientes marcadores se correlaciona con el pronóstico de loslinfomas:

1. SCC.2. LDH.3. CEA.4. Enolasa neuro-específica.5. Ninguno de los anteriores.

16

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ONCOLOGIA

26

— β2-microglobulina: Linfomas, mieloma múltiple.— Tiroglobulina: Cáncer papilar o folicular de tiroides.— Otras sustancias polipeptídicas: Inmunoglobulinas en

mieloma múltiple. Insulina o gastrina en tumores delos islotes del páncreas.

1704

DIAGNOSTICO DEL CANCER

TABLA IEscalas de capacidad funcional

ECOG Karnofsky Descripción

0 100 Asintomático, actividad normal1 80-90 Sintomático, con capacidad de deambulación2 60-70 Sintomático, en cama menos de la mitad del día, necesita

asistencia mínima3 40-50 Sintomático, en cama más de la mitad del día,

requiere asistencia considerable4 20-30 En cama de forma continua, gravemente incapacitado

Cirugia oncológicaRadioterapiaQuimioterapiaHomonoterapiaModificadores de la respuesta biológica

Resultados del tratamiento del cáncerEnsayo clínicoTratamiento de soporteTratamiento del dolor

TERAPEUTICA TERAPEUTICA DEL DEL

CANCER CANCER

Capítulo V

Indice

CIRUGIA ONCOLOGICA

Cirugía profiláctica

Orquiopexia

Precoz en el tratamiento de la criptorquidia, como profilaxisdel carcinoma testicular. El testículo contralateral también tie-ne riesgo aumentado.

Colectomía

— Poliposis coli: aproximadamente el 50% desarrollanca. colon a los 40 años, y casi el 100% a los 70.

— Cáncer de colon familiar.— Colitis ulcerosa: un 40% de los pacientes con pancoli-

tis de larga evolución fallecen por cáncer colon.

Tiroidectomía

En los MEN II-III con elevación de tirocalcitonina tras esti-mulación con pentagastrina, para evitar el carcinoma medularde tiroides.

Mastectomía

Valorar riesgo:beneficio. Gen BRC-1 (cáncer de mama y ova-rio) y BRC-2 (mama).

1705

Ooforectomía

En el cáncer de ovario familiar.

Cirugía diagnóstica

Diagnóstico del primario

Biopsia incisional

Exéresis de una cuña de tejido de una masa tumoral.

Biopsia excisional

Exéresis de la lesión tumoral con apenas margen de tejidosano. Es la realizada en la mayoría de los tumores siempre queno produzca contaminación de otros compartimentos tisulares(como en los sarcomas de partes blandas, el osteosarcoma olas adenopatías cervicales metastásicas de carcinoma epider-moide) o comprometan el tratamiento quirúrgico y/o radioterá-pico definitivos.

Principios de la cirugía diagnóstica

— Incisión suficiente, abarcable posteriormente por tra-tamientos definitivos (cirugía y/o radioterapia), longi-tudinal en las extremidades.

— Evitar la contaminación de otros planos tisulares, me-diante el uso de material no utilizado en la exéresisdel tumor y de hemostasia esmerada o torniquetes enlas extremidades para evitar hematomas que puedandiseminar células neoplásicas.

— Hablar con el patólogo para conocer la cuantía de teji-do precisa.

— Marcar correctamente la muestra para que el patólo-go pueda conocer su orientación.

— Procesar adecuadamente la muestra, puesto que lasdistintas técnicas diagnósticas precisan diferentesformas de fijación (p. e.: microscopía electrónica, al-gunas técnicas inmunohistoquímicas, radioinmunoa-nálisis, estudios de oncogenes...).

Diagnóstico de extensión

Por ejemplo: Linfomas, carcinoma ovárico, carcinoma de ma-ma (axila), carcinoma de esófago (ganglios celíacos y paraaór-ticos).

Colocación de clips radioopacos

Para la demarcación de la zona afecta, para facilitar el dise-ño del campo de radiación posterior.

Diagnóstico de complicaciones infecciosasen pacientes con cáncer

Cirugía terapéutica

Cirugía del tumor primario

Con margen de tejido sano suficiente, valorando una aproxi-

mación multimodal (radioterapia, quimioterapia) para mejorarel control locorregional de la enfermedad o disminuir la fre-cuencia de diseminación a distancia.

Cirugía citorreductura de masas voluminosas(bulky disease)

En aquellos tumores en los que existen medios para erradi-car la enfermedad irresecable (p.e.: linfoma Burkitt, ca. ovario).No tiene sentido realizarla con intención paliativa, salvo en elcaso de tumores de muy lento crecimiento (neuroendocrinos).

Cirugía de las metástasis

Puede ser curativa en casos seleccionados: metástasis pul-monares de sarcomas de partes blandas u osteosarcomas(hasta un 30% de curaciones); metástasis hepáticas de cáncercolo-rectal (hasta un 25% de supervivencias prolongadas sinenfermedad); metástasis solitarias en cerebro o en pulmón deun adenocarcinoma (considerar).

Cirugía de las urgencias oncológicas

Hemorragia exanguinante, perforación, drenaje de abscesoso descompresión de estructuras vitales.

Cirugía paliativa

Derivaciones digestivas, ostomías para la alimentación o laexcreción, exéresis de masas deformantes o dolorosas.

Cirugía reparadora o rehabilitadora

RADIOTERAPIA

La radiación ionizante es aquella que produce la expulsiónde un electrón de su órbita atómica. Puede ser electromagnéti-ca (onda-fotón) o de partículas subatómicas (electrones, proto-nes, partículas alfa, pimesones negativos y el núcleo atómico).

La dosis absorbida es la cantidad de radiación ionizante ab-sorbida por unidad de masa. La unidad recomendada es elGray (1 Gy = 1 Julio/Kg. = 100 Rads).

Tipos de radiación electromagnética

— Superficial (rayos X de entre 10-125 KeV).— Ortovoltaje (radiación de entre 125-400 KeV).— Supervoltaje o megavoltaje (por encima de 400 KeV).

A mayor energía, mayor penetración de la radiación, menordiferencia de absorción entre el hueso y las partes blandas ymenor afectación de la piel (a mayor energía, la máxima dosisrelativa se alcanza más profundamente bajo la piel). Con orto-voltaje, la piel es el órgano cuya toxicidad limita la dosis.

La irradiación con electrones entrega la máxima dosis deenergía a determinada profundidad y luego decae rápidamen-te. Aunque preserva parcialmente la piel, es el tipo de irradia-ción de elección en tumores superficiales, porque no afecta es-

1706

TERAPEUTICA DEL CANCER

tructuras más profundas. La profundidad de afectación y la dis-tancia de entrega de la máxima dosis es mayor a mayor ener-gía del electrón. Generalmente se utilizan de forma comple-mentaria a la radiación fotónica. La energía es del rango deMeV.

Tipos de técnicas de irradiación

Braquiterapia (intersticial, intracavitaria)

Implica la aplicación de la fuente de irradiación dentro opróximo al volumen diana. La dosis de irradiación decae rápi-damente a mayor distancia del aplicador, por lo que éste ha deser muy bien colocado. Los isótopos actualmente utilizadosson: 137Cs e 192Ir (otros: 60Co, 198Au, 125I).

Telerradioterapia

La fuente está a cierta distancia del paciente. Se distingueel volumen diana del volumen tránsito (el constituido por teji-dos normales que también absorben energía ionizante). El ob-jetivo es la irradiación homogénea del volumen diana con lamenor dosis sobre el volumen tránsito. Actualmente se utilizael supervoltaje, mediante bomba de 60Co o acelerador lineal defotones/electrones de 2 a 35 MeV (lo más frecuente: de 4-8MeV). Para modelar la diferente profundidad de irradiación delhaz se utilizan filtros en cuña, y para modelar la silueta delhaz, colimadores.

Efectos deletéreos de la radiación sobre la célula viva

— Directos: dependen de la cantidad de transferencia li-neal de energía sobre el DNA.

— Indirectos: dependen de la actuación de la irradiaciónsobre soluciones acuosas, que genera radicales libresde oxígeno, capaces de interactuar con membranascelulares, macromoléculas y DNA. El efecto de los ra-dicales libres es más prolongado en presencia de oxí-geno molecular, y disminuye si existen sustancias re-ductoras (como los grupos tioles).

La sensibilidad de la célula a la radiación está en relacióncon la fase del ciclo celular; de mayor a menor sensibilidad: M- G2 - G1 - S - G0 .

QUIMIOTERAPIA

Bases de la quimioterapia

Teoría de Skipper (1960)

Basada en un modelo de leucemia murina, con una fracciónde crecimiento constante, que produce una curva de crecimien-to exponencial.

El efecto tumoricida de los citostáticos sigue una cinéticalogarítmica, independientemente de la carga tumoral, es decir,destruye siempre una fracción constante del tumor (n logarit-mos).

1707

De las siguientes afirmaciones respecto a la cirugía en el paciente concáncer, señalar la correcta:

1. La cirugía frecuentemente es necesaria para establecer el diag-nóstico, a través de la realización de las biopsias, pero no estáindicada para el diagnóstico de extensión, dada la sensibilidadde las pruebas de imagen, que son menos invasivas.

2. La cirugía puede tener un valor terapéutico curativo únicamentecuando se actúa sobre el tumor primario, puesto que la actua-ción quirúrgica sobre las metástasis sólo se justifica ocasional-mente y con intención paliativa.

3. A la hora de realizar una biopsia escisional de un tumor, esesencial evitar la contaminación de otros planos tisulares.

4. La cirugía citorreductora de tumores voluminosos está siemprejustificada.

5. Todas las respuestas anteriores son correctas.

¿Cuál de las siguientes actuaciones quirúrgicas no se considera actualmen-te indicada en determinadas situaciones con intención profiláctica?:

1. Colectomía.2. Ooforectomía.3. Mastectomía.4. Orquiectomía.5. Tiroidectomía.

De las siguientes afirmaciones respecto a la radioterapia, una es correcta:

1. La unidad recomendada de radiación ionizante es el Rad (1Rad=100 Grays).

2. En líneas generales, cuanto mayor es la energía de la radiaciónelectromagnética, menor es la profundidad de penetración en elcuerpo.

3. La radioterapia de ortovoltaje tiene la ventaja de que respeta lapiel.

4. La radioterapia con electrones es de elección en tumores super-ficiales, porque no afecta estructuras más profundas.

5. Todas las anteriores son incorrectas.

Con respecto a la teoría que formula que el efecto tumoricida de los citos-táticos sigue una cinética logarítmica, esto es, que independiente-mente de la carga tumoral, consigue la destrucción de una fracciónconstante del tumor, una de las siguientes afirmaciones es correcta:

1. Fue formulada por Goldie y Coldman.2. Se basa en evidencias clínicas.3. Se basa en un modelos de leucemia con una fracción de creci-

miento constante.4. Son correctas 1 y 3.5. Ninguna es correcta.

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RESPUESTAS: 20: 3; 21: 4; 22: 4; 23: 3.

ONCOLOGIA

26

La curabilidad de un tumor es inversamente proporcional asu número de células (su tamaño).

Teoría del crecimiento gompertziano

La observación de Skipper no se cumple en la mayoría delos tumores sólidos, porque la fracción de crecimiento del tu-mor no es constante, sino que disminuye exponencialmentecon el tiempo (a medida que el número celular aumenta). Amenor número celular, mayor aproximación al modelo de Skip-per.

Hipótesis de Goldie-Coldman (1979)

La probabilidad de que un tumor desarrolle clonos quimio-rresistentes depende de su tasa de mutación (secundaria a lainestabilidad genética del mismo) y del número de células quelo componen. Comienza a ocurrir cuando éste cuenta con 103 a106 células, bastantes menos de las precisas para ser detecta-ble clínicamente (109).

Consecuencias clínicas

La monoquimioterapia no cura la mayoría de los cánceres(con excepción del coriocarcinoma y el linfoma Burkitt).

La poliquimioterapia (o quimioterapia de combinación) con-sigue:

— La máxima muerte celular dentro del rango de toxici-dad tolerable para cada fármaco.

— El mayor espectro de cobertura de los distintos clonos(con distintas sensibilidades y resistencias) que cons-tituyen un tumor.

— Previene o retrasa el desarrollo de resistencias.

Principios de la poliquimioterapia:

— Los fármacos deben ser eficaces usados en monotera-pia (i. e. son capaces de inducir, al menos, respuestaparcial).

— Si es posible escoger entre fármacos equiactivos, seelegirá aquel cuyo espectro de toxicidad no sea simi-lar al de otro agente utilizado en el esquema. Esto im-plica mayor número de toxicidades distintas, pero per-mite dar las dosis completas de cada fármaco.

— Los distintos agentes se utilizarán a las dosis e inter-valos que hayan demostrado ser más eficaces.

— El intervalo entre tratamientos será el más corto posi-ble tras el cual se hayan recuperado de la toxicidadlos distintos órganos afectados (generalmente la mé-dula ósea).

Clasificación de la quimioterapia, según su objetivo

Quimioterapia de inducción

En tumores avanzados para los que no está indicada otraposibilidad terapéutica.

El mayor indicador de su eficacia es el porcentaje de res-puestas completas.

El mejor indicador de la calidad de las respuestas completases el tiempo hasta la recaída.

Es la primera forma como se ensayan nuevos esquemas onuevos fármacos.

Cuando se da en un paciente que ha progresado a un primertratamiento quimioterápico de inducción se denomina quimio-terapia de rescate (o de segunda línea).

Quimioterapia adyuvante

Es el tratamiento farmacológico sistémico tras un control lo-corregional del tumor mediante cirugía o radioterapia, enaquellos casos en los que gran parte de los fallecimientos de-bidos al tumor se producen por diseminación metastásica a pe-sar del control locorregional..

Teóricamente se aplica en una situación ventajosa porque elnúmero de células tumorales es el menor posible.

Tiene el inconveniente de que no podemos evaluar la res-puesta de los clonos micrometastásicos. Los ensayos de qui-miosensibilidad in vitro no han demostrado ser prácticos.

Su eficacia se mide con el tiempo hasta la recaída.

Quimioterapia primaria o neoadyuvante

Es la quimioterapia que se da como tratamiento inicial de untumor localizado, para el que existe un tratamiento alternativo,pero cuya eficacia no es satisfactoria.

Debe ser ser activa en situaciones de enfermedad avanzadade dicho tumor.

Tiene el inconveniente de que se encuentra con la situaciónmás desfavorable: la masa tumoral del primario, usualmentevoluminosa, con gran probabilidad de aparición de clonos re-sistentes y en la fase lenta del crecimiento gompertziano.

Tiene la ventaja de que es un ensayo de quimiosensibilidadin vivo, y que puede establecer subgrupos pronósticos aten-diendo a la respuesta al tratamiento. Dicha respuesta puedeser evaluada histológicamente, tras la cirugía.

Podría seleccionar un grupo de pacientes en los que podríanevitarse o reducir en su extensión maniobras locorregionalesmutilantes o agresivas.

Modulación farmacológica o bioquímica

Es el incremento de la actividad citostática de un agenteneoplásico producido por la acción de un fármaco (modulador)sin actividad antitumoral intrínseca.

Sinergismo farmacológico

Es el efecto de la asociación de varios agentes antineoplási-cos sobre la actividad antitumoral, que resulta ser mayor de laque cabría esperar por la suma de las actividades individualesde cada uno de los fármacos.

1708

TERAPEUTICA DEL CANCER

Agentes farmacológicos (tabla II)

Antimetabolitos (Fase específicos)

Antifolatos: Metotrexate

Inhibidor de la tetrahidrofolato reductasa, disminuye las re-servas de folatos reducidos e impide la síntesis de novo de pu-rinas y pirimidinas, que conlleva a una inestabilidad del DNA ya una reparación defectuosa.

El 80% sufre el proceso de poliglutamación, y estos metabo-litos inhiben la dihidrofolato reductasa y otras enzimas depen-dientes de folatos no inhibidos por el metotrexate (p. e., la ti-midilato sintetasa)

Es más activo en fase S.Los folatos reducidos (5-formiltetrahidrofolato o leucovorín)

pueden prevenir los efectos tóxicos del MTX sobre la médulaósea y el epitelio gastrointestinal.

Se absorbe bien por vía oral, se liga a proteínas, no tieneuna cinética lineal de eliminación, se acumula en tercer espa-cio (derrames, ascitis, lo que puede contribuir a mayor toxici-dad al liberarse tardíamente) y se elimina preferentemente porriñón. No se debe administrar en insuficiencia renal ni asocia-do a fármacos que inhiben su excreción renal (probenecid, pe-nicilinas, cefalosporinas, AAS y FANE).

Las dosis altas (letales si no se hidrata bien al paciente, sealcaliniza la orina y se rescata con leucovorín) han demostradoser activas en el tratamiento de sarcomas osteogénicos, leuce-mias agudas y linfomas.

La dosis de rescate de leucovorín se ajusta mediante la mo-nitorización de los niveles plasmáticos de metotrexate.

La toxicidad mayor es la mielosupresión y la mucositis. Otras toxicidades: renal (por precipitación intratubular a do-

sis altas), hepática aguda (dosis altas) y crónica (administra-ción oral continua), neumonitis, neurotoxicidad (asociada, fun-damentalmente, a la administración intratecal, sobre todo siexiste irradiación del SNC: aracnoiditis química, parálisis, en-cefalopatía desmielinizante, coma, crisis).

Fluoropirimidinas: Fluorouracilo

Es un pro-fármaco, que precisa metabolizarse hacia 5-fluo-ro-uridinmonofosfato, el metabolito activo en una gran varie-dad de tumores sólidos.

El 5-FdUMP forma un complejo ternario estable con folatosreducidos y la timidilato sintetasa, por lo que se inhibe ésta yno se puede formar dTTP, necesario para la síntesis de DNA.

La absorción oral es errática, sufre efecto de primer pasohepático y su vida media de eliminación es muy corta (de 6-20minutos). Se elimina preferentemente por metabolización ha-cia dihidro-FU, mediante la dihidropirimidín deshidrogenasa,presente en hígado, riñón, leucocitos y mucosa gastrointesti-nal. Sólo el 20% se excreta intacto por orina.

La toxicidad es dependiente del esquema de administración.Globalmente produce mucositis, diarrea (que puede conducir aenterocolitis hemorrágicas mortales) y mielosupresión.

Otras toxicidades: síndrome mano-pie o síndrome eritrodi-

1709

24

La hipótesis de Goldie-Coldman se centra fundamentalmente en:

1. Modelos de leucemia experimental.2. La probabilidad de quimiorresistencia de un tumor y su tasa de

mutación.3. La cinética de crecimiento gompertziano de los tumores sólidos.4. La cinética logarítmica de destrucción tumoral por la quimiotera-

pia.5. Ninguna de las anteriores es correcta.

Con respecto a la clasificación de la quimioterapia, señalar la afirmacióncorrecta:

1. La quimioterapia de inducción es la que se administraría en unpaciente con un carcinoma epidermoide de pulmón con metásta-sis hepáticas

2. La quimioterapia adyuvante es el tratamiento farmacológico quese administraría a una paciente después de la realización de unamastectomía por cáncer de mama con alto riesgo de metastati-zación.

3. La quimioterapia primaria o neoadyuvante es aquella que se ad-ministra como tratamiento inicial de un tumor localizado antesde su erradicación con técnicas quirúrgicas o radioterapéuticas,por ser la eficacia de estas técnicas poco satisfactoria en dichoscasos.

4. La quimioterapia neoadyuvante puede seleccionar un subgrupode pacientes en los que se podría evitar una cirugía mutilante

5. Todas las anteriores son correctas.

Con respecto al methotrexate, una de las afirmaciones es correcta:

1. Se absorbe bien por vía oral y su cinética de eliminación es lineal.2. Es el antimetabolito más seguro en un paciente con insuficiencia

renal.3. Entre sus toxicidades cabe reseñar el síndrome eritrodisestésico

palmo-plantar (síndrome mano-pie).4. Su toxicidad puede disminuirse con la administración de ácido

folínico (leucovorín).5. Son correctas 1 y 4.

Una de las siguientes características del 5-fluorouracilo es incorrecta:

1. Al igual que el methotrexate, se absorbe bien por vía oral.2. Es un profármaco.3. Su eliminación renal es minoritaria.4. Es radiosensibilizante.5. Ocasionalmente puede producir un cuadro anginoso.

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RESPUESTAS: 24: 2; 25: 5; 26: 4; 27: 1.

ONCOLOGIA

26

sestésico palmo-plantar, que responde a piridoxina y se asociasobre todo con esquemas de infusión prolongada; síndromeangoroide con elevación de enzimas cardiacas y cambios EKGsugerentes de isquemia, que revierte al suspender el trata-miento; neurotoxicidad cerebelosa.

Es uno de los fármacos más estudiados en el campo de lamodulación bioquímica (sobre todo con leucovorín). Es radio-sensibilizador (incrementa la actividad -y toxicidad- de la radio-terapia) y sinérgico con otros muchos antineoplásicos.

Otras fluoropirimidinas: fluorodeoxiuridina (FUdR), empleadasobre todo en esquemas de quimioterapia intra-arterial; ftora-fur (fluoropirimidina oral).

Análogos de la citidina: Citarabina

Nucleósido de arabinosa obtenido de una esponja.Importante actividad frente a la leucemias y linfomas, sobre

todo la leucemia mieloide aguda.Precisa metabolizarse hacia ara-CTP, que compite con el nu-

cleótido normal dCTP e inhibe la DNA polimerasa alfa, produ-ciendo muerte celular en la fase S.

No puede administrarse por vía oral, porque se inactivaríapor la citidín deaminasa de las mucosas y del hígado.

Tiene una vida media de 7-20 minutos. Se elimina por meta-bolización hacia ara-U, inactivo, que se excreta por riñón.

La toxicidad es dependiente del esquema de administración.Las más notables son mucositis y mielodepresión.

Otras toxicidades: emesis, cutánea (hidradenitis neutrofílica

ecrina, síndrome mano-pie), diarrea, colostasis, neurotoxici-dad, conjuntivitis, edema pulmonar no cardiogénico.

Otros análogos de la citidina: 5-aza-citidina, ara AC (sintéti-co).

Análogos de las purinas: 6 mercaptopurina y 6 tioguanina

Se convierten por la hipoxantina-guanina fosforribosil trans-ferasa en metabolitos activos que inhiben los pasos inicialesde la síntesis de novo de las purinas. También se incorporan alDNA, inestabilizándolo.

Toxicidad: mielosupresión, mucositis, inmunosupresión (laazatioprina es un precursor de la 6 mercaptopurina).

Análogos de la adenosina

Fludarabina: activo en leucemia linfocítica crónica.Deoxicoformicina: activo frente a leucemias de células T y

micosis fungoide. Es el agente más activo en monoterapiafrente a la tricoleucemia.

2-clorodeoxiadenosina: activo en linfomas no Hodgkin debajo grado y en leucemias linfocíticas crónicas.

Alquilantes

Se ligan al DNA mediante enlaces covalentes de grupos al-quilo. Generan el radical carbonio que produce roturas y entre-cruzamientos en las cadenas de DNA.

1710

TERAPEUTICA DEL CANCER

TABLA IIClasificación general de los fármacos citostáticos según suactuación en el ciclo celular

Ciclo-específicos Fase-específicos(no fase-específicos)

Fase G1 Fase S Fase G2 Fase M

Alquilantes Asparaginasa Antimetabolitos Bleomicina Inhibidores delAnálogos del Hidroxiurea Epipodofilotoxinas huso mitótico:platino Epipodofibloxinas • Alcaloides deAntibióticos la vincaNitrosoureas • TaxanosDacarbazinaHexametilmelamina

Son cicloespecíficos: actúan sobre células en proliferación,independientemente de la fase.

Varían en estructura, farmacocinética y toxicidad.

Ciclosfosfamida

Debe ser activado por las enzimas microsomales hepáticas.Amplio espectro de actividad antitumoral.

Toxicidad: alopecia, emesis, mielosupresión, esterilidad,neumonitis intersticial, cistitis hemorrágica (prevenible conmesna), inmunosupresión, disminución del aclaramiento deagua libre, cardiotoxicidad (a dosis altas), segundas neoplasias(vesical, linfoma, leucemia).

Clorambucil

Vía oral. Activo en la leucemia linfocítica crónica, linfomas,policitemia vera y carcinoma ovárico.

Toxicidad: mielosupresión, que puede ser prolongada; este-rilidad, emesis, leucemias agudas.

Busulfan

Vía oral. Activo en leucemia mieloide crónica; también seusa en esquemas de acondicionamiento pre-trasplante.

Toxicidad: marcada hipoplasia medular, alopecia, hiperpig-mentación, cataratas, hipopituitarismo, esterilidad, neumonitisintersticial grave, esterilidad, cistitis hemorrágica y enferme-dad veno-oclusiva hepática (estas dos en altas dosis).

Melfalan

Activo en mieloma múltiple y cáncer de ovario.Toxicidad: mielosupresión tardía y prolongada, mucositis,

emesis, esterilidad, leucemia mieloide aguda.

Tiotepa

Requiere activación metabólica. Utilizado intracavitariamen-te, intratecal y como instilaciones vesicales. Utilizado a dosismuy altas en el tratamiento de algunos tumores sólidos.

Toxicidad: mielosupresión, mucositis, cutánea, neurotoxici-dad.

Ifosfamida

Sufre activación metabólica microsomal. Usado en el trata-miento de rescate de tumores germinales y linfomas, ademásde en carcinoma de pulmón, de cabeza y cuello, de ovario, pán-creas y en sarcomas.

Toxicidad: mielosupresión, emesis, cistitis hemorrágica, en-cefalopatía, insuficiencia renal.

Mostaza nitrogenada

Altamente reactiva. Activa en Hodgkin y, por vía tópica, enmicosis fungoide.

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28

Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de la citarabina es correcta:

1. Es un análogo de la timina.2. Es activa por vía oral.3. Es activa en leucemias y linfomas.4. Al igual que muchos antimetabolitos, tiene una vida media larga.5. Todas son correctas.

Una de las siguientes afirmaciones respecto a la actuación de los citostáti-cos en el ciclo celular es correcta:

1. Los antimetabolitos actúan específicamente en la fase S.2. Los alquilantes y los análogos del platino actúan independiente-

mente de la fase del ciclo celular, esto es, son fase-específicos.3. La asparaginasa es un antibiótico antitumoral que actúa en la fa-

se G1.4. Las epipodofilotoxinas y los alcaloides de la vinca son fármacos

fase-específicos que actúan preferentemente en la etapa mitóti-ca.

5. Todas las anteriores son correctas.

De entre las siguientes asociaciones entre citostático y toxicidad, señalarla incorrecta:

1. Ciclofosfamida - inmunosupresión.2. Busulfán - enfermedad veno-oclusiva hepática.3. Ifosfamida - cistitis hemorrágica.4. Clorambucil - leucemias.5. Ninguna es correcta.

Acerca de la actividad antitumoral de los antimetabolitos, señalar cuál delas siguientes asociaciones entre fármaco y neoplasia no es adecua-da:

1. Fluoropirimidinas - tumores del tracto gastrointestinal.2. Fludarabina - leucemia linfocítica crónica.3. Deoxicoformicina - tricoleucemia.4. Citarabina - linfomas.5. 2-clorodeoxiadenosina - adenocarcinoma de páncreas.

En relación con la actividad antineoplásica de los agentes alquilantes, unade las siguientes asociaciones es incorrecta:

1. Clorambucil - leucemia linfocítica crónica.2. Melfalán - cáncer de ovario.3. Tiotepa - cáncer de vejiga.4. Ifosfamida - tumores germinales.5. Busulfán - sarcomas de partes blandas.

RESPUESTAS: 28: 3; 29: 1; 30: 5; 31: 5; 32: 5.

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ONCOLOGIA

26

Toxicidad: emesis, tromboflebitis, mielosupresión severa,necrosis si extravasación, segundos tumores.

Antibióticos

Bleomicina

Forma un complejo ternario con el DNA y Fe2+, que desenca-dena una serie de reacciones por las cuales se liberan radica-les libres de oxígeno, que inestabilizan el DNA.

Activo en tumores germinales y linfomas, entre otros.Puede administrarse i.v., i.m., e intracavitaria (tratamiento

paliativo de derrames malignos).Se debe reducir dosis en insuficiencia renal. Toxicidad principal: neumonitis intersticial subaguda o cró-

nica que evoluciona hacia la fibrosis pulmonar (10% de fre-cuencia con dosis acumuladas de bleomicina mayores de 450U).

Otras toxicidades: fiebre, cutánea (hiperqueratosis, hiperpig-mentación).

No produce normalmente ni mielosupresión ni mucositis.

Antraciclinas

Daunorrubicina (activo en leucemias agudas), doxorrubicinao adriamicina (activo en muchos tumores sólidos). Forman par-te de las rodomicinas, grupo de sustancias coloreadas produci-das por especies de Streptomyces.

Otros análogos: Epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrone (sin-tético).

Se intercalan en el DNA, inhiben la actividad de la topoiso-merasa II y/o quelan cationes (hierro, cobre) que, a su vez, ca-talizan la generación de radicales libres.

Su dosis debe ser ajustada en alteración de la función hepá-tica, sobre todo medida por la bilirrubinemia.

Las toxicidades que limitan la dosis son la aplasia medular yla mucositis.

Otras toxicidades: emesis, alopecia, cardiotoxicidad (aguda:arritmias, disminución de la fracción de eyección, miocarditis-pericarditis; crónica: miocardiopatía, dosis-dependiente -10%de los pacientes que reciben una dosis acumulada mayor a 550mg./m2 de adriamicina). La epirrubicina se ha desarrollado conla ventaja teórica de ser menos cardiotóxica. Necrosis subcu-tánea si extravasación (son vesicantes).

Mitomicina C

El único agente que se activa preferentemente en ambien-tes hipóxicos, como el de los tumores sólidos humanos. En am-bientes reductores se transforma en alquilante del DNA.

Usado en tumores gastrointestinales, cáncer de pulmón nomicrocítico, cáncer de mama y cáncer precoz de vejiga (instila-ciones intravesicales).

La toxicidad más importante es la mielosupresión, que esretardada y acumulativa (como las nitrosoureas): los nadires sealcanzan a las 4-6 semanas de su administración.

Otras toxicidades: síndrome hemolítico-urémico (dosis acu-

mulada), neumonitis intersticial, miocardiopatía (dosis acumu-lada).

Actinomicina D

Bloquea la síntesis del RNA ribosomal, mediante intercala-ción en el DNA.

Activo en tumor de Wilms, sarcoma de Ewing, rabdomiosar-coma embrionario, coriocarcinoma gestacional, cáncer de tes-tículo, sarcoma de Kaposi y linfomas.

La toxicidad más importante es la aplasia medular.Otras: mucositis, diarrea, radiation recall (imita la toxicidad

de la radioterapia en una zona irradiada tiempo atrás).

Mitramicina

Inhibe la transcripción del DNA.Activo en carcinoma testicular y en hipercalcemias malig-

nas.Es muy tóxica: produce emesis, mucositis, diarrea, alteracio-

nes de la coagulación (hemorragias), hepato y nefrotoxicidad,así como fiebre, cefalea y mialgias.

Derivados del platino

Cis-platino, carbo-platino.Metal pesado que se activa intracelularmente y se comporta

como un alquilante del DNA.Activo en tumores germinales, microcítico de pulmón, osteo-

sarcoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer no microcítico depulmón, cáncer de vejiga, linfomas, cáncer de ovario, etc.

Toxicidad: el cisplatino es muy emetógeno y puede producirinsuficiencia renal, hipomagnesemia, ototoxicidad y neuropatíaperiférica. El carboplatino es mielosupresor y hepatotóxico (adosis altas).

Alcaloides vegetales

Bases complejas estructuralmente, sintetizadas por vegetales.

Alcaloides de la vinca (vincristina, vimblastina, vindesi-na, vinorelbina)

Depolimerizan los microtúbulos.Metabolismo hepático.Son activos en: Vincristina: tumores pediátricos, linfomas,

leucemia linfocítica aguda. Vimblastina: tumores germinales,Hodgkin; Vindesina: cáncer de pulmón no microcítico.

Toxicidades: neuropatía periférica (vincristina, vindesina),íleo paralítico, diarrea, mucositis, atonía vesical, hipo/hiper-tensión, IAM, SIADH, mielosupresión (vimblastina, vindesina),alopecia, rash cutáneo, fiebre, necrosis si extravasación (vim-blastina).

Epipodofilinas (etopósido -VP16-, tenipósido -VM26-)

Inhibidores de la topoisomerasa II.

1712

TERAPEUTICA DEL CANCER

El VP-16 es activo en carcinoma testicular, microcítico depulmón, linfomas y tumores pediátricos, entre otros; el VM-26es activo en linfomas y tumores cerebrales.

Toxicidad: mielosupresión, emesis, alergia, alopecia, Ste-ven-Johnson, hepatotoxicidad (altas dosis), cardiotoxicidad,mucositis, hipotensión.

Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel)

Estabilizan la polimerización de la tubulina.Activo en cáncer de ovario y de mama.Toxicidad: alergia (paclitaxel), hiperpermeabilidad capilar

(docetaxel), alopecia, mielosupresión, neuropatía periférica.

Nitrosoureas (BCNU, CCNU, metil-CCNU,Estreptozotocina)

Actúan mediante la alquilación y carbamilación de macro-moléculas.

Activos en linfomas, tumores cerebrales, melanoma, carci-noma microcítico de pulmón y tumores digestivos.

Toxicidad: emesis, mielosupresión severa y prolongada, tu-bulopatía renal, neumonitis intersticial (BCNU), mielodisplasiay segundos tumores.

Otros

L-Asparaginasa

Leucemia linfocítica aguda. Toxicidad: hipersensibilidad, al-teraciones de la coagulación.

Dacarbazina

Melanoma, Hodgkin, sarcomas, APUDomas. Toxicidad: mie-losupresión, emesis, síndrome gripal, incrementa cardiotoxici-dad antraciclínica.

Hexametilmelamina

Ovario, cáncer de pulmón. Anorexia, diarrea, neurotoxicidad.

Hidroxiurea

Fase S específico, inhibe la ribonucleótido reductasa. Activoen leucemia mieloide crónica. Toxicidad: hematológica, muco-sitis, diarrea.

Mitotane

Inhibe la 11-beta-hidroxilación de la corteza suprarrenal. In-dicado en el carcinoma de corteza suprarrenal irresecable oavanzado. Emesis, diarrea, neurotoxicidad, alergia.

Procarbazina

Linfomas. Efectos tóxicos: mielosupresión, emesis, diarrea,hipersensibilidad, efecto disulfiram, esterilidad, alucinaciones,neurotoxicidad.

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33

¿Cuál de los siguientes antibióticos se utiliza para el tratamiento de los de-rrames intracavitarios?:

1. Adriamicina.2. Mitramicina.3. Actinomicina D.4. Bleomicina.5. Todos ellos son igualmente empleados.

De entre las siguientes asociaciones entre fármaco y toxicidad, una es in-correcta. Señálela:

1. Bleomicina - neumonitis intersticial.2. Adriamicina - necrosis subcutánea si extravasación.3. Mitramicina - alteraciones de la coagulación.4. Mitoxantrone - síndrome hemolítico-urémico.5. Epirrubicina - cardiotoxicidad.

Una de las siguientes consideraciones acerca de los compuestos de plati-no es correcta:

1. Sólo están indicados en el tratamiento de los tumores germina-les.

2. Su mecanismo de actuación es similar al de los antimetabolitos.3. El cisplatino es altamente emetógeno.4. El cisplatino es muy mielosupresor.5. Todas las anteriores son incorrectas.

Señale la respuesta correcta de entre las siguientes afirmaciones acercade quimioterápicos:

1. La neuropatía periférica es una toxicidad característica de los al-caloides de la vinca.

2. Los alcaloides de la vinca y los taxanos tienen idéntico mecanis-mo de actuación.

3. Entre las epipodofilotoxinas se encuentran la vincristina y la vim-blastina.

4. Las epipodofilotoxinas inhiben la polimerización de los microtú-bulos.

5. Todas son incorrectas.

Entre los citostáticos con actividad antileucémica se encuentran:

1. Hexametilmelamina.2. Hidroxiurea.3. Mitotane.4. L-Asparaginasa.5. Son ciertos 2 y 4.

RESPUESTAS: 33: 4; 34: 4; 35: 3; 36: 1; 37: 5.

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ONCOLOGIA

26

Resistencia a la quimioterapia

Puede ser intrínseca o adquirida (según el tumor se exponea un fármaco).

Mecanismos bioquímicos

Disminución del transporte transmembrana del fármaco(metotrexate, mostaza nitrogenada).

Disminución en la activación intracelular del fármaco (análo-gos purinas y pirimidinas).

Alteración o sobre-expresión de la enzima diana (metotrexa-te).

Aumento de la capacidad de la reparación de DNA (alquilan-tes, intercalantes).

Resistencia múltiple a drogas (pleiotrópica): resistencia si-multánea a fármacos no relacionados aparentemente por suestructura química: alcaloides de la vinca, antraciclinas, epipo-dofilotoxinas. Mediada por una glicoproteína de membrana(p170) con actividad ATPasa que trasloca los fármacos desdeel citoplasma hacia el espacio extracelular.

HORMONOTERAPIA

No se conoce bien cómo funcionan exactamente las mani-pulaciones hormonales en el proceso proliferativo tumoral.Suelen tener efectos citostáticos, más que citolíticos. Tienenuna latencia de 2 meses para comenzar a producir el beneficioclínico. En general, no existe resistencia cruzada entre ellos,con tal de que existiera alguna respuesta inicial a la terapiahormonal. Es decir, si el paciente respondió a un tratamientoantiestrogénico y después progresó, puede reinducirse unarespuesta con un progestágeno y luego con un inhibidor de laaromatasa.

Glucocorticoides

Actividad en linfomas, mieloma, leucemias linfocíticas agu-das y crónicas, cáncer de mama.

Utiles en la paliación de la linfangitis carcinomatosa, hiper-tensión intracraneal por edema asociado a metástasis cerebra-les, compresión medular, hipercalcemia, dolor óseo secundarioa metástasis. Son adyuvantes de los antieméticos.

Antiestrógenos (Tamoxifeno)

Activos en cáncer de mama.

Progestágenos (Megestrol, medroxiprogesterona)

Activos en cáncer de mama, endometrio y próstata, y en lapaliación de la caquexia tumoral.

Antiandrógenos (Flutamida)

Cáncer de próstata.

Análogos de la LH-RH (leuprolida)

Cáncer de mama o próstata (castración química).

Inhibidores de la aromatasa (aminoglutetimida)

Inhibe la p450, que conlleva a un bloqueo en la síntesis dealdosterona, cortisol y andrógenos. También inhibe la aromati-zación de andrógenos a estrógenos. Pueden producir una adre-nalectomía química. Activo en cáncer de mama.

Altas dosis de estrógenos y andrógenos

Demostraron ser activas en el cáncer de mama (ambas) ypróstata (estrógenos), aunque no se sabe el mecanismo. Sontóxicas. Poco utilizadas ahora.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTABIOLOGICA

Sustancias químicas o biológicas o métodos que consiguenalterar la interacción huésped-tumor y, con ello, efecto antitu-moral.

Inmunoterapia activa (inmunopotenciación)

Específica: vacunas tumorales (en estudio).Inespecífica: BCG (ca. vesical superficial), Corinebacterium

parvum, levamisol (ca. colon). Citoquinas. Interferon alfa (trico-leucemia, LMC, linfomas de bajo grado, micosis fungoide, car-cinoma renal, melanoma, sarcoma de Kaposi, tumores carci-noides, cáncer colorrectal). IL-2 (tumor renal, melanoma).

Inmunoterapia pasiva

Anticuerpos monoclonales

Ac 17-1A (activo en cáncer de colon estadio C), inmunocon-jugados con fármacos (adriamicina) o radioisótopos.

Células (inmunidad adoptada)

Células LAK y TIL (melanoma, cáncer renal).

Otros

Factores antiangiogénesis, estimuladores de la diferencia-ción celular (todo-trans retinoico, en la leucemia promielocíticaaguda).

RESULTADOS DEL TRATAMIENTODEL CANCER

La curación global de los tumores maligos (excluido piel) esdel 50%.

De cada 100 casos, 65 son localizados, y se tratan inicial-mente con cirugía o radioterapia.

De ellos se curan 40 y recaen 25, algunos rescatables connuevo tratamiento locorregional.

1714

TERAPEUTICA DEL CANCER

Pero la mayoría se unen a los 35 que presentan enfermedadavanzada de inicio, por lo que más de la mitad de los pacientescon cáncer precisan un tratamiento sistémico.

Tumores quimiocurables(en mayor o menor proporción)

Tumores germinales (Coriocarcinoma, carcinoma testicular,tumor germinal del ovario).

Leucemias agudas (linfoide, mieloide).Linfomas (Hodgkin, no Hodgkin de alto grado).Tumor de Wilms.Rabdomiosarcoma embrionario.Sarcoma de Ewing.Neuroblastoma.Carcinoma de ovario.Carcinoma microcítico de pulmón.

Tumores quimio (Q) u hormonosensibles (H)

Tumores en los que la terapia obtiene respuestas totales enmás del 50% de los casos, respuestas completas en más del15-20% de los casos o incremento de la supervivencia.

Carcinoma microcítico de pulmón (Q).Cáncer de mama (Q,H).Cáncer epitelial de ovario (Q).Leucemias crónicas (mieloide, linfoide) (Q).Linfoma no Hodgkin de bajo grado (Q).Mieloma múltiple (Q).Cáncer epidermoide de cabeza y cuello (Q).Cáncer de vejiga (Q).Cáncer de próstata (H).Cáncer de endometrio (H).

Tumores poco quimiosensibles o quimiorresistentes

Menos del 50% responden a la quimioterapia, y ello no re-percute sobre la supervivencia.

Cáncer no microcítico de pulmón.Cáncer de cérvix y cuerpo uterino.Cáncer colorrectal.Cáncer gástrico.Cáncer de páncreas.Cáncer de riñón.Melanoma.Cáncer de tiroides.Hepatocarcinoma.Sarcomas de partes blandas del adulto.

Tumores en los que el tratamiento médico ha mejorado la eficacia de los tratamientos locorregionales

Cáncer de mama (adyuvancia).Cáncer de colon y recto (adyuvancia).Cáncer de ovario (neoadyuvancia y adyuvancia).Osteosarcoma (neoadyuvancia y adyuvancia).

1715

38

Entre los fármacos afectados por la resistencia múltiple mediada por la gli-coproteína p170 se encuentran:

1. Antraciclinas.2. Cis-platino.3. Ciclofosfamida.4. BCNU.5. Todos los fármacos anteriores.

Además de la acción citotóxica, los derivados hormonales tienen otrosefectos deseados en la terapéutica del cáncer. Señale el incorrecto:

1. Los glucocorticoides son adyuvantes de los antieméticos.2. Los glucocorticoides son útiles en el tratamiento del dolor.3. El acetato de megestrol ha demostrado su valor en la paliación

de la caquexia tumoral4. La aminoglutetimida incrementa la libido5. Los glucocorticoides son esenciales en el tratamiento de la hi-

pertensión intracraneal por edema asociado a metástasis cere-brales.

Uno de los siguientes tumores no es quimiocurable:

1. Coriocarcinoma.2. Rabdomiosarcoma embrionario.3. Mieloma múltiple.4. Sarcoma de Ewing.5. Linfoma no Hodgkin de alto grado.

Señalar el tumor menos quimiosensible de entre los siguientes:

1. Carcinoma ovárico.2. Carcinoma de mama.3. Carcinoma folicular de tiroides.4. Carcinoma urotelial de vejiga.5. Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello.

El tratamiento combinado (locorregional y sistémico) ha mejorado la super-vivencia de todos excepto uno de los siguientes tumores:

1. Cáncer de mama.2. Cáncer de colon y recto.3. Hepatocarcinoma.4. Cáncer de ovario.5. Osteosarcoma.

RESPUESTAS: 38: 1; 39: 4; 40: 3; 41: 3; 42: 3

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ONCOLOGIA

26

En estudio: cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello,cáncer de vejiga (neoadyuvancia), sarcoma, melanoma, cáncerde canal anal.

Definición de respuesta a tratamientos médicos(en líneas globales)

Respuesta completa: desaparición de toda enfermedad co-nocida durante al menos 4 semanas.

Respuesta parcial es la disminución en al menos el 50% detodas las lesiones tumorales, que dure al menos 4 semanas.

Progresión es el incremento del 25% o más de las lesionestumorales, o bien la aparición de nuevas lesiones.

No cambios es la estabilización de las lesiones sin que varíenen más del 25% o en menos del 50%.

ENSAYO CLINICO

Las etapas en el desarrollo de un agente antineoplásico son:Adquisición - Screening -Producción y Formulación - Toxicolo-gía - Ensayos Clínicos (Fases I-IV) - Práctica Médica.

Ensayo clínico fase I

Determina la relación entre toxicidad aguda y regímenes dedosificación de un fármaco, su máxima dosis tolerable y su far-macocinética.

Ensayo clinico fase II

Identifica los tipos de tumores para los que el fármaco esactivo, y determina su grado de actividad en relación con la do-sis o el esquema de administración. Amplía la información so-bre toxicidades infrecuentes o diferidas.

Ensayo clínico fase III

Determina los efectos de un tratamiento comparado con lahistoria natural de la enfermedad o con otro tratamiento consi-derado como estándar, y determina la relación coste:beneficioen relación a la morbilidad asociada a cada rama del ensayo y asu consiguiente impacto sobre la calidad de vida del paciente.

Ensayo clínico fase IV

Utiliza fármacos comercializados, y se debe utilizar para lle-var a cabo una correcta farmacovigilancia.

TRATAMIENTO DE SOPORTE

Antieméticos

Potencial emetógeno de la quimioterapia

Alto: Cisplatino, Mostaza nitrogenada, Dacarbacina, Car-mustina, Actinomicina D, Estreptozotocina.

Moderado: Ciclofosfamida, Adriamicina, Mitomicina, Aspa-raginasa, Azacitidina, Carboplatino.

Leve: Fluorouracilo, Metotrexate, Vincristina, Bleomicina,Etopósido.

Antieméticos

Fenotiazinas (clorpromazina, tietilperazina): en emesis mo-deradas.

Butirofenonas (haloperidol): en emesis moderadas.Corticoides (dexametasona, metilprednisolona), general-

mente usados como potenciadores. Benzodiazepinas (loracepam): útiles en el tratamiento de la

ansiedad y emesis anticipatoria (previa a recibir la quimiotera-pia).

Benzamidas sustituidas (metoclopramida, alizapride): a do-sis altas, en la emesis por cisplatino.

Antagonistas serotoninérgicos (5-HT3): ondansetrón, grani-setrón, tropisetrón. Utiles en agentes altamente emetógenos,en los moderadamente emetógenos refractarios a tratamientocon fenotiazinas (p. e., adriamicina) o en la emesis inducidapor radioterapia. Potenciados con esteroides.

Cannabinoides (dronabinol, nabilona): tratamiento de segun-da línea en emesis moderadas especialmente en pacientes jó-venes.

Antibióticos

Ver Urgencias oncológicas: Fiebre neutropénica.

Soporte hematopoyético

Es necesario que pasen 8-10 días para ver la expresión clíni-ca del efecto citotóxico de la quimioterapia sobre las célulasprogenitoras. Los signos de mielodepresión suelen alcanzar sumáxima intensidad (nadir, valle) hacia los días 14 a 18 (mástardío con nitrosoureas, melfalán y mitomicina C: a las 4-6 se-manas). La recuperación se produce habitualmente hacia el día21 y es completa hacia el día 28. Esto no se cumple cuando lasreservas de precursores están disminuidas (p.e., por tratamien-tos previos con quimio o radioterapia). El mayor riesgo de in-fección ocurre cuando existen menos de 500granulocitos/mm3, y el mayor riesgo de sangrado cuando exis-ten menos de 20.000 plaquetas/mm3. Si este nadir dura de 4 a7 días, en la mayoría de los pacientes no suele ser necesarianinguna medida de soporte.

Las medidas de soporte hematopoyético pueden ser:

Transfusiones de los productos de la hematopoyesis

Concentrados de hematíes, plaquetas.

Trasplante del sistema hematopoyético

La extracción de células progenitoras del sistema hemato-poyético puede hacerse bien de la médula ósea o bien de lasangre periférica (mediante leucocitoaféresis).

Las células precursoras son células mononucleares CD34+CD33-.

1716

TERAPEUTICA DEL CANCER

Actualmente se está explorando el papel de las dosis altasde quimioterapia con o sin radioterapia, reinfundiendo poste-riormente las células progenitoras hematopoyéticas previa-mente obtenidas de la sangre periférica del propio paciente(autólogas).

Esto se está realizando tanto en algunos tumores sólidos (p.e., mama, ovario, cerebro) como en los hematológicos (p.e.,mieloma, linfomas).

Factores de crecimiento hematopoyético

Actualmente están clonados y disponibles los factores esti-muladores de las colonias de granulocitos (G-CSF) y granuloci-to-monocitarias (GM-CSF), cuyo uso en conjunción con regíme-nes aplasiantes de quimioterapia permite: reducir no el nadir,sino la duración del periodo de neutropenia grave; mantener ladosis e intervalo de la quimioterapia, requisito para evitar laaparición de resistencias, e incrementar la dosis de la quimio-terapia o reducir el intervalo de su administración, lo que po-dría conducir a un mayor porcentaje de respuestas del tumor.

TRATAMIENTO DEL DOLOR

50-75% de los pacientes con cáncer tienen dolor, acercán-dose al 90% según avanza la enfermedad.

Es uno de los factores que más afecta a la calidad de vidade los pacientes.

La OMS definió una escalera según la potencia progresiva-mente mayor de los analgésicos:

— 1er. Nivel. Analgésicos no narcóticos: paracetamol, AI-NE.

— 2.o Nivel. Combinación con opioides débiles (codeína,dihidrocodeína) y/o adyuvantes, según el tipo de do-lor.

— 3er. Nivel. Opioides mayores, combinados o no conanalgésicos no narcóticos y/o adyuvantes.

1717

43De entre las siguientes consideraciones concernientes a la metodología de

la evaluación de la eficacia antitumoral, señalar la afirmación másapropiada:

1. Se define respuesta completa como la desaparición total de todala enfermedad tumoral conocida durante un mínimo de 4 semanas.

2. La respuesta parcial es la disminución de las áreas de todas laslesiones tumorales en al menos un 50%, o bien una respuestacompleta que dure menos de 4 semanas.

3. Un incremento en un 50% o más en el área de las lesiones tumo-rales se denomina progresión objetiva.

4. La aparición de nuevas lesiones tumorales es requisito indispen-sable para hablar de progresión tumoral.

5. Son correctas 1 y 4.

De las siguientes asociaciones entre etapa de investigación clínica y obje-tivo hay una inapropiada:

1. Fase II - eficacia.2. Fase I - farmacocinética.3. Fase III - comparación relación eficacia:toxicidad.4. Fase I - citotoxicidad in vitro.5. Fase I - máxima dosis tolerable.

Los siguientes citostáticos tienen un potencial emetogénico leve exceptouno:

1. 5-Fluorouracilo.2. Cis-platino.3. Bleomicina.4. Vincristina.5. Methotrexate.

Señalar cuál de los siguientes fármacos no tiene actividad antiemética:

1. Haloperidol.2. Granisetrón.3. Tietilperacina.4. Cannabinoides.5. Codeína.

En relación con aspectos hematopoyéticos de interés en Oncología, unade las afirmaciones siguientes es la más adecuada:

1. Los factores de crecimiento de colonias de granulocitos (G-CSF)o de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) acortan la duración delperiodo de neutropenia grave post-quimioterapia.

2. Los factores de crecimiento de colonias de granulocitos (G-CSF)o de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) disminuyen la intensi-dad del nadir de la neutropenia post-quimioterapia

3. Las células precursoras hematopoyéticas son células CD34-,CD33+

4. El nadir hematológico es más intenso con nitrosoureas, melfalány mitomicina C que con otros citostáticos

5. Todas son correctas.

RESPUESTAS: 43: 1; 44: 4; 45: 2; 46: 5; 47: 1

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ONCOLOGIA

26

1718

Síndromes paraneoplásicosAproximación al paciente con metástasisUrgencias oncológicas

Esquemas de tratamiento multidisciplinariode algunos tumores

ONCOLOGIA CLINICA ONCOLOGIA CLINICA GENERALGENERAL

Capítulo VI

Indice

SINDROMES PARANEOPLASICOS

Ocurren en el seno de la patología tumoral sin que esténproducidos por efecto directo del tumor o de sus metástasis.En ocasiones el curso del síndrome es paralelo al tumor; enotras, ambos procesos son independientes.

Clasificación

Endocrinos

— Síndrome de Cushing (ACTH) (Cáncer de pulmón mi-crocítico).

— Secreción inadecuada de ADH (Ca. pulmonar microcí-tico).

— Secreción ectópica de péptido natriurético atrial (ca.microcítico de pulmón), calcitonina (carcinoma medu-lar de tiroides, ca. microcítico de pulmón, ca. mama),lactógeno placentario, GH, TSH o de subunidades dehormonas glucoproteicas.

— Hipercalcemia (carcinoma no microcítico de pulmón) ehipocalcemia.

— Osteomalacia hipofosfatémica (generalmente tumoresmesenquimales osificantes benignos; raramente ca.pulmón o próstata).

— Insulinoma.

Neurológicos

Cerebro y pares craneales

Degeneración cerebelosa subaguda (Ac. anti células Purkin-je y anti-Hu; pulmón, próstata, colorrectal, ovario, Hodgkin),demencia (frecuente; pulmón), angioendoteliosis (linfomas),encefalitis límbica (Síndrome Ofelia; pulmón, Hodgkin, testícu-lo), neuritis óptica (Ac. antirretinianos, pulmón microcítico),leucoencefalopatía multifocal progresiva (papovavirus JC o SV-40-like; hematológicos), ataxia-opsoclonus (Ac. anti-Ri; mama,ginecológicos).

Médula espinal

Esclerosis lateral amiotrófica, mielopatía necrotizante suba-guda (pulmón, riñón, Hodgkin), neuropatía motora subaguda(linfoma).

Dr. JOSE ANTONIO LOPEZ MARTIN

Dra. ROSARIO ALFONSO SAN SEGUNDO

Dra. MARIA DEL CARMEN ESTEBAN ESTEBAN

Sistema nervioso periférico

Neuropatía sensitiva (gangliorradiculitis dorsal, autoinmune,pulmón), neuropatía sensitivomotora periférica (frecuente, pul-món, gastrointestinal, mama), polineuropatía aguda ascenden-te (Guillain-Barré, linfoma), neuropatía autónoma y gastroin-testinal (microcítico de pulmón -valorar si Síndrome de Ogil-vie).

Músculo y unión neuromuscular

Dermatomiositis-polimiositis (pulmón, estómago, ovario),síndrome miasténico de Eaton-Lambert (pobre respuesta alTensilón, microcítico de pulmón, estómago, ovario), miasteniagrave (timoma).

Hematológicos

Eritrocitosis

Tumores renales, hemangioblastoma cerebeloso, hepatoma.

Anemia

Anemia de la enfermedad maligna crónica, aplasia pura deserie roja (timoma), anemia megaloblástica, anemia hemolíticaautoinmune (linfoproliferativos B, rara vez carcinomas), anemiahemolítica microangiopática (adenocarcinomas mucinosos).

Estado de hipercoagulabilidad

Tromboflebitis migratoria (la causa más frecuente es el cán-cer de pulmón; el tumor que más frecuentemente la produce esel de páncreas), CID, endocarditis trombótica no bacteriana.

Granulocitosis

Reacción leucemoide.

Otros

Granulocitopenia, eosinofilia (Hodgkin, micosis fungoide),eosinopenia, basofilia, trombocitosis, trombopenia.

Renales

Nefrosis lipoidea (Hodgkin).Glomerulonefritis membranosa (no Hodgkin).

Cutáneos

Lesiones pigmentarias

Acantosis nigricans (estómago), Leser-Trelat (no Hodgkin,gástrico), enfermedad de Bowen (carcinomas), melanosis ge-neralizada (linfoma, hepatoma, melanoma), enfermedad de Ba-cex (escamosos), Síndrome de Sweet (hematológicos, carcino-mas), enfermedad de Paget de la mama (mama).

Eritemas

Erythema gyratum repens (pulmón, mama), eritema anular

1719

48

RESPUESTAS: 48: 4; 49: 2; 50: 3; 51: 4; 52: 4.

Señalar cuál de las siguientes asociaciones entre tumor primario y síndro-me paraneoplásico endocrino es incorrecta:

1. Síndrome de ACTH ectópico - carcinoma microcítico de pulmón.2. Síndrome de secreción inadecuada de ADH - carcinoma microcíti-

co de pulmón.3. Hipersecreción de calcitonina - carcinoma microcítico de pulmón.4. Hipercalcemia - carcinoma microcítico de pulmón.5. Hipercalcemia - carcinoma epidermoide de pulmón.

Respecto a los síndromes paraneoplásicos neurológicos, uno de ellos seasocia a infección por papovavirus:

1. Encefalitis límbica. 2. Leucoencefalopatía multifocal progresiva.3. Mielopatía necrotizante subaguda.4. Ataxia-opsoclonus.5. Ninguno de los anteriores.

¿En cuál de los siguientes tumores se puede desarrollar una miastenia gra-vis como síndrome paraneoplásico?:

1. Carcinoma microcítico de pulmón.2. Hepatocarcinoma.3. Timoma.4. Adenocarcinoma gástrico.5. Hemangioblastoma cerebeloso.

Señalar la asociación incorrecta entre síndrome paraneoplásico y tumorprimario:

1. Eosinofilia - micosis fungoide.2. Tromboflebitis migratoria - cáncer de pulmón.3. Aplasia pura de células rojas - timomas.4. Nefrosis lipoidea - linfoma histiocítico.5. Eritrocitosis - hepatocarcinoma.

Señalar qué enfermedad se puede asociar con la producción de anticuer-pos anti-células de Purkinje:

1. Cáncer de pulmón.2. Cáncer de colon.3. Cáncer de próstata.4. Todas las anteriores.5. Ninguna de las anteriores.

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ONCOLOGIA

26

centrífugo (próstata, mieloma), eritema migratorio necrolítico(glucagonoma), dermatitis exfoliativa (linfomas), flushing (car-cinoide, medular de tiroides).

Lesiones endocrino-metabólicas

Paniculitis nodular sistémica (enfermedad de Weber-Chris-tian, páncreas), porfiria cutánea tarda (hepatocarcinoma).

Otras

Ictiosis (Hodgkin), dermatomiositis, paquidermoperiostosis(pulmón).

Digestivos

Enteropatías con pérdida de proteínas.Malabsorción.Hepatopatía.Anorexia, caquexia y alteraciones del gusto.

Otros

— Fiebre. — Hiperlipidemia.— Hipertensión, hipotensión.— Aumento de amilasa.— Fascitis palmar (ovario, microcítico de pulmón, páncreas,

Hodgkin, LMC).— Vasculitis, polimialgia reumática.

APROXIMACION AL PACIENTECON METASTASIS

Primario de origen desconocido

5-10% de los pacientes con cáncer.Razón varón: hembra 1:1; edad promedio: 60 años.La mayoría son adenocarcinomas (pulmón y digestivo como

primera posibilidad).Como grupo, menos del 25% sobreviven al año; 10% super-

vivencia 5 años; los pacientes con mal estado general y afecta-ción multiorgánica tienen una mediana de supervivencia de unmes, más del 80% fallecen a los tres meses.

Aunque como grupo, el tratamiento no ha cambiado la su-pervivencia, existe un 40% de enfermos tratables, que puedencatalogarse en:

— Metástasis de un carcinoma epidermoide en los gan-glios cervicales o inguinales: tratar con radioterapia +linfadenectomía (como si se tratara de un primarioORL, por un lado, o un primario de cérvix o del canalanal, por otro lado).

— Varones con metástasis óseas (blásticas) de un ade-nocarcinoma: tratar con anti-andrógenos + análogosde la LH-RH (como si fuera un primario de próstata).

— Mujeres con adenocarcinomatosis peritoneal: tratarcon combinaciones de análogos de platino y valorar

cirugía (como si fuera un primario ovárico avanzado).— Mujeres con metástasis axilares de un adenocarcino-

ma: mastectomía + linfadenectomía + quimio + hor-monoterapia (como si fuera un primario mamario).

— Pacientes con neoplasias indiferenciadas con alta pro-babilidad de ser linfomas (Hodgkin o no Hodgkin), tu-mores germinales, carcinoma microcítico de pulmón,sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma: realizar técni-cas inmunohistoquímicas y determinación de algunosmarcadores tumorales en sangre periférica: alfa-FP,beta-hCG, CEA, ENE. Tratar según resultado.

Síndrome del tumor germinal extragonadal

Varones < 50 años.Tumores de la línea media y/o nódulos pulmonares múlti-

ples.Rápida instauración de la sintomatología (< 3 meses), creci-

miento tumoral rápido.Niveles séricos de AFP y/o hCG elevados.Buena respuesta a quimio o radioterapia.

Estudio microscópico (inmunohistoquímica,microscopio electrónico de transmisión -MET)y citogenético

Carcinoma: citoqueratinas +, antígeno asociado a membranaepitelial (EMA) +.

Linfoma: antígeno común linfocitario (CLA) +; reordenamien-to de los genes de las inmunoglobulinas, translocaciones 14:18ó 8:14.

Sarcoma: vimentina +.Rabdomiosarcoma: desmina +.Angiosarcoma: Factor VIII +.Sarcoma de Ewing: PAS +, glucógeno + (MET), translocación

11:22.Melanoma: proteína S-100 +, vimentina +, ENE +, pre-mela-

nosomas (MET).Tumor neuroendocrino (incluyendo microcítico de pulmón):

cromogranina +, enolasa neuroespecífica (ENE) +, citoquerati-nas +, gránulos de secreción (MET).

Tumor germinal: citoqueratinas +, hCG y/o AFP +, anomalíasdel cromosoma 12.

Cáncer de próstata: citoqueratinas +, antígeno específico depróstata +.

Cáncer de mama: citoqueratinas +, receptores estrogénicosy/o de progesterona +.

En general: Es esencial la obtención de material suficientede tejido tumoral para realizar los estudios adecuados y que elpatólogo supervise la biopsia y su procesamiento, y hay queevitar el exceso de maniobras diagnósticas agresivas en aque-llos pacientes que no puedan clasificarse en alguno de los gru-pos anteriores.

1720

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

Metástasis viscerales

Metástasis cerebrales

La afectación intracraneal del SNC en pacientes con cáncerse estima en un 25%.

Varón: 80% son por ca. Pulmón, gastrointestinal o génito-urinario.

Mujer: 80% son por ca. Mama, pulmón, gastro-intestinal ymelanoma.

El cáncer de pulmón es la causa más frecuente de metásta-sis cerebral (40-60%).

El melanoma es el tumor que más frecuentemente metasta-tiza al cerebro (65%), seguido por el ca. mama (50%) y el ca.pulmón (40%).

El 80% son metacrónicas (tras el diagnóstico de un tumorprimario).

El 80% son supratentoriales.Los tumores pélvicos y los gastrointestinales: predilección

por fosa posterior.

Síntomas

Cefalea (>50%), debilidad motora (40%), alteraciones cogni-tivas o afectivas (30%), ataxia (20%) y crisis comiciales (15%).

Signos

Alteración cognitiva (77%), hemiparesia (66%), hemihipoes-tesia (27%), papiledema (26%).

Diagnóstico radiológico

TAC con contraste: masa esferoidal con edema perilesionaly captación de contraste, situada en la unión córtico-subcorti-cal. RMN es la prueba más sensible.

Diagnóstico diferencial

Tumores cerebrales primarios, infecciones cerebrales (abs-ceso, toxoplasma), lesiones cerebrovasculares (infarto, hemo-rragia, hematomas sub y epidurales), lesiones tóxicas (necrosisrádica), alteraciones metabólicas, síndromes paraneoplásicos(encefalitis límbica).

Tratamiento

— Reducción de la hipertensión intracraneal: glucocorti-coides (efecto en 6-24 horas, beneficio transitorio);diuréticos, manitol.

— Tratamiento de las urgencias: crisis comicial, hemo-rragia, hidrocefalia obstructiva, herniación, hidrocefa-lia comunicante. Además de tratamientos sintomáti-cos, la indicación de tratamientos específicos va a de-pender del estado general y neurológico del paciente,del tipo histológico del tumor y de la presencia o node enfermedad sistémica controlable.

— Radioterapia: Se usa en la mayoría de los pacientes.

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RESPUESTAS: 53: 4; 54: 2; 55: 4; 56: 5; 57: 2.

Señalar la asociación incorrecta, en relación con los síndromes paraneo-plásicos cutáneos:

1. Erythema gyratum repens - cáncer de mama.2. Eritema anular centrífugo - mieloma.3. Eritema migratorio necrolítico - glucagonoma.4. Paniculitis de Weber-Christian - cáncer de vías biliares.5. Paquidermoperiostosis - carcinoma de pulmón.

Señalar cuál de estas características no es típica del síndrome del tumorgerminal extragonadal:

1. Afecta a varones menores de 50 años de edad.2. A diferencia de los gonadales, la respuesta a la quimioterapia es

pobre.3. El crecimiento tumoral es muy rápido.4. Pueden presentarse en forma de nódulos pulmonares múltiples.5. Los niveles de alfafetoproteína, los de beta-hCG o ambos están

elevados.

En los pacientes con metástasis de tumores de origen desconocido, los es-tudios microscópicos pueden darnos el diagnóstico del primario. Eneste sentido, indicar cuál de las siguientes asociaciones es incorrecta:

1. Sarcoma: vimentina +.2. Sarcoma de Ewing: gránulos de glucógeno por microscopia elec-

trónica de transmisión.3. Tumor neuroendocrino: cromogranina +.4. Angiosarcoma: proteína S-100.5. Carcinoma: citoqueratinas +.

¿Cuál de las siguientes entidades no entraría en el diagnóstico diferencialde una neoplasia indiferenciada?:

1. Linfoma.2. Sarcoma de Ewing.3. Rabdomiosarcoma.4. Carcinoma microcítico de pulmón.5. Adenoacantoma.

¿Cuál es el tumor que más frecuentemente metastatiza en el cerebro?:

1. Cáncer de pulmón.2. Melanoma.3. Cáncer de ovario.4. Rabdomiosarcoma embrionario.5. Tumor de células de Merckel.

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ONCOLOGIA

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80% respuestas, pero sólo modesto beneficio en lasupervivencia comparado con esteroides.

— Indicaciones de cirugía: diagnóstico incierto, implan-tación de catéteres intratecales con reservorio subcu-táneo (Ommaya); lesiones únicas con escasa repercu-sión neurológica, con lesión extra-SNC limitada y con-trolable con tratamiento, y de aparición metacrónicatardía. Valorar en tumores radiorresistentes: pulmón,riñón, tiroides, colon, melanoma, sarcomas. Valorarradioterapia posterior y profilaxis anticomicial.

— Indicaciones de la quimioterapia: no están definidascomo enfoque primario del tratamiento.

Metástasis pulmonares

Generalmente por diseminación hematógena. Otras vías: en-dobronquial, linfática, aspiración transbronquial.

Suelen afectar los lóbulos inferiores, salvo el coriocarcino-ma.

80-90% son periféricas o subpleurales, por lo que el 95% delos pacientes son asintomáticos.

Suelen ser nódulos groseramente redondeados. Un 5% secavitan (sarcomas, ca. escamosos). Las metástasis de ca. testi-culares pueden dar bullas. El osteosarcoma, condrosarcoma,sarcoma sinovial y carcinomas de tiroides, ovario, gastrointes-tinales (mucinosos) y mama pueden dar metástasis con calcifi-caciones, así como los cambios post quimio o radioterapia.

La linfangitis carcinomatosa (pulmón, mama, gástrico, pán-creas, próstata) puede dar sólo mínimas alteraciones en Rx.Sólo tardíamente, imágenes lineales y ensanchamiento hiliar.La TAC evidencia hallazgos más específicos.

Las metástasis endobronquiales (riñón, mama, colon, recto,ginecológico, tiroides, melanoma) se pueden asociar a colap-sos lobares o pulmonares.

La metastasectomía pulmonar debe valorarse en pacientesen los que es posible un control del tumor primario y en losque el pulmón es el único sitio de enfermedad a distancia,siempre que no exista otro tratamiento probado como eficaz(p.e., quimioterapia en los linfomas o tumores germinales).

Con ella se ha demostrado incremento en la supervivenciade sarcomas de partes blandas, osteosarcomas, carcinomaurotelial, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal y demama (entre un 15-40% de supervivencia a 5 años). El melano-ma es el tumor que menos se beneficia de la resección de lasmetástasis pulmonares.

Metástasis hepáticas

Cirugía

Debe ser valorada en aquellos tumores en los que el hígadoes una primera estación, previa a la diseminación metastásica(cáncer de colon y tumores neuroendocrinos).

Condiciones de resecabilidad: paciente operable con hasta 3metástasis hepáticas menores de 5 cm., con tumor primariocontrolable y ausencia de enfermedad a distancia. Se puede

obtener una supervivencia del 20-40% a los 5 años en el carci-noma colorrectal diseminado. En los tumores neuroendocrinos,la cirugía, aunque sea incompleta, puede ser una eficaz medi-da de paliación.

Quimioterapia

En la mayoría de los tumores la presencia de metástasis he-páticas es sinónimo de diseminación sistémica micro o macro-metastásica, y no son válidos los planteamientos locorregiona-les, por lo que debe ensayarse la quimioterapia más adecuada,atendiendo a la histología. No hay que olvidar que hay tumorescurables con quimioterapia a pesar de su estado avanzado, co-mo ya vimos.

La quimioterapia intraarterial hepática ha demostrado sereficaz en el manejo de las metástasis hepáticas irresecablesdel carcinoma colorrectal, pero debe ser aplicada en centroscon experiencia y dentro de un ensayo clínico.

Otros tratamientos

Embolizaciones, radiofármacos intraarteriales, instilación in-tratumoral de alcohol absoluto o de nitrógeno líquido (criotera-pia), radioterapia externa o intersticial (el hígado no tolera do-sis por encima de 3.000 cGy).

Metástasis en cavidades serosas

Derrame pleural maligno

Tratamiento

Evacuación simple más tratamiento específico (quimio uhormonoterapia).

Escleroterapia (talco, tetraciclinas, bleomicina, agentes bio-lógicos).

Radioterapia (linfomas).Decorticación pleural (rara vez indicada, 9% mortalidad).Derivación pleuro peritoneal.

Derrame pericárdico maligno

Tratamiento

Drenaje simple + tratamiento específico de la enfermedad.Drenaje + terapia intrapericárdica (tetraciclinas, bleomicina).Radioterapia (linfomas, carcinoma microcítico pulmonar).Cirugía: ventana pericárdica subxifoidea.

Ascitis maligna

Tratamiento

Paracentesis + tratamiento específico.Dosis altas de espironolactona (150-450 mg./d.).Paracentesis repetidas.Tratamiento intracavitario (isótopos radiactivos, quimiotera-

pia): adherencias y bridas.Derivación peritoneo-venosa (LeVeen).

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ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

Cirugía radical (en estudio).

Carcinomatosis meníngea

Linfomas, leucemias, cáncer de mama y pulmón.

Tratamiento

Quimioterapia intratecal: AraC o Metotrexate + dexameta-sona.

Quimioterapia sistémica.Radioterapia neuromeníngea.

Metástasis óseas

30-70% de los pacientes con cáncer. La mayoría no requieren cirugía.Un 9% tienen fracturas patológicas. Las localizaciones más frecuentes son las vértebras, la ca-

dera y el fémur. La afectación de huesos largos suele ser me-tafisaria y, menos frecuente, mediodiafisaria.

La afectación de la medular es previa a la de la cortical.No suele haber extensión extraósea. Radiológicamente, la mayoría son líticas. Tres patrones: mo-

teado (ca. mama), difuso (linfoma, Ewing, neuroblastoma), ex-pansivo (tiroides, hipernefroma).

Pueden ser blásticas o mixtas: próstata, mama, carcinoide;ocasionalmente: pulmón, digestivo, urotelial, cérvix uterino. Amás lento crecimiento, mayor reacción osteoblástica por el te-jido óseo sano. La esclerosis es signo de reparación cuando lametástasis responde al tratamiento.

La gammagrafía ósea no es adecuada en el diagnóstico delas metástasis óseas de tumores de células redondas, mielo-ma, linfoma ni leucemias.

Radioterapia

Es el tratamiento más frecuentemente utilizado.Objetivos: alivio analgésico, recuperación funcional y profi-

laxis de complicaciones (fracturas, compresión medular).Tiene una eficacia al menos parcial en el 80-90% de los ca-

sos.

Isótopos radiactivos

En metástasis diseminadas: 131I (carcinoma bien diferencia-do de tiroides), 32P-ortofosfato, 89Sr (estroncio, sobre todo encáncer de próstata refractario a hormonoterapia), 131I-difosfo-natos.

Hormonoterapia

Indicada fundamentalmente en el tratamiento de cáncer demama y de próstata. Tarda dos meses en producir una palia-ción. Inicialmente puede producir un recrudecimiento del doloróseo, asociado incluso a hipercalcemia.

Quimioterapia

Típicamente indicada en el cáncer de mama con metástasis

1723

58

RESPUESTAS: 58: 2; 59: 3; 60: 3; 61: 4.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto de las metástasis pulmona-res es correcta?:

1. La frecuencia de distribución es la misma en cada uno de los ló-bulos pulmonares.

2. A veces tienen el aspecto radiológico de bullas.3. La presencia de calcio en un nódulo pulmonar descarta la posibi-

lidad de que sea metastásico.4. La linfangitis carcinomatosa frecuentemente se asocia a un pa-

trón intersticial en la RX simple de tórax.5. Todas son correctas.

¿En cuál de las siguientes situaciones no indicaría una cirugía de las me-tástasis?:

1. Varón 58 años. Adenocarcinoma de colon resecado hace 3 años.Metástasis hepáticas en la actualidad: 2 en el lóbulo hepático iz-quierdo y una en el derecho, la mayor de 3 cm. No evidencia deenfermedad en el resto del estudio de extensión. CEA 5789ng/mL. Colonoscopia normal.

2. Mujer 38 años. Liposarcoma de bajo grado en región femoral iz-quierda, extirpado 4 años atrás. No evidencia de recaída local.Metástasis pulmonares nodulares bilaterales, la mayor de 2 cm,en número total de 8 (por TAC)

3. Varón de 52 años. Linfoma no Hodkiniano de alto grado que al-canzó una remisión completa hace 2 años. Actualmente debutacon dos nódulos pulmonares en LII de 2 y 3 cm de diámetro, conel resto de estudio de extensión negativo

4. Mujer de 47 años con metástasis hepáticas voluminosas de uncarcinoide apendicular extirpado hace 4 años. La afectación esde ambos lóbulos hepáticos, aunque el mayor volumen tumoralafecta al lóbulo izquierdo

5. Mujer de 62 años con un adenocarcinoma de recto resecableque, en el momento del diagnóstico del primario, se han detecta-do 3 metástasis pulmonares (una en LID y dos en LII). El resto delestudio de extensión es normal.

¿Cuál de las siguientes técnicas no está indicada en el tratamiento de losderrames intracavitarios?:

1. Radioterapia en el derramen pericárdico linfomatoso.2. Tamoxifeno oral en el derrame pleural por cáncer de mama.3. Derivación pleuro-peritoneal (Le Veen) en la ascitis maligna.4. Escleroterapia con tetraciclina en el derrame pleural por adeno-

carcinoma de pulmón.5. Quimioterapia sistémica en la linfomatosis meníngea.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de las metástasis óseas es in-correcta?:

1. La mayoría ocurren en las vértebras, pelvis y fémures.2. La radioterapia es el tratamiento más frecuentemente utilizado.3. La hormonoterapia puede incrementar el dolor óseo.4. La gammagrafía ósea siempre está indicada como la prueba más

sensible para el diagnóstico.5. La esclerosis de una lesión previamente lítica es signo de res-

puesta al tratamiento.

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ONCOLOGIA

26

óseas sintomáticas generalizadas o que asienten sobre una zo-na previamente irradiada, que son refractarias a hormonotera-pia o que requieren una paliación a la mayor brevedad.

URGENCIAS ONCOLOGICAS

Síndrome de vena cava superior

Etiología

Tumores

Cáncer de pulmón (65%; microcítico -40%-, epidermoide -25%-, adenocarcinoma -15%-), linfoma (8%), otros (10%).

Causas no malignas (15%)

Trombosis de cava superior (catéteres, marcapasos), me-diastinitis granulomatosa (tuberculosis, histoplasmosis), me-diastinitis fibrosante primaria, aneurismas sifilíticos.

Síntomas

Disnea (65%), tumefacción facial (50%), tos (24%), edemabraquial (18%), dolor torácico (15%), disfagia (9%).

Signos físicos

Ingurgitación venosa del cuello (66%), ingurgitación venosatorácica (54%), edema facial (45%), cianosis (20%), plétora fa-cial (20%), edema braquial (14%).

Signos radiológicos

Ensanchamiento mediastínico (64%), derrame pleural (26%),masa hiliar derecha (12%), Rx normal (15%).

Evaluación del paciente

El SVCS es una urgencia médica relativa. Debe realizarse eldiagnóstico de la enfermedad lo antes posible, mediante cito-logías de esputo seriadas, toracocentesis, biopsia de adenopa-tías accesibles. Si es negativo, se realizarán broncoscopia,punción-biopsia percutánea de la masa guiada por TAC o me-diastinoscopia.

Mientras se debe paliar la clínica con medidas posturales,oxígeno y dexametasona.

La anticoagulación no ha demostrado ser eficaz.El objetivo es determinar si el paciente requiere tratamiento

quimioterápico (linfomas, carcinoma microcítico de pulmón),radioterápico (otros carcinomas) o antibioterápico (tuberculo-sis, histoplasmosis).

Si existe deterioro rápido, generalmente es por compresiónbronquial, y debe iniciarse un tratamiento radioterápico urgen-te aunque no exista aún diagnóstico.

Otros tratamientos: trombólisis (SVCS asociado a catéter),angioplastia transluminal percutánea.

Urgencias metabólicas

Hipercalcemia

La urgencia metabólica amenazante de la vida más frecuen-te en los pacientes con cáncer.

Muy frecuente en mieloma o cáncer de mama (40-50%),muy rara en cáncer de colon y cáncer microcítico de pulmón;frecuencia intermedia en el carcinoma no microcítico de pul-món.

Clínica

— Síntomas generales: deshidratación, pérdida de peso,anorexia, prurito, polidipsia, incremento del doloróseo.

— Neuromuscular: fatiga, letargia, debilidad muscular,hiporreflexia, confusión, psicosis, crisis comicial, co-ma.

— Gastrointestinal: náusea, vómitos, estreñimiento, íleo.— Nefrourológico: poliuria, insuficiencia renal.— Cardíaco: bradicardia, PR prolongado, QT corto, T an-

cha, arritmias atriales o ventriculares.

Fisiopatología

Proteína PTH-like: el mediador más frecuente.Prostaglandinas E: papel menor.Citoquinas: desequilibrio pro-resorción (IL-1, beta-TNF, alfa-

TGF) y pro-formación (beta-TGF).Vitamina D: a veces elevada en linfomas y mielomas.

Tratamiento

— Medidas generales:La dieta pobre en calcio es inefectiva.Evitar la inmovilización.Evitar fármacos que bloquean calciuresis (tiazidas).Evitar fármacos que disminuyen flujo sanguíneo renal(FANE, anti-H2).Suspender tratamientos con vitamina A, D y retinoi-des.Corregir hipomagnesemia e hipokalemia inducida conel tratamiento.

— Incrementar calciuresis: sólo funciona si Ca2+<13 mM.Hidratación forzada con salino isotónico (expansión devolumen y natriuresis).Furosemida (evitando hipovolemia).

— Inhibidores de la resorción ósea:Corticosteroides: sólo en tumores sensibles (hemato-lógicos, mama).Calcitonina: sólo en la fase aguda, rapidez de acción,también calciurético.Bifosfonatos: etidronato, pamidronato y alendronato(los 2 últimos, los más potentes). No se pueden darhasta que no se haya comenzado la hidratación (lacalcitonina sí se puede).

1724

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

Otros: nitrato de galio, mitramicina, fosfatos, inhibido-res de las prostaglandinas.Ya no se recomiendan, por su toxicidad, los quelantesdel calcio (sulfato sódico, citrato sódico, EDTA).

— Tratamiento específico del tumor.

Síndrome de lisis tumoral

Hiperuricemia, hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia.Insuficiencia renal, arritmias cardiacas, tetania.Tumores voluminosos, muy quimiosensibles, con alto índice

proliferativo (hematológicos).

Profilaxis

En tumores hematológicos, y algunos sólidos (germinales,pediátricos y microcítico voluminosos): hidratación, alopurinol,corrección de los trastornos electrolíticos.

Tratamiento

Corrección de los trastornos, monitorización cardiaca, valo-rar diálisis precoz.

Otros

Hiperuricemia (tumores hematológicos).Hipoglucemia (Insulinomas, sarcomas mesenquimales, he-

patocarcinoma).Insuficiencia suprarrenal (generalmente yatrogénica: cirugía,

aminoglutetimida, mitotane, supresión de terapia esteroidea).Acidosis láctica tipo B (tumores hematológicos).

Síndrome de compresión medular

Urgencia neurológica más común tras las metástasis cere-brales. No es mortal, pero un retraso en su tratamiento conlle-va parálisis y pérdida de función esfinteriana irreversibles.

5% de las series de autopsias de pacientes con cáncer.8-47% de los pacientes con cáncer debutan con este sín-

drome.El factor pronóstico de evolución neurológica más importan-

te es el estado neurológico en el momento del tratamiento. Eltiempo de instauración del cuadro es directamente proporcio-nal al tiempo para iniciar el tratamiento para revertirlo.

La afectación medular generalmente es extradural, y lo másfrecuente es que sea anterior.

Generalmente existe metástasis vertebral que invade el es-pacio epidural, aunque puede no existir afectación ósea, bienpor metástasis en el espacio extradural, bien por la invasión deéste, a través del agujero de conjunción, de una masa paraes-pinal (linfomas, neuroblastoma).

La prevalencia por regiones vertebrales es: 10% cervical,70% torácica, 20% lumbar.

Un 8-37% tienen otra metástasis epidural.

Clínica

Más del 90% tienen dolor, generalmente espinal, que se

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RESPUESTAS: 62: 3; 63: 2; 64: 2; 65: 4; 66: 1.

¿Cuál es el signo radiológico más frecuentemente encontrado en el síndro-me de vena cava superior?:

1. Derrame pleural derecho.2. Masa hiliar derecha.3. Ensanchamiento mediastínico.4. Normalidad de la RX de tórax.5. Edema perihiliar.

¿Cuál es el síntoma más frecuente del síndrome de vena cava superior?:

1. Tumefacción facial.2. Disnea.3. Dolor torácico.4. Ingurgitación venosa del cuello.5. Tos.

¿Cuál de los siguientes aspectos clínicos no se corresponde con el síndro-me asociado a la hipercalcemia?:

1. Vómitos.2. EKG con QT largo.3. Crisis comicial.4. Estreñimiento.5. Incremento del dolor óseo.

¿Cuál de las siguientes medidas terapéuticas se considera de baja utilidaden el tratamiento de la hipercalcemia maligna?:

1. Hidratación forzada con suero salino 0.9%.2. Calcitonina (en la fase aguda).3. Bifosfonatos.4. Dieta pobre en calcio.5. Glucocorticoides en el mieloma y cáncer de mama.

¿Cuál de las siguientes consideraciones acerca del síndrome de compre-sión medular es correcta?:

1. El factor pronóstico más importante es el estado neurológico enel momento de iniciar el tratamiento.

2. La afectación medular es frecuentemente intradural.3. Siempre existe afectación vertebral.4. La región lumbar es la más frecuentemente afectada, seguida

por la torácica y después la cervical.5. Todas las afirmaciones anteriores son correctas.

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ONCOLOGIA

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exacerba con los movimientos, al tumbarse, o al realizar ma-niobras de Valsalva. A veces tienen iradiación radicular, lo quelocaliza la lesión a uno o dos segmentos medulares. El dolorsuele tener una evolución de varias semanas a meses.

La evolución, sin tratamiento, es hacia debilidad motora, ge-neralmente acompañada (a veces precedida) por hipoestesia.

Los síntomas sensitivos suelen ser de acorchamiento que seinicia en los dedos de los pies y que ascienden. Ataxia, si afec-tación propioceptiva.

La disfunción autonómica (retención urinaria, estreñimiento)suele ser el síntoma más tardío.

Cuando se presentan déficit motores, sensitivos o autonó-micos, la progresión de la mielopatía suele ser rápida (horas odías).

Signos clínicos: dolor a la percusión vertebral; dolor verte-bral o radicular con las maniobras de estiramiento de raíces(flexión cervical, Lassege); paresia, espasticidad, alteracionesde los reflejos miotáticos, reflejo cutáneo plantar extensor; hi-poestesia por debajo del nivel del segmento medular afecto,de predominio distal; nivel de hipoestesia en el dermatoma delsegmento afecto; globo vesical, vejiga atónica, disminución deltono del esfínter anal.

Evaluación del paciente

Si el paciente tiene una neoplasia conocida y presenta sín-tomas y signos de compresión medular, debe ser tratado inme-diatamente con altas dosis de dexametasona (p. e., 10 mg. i.v.seguido por 4 mg./6 h.), mientras se completa el estudio diag-nóstico.

83% de los pacientes con dolor espinal tienen anomalías ra-diológicas en la columna vertebral: erosión y pérdida de pedí-culos, colapso parcial o completo de cuerpos vertebrales, omasa paraespinal de partes blandas.

Una radiografía normal no excluye metástasis epidural (el60% de los pacientes con linfoma y compresión medular tie-nen Rx normales).

Aunque la mielografía ha sido la prueba de elección para eldiagnóstico y la localización de la compresión epidural, laRMN la está desplazando porque no es invasiva, es menos mo-lesta y más segura (la punción lumbar requerida por la mielo-grafía puede acelerar el deterioro neurológico en un 16-24%de los pacientes, además de que puede asociarse a hemorra-gias en pacientes con coagulopatías).

La RMN de la médula entera proporciona: información sobrela existencia de metástasis óseas, de metástasis epiduralesmúltiples, de las áreas de médula no evaluables por mielogra-fía en el 15% de los pacientes en los que existe un bloqueo su-baracnoideo; diferencia la compresión extradural de la extra-medular e intramedular (requiere realizarse con gadolinio, con-traste paramagnético) y la captación del gadolinio por las me-ninges puede indicar una afectación carcinomatosa asociada ala metástasis epidural.

Tratamiento

Globalmente se consigue que el paciente deambule en el40-60% de los casos, aunque depende de la afectación neuro-lógica en el momento del tratamiento. Menos del 10% de lospacientes pléjicos recuperan la deambulación.

Globalmente, la radioterapia sola produce los mismos o me-jores resultados que la laminectomía (35% recuperan deambu-lación, 40% mejoran neurológicamente) y con menos morbi-mortalidad.

El tratamiento de elección de la compresión medular en pa-ciente con tumor conocido, no radiorresistente y sin inestabili-dad de la columna vertebral son las altas dosis de dexameta-sona y la radioterapia.

La cirugía se recomienda cuando no se conoce el tumor pri-mario, cuando hay deterioro neurológico progresivo durante lairradiación, cuando existe una irradiación previa sobre el áreaafecta, o cuando el tumor es radiorresistente o produce inesta-bilidad de la columna vertebral o compresión por fractura ver-tebral. Debe valorarse radio o quimioterapia posterior.

Actualmente no se recomienda laminectomía cuando laafectación vertebral es anterior, dada su escasa eficacia (9%,frente al 35-40% cuando la afectación es posterior). Excepción:niños con tumores pediátricos, en los que la compresión medu-lar suele ser circunferencial, Asimismo está contraindicadacuando existe inestabilidad de la columna (colapso vertebral).

La quimioterapia se recomienda en tumores pediátricos al-tamente quimiosensibles (quimioterapia primaria), como adyu-vante a tratamientos locales o cuando existe una recaída en unárea previamente irradiada y operada.

Fiebre neutropénica

Se define como la elevación térmica por encima de 38,5°C(una sola ocasión) o de 38°C (en dos o tres ocasiones), objeti-vada mediante termómetro oral, en un paciente con recuentode granulocitos (neutrófilos y cayados) menores de 500/mm3.

— Particularidades:

• Disminución de los signos inflamatorios localiza-dores de infección.

• Es una urgencia médica: el que pase inadvertida ola demora en el tratamiento precoz puede precipi-tar hacia una evolución rápidamente fatal.

— Diagnóstico diferencial:fiebre por necrosis tumoral, inflamatoria, transfusio-nal, farmacológica (quimioterapia, antibioterapia).

Evaluación inicial

Historia, examen físico exhaustivo (incluyendo mucosa oral,periné y valoración de la existencia de catéteres permanentesque puedan estar infectados), hemocultivos (tanto por sangreperiférica como por las luces del catéter), urocultivo, radiogra-fía de tórax y bioquímica básica. Las mejores series sólo docu-mentan el origen microbiológico en 30-40% de los casos.

1726

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

Lo más importante es el inicio precoz de una antibioterapiade amplio espectro que cubra gramnegativos. Sin esta actua-ción, la mortalidad de las infecciones por gramnegativos (sobretodo E. coli, Ps. aeruginosa y K. pneumoniae), alcanzaba el80%. Con el tratamiento empírico precoz, la supervivencia glo-bal está entre el 60-80%.

Tratamiento

No existe un protocolo estándar. Las dosis deben ser másaltas que las convencionales, para alcanzar niveles bacterici-das elevados. Globalmente, se consigue la misma tasa de su-pervivientes comenzando con monoterapia (cefalosporina detercera generación activa frente a Pseudomonas -ceftazidima-,carbapenemes-imipenem) que con una poliantibioterapia (be-ta-lactámico activo frente a Pseudomonas + aminoglicósido ±antibióticos frente a grampositivos -cefalotina, vancomicina,teicoplanina-), aunque cuando se empieza con un solo antibió-tico existe una mayor frecuencia de modificaciones de la pautade tratamiento.

La política antibiótica se define según consideraciones epi-demiológicas, patrones de resistencia local, coste económico ytoxicidad. Un paciente que precisa quimioterapia potencial-mente nefrotóxica para su curación (p. e., carcinoma de testí-culo y cis-platino) debe evitar, en lo posible, ser sometido auna potencial toxicidad renal adicional (p. e., por aminoglicósi-dos).

Cuando la neutropenia dura menos de 7 días, el paciente esde bajo riesgo y el tratamiento antibiótico se suspende trasdos días consecutivos con neutrófilos por encima de 500/mm3

y afebriles.Alto riesgo: duración de la granulopenia por encima de 7 días.

Si afebril, debe mantenerse el tratamiento antibiótico al menoshasta el día 14. Si persiste febril, hay que añadir antifúngicos.

Valorar añadir anaerobicidas si mucositis severas, gingivitisnecrotizantes, hipersensibilidad perineal o abdominal; cotri-moxazol ± eritromicina si infiltrados pulmonares difusos o in-tersticiales; biopsia pulmonar + antifúngicos si infiltrados pul-monares de nueva aparición en granulopenias prolongadas yacubiertas empíricamente; vancomicina si posibilidad de infec-ción asociada a un catéter central; retirar el catéter si celulitissubcutánea asociada al mismo o sepsis por Candida o Bacillus(las sepsis por cocos grampositivos pueden tratarse sin retirarel catéter, en general). Valorar añadir antivirales en pacientescon tratamiento esteroideo o radioterápico con mucositis se-vera.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTOMULTIDISCIPLINARIO DE ALGUNOSTUMORES

El estudio de la epidemología, la anatomía patológica, lossíntomas, la exploración física, el diagnóstico de entidad y eldiferencial, la clasificación por estadios, los factores pronósti-

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67

RESPUESTAS: 67: 2; 68: 3; 69: 5; 70:2; 71:3

¿Cuál de los siguientes aspectos clínicos referentes al síndrome de com-presión medular es incorrecto?:

1. El dolor suele tener una evolución de varias semanas a algunosmeses.

2. La retención urinaria suele ser un síntoma precoz.3. El dolor espinal es el síntoma más frecuente; frecuentemente se

exacerba con los movimientos, con las maniobras de Valsalva ypuede tener una irradiación radicular.

4. Cuando se presenta un déficit neurológico, la progresión de lamielopatía suele ser rápida.

5. Las maniobras de estiramiento de las raíces pueden ser dolorosas.

¿Cuál es la primera medida que tomaría Vd. ante un paciente con una neo-plasia conocida y con dolor espinal en D12 - L1 que aumenta con lasmaniobras de Valsalva?:

1. Realizar una RX de columna vertebral urgente.2. Realizar una RMN de médula espinal urgente.3. Iniciar tratamiento empírico con dexametasona.4. Realizar una laminectomía urgente.5. Ninguna de las anteriores.

Señale la afirmación más apropiada de entre las siguientes consideracio-nes acerca de la compresión medular:

1. El tratamiento de elección en un paciente con un tumor conocido,no radiorresistente y sin inestabilidad vertebral es dexametasonay radioterapia

2. La eficacia de la laminectomía es baja cuando la afectación ver-tebral es anterior (como suele suceder de forma frecuente)

3. La laminectomía está contraindicada cuando existe colapso ver-tebral

4. La cirugía puede estar indicada cuando existe empeoramiento dela función neurológica durante el tratamiento con dexametasonay radioterapia

5. Todas las afirmaciones anteriores son correctas.

A partir de qué límite leucocitario se define la fiebre neutropénica:

1. Por debajo de 1500 leucocitos/mm3.2. Por debajo de 500 granulocitos/mm3.3. Por debajo de 1000 neutrófilos/mm3.4. Por debajo de 1000 granulocitos/mm3.5. Ninguna de las anteriores es correcta.

¿Cuál de las siguientes líneas terapéuticas se considera insuficiente en eltratamiento empírico de una fiebre neutropénica sin focalidad clíni-ca?:

1. Meropenem en monoterapia.2. Ceftacidima + Amikacina.3. Vancomicina en monoterapia.4. Ceftacidima en monoterapia.5. Todas salvo 2 se consideran terapias insuficientes.

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ONCOLOGIA

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cos y las líneas generales del tratamiento de los tumores espe-cíficos debe ser revisado con el estudio de las diferentes espe-cialidades.

A modo de resumen, esquematizamos el tratamiento deaquellos tumores cuya terapéutica es más compleja por sermultimodal (tablas III a XIV).

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ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA IIIEstadificación TNM del cáncer de mama

T T1 < 2 cm.T2 2-5 cm.T3 > 5 cm.T4 Cualquier T, conT4a extensión a pared torácicaT4b edema (piel de naranja) o ulceración de la piel de la

mama, o nódulos cutáneos satélites ipsilaterales.

T4c T4a y T4b.T4d Carcinoma inflamatorio de mama.

N N1 Afectación de ganglios axilares: nivel I (laterales al bordelateral del m. pectoral menor); nivel II (entre los bordeslateral y medial del m. Pectoral menor y los gangliosinterpectorales -de Rotter); nivel III (mediales al bordemedial del m. Pectoral menor, incluyendo lossubclaviculares o apicales).pN1a- Afectación micrometastásica (ganglios <2 mm.).pN1b- Al menos un ganglio afecto mayor de 2 mm.:pNbi- 1-3 ganglios afectos, menores de 2 cm.pNbii- 4 o más ganglios afectos, menores de 2 cm.pNbiii- afectación ganglionar extracapsular< 2 cm.pNbiv- afectación ganglionar mayor o igual a 2 cm.

N2 Afectación de ganglios fijos entre sí o a otras estructuras.

N3 Afectación de los ganglios mamarios internos ipsilaterales.

M M1 Afectación ametastásica (incluyendo gangliossupraclaviculares ipsilaterales)

ESTADIO0 Tis (in situ)I T1 N0 (90% supervivencia a 5 años)

IIIIA T2 N0 (85% sv a 5 años)

T0-1 N1

IIB T3 N0 (70% sv a 5 años)T2 N1

IIIIIIA T3 N1-2 (55% sv 5 años)

T0-2 N2

IIIB T4 ó N3 (50% sv a 5 años)

IV M1 (10% sv a 5 años)

1729

TABLA IVTratamiento adyuvante del cáncer de mama estadios I yII

Fpx1 Fpx 2 Fpx 3 Conducta Observaciones

N0 • Tis, T<2 cm., G1 de Observación < 10% recaída

diferenciaciónhistológica ynuclear, variedadesmucinoso, medular,papilar y tubular,RE+• No cumplen los Prem RE+ QT±HT HT es tamoxifenocriterios de buen Prem RE- QT durante 5 años,pronóstico previos Postm RE+ HT±QT aunque en prem.

Postm RE- QT puede serooforectomía(quirúrgica-rádica-química)

N1 <4 ganglios QT depende del

4-10 ganglios grado de afectación N10 ó más ganglios (en estudio el valor

de terapias agresivascon antraciclinas,

Prem RE+ QT±HT taxanos o altas dosisPrem RE- QT de quimioterapia enPostm RE+ HT±QT pacientes con más dePostm RE- QT±HT 10 y más de 4

ganglios)Valorar RT si afectación Nvoluminosa.

Fpx: Factores pronóstico. Otros factores pronóstico negativo: la aneuploidía, la alta proporción en fase S(alta tasa de proliferativa, Ki-1 +), la amplificación de c-erbB2 (HER-2/neu) (en N1, peor pronóstico, predi-ce respuesta a antraciclinas adyuvantes); la catepsina D (en N0); el receptor de EGF.La poliQT adyuvante tiene mayor beneficio en premenopáusicas N1, y disminuye en un 30% el riesgo demuerte, aumenta en un 7-10% la supervivencia); la HT adyuvante tiene el máximo efecto en postmenopáusi-cas N1, y disminuye en un 20% el riesgo de muerte.CMF (ciclofosfamida, metotrexate y fluorouracilo) es la poliQT más ensayada en el tratamiento adyuvantedel ca. mama.Tras cirugía conservadora de mama se debe indicar radioterapia sobre el resto de la misma.

ONCOLOGIA

26

1730

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA VTratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (estadios III)

Quimioterapia primaria o neoadyuvante↓

Cirugía, incluyendo linfadenectomía axilar↓

Clasificación según grupos pronósticos definidos por la respuestahistológica (completa, parcial con < 4 ganglios afectos, parcial con ≥ 4

ganglios, estabilización, progresión)↓

Quimioterapia de consolidación (el esquema va a depender del grupopronóstico; considerar altas dosis en los de peor pronóstico; considerar esquemas secuenciales)

↓Radioterapia locorregional de consolidación

↓Valorar hormonoterapia

TABLA VITratamiento del cáncer de mama metastásico

Subgrupo Descripción Conducta

Mejor pronóstico Intervalo desde la cirugía HT (tamoxifeno→hasta la recaída análogos LHRH (prem)→prolongado (>2 años) megestrol→RE+ u hormonosensible aminoglutetimida)No antraciclinas previas QT si sintomatología queAfectación metastásica de requiere paliación rápidalento crecimiento en piel, RT o cirugía segúnpartes blandas, pulmón sintomatología (dolor(nódulos), hueso, ganglios óseo, afectación radicularlinfáticos, pleural o de plexos, fracturasEdad >35 años patológicas, recurrencia

local tardía).

Peor pronóstico Intervalo corto desde la QT (distintascirugía del 1ario. combinaciones deRE- u hormonorrefractario ciclofosfamida,Antraciclinas previas antraciclinas, paclitaxel,Afectación metastásica de mitomicina C, VP-16,rápido crecimiento en metotrexate, fluorouracilo,hepática, neuromeníngea, análogos del platino, etc.).linfangitis carcinomatosa, RT (metástasis cerebralesmédula ósea, peritoneo u oculares).

1731

72

Notas

RESPUESTAS: 72: 2; 73: 4. 74: 5; 75: 5; 76: 2.

¿Cuál es el factor pronóstico más importante en el cáncer de mama?:

1. El estado hormonal de la paciente.2. La presencia o ausencia de metástasis ganglionares axilares.3. La presencia o ausencia de receptores estrogénicos en las célu-

las tumorales.4. El grado de diferenciación ceular.5. El subtipo histológico.

¿Qué subgrupo de mujeres ha sido el más beneficiado por la administra-ción de poliquimioterapia adyuvante tras cirugía por cáncer de ma-ma?:

1. Mujeres postmenopáusicas con ganglios axilares afectos y re-ceptores estrogénicos positivos.

2. Mujeres premenopáusicas con carcinoma ductal infiltrante T1N0 M0.

3. Mujeres premenopáusicas con ganglios supraclaviculares afec-tos.

4. Mujeres premenopáusicas con afectación ganglionar axilar.5. Son correctas 3 y 4.

¿Cuál de las siguientes terapéuticas pueden estar indicada en el trata-miento de un carcinoma de mama localmente avanzado (estadio III)?:

1. Quimioterapia primaria.2. Radioterapia.3. Tamoxifeno.4. Cirugía.5. Todas las anteriores son correctas.

Las siguientes características se suelen asociar con un relativo mejor pro-nóstico en el cáncer de mama metastásico, salvo una:

1. Presencia de receptores estrogénicos en tejido tumoral.2. Derrame pleural maligno.3. Metástasis óseas.4. Intervalo desde la cirugía hasta la recaída mayor de 2 años.5. Linfangitis carcinomatosa.

¿Cuál es el porcentaje aproximado de mujeres con cáncer de mama T1 N0M0 que sobreviven al cabo de 5 años?:

1. 100%.2. 90%.3. 75%.4. 60%.5. 40%.

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ONCOLOGIA

26

1732

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA VIIEstadificación TNM Dukes-Astler-Coller del cáncer de colon.

TNM Clasificación Estadio TNM al Supervivencia aModificada de que se 5 añosDukes-Astler-Coller corresponde el(MAC) estadio MAC

T-T1 Invasión A No infiltra muscular T1 N0(I) >90%submucosa-T2 Invasión B Infiltra muscular,muscular propia pero no los ganglios-T3 Invasión -B1 No infiltra serosa ni T2 N0(I) 85-90%subserosa, serosa grasao grasa pericólica -B2 Infiltra serosa o T3 N0(II) 50-70%-T4 Invasión de grasa perirrectalórganos vecino o -B3 Invade órganos T4 N0(II) 30%perforación de vecinosperitoneo visceral

N C Afectación 10-50%N1 1-3 ganglios ganglionar:afectos -C1 A,B1 con T1,2 N1-2 (III)-N2 >3 ganglios afectación ganglionar-N3 Ganglios -C2 B2 con afectación T3 N1-2 (III)mesentéricos ganglionarproximales afectos -C3 B3 con afectación T4 N1-2 (III)

ganglionar

MM1 Metástasis a D diseminación a M1 (IV) 0%

distancia distancia

1733

ONCOLOGIA

26

TABLA VIIITratamiento del cáncer de colon según estadio

Estadio Tratamiento Observación

A y B1 Cirugía primaria

C (y B2?) Cirugía primaria + QT QT: fluorouracilo +adyuvante. levamisol (en estadios C

ha disminuido el riesgo de(+RT adyuvante en ca. recurrencia en un 41% yrecto) ha reducido la tasa de

mortalidad en un 33%)

Fluorouracilo + Leucovorín

FU + radioterapia pélvica(en cáncer de rectoestadio C)

D Cirugía paliativa + QT QT basada enfluorouracilo. Actual líneade investigación.Debe actuarse quirúrgicamente sobreel primario

1734

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA IXEstadificación FIGO (1987) del cáncer epitelial de ovario

Etapa (frecuencia al Subetapa Supervivenciadiagnóstico) a 5 años

I Enfermedad confinada a Unilateral 80%al ovario (15%) b Bilateral

c la ó Ib más:- Tumor en la superficie delovario, o- Cápsula rota, o- Lavado peritoneal +.

II Enfermedad extendida a Utero y/o trompas 60%a la pelvis (10%) b Otras estructuras

pélvicas.c IIa ó lIb, más:- Tumor en la superficie delovario, o- Cápsula rota, o- Ascitis maligna, o- Lavado peritoneal +.

III Enfermedad extendida a Implantes microscópicos 20-40%al abdomen (ganglios o b Implantes menores a 2 cm.serosas) (70%) c Implantes mayores a 2

cm. o afectación ganglionarIV Metástasis a distancia Incluye derrame pleural 0-10%(5%) maligno y metástasis

hepáticasparenquimatosas (lascapsulares son estadio III)

Nota 1: El 85% son epiteliales, el 10% de células del estroma, y el resto, germinales y mesenquimales.Nota 2. Cirugía: Esencial en esta enfermedad, tanto para su estadificación como para la citorreducción co-mo para la curación tanto de estadios precoces como de estadios avazados quimiosensibles. Requiere lapa-rotomía media supra e infraumbilical, obtención de la mayor cantidad de líquido ascítico para examen cito-lógico (o en su defecto, lavados de la pelvis, gotieras parietocólicas y ambas superficies diafragmáticas);posteriormente, histerectomía total más salpingo-ooforectomía bilateral; exploración sistemática de todaslas superficies serosas, con exéresis de la mayor cantidad posible de implantes tumorales (de no existir,muestreo sistemático de las diversas regiones del peritoneo) y omentectomía infracólica; revisión del tubodigestivo y sus mesos y muestreo de ganglios retroperitoneales.Nota 3. Masa Residual: Estadio III con masa residual > 1 cm. (tras cirugía reglada): supervivencia menordel 15% a 5 años; masa residual < 1 cm.: hasta 60% a 5 años. Otros factores pronósticos: grado diferencia-ción e histología (células claras y mucinoso, peor pronóstico).

1735

Notas¿Cuál es el porcentaje máximo aproximado de pacientes con adenocarci-

noma de colon estadio C (Astler-Coller) que sobreviven al cabo de 5años?:

1. 10%.2. 30%.3. 50%.4. 70%.5. 85%.

¿Qué parámetro con interés pronóstico considera la clasificación TNM yno está contemplado en la clasificación modificada de Dukes-Astler-Coller?:

1. El grado de profundidad de penetración del tumor en la pared co-lónica.

2. La localización anatómica de los ganglios afectos.3. La afectación ganglionar.4. El número de ganglios afectos.5. Son correctas 2 y 4.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es actualmente correcta acerca de laterapéutica del cáncer de colon y recto?:

1. El tratamiento de un adenocarcinoma de colon con afectaciónmuscular superficial es exclusivamente quirúrgico.

2. La quimioterapia adyuvante con 5-fluorouracilo y levamisol hademostrado disminuir el riesgo de recurrencia y de mortalidad enel cáncer de colon con afectación ganglionar.

3. La radioterapia pélvica se considera indicada como parte del tra-tamiento multimodal del adenocarcinoma de recto con afecta-ción ganglionar.

4. A pesar de su pronóstico, en el cáncer de colon metastásicosiempre se debe considerar una actuación quirúrgica paliativasobre el tumor primario.

5. Todas las anteriores son correctas.

¿Cuál es el porcentaje aproximado de supervivientes a los 5 años entrelas mujeres intervenidas por un adenocarcinoma ovárico estadio Ib(FIGO)?:

1. Más del 90%.2. 80%.3. 50-60%.4. 30-40%.5. Todas recaen.

¿Cuál es el factor pronóstico más importante en el cáncer epitelial de ova-rio estadio III?:

1. La afectación ganglionar.2. La cuantía de enfermedad residual tras la cirugía.3. La afectación del epiplón mayor.4. La ploidía.5. El tipo histológico.

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RESPUESTAS: 77: 3; 78: 5; 79: 5; 80: 2; 81: 2;

ONCOLOGIA

26

1736

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA XTratamiento del cáncer epitelial de ovario según estadio

Etapa Tratamiento Observaciones

I Cirugía completa. La QT suele ser una combinaciónValorar cirugía conservadora en de agentes alquilantes conestadio Ia en pacientes jóvenes con análogos del platino. Los taxanos deseo de descendencia. han demostrado ser activos tantoValorar QT adyuvante en Ic o si alto en la adyuvancia como en lagrado. enfermedad metastásica, incluso en

la refractaria a alquilantes. Lasantraciclinas también son activas.

II Cirugía completa + QT adyuvante

III Cirugía citorreductora + QT El tratamiento intraperitoneal conQT neoadyuvante + cirugía QT o 32P se ha venido utilizando encompleta. la adyuvancia en estadios precocesValorar altas dosis de QT o como consolidación de

respuestas completas, pero su usoes cada vez menos frecuente.

IV Combinar QT + cirugía + radioterapiasegún clínica

Nota 1. Valorar RT: Su principal indicación está en el control de la enfermedad pélvica quimiorresistenteirresecable.

1737

ONCOLOGIA

26

TABLA XIEstadificación Royal Marsden de los tumores germinales

Estadio Descripción

I Enfermedad confinada al testículo(>90% supervivencia a 5 años)

II Afectación ganglionar retroperitoneal(80-90% supervivencia a 5 años)A- ganglio único < 2 cm.B- ganglio único 2-5 cm., o múltiples ≤ 5 cm.C- ganglio (s) > 5 cm.

III Afectación ganglionar supradiafragmáticaIV Afectación visceral

(Supervivencia del 80%)

Nota 1: Se dividen en: seminomatosos (40%), que, globalmente, no marcan para citoqueratinas, alfa-FP nibeta-HCG; no seminomatosos (60%) que se clasifican en carcinomas embrionarios, formas mixtas (semino-ma + embrionario) y gonadoblastomas (germinal + meserquinal). Los carcinomas embrionarios (citoquera-tina +) pueden tener diferenciación embrionaria (teratomas maduro e inmaduro) o diferenciación extraembrionaria (tumor del seno endodérmico, que marca para alfa-FP; coriocarcinoma, que marca para beta-HCG). Un 1-5% de los tumores germinales son extragonadales.Nota 2: Un 30% son de alto riesgo: Adenopatías retroperitoneales > 5 cm.; metástasis pulmonares > 2 cm.;beta-hCG > 10.000 ng./mL.; alfa-FP > 1000 ng./mL.; metástasis en hígado, hueso o SNC.Nota 3: En los tumores no seminomatosos nose suele hacer distinción entre estadios III y IV.

1738

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA XIITratamiento de los tumores germinales

Clase Estadio Actitud

Seminomatoso I (75%) y Orquiectomía más RT (30 Gy) adyuvante(40%) IIA sobre ganglios inguinales y retroperitoneales.

IIB y IIC Orquiectomía más:- RT (35 Gy) o- QT si masas voluminosas.

III y IV Orquiectomía +QT.

No seminomatoso I y IIA Orquiectomía + linfadenectomía retroperitonealbilateral (LRB).Valorar observación (en vez de LRB) enpacientes seleccionados (y tratar con QT el30% de casos que recae, 90% de ellos en los2 primeros años). Valorar QT en IIA.

IIB, IIC y III Orquiectomía + QT

Nota 1: El tratamiento QT clásico para ambos grupos de tumores es el BEP (Bleomicina, etopósido, cisplati-no). En los tumores de alto riesgo se tiende a utilizar esquemas alternantes u otros fármacos, dentro de pro-tocolos de investigación. Un 15% de los tumores son refractarios a la QT. Las altas dosis de QT pueden con-seguir la curación de hasta un 20% de éstos.Nota 2: El cumplimiento estricto del programa de QT (dosis, intervalos) es uno de los principales factorespredictores de la respuesta.Nota 3: Frecuentemente, a pesar de la increíble reducción de la masa tumoral inorcida por la QT, persistemasa residual. Esta debe ser resecada para diagnóstico y tratamiento. El 45% es fibrosis, necrosis o hemo-rragia; un 40% es teratoma y sólo un 15% es tumor maligno viable, en cuyo caso debe readministrarse QT.Nota 4: La LRB modificada conserva la inervación pélvica y disminuye la frecuencia del efecto secundariode eyaculación retrógrada que se produce en la LRB clásica.

1739

82

Notas¿Cuál de los siguientes tratamientos pueden utilizarse en el abordaje tera-

péutico del cáncer de ovario estadio III?:

1. La quimioterapia primaria o neoadyuvante.2. La cirugía citorreductora.3. La radioterapia.4. La quimioterapia intraperitoneal.5. Todos los anteriores.

Con respecto a los tumores germinales, señalar la afirmación correcta:

1. Frecuentemente son extragonadales.2. La afectación ganglionar supradiafragmática tiene el mismo sig-

nificado pronóstico que la infradiafragmática.3. En estadios avanzados, el pronóstico es infausto.4. El nivel de ciertos marcadores tumorales puede tener significado

pronóstico.5. Todas son correctas.

¿Cuál de los siguientes tumores germinales se caracteriza por marcar paraalfa-fetoproteína?:

1. Seminoma. 2. Tumor del seno endodérmico.3. Coriocarcinoma.4. Todos los anteriores.5. Ninguno de los anteriores.

¿Cuál se considera el tratamiento estándar del seminoma testicular esta-dio I?:

1. Orquiectomía y radioterapia sobre ganglios inguinales y retroperi-toneales.

2. Orquiectomía y linfadenectomía retroperitoneal bilateral modifi-cada.

3. Orquiectomía y quimioterapia.4. Radioterapia exclusiva.5. Son correctas 1 y 2.

Cuál de los siguientes se considera el tratamiento más apropiado para unvarón de 17 años con un coriocarcinoma testicular con adenopatías re-troperitoneales voluminosas:

1. Orquiectomía y observación.2. Orquiectomía y quimioterapia.3. Orquiectomía y linfadenectomía retroperitoneal.4. Orquiectomía y radioterapia.5. Todas las actitudes terapéuticas anteriores son válidas.

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RESPUESTAS: 82: 5; 83: 4; 84: 2; 85: 1; 86: 2.

ONCOLOGIA

26

1740

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA XIIIEstadificación del cáncer de pulmón (UICC, revisada en 1986por Mountain)

T T1 ≤ 3 cm.T2 > 3 cm., oafectación de pleura visceral, oatelectasia o neumonitis obstructiva que seextiende hasta el hilio, pero no afecta el pulmón entero,a más de 2 cm. de la carina principal.T3 Afectación directa de la pared torácica(incluye sulcus superior), diafragma, pleuramediastínica, pericardio. Tumor a menos de 2cm. de la carina, sin afectarla.T4 Invasión del mediastino, corazón, grandesvasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral ocarina. Derrame pleural maligno.

N N1 Ganglios peribronquiales o hiliares ipsilaterales.N2 Ganglios mediastínicos ipsilaterales y subcarinales.N3 Ganglios mediastínicos contralaterales, supraclaviculares o escalénicos.

M M1 Metástasis a distancia.

Estadio TNM I: T1-2 N0 (60-80% supervivencia a 5 años).no microcítico) II: T1-2 N1 (25-50% supervivencia a 5 años).

III-a:T3 N0-1 (25-40% supervivencia a 5 años).T1-3 N2 (10-30% supervivencia a 5 años).III-b: T4 ó N3 (< 5% supervivencia a 5 años).IV: M1 (<5% supervivencia a 5 años).

Estadificación Estadio diseminado o localizado (30%): TumorCA microcítico confinado a un hemitórax, con o sin afectación(VA Lung Cancer Study Group) ganglionar hiliar o mediastínica homo o

contralateral. Se incluye la afectación ganglionarsupraclavicular opsi o contralateral. El síndrome devena cava superior, derrame pleural opericárdico y parálisis recurrencial se consideran estadio limitado. (Supervivencia mediana contratamiento 12-16 meses; 15-25%supervivientes a 2 años.)Estadio diseminado o extendido: Afectaciónpulmonar contralateral o a distancia.(Supervivencia mediana de 7-11 meses; rarossupervivientes a 2 años.)

1741

ONCOLOGIA

2687

Notas¿Cuál es el porcentaje aproximado de supervivientes a los 5 años dentro

del grupo de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón esta-dio I?:

1. Más del 90%.2. 60-80%.3. 40-60%.4. 20-40%.5. Menos del 20%.

¿Cuál es el porcentaje aproximado de supervivientes a los 2 años dentrodel grupo de pacientes con un carcinoma microcítico de pulmón enestadio limitado?:

1. Más del 80%.2. 50-80%.3. 30-50%.4. 10-30%.5. Menos del 10%.

¿Cuál de las siguientes consideraciones acerca de la cirugía del cáncer depulmón es incorrecta?:

1. Está indicada con intención curativa sobre todo en el carcinomano microcítico de pulmón estadios I y II.

2. Nunca está indicada en pacientes con metástasis cerebrales.3. Ocasionalmente se indica en estadios muy precoces de carcino-

ma microcítico.4. Debe ser considerada en el tratamiento del carcinoma no micro-

cítico estadio IIIa sin afectación ganglionar mediastínica.5. Consigue un 60-80% de probabilidad de supervivencia a 5 años

en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón estadio I.

¿Cuál debe ser el tratamiento de elección en un paciente con un carcinomaepidermoide de pulmón estadio IIIa que debuta como síndrome de ve-na cava superior?:

1. Quimioterapia.2. Cirugía.3. Radioterapia.4. Anticoagulación.5. Todas las anteriores son correctas.

Acerca del carcinoma epidermoide de pulmón que debuta con derramepleural maligno son ciertas todas las afirmaciones siguientes exceptouna:

1. Si el paciente presenta buen estado general, el tratamiento ini-cial puede ser la quimioterapia.

2. Se considera como un estadio IV por metástasis pleurales.3. Contraindica la realización de cirugía con intención curativa.4. La probabilidad de supervivencia a los 5 años está por debajo del

5%.5. Se considera como un estadio IIIb por T4.

88

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91

RESPUESTAS: 87: 2; 88: 4; 89: 2; 90: 3; 91: 2.

1742

ONCOLOGIA CLINICA GENERAL

TABLA XIVTratamiento del cáncer de pulmón

Tratamiento Indicación 1aria

Cirugía Ca. no microcítico estadios localizados (I y II) en pacienteoperable.Los raros casos de Ca microcítico T1 N0-1 ó T2 N0, seguidosiempre por QT ± RT.Ca no microcítico con enfermedad regional avanzada (III-A)sin afectación ganglionar mediastínica o con N2 "oculto"sólo evidenciable tras la cirugía.Metástasis única en cerebro y en adrenal (?) de ca. nomicrocítico localmente controlable.

Quimioterapia Ca. microcítico de pulmón (respuestas del 75-95%, más probable en estadios limitados).Ca. no microcítico de pulmón III-A con N2 visible sólo por TACo mediastinoscopia (QT neoadyuvante seguido de cirugía ±RT).Ensayo clínico en los pacientes con buen estado general con ca. no microcítico estadios III-b y IV.

Radioterapia Ca no microcítico en estadios precoces en pacientes nooperables.Ca no microcítico III-a con N2 evidente en RX tórax osintomáticos (s. cava superior, parálisis recurrencial, disfagia)o asociado a cirugía en N2 oculto).Ca microcítico localizado:- RT mediastínica: aumenta el control local; asociado a QTconcomitante aumenta la supervivencia.- RT cerebral profiláctica: disminuye la recaída SNC, pero noaumenta la supervivencia.Paliación de las metástasis óseas, mediastínicas ycerebrales.

DIAZ-RUBIO, E.: «La enseñanza de la Oncología Médica en elPregrado». En: Controversias en Oncología 2. G. Pérez-Manga (De). Doyma S.A., Barcelona. Capítulo 15. Pp.285-298, 1993.

VITA, V. T. DE; HELLMAN, S.; ROSENBERG, S. A. (Eds.): «Princi-ples and Practice of Oncology». Lippincott Co. Philadel-phia, Pensilvania, 4th Edition. 1993.

BIBLIOGRAFIA

Sección 26

adriamicina, 1712Alcaloides de la vinca, 1712Alfafetoproteína, 1703Alquilantes, 1710aminoglutetimida, 1714Antieméticos, 1716Antígeno carcinoembrionario, 1703Antígeno específico prostático, 1703Antimetabolitos, 1709apoptosis, 1696Ascitis maligna, 1722β2-microglobulina, 1704bcl-2, 1696Biopsia, 1706Bleomicina, 1712Braquiterapia, 1707CA 125, 1703CA 15.3, 1703Carcinomatosis meníngea, 1723Ciclo celular, 1695Ciclosfosfamida, 1711Cirugía oncológica, 1705Cis-platino, carbo-platino, 1712Citarabina, 1710Derrame pericárdico maligno, 1722

Derrame pleural maligno, 1722Diferenciación celular, 1695Dolor, 1717electrones, 1706Enolasa neuronal específica, 1703Ensayo clínico, 1716Epipodofilinas, 1712Estrógenos, 1698Factores de crecimiento hematopoyético, 1717Fibra, 1698Fiebre neutropénica, 1726Fluorouracilo, 1709Flutamida, 1714Genes supresores, 1696Goldie-Coldman, 1708gompertziano, 1708Gonadotropina coriónica humana, 1703Gray, 1706Hipercalcemia, 1724Hormonoterapia, 1714IL-2, 1714inmunohistoquímica, 1720Interferon alfa, 1714leuprolida, 1714Li-Fraumeni, 1696

1743

INDICE INDICE DE DE

MAMATERIASTERIAS

marcador tumoral, 1703Megestrol, 1714Metástasis,

cerebrales, 1721hepáticas, 1722óseas, 1723pulmonares, 1722

Metotrexate, 1709Mitomicina C, 1712Modificadores de la respuesta biológica, 1714Modulación, 1708Oncogenes, 1695p53, 1696poliquimioterapia, 1708Proliferación celular, 1695Quimioterapia, 1707

adyuvante, 1708de inducción, 1708primaria o neoadyuvante, 1708

Radioterapia, 1706

Resistencia a la quimioterapia, 1714Resistencia múltiple a drogas (pleiotrópica), 1714Respuesta completa 1716Respuesta parcial, 1716screening, 1701Síndrome/es,

de compresión medular, 1725de lisis tumoral, 1725de vena cava superior, 1724del tumor germinal extragonadal, 1720hemolítico-urémico, 1712paraneoplásicos, 1718

Sinergismo, 1708Situaciones preneoplásicas, 1698Tabaco, 1698Tamoxifeno, 1714Taxanos, 1713Telerradioterapia, 1707Teoría de Skipper, 1707

1744

INDICE DE MATERIAS