Monografía causas de equimosis en el niño

Facultad de Medicina Programa Internacional

Ehler – Danlos y Otras Condiciones Predisponentes a Equimosis en el Paciente Pediátrico

Departamento de Pediatría

Angélica M. Rivera RodríguezDra. Adriana Michel Reynoso12 de noviembre de 2012No. lista 176

[ ] Autor: Angélica M. Rivera

Índice Temático

Temas PáginasIntroducción 3Definición 3

Etiologías 3 – 4

Patofisiología 4 – 5

Cuadro clínico y Criterios diagnósticos 5 – 6

Complicaciones 6 – 7

Epidemiología 7

Clasificación 7 – 10

Diagnósticos diferenciales 10 – 11

Diagnóstico 11 – 12

Manejo y Tratamiento 12

Prevención 12 – 13

Vigilancia 13

Recomendaciones 13

Referencias Bibliográficas 13

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IntroducciónEn los pacientes pediátricos con hemorragias se ha estudiado que en un gran

porcentaje de esta población esta condición se debe a enfermedades del tejido conectivo; por mencionar algunas bajo esta categoría se encuentran: epidermólisis bullosa, síndrome de Marfan, osteogénesis imperfecta y el síndrome de Ehlers-Danlos (SED) (5). Estas condiciones hereditarias de colágeno causan alteración vascular lo cual se asocia con problemas de sangrados. Alteraciones de la coagulación a veces puede estar presente, incluyendo disfunción plaquetaria y deficiencias de factores de coagulación VIII, IX, XI y XIII. Sin embargo, el sangrado y la equimosis, asociada a enfermedades de tejido conectivo tiene una etiología capilar al presentarse fragilidad de los mismos. (4)

Definición Existen varios conceptos y definiciones que son muy útiles y necesarios para la

clínica y diagnostico certero en el campo de la hematología. Se le conoce como equimosis a la lesión subcutánea caracterizada por depósitos de sangre extravasada debajo de la piel intacta. Las petequias se refieren a las lesiones pequeñas de color rojo, formadas por extravasación de un número pequeño de eritrocitos cuando se daña un capilar, o más bien pequeños derrames vasculares cutáneos del tamaño de una cabeza de alfiler. Por otra parte al incremento de extensión de la lesión se le conoce como hematoma; este comúnmente se asocia a traumatismos o contusiones. La diferencia entre estos tres conceptos es la extensión cutánea. Y por último la purpura que es de mayor extensión y se refiere a decoloraciones de color rojo o púrpura en la piel que no desaparecen al aplicarle presión. Se debe al sangrado subcutáneo e incluye la presencia de petequias y equimosis. Generalmente está asociado a un trastorno de la hemostasia primaria, teniendo como causa subyacente una gran variedad de patologías.

Un patrón muy estudiado es la ubicación del sangrado, cuando los mismo se localizan en piel y en las superficies de la mucosas es muy sugestivo de patología plaquetaria. Por otra parte, si el sangrado activo sin coágulos que se encuentra en cavidad clínicamente se sospecha en deficiencia de factores de coagulación. (4)

Etiologías Resaltan cuatro etiologías: Enfermedades del tejido conectivo, traumatismos, causas de

trombocitopenias y deficiencia de los factores de coagulación. En la tabla 1 se encuentra un listado de causas de equimosis en pacientes pediátricos.

Tabla 1 Causas de equimosis en niños

1. Cáncer 2. Lupus3. Condiciones del hígado4. Fiebre del dengue5. Mielofibrosis

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6. Picaduras de alacrán 7. Hematoma subdural8. Neuroblastoma9. Reacción alérgica10.Enfermedades autoinmunes11.Trombocitopenia12.Purpura trombocitopenica autoinmune13.Purpura de Henoch-Schonlein14.Leucemia15.Septicemia16.Trombocitopenia autoinmune fetal y neonatal17.Abuso de menores18.Mieloma múltiple19.Endocarditis20.Síndrome de Gardner-Diamond21.Síndrome de Gardner-Morrisson-Abbot22.Golpe de calor23.Amiloidosis hereditaria 24.Fiebre recurrente25.Purpura Trombocitopenia trombotica adquirida26.Tifu (infeccioso)27.Vasculitis28.Vibrio vulnificus (infeccioso)29.Síndrome de Weil30.Insuficiencia renal

PatofisiologíaLas enfermedades del tejido conectivo tienen como factor común la patogenia:

mutación genética de proteínas funcionales; Por tal razón la NIAMS (2011), los menciona y distingue por características fenotípicas de la siguiente manera: por historia natural los pacientes con síndrome de Marfan presentan huesos anormalmente largos, el síndrome de “nail-patella” se distingue por desordenes esqueléticos congénitos, el síndrome de Stickler el cual causa afección de la vista y problemas articulares, y el SED cuyo mayor problema radica en disfunción de la piel y los vasos sanguíneos. De todos los síndromes mencionados bajo esta categoría el SED es el más común (2).

Existen tres mecanismos patofisiológicos estudiados, por los cuales se desarrolla el SED.

1. Transporte de zinc SLC39A/ZIP13: Como menciona Fukada et. al. (2008) el transporte de zinc SLC39A/ZIP13 es de vital importancia para el desarrollo del tejido conectivo, mediante la finalización de la proteína “bone morphogenic protein” (BMP) y la señal del TGF- . Los ratones deficientes de este transporteβ presentaron deficiencia en la maduración de osteoblastos, condrocitos, odontoblastos y fibroblastos resultando en características clinas del SED. (1)

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2. Mutación de los genes COL5A1 y COL5A2: En la mayoría de las familias afectadas (≥50%), la mutación causante de la enfermedad es identificado en el gen que codifica para la proteína de colágeno tipo V, COL5A1 y COL5A2. (3,5)

3. Evidencia de heterogeneidad de locus: Se encontró una sustitución del gen por p.Arg134Cys creando COL1A1, esta variable se identificó en dos pacientes pediátricos no relacionados con síndrome de ED. La misma sustitución se mostró en otro grupo de pacientes jóvenes con aneurismas y ruptura de vasos que al igual que el grupo anterior no tenían ningún vinculo familiar. Estos individuos presentaban piel fina e hiperextensible, marcado de equimosis con facilidad, y anormalidades en la curación de heridas. A pesar de esto el nuevo gen COL1A1 no es reconocido como el causante principal del SED.(3)

Cuadro Clínico y Criterios Diagnósticos Los criterios diagnósticos para el SED se dividen en criterios mayores y criterios

menores (3). Los criterios mayores se componen de: hiperextensibilidad de la piel, ensanchamiento de cicatrices atróficas, historial familiar positivo a SED e hipermovilidad de las articulaciones. Este último se evalúa mediante la escala de Beighton’s.

Tabla 2. Criterios de Beighton's hipermovilidad articular

Articulación/Hallazgo Negativo

Unilateral Bilateral

Dorsiflexión pasiva del 5to dedo >90° 0 1 2

Flexión pasiva del pulgar hacia el antebrazo 0 1 2

Hiperextensión del codo mayor de 10° 0 1 2

Hiperextensión de la rodilla mayor de 10° 0 1 2

Flexión del tronco con las rodillas totalmente extendidas con las palmas en el suelo

0 1

Un puntaje total de ≥5 define hipermovilidad.

En cuanto a los criterios menores pueden o no estar presentes. Entre estos resaltan: piel suave y aterciopelada, presencia de pseudo-tumores molluscoides (tumores en cicatrices por presión en codos y rodillas), esferoides subcutáneos (pequeños quistes movibles subcutáneos debajo de prominencias óseas en piernas y brazos), complicaciones por hipermovilidad articular (esguinces, dislocaciones/luxaciones, pie plano, etc.),

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hipotonía muscular y retardo en el desarrollo motor, equimosis, manifestaciones de extensibilidad y fragilidad de los tejidos (como por ejemplo hernia hiatal, prolapso anal en la niñez, insuficiencia cervical) y complicaciones quirúrgicas (hernias postoperatorias).

ComplicacionesComo toda enfermedad sistémica en el SED podemos observar una amplia gama de

complicaciones siendo las del sistema musculo-esquelético y estructural las más importantes; a continuación se mencionan un listado sistemático de los efectos de esta condición:

Tabla 3. Complicaciones sistémicas de Ehlers-Danlos (3)Sistema Complicaciones

Tegumentario/Dermatológico - La fragilidad cutánea causa dehiscencia de las suturas en incisiones de piel o mucosa. - Retrasa la cicatrización de heridas y causa estiramiento (apariencia de papel papiro) de las cicatrices luego de cicatrizado. - Otras presentaciones dermatológicas:

Pseudotumores Moluscoides Esferoides Subcutáneos Pápulas Piezogénicas Elastosis serpinginosa perforans Acrocianosis

Articulaciones - Luxaciones/esguinces: hombro, patéla, dígitos, cadera, radios, y clavícula; las mismas se resuelven espontáneamente o el mismo paciente las maneja.- Dolor crónico de articulaciones o extremidades a pesar de radiografías sin alteraciones.Inestabilidad articular- Deformidades del pie como pies planos, etc.- Disfunción de la articulación temporomandibular y en general- Efusiones articulares- Osteoartritis

Tejidos Fragilidad tisular la cual se manifiesta por extensibilidad de múltiples órganos: - Hernias: inguinales, umbilicales, hiatales y/o incisionales/postoperatorias.

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- Prolapso rectal Nervioso Hipotonía muscular primaria → retraso del

desarrollo motor Problemas de ambulación Leves problemas motores

Fatiga y calambres muscularesFugas de líquido cefalorraquídeo

Hipotensión postural Cefaleas

Cardiovascular - Prolapso de la válvula mitral (diagnosticado mediante los Criterios de Stringent)- Menos frecuente prolapso de la válvula tricúspide - Dilatación de la base de la aorta (en 6% de los pacientes con SED).- Ruptura espontanea de arterias grandes- Aneurismas intracraneales - Fistulas arterio-venosas

Epidemiología Según una estimación, más de medio millón de personas en los Estados Unidos se

ven afectadas por los más de 200 desordenes hereditarios del tejido conectivo. En general, estas condiciones afectan a las personas de todos los grupos étnicos. Todas las edades y ambos sexos se ven afectados. Muchos de estos trastornos son raros. Algunos pueden no ser evidentes al nacer, pero sólo aparecen después de cierta edad o después de la exposición a un estrés ambiental en particular (5). Como menciona (Malfait F, et. al.) la prevalencia de SED ha sido estimada en 1/20,000. Sin embargo, esta cifra es mayor debido a que los individuos con manifestaciones leves de la enfermedad no buscan atención médica y estos quedan sin detectar.

ClasificaciónExisten en la literatura alrededor de once tipos de SED (3). Como factor común

todas ellas llevan consigo los síntomas cardinales de la condición (referirse a la sección de cuadro clínico y criterios diagnósticos) En la tabla 4 muestra los diferentes tipos y las peculiaridades de cada una de ellas.

Tabla 4 Clasificación del síndrome de Ehler-Danlos (3)

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Tipo SED Manifestación Clínica ParticularidadesClásico (tipo 1 y 2) Equimosis, hipermovilidad

articular, cicatrices atróficas y/o dislocación articular crónica.

Es el cuadro clínico básico

Hipermobilidad (tipo3) Manifestación característica hipermovilidad. Piel suave o aterciopelada, poco hiperextensible. Luxaciones y dislocaciones comunes. Presenta articulaciones dolorosas.

Autosoma dominante. Ausencia cicatrices atróficas. Asociado a mutaciones sin sentido “misssense” en TNXB (gen afectado en la deficiencia de Tenascina X: síndrome parecido a SED).

Vascular (tipo 4) Piel delgada y translucida. Apariencia facial característica y fragilidad de las arterias, intestinos, y/o fragilidad uterina. Resultando en ruptura arterial, aneurismas, perforación gastrointestinal y ruptura uterina en el embarazo.

Autosoma dominante. Causa problemas a las edades de20 años y más del 80% a la edad de 40 años. Expectativa de vida 48 años.Mutaciones en el gen COL3A1→ ineficacia en secreción de pro-colágeno III por los fibroblastos.

Progeroide (tipo 5) Apariencia progeroide con facies arrugadas, cabellos rizado y fino, cejas y pestañas escazas, periodontitis. Además de los signos clásicos.

Autosoma recesivoMutaciones en el gen B4GALT7, el cual codifica el beta-1,4-galactosyltransferase 7.

Cifoscoliótico (tipo 6) Cifoscoliosis, laxitud articular, hipotonía muscular y fragilidad del globo ocular. Riesgo de ruptura de arterias de mediano tamaño y compromiso respiratorio si la cifoscoliosis es severa.

Autosoma recesivo. Mutación de PLOD1, resultando en deficiencia de la actividad de la enzima pro-colágeno-lisina, 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa. Prueba diagnóstica específica y sensitiva que mide el aumento en la razón de deoxipiridinolina y piridinolina en orina.

Artrocalasia (tipo 7A y B) Dislocación congénita Autosoma dominante.

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bilateral de cadera y severa hipermobilidad articular.

Mutaciones en el gen COL1A1 o COL1A2 causante de la eliminación del exón 6 del mRNA que codifica para la cadena 1 (EDS VIIA) o laα cadena 2 (EDS VIIB) del αcolágeno tipo I.

Dermatosparaxis (tipo 7C) Extrema fragilidad de la piel, laxitud y apariencia flácida y redundante. Cierre tardío de fontanelas, facies características, edema palpebral, escleras azuladas, hernias umbilicales, estatura baja y dedos cortos.

Autosoma recesivo. Deficit en la actividad del pro-colágeno-N-proteinasa, enzima que corta el terminar N pro-péptido en pro-colágeno tipos I, II, y III.

Cardio-valvular Los síntomas clásicos más defectos cardio-valvulares.

Autosoma recesivo. Ausencia total de las cadenas pro 2(I) del αcolágeno tipo I como resultado de mutaciones en el gen COL1A2 homocigóticas o heterocigóticas

Clásico con predisposición a ruptura arterial

Síntomas clásicos más predisposición a ruptura arterial en la edad adulta.

Autosoma dominante. Substitución en arginina-por-cisteína (Arg-por-Cys) en la cadena pro 1(I) de αcolágeno tipo I.

Hipertopía nodular hiperventricular

Una condición de migración neural caracterizada por convulsiones y conglomerados de células neurales alrededor del ventrículo lateral con manifestaciones de SED.

Mutaciones en el gen FLNA

Espondiloqueilodisplastico Ojos protuberantes con escleras azuladas, manos con palmas con arrugas finas, atrofia de los músculos

Autosoma recesivo. Mutaciones en el gen SLC39A13, que codifica el transporte de zinc de la

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tenares. Esqueleto aplanado con moderada baja estatura, osteopenia y metáfisis ensanchadas.

membrana celular SLC39A13 (2).

Musculocontractural Dimorfismo cranio-facial, Poca hipermovilidad articular. Manos con palmas finas y arrugadas y dedos aplanados. Contracturas congénitas en articulaciones distales. Escoliosis, hipotonía muscular progresiva y en ocasiones variable envolvimiento del sistema gastrointestinal y genitourinario.

Autosoma recesivo. Mutaciones en el gen CHST14, que codifica dermatan 4 sulfotransferase-1, envuelto en la biosíntesis del dermatan sulfato.

Los individuos con Ehlers-Danlos tipo 4(vascular) y 6 (Cifoscoliótico) tienen mayor riesgo a presentar disección de la aorta y ruptura espontánea de aneurismas aórticos (2).

Diagnósticos diferenciales (3)

Tabla 5 Diagnósticos diferenciales Patología Manifestaciones Patogenia Síndrome de hipermovilidad articular familiar

El signo clínico de hipermovilidad es compartido con SED

Sin embargo, estos pacientes no presentan hiperextensibilidad de la piel y cicatrices atróficas.

El síndrome de RIN2 (también conocido como el síndrome de MACS)

Escoliosis severa progresiva engrosamiento progresivo facial, hipertrofia gingival, cabello escaso, y piel y articulación hiperlaxidas.

Autosoma recesivo. Mutación en el gen RIN2, el cual codifica los genes Ras y Rab interactor 2 que actúa como nucleótido de guanina factor de cambio (GEF) para el pequeño GTPasa Rab5, relacionada a la endocitosis temprana.

Occipital horn síndrome (OHS)/Síndrome del cuerno occipital (SCO)

Calcificaciones distintivas en forma de cuña al nivel de las inserciones del musculo trapecio y el esternocleidomastoideo al

Concentración sérica de cobre y ceruloplasmin bajas. Prueba molecular genética de ATP7A está clínicamente disponible. Patrón de

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hueso occipital. Los cuernos Occipitales pueden ser palpados u observados en el cráneo por radiografía. Individuos con SCO también presentan piel y articulaciones laxas, vejiga divertícular, hernias inguinales y tortuosidad vascular. No coexiste fragilidad de la piel o vascular.

herencia X.

Pile hiperextensible Es importante distinguirla del síndrome de cutis laxa y en el síndrome De Barsy, en el cual piel redundante cuelga en pliegues sueltos y retorna a su posición original de una forma lenta.Sin embargo la piel no es frágil y la curación de heridas es normal. El síndrome de cutis laxa resulta de la pérdida o fragmentación de la red elástica. Se observa variabilidad asociada con anormalidades pulmonares, cardiacas, arteriales, y gastrointestinales.

El síndrome de Cutis laxa: puede ser autosoma dominante, autosoma recesivo, and X-ligado. El AD es causado por mutaciones en el gen ELN, que codifica elastina. Autosoma recesivo está asociado con mutaciones en los genes que codifican para fibulin 4 y fibulin 5 (FBLN4 and FBLN5), Y más recientemente también con mutaciones en el ATP6V0A2 y PYCR1. Y por último X-ligado de los síndromes de cutis laxa, o cuerno occipital, es causado por mutaciones en el gen ATP7A.

DiagnósticoAdemás de la clínica y el establecimiento de historial familiar, el diagnosis de SED,

puede realizarse por medio de estudios cuantitativos y cualitativos de cadenas de colágenos tipos V, aunque las mismas no confirman del diagnostico. Al menos un 50% de los pacientes con SED muestran una mutación en los genes COL5A1 o COL5A2, los cuales codifican para el colágeno tipo V. (3)Entre las pruebas se encuentran:

- Análisis secuencial. Aproximadamente el 50% de los pacientes con SED se ha demostrado una mutación en los genes COL5A1 o COL5A2. El alelo nulo COL5A1 es detectado en aproximadamente el 30%-40% de los individuos con SED.

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- Análisis de eliminación/duplicación. La utilidad de esta prueba no ha sido demostrada, ya que en esta patología no se ha reportado eliminaciones o duplicaciones que envuelvan los genes COL5A1 o COL5A2.

- Prueba del alelo nulo COL5A1. El alelo nulo COL5A1, determina se el individuo es heterocigótico para uno o varios marcadores exónicos polimórficos en gDNA y establece a nivel de cDNA si ambos alelos están expresados. Si solamente uno gen de los dos COL5A1 alelos está presente en cDNA, se asume que el alelo ausente es el alelo nulo. Debido a que esta prueba examina ambos gDNA y cDNA, Esta prueba requiere de un cultivo de piel en fibroblastos. Esta no identifica mutaciones dentro del gen COL5A1.

El método diagnostico más confiable y certero para el diagnostico de SED se realiza por medio de biopsia de piel observada en microscopio electrónico: con dicha biopsia se busca diagnosticar SED al observar deformidad de colágeno en forma de coliflor (3).

Manejo y TratamientoEl manejo de SED se enfoca a tratar las manifestaciones clínicas de la enfermedad

(3). 1. En niños con hipotonía y desarrollo motor atrasado, se recomienda fisioterapia. 2. Ejercicios musculares no relacionados a levantamiento de pesos, tales como

natación, esta promueve desarrollo muscular desarrollo y coordinación.3. En pacientes mayores con hipotonía muscular e inestabilidad articular con dolor

crónico cambio de estilo de vida y profesional dependiendo el caso. Esto va acompañado de soporte emocional y terapia conductual y psicológica con el fin de ayudar en la aceptación del proceso.

4. Heridas cutáneas deberán ser cerradas sin tensión, preferiblemente in dos capas. Sutures profundas serán empleadas con cautela. En el caso de la suturas cutáneas se dejaran el doble del tiempo (14 a 21 días) con fijación adicional de piel contigua con cinta adhesiva quirúrgica con el propósito de prevenir estiramiento/desgarre de la cicatriz.

5. La estabilización quirúrgica de las articulaciones no está indicada debido al pobre a nulo mejoramiento de la condición del paciente. Para este problema se trata con medios conservadores:

a. Drogas anti-inflamatorias son útiles para combatir el dolor articular.b. Referidos al servicio de psiquiatría/psicología debido padecimiento de dolor

crónico.c. Monitoreo de problemas cardiovasculares.

PrevenciónManifestaciones primarias:

A. En niños muy jóvenes con pronunciada fragilidad cutánea se recomienda vestir parches o vendajes sobre áreas con prominencias óseas (frente, rodillas y tibias), con el fin de evitar desgarres.

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B. En niños mayores (escolares en adelante) actives pueden utilizar calcetas deportivas (soccer o skii) con protector de tibia durante las actividades. (3)

C. El acido ascórbico (vitamina C) reduce las lesiones equimóticas solamente no afecta las demás manifestaciones de la condición (laxitud de las articulaciones, piel, cicatrices atróficas etc.) En general, se recomienda una dosis de 2 gramos por día. (3).

VigilanciaEcocardiograma anual es importante en casos que presenten complicaciones o

anormalidades tales como dilatación aórtica o prolapso de la válvula mitral. (3)

Recomendaciones Como recomendaciones generales a los pacientes con SED se debe indicar que

eviten: deportes los cuales conlleven riesgo a desgarre muscular (deportes de contacto, lucha, football americano, correr, etc.), esto debido a la fragilidad articular y alto riesgo de desgarre. Además, es importante contraindicar los salicilatos (acetilsalicilato-aspirina), este medicamento es potencialmente mortal para estos pacientes que tienen un alto riesgo de sangrado por debilidad arterial y en ocasiones presentan trombocitopenia y deficiencia de factores de coagulación. (3)

Referencia Bibliográfica 1. Fukada T, et. al (2008). The Zinc Transporter SLC39A13/ZIP13 Is Required for Connective

Tissue Development; Its Involvement in BMP/TGF-b Signaling Pathways. PLOS ONE 3(11) Pag. 1 -13.

2. Hay WWJ, Levin MJ, Sondheimer JM, Deterding RR (2009) Current Diagnosis & Treatment pediatrics 9th Ed. Pennsylvania, USA: a Lange medical book pág. 830 – 842; 853 -856

3. Malfait F, Wenstrup R, & De Paepe A. (2011, August 18). Ehlers-Danlos Syndrome, Classic Type GENEReviews. Recuperado el 7 de noviembre de 2012, de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1244/

4. Martínez y Martínez Roberto (2009) La Salud y enfermedad del Niño y del adolecente 6ta Ed. México D.F., México: Manual Moderno pág. 1095, 1139 – 1148; 1114 - 1134

5. National Institute of Health, Department of Health and Human Services (2011, October). National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS: Questions and Answers about Heritable Disorders of Connective Tissue). Recuperado el 7 de noviembre de 2012, de http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Connective_Tissue/default.asp

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