MUTACIONES. CONCEPTO. TIPOS

Término introducido por De Vries en 1901, que lo definió como “cambios bruscos que ocurren en los caracteres de una especie”. Llegó a esta definición estudiando la planta Oenothera lamarckiana, al observar que de vez en cuando aparecían plantas con características distintas a

otras. Fueron Luria y Delbruck los que empezaron los primeros estudios sobre sus causas y su

importancia de manera rigurosa.

La célula dispone de mecanismos que aseguran que el ADN no cambie. Los primeros son

mecanismos de corrección de la replicación, así se mantiene la fidelidad con que se transmite

de generación a generación. Otros mecanismos reparan los cambios espontáneos o lesiones que

sufre el ADN. Pero cuando dichos mecanismos fallan aparece la mutación.

En sentido amplio, mutación es todo cambio en el material genético de las células detectable.

Estos cambios pueden ser en la estructura cromosómica o en su número. En sentido estricto,

es un cambio en la secuencia de nucleótidos (de bases) del material genético debidos a errores

en la duplicación y en los sistemas de reparación del ADN. La mutación es heredable si afecta

al material genético de las células madre de los gametos o a los propios gametos.

Las mutaciones generan nuevas variantes o formas de un mismo gen, es decir, nuevos alelos,

por lo que se dice que es fuente de diversidad o variabilidad génica, sobre ellos actúa la

selección natural. Los nuevos genes o alelos que aparecen se denominan mutantes (y el

individuo portador también) y el gen más frecuente gen o alelo silvestre o normal.

Estos alelos proporcionan ventajas o no a los individuos que las portan, y son seleccionados o

eliminados por la SN. Cuando se expresa el gen mutado, se traduce como una proteína. Esta

proteína puede ser resultar perjudicial, beneficiosa o neutra.

La clasificación de las mutaciones se hace con distintos criterios:

1) Según la célula afectada

a) Mutación somática, si afectan a una célula no germinal. Sólo se transmite a las células

que derivan de una célula somática, pero no a la descendencia (no son heredables). Las

consecuencias de estas mutaciones dependen del tipo de célula y del tipo de mutación.

Si se produce durante el desarrollo embrionario, el individuo resulta un mosaico, con

células mutadas y otras no. Si la mutación es carcinógena transforma la célula en

tumoral. La mutación debe activar a un protooncogen o inactivar a un gen supresor o un

gen reparador de lesiones.

b) Mutación germinal, si se produce en las células sexuales o las células madre de los

gametos, se transmite a la descendencia (heredables). Todas las células del nuevo

individuo portarán la mutación y, por tanto, contribuyen al aumento de la variabilidad

de la población. Sobre estos individuos (sobre estas mutaciones) actuará la SN,

responsable de la evolución.

2) Por el tipo de alteración provocada (amplitud de la afección)

a) Mutación génica, puntiforme o molecular, si afecta la secuencia de bases de un gen.

Debido a errores en la duplicación, mutágenos o son espontáneas. Origina nuevas

formas variantes de un gen llamadas alelos. Son las mutaciones en sentido estricto y es

el mínimo cambio que puede haber en el ADN. Afecta a una base y su pareja en la otra

cadena.

b) Cromosómicas, si afecta a la estructura del cromosoma (deleción, inversión,

traslocación)

c) Genómicas o numéricas, si cambia el número cromosomas (monosomías, trisomías,

triploídias, poliploidias)

3) Por la viabilidad del mutante (efecto sobre el mutante)

a) Mutaciones neutras, si no perjudican ni benefician al individuo

b) Mutaciones perjudiciales, si les causa por ejemplo alguna enfermedad (mutaciones

patológicas), o la muerte (letales o subletales)

c) Mutaciones beneficiosas, si les confiere alguna característica ventajosa que les

permite ser más eficaz y sobrevivir en el entorno.

4) Por su origen:

a) Mutaciones espontáneas, si aparecen por sí solas

b) Mutaciones inducidas o provocadas por agentes mutágenos (físico o químico)

5) Por el tipo de cromosoma afectado

a) Mutación ligada al sexo, si se produce en los heterocromosomas, como la hemofilia

b) Mutación autonómica, como el albinismo

TIPOS DE MUTACIONES PUNTUALES, GÉNICAS O MOLECULARES

Son las mutaciones en sentido estricto. Puede ser espontánea, deberse a una error de la

replicación o de los sistemas de reparación, o inducida. Se sabe que algunos lugares concretos

en el genoma que son más susceptibles de sufrir mutaciones. Se llaman “puntos calientes”. Las

mutaciones génicas son cambios en la secuencia de bases de un gen.

Hay dos tipos:

1. Sustituciones, origina nuevos alelos.

2. Adiciones (=inserción) o pérdida de bases (también llamadas mutaciones por

corrimiento de la pauta de lectura).

Sustituciones de bases

Son el 20 % de las mutaciones génicas. Dos tipos:

Transición, si se cambia una base púrica por otra púrica, o pirimidínica por otra

pirimidínica. Origina apareamientos anómalos. Ej:

Secuencia normal: ATT CGA CTG TAC

TAA GCT GAC ATG

Secuencia mutada ATT CGG CTG TAC

A por G, T por C TAA GCC GAC ATG

Transversión, si se cambia launa púrica por otra pirimidínica o viceversa. Si la adenina

se une a la guanina, y la citosina con la timina o viceversa.

Secuencia normal ATT CGA CTG TAC

TAA GCT GAC ATG

Secuencia mutada ATT CGT CTG TAC

A por T, T por A TAA GCA GAC ATG

Otras dos son la inversión y la transposición:

Inversión: Giro de 180 º de base(s)

Secuencia normal A TTC GAC TGT ACG

T AAG CTG ACA TGC

Secuencia mutada A CAG CTT TGT ACG

T GCT GAA ACA TGC

Transposición o translocación: Cambio de posición, sin giro

Secuencia normal ATT CGA CTG TAC

TAA GCT GAC ATG

Secuencia mutada ATT CTG CGA TAC

TAA GAC GCT ATG

La mutación puntual puede tener distintas consecuencias. La sustitución afecta a un nucleótido

y solo un triplete de bases. Si afecta un intrón o si la nueva base incorporada codifica el mismo

aminoácido (al ser el código degenerado), no tendría ninguna consecuencia que altere la vida

normal de la célula. En ambos casos la mutación se dice que es silenciosa.

Si el gen mutado es estructural o regulador, puede cambiar a un exón, al codón iniciador, o de

terminación, a una región promotora o reguladora, y por tanto se altera la expresión de otros

genes, y esto puede ser incluso letal. Al transcribirse la mutación, un codón estará modificado

y se incorporará un aminoácido distinto al normal.

Si cambia un aminoácido por otro de naturaleza muy distinta (polar por apolar por ejemplo, o

uno de cadena larga por otra de cadena corta), la proteína cambia su estructura y pierde parte

o toda su función (anemia falciforme). Si el aminoácido afecta al centro activo de una enzima,

se altera una reacción metabólica, (alcaptonuria) a veces letal. Si afecta a un codón de

terminación, puede que la proteína sea más larga. Si el nuevo triplete se convierte en uno de

terminación, la proteína es más corta, con el mismo efecto (perjudicial o letal). Hay ocasiones

en que son compatibles con la vida , como en la -talasemia o albinismo.

La pérdida o inserción de bases provoca un “corrimiento de cuadro” o de marco de

lectura, ya que a partir del punto donde ha habido la mutación varían todos los

tripletes, los codones ahora son distintos. La proteína es totalmente distinta. Los

efectos más importantes que los cambios de bases.

En ciertas ocasiones una mutación puntual mejora el gen y por lo tanto la proteína también, es

decir, ésta adopta una nueva estructura espacial que le permita mejorar su función. Los

individuos que porten estas mutaciones tendrán ventajas adaptativas (características que les

permiten adaptarse a las condiciones del entorno. Con el tiempo, la SN elegirá a estos

individuos, y aumentará la presencia de este gen (o genes ) en la población.

ORIGEN DE LAS MUTACIONES. TIPOS DE MUTACIONES POR SU ORIGEN

Atendiendo a su origen, las mutaciones son espontáneas o inducidas.

Mutaciones espontáneas

Las mutaciones génicas espontáneas aparecen por sí solas, si intervenir ningún factor o

agente. Se producen por errores en la duplicación (originan transiciones y transversiones). La

tasa de mutación espontánea (frecuencia) es muy baja. Se mide como la probabilidad de que

ocurra una mutación por individuo y generación. En bacterias la tasa de mutación es muy baja:

entre 10-8 y 10-10 mutaciones por cada pb y generación; en los eucariontes es de 10-7 y 10-9 por

cada pb, generación y cada gen. En el hombre se estima que hay una mutación en uno de cada

100.00 o 1.000.000 de gametos, aunque depende del tipo de gen.

Cambios químicos espontáneos en el ADN como la depurinizaciones, desaminaciones.

Estos cambios se deben a aumentos fuertes y bruscos de temperatura (pérdida de

adeninas y desaminaciones (provocan cambios de C en U, A en hipoxantina). El resultado

son apareamientos anómalos.

Oxidaciones.

Mutaciones inducidas. Agentes mutágenos Las mutaciones inducidas son provocadas por un agente externo al ADN, que puede ser físico o

químico, llamado mutágeno o mutagénico. Algunos además son mutágenos cancerígenos. Los

mutágenos han aumentado en nuestra sociedad con los avances técnicos, las costumbres

sociales y alimentarias: uso de plaguicidas en agricultura, radiaciones de centrales nucleares,

tabaco, subproductos industriales, incineradoras, etc. Por ello los ataques al ADN son múltiples

y se producen a diario.

Los mutágenos son los siguientes:

1) Físicos

a) Temperaturas altas

b) Radiaciones (ionizantes y no ionizantes)

2) Químicos :Agentes intercalantes, alquilantes, análogos de bases, metabolitos

reactivos, etc

Mutágenos físicos

Los mutágenos físicos son las radiaciones, que pueden ser ionizantes y no ionizantes.

Las ionizantes son radiaciones electromagnéticas con muy corta (y alta frecuencia)

por lo que su energía es muy alta. Corresponden a los rayos , X, y , flujo de

protones y neutrones y la radiación desprendida en la desintegración de isótopos

radioactivos como el Sr90,Ce137, I131, P32, S35.

Las radiaciones ionizantes tienen gran poder de penetración y pueden provocar la

ionización de las sustancias que atraviesan, como directamente sobre el ADN o de

manera indirecta al ionizarse antes a otras sustancias y éstas actuar sobre el ADN

(efecto físico). Además hay un efecto genético, ya que las partículas ionizadas son muy

reactivas y reaccionan con estos componentes, provocando mutaciones. También pueden

provocar cambios en la estructura (efecto cromosómico) o en las enzimas (efecto

fisiológico).

Las mutaciones que provocan las radiaciones ionizantes son diversos, como mutaciones

cancerígenas, letales y teratógenas. Si la dosis, la intensidad de la radiación o el tiempo

de exposición son grandes, llegan a romper los cromosomas, provocando la muerte del

individuo. Si no es muy intensa pero prolongada puede originar algún tipo de cáncer

(mutación cancerígena), como en los científicos o trabajadores de centrales nucleares.

Si afecta a una gestante provoca malformaciones en el feto, ya que sus células están en

mitosis. Por ello no se hacen radiografías a gestantes.

Las partículas y que se liberan en la desintegración de isótopo radiactivos y sus

efectos como los de los rayos X. Destacan la lluvia radiactiva del accidente de

Chernobil que pasó a la cadena trófica originando gran cantidad de cánceres en

Centroeuropa. También hay que tener en cuenta la radiación de fondo o natural que

tiene la Tierra o algun tipo de rocas como el granito (uranio, radio, radón). Algunas

viviendas construidas de granito almacenan radiactividad y con el tiempo liberar radón

(gas cancerígeno).

Las radiaciones no ionizantes tiene menor penetración en los tejidos y su efecto es algo

más suave. Provocan la formación de dímetros de timina. Destaca los rayos UV del Sol.

Nos llega dos tipos: los UVA ( entre 320-400 nm, menos energética) y los

UVBentre 290-320 nm, más energéticos). Ambos provocan cáncer de piel. Los UVA

provocan la formación de radicales libres, que son muy reactivos y reaccionan con el

ADN. Los UVB son absorbidos por el ADN y forma dímeros de timina (T-T)y dímeros de

citosina (C-C). La doble hélice se deforma.

Mutágenos químicos

Los mutágenos químicos son muchos en la actualidad. Para detectar si una sustancia es

mutágena se hace la prueba de Ames. (ver libro página 195). Los principales tipos son:

1. Los agentes alquilantes transfieren grupos alquilos a las bn, y les convierten en

tautómeros. La mutación es por modificación de bases. La ADN pol no les reconoce

correctamente. Ej. Gas mostaza, epóxidos, nitrosoguanidina, sulfato de dimetilo,

dietilsulfonato. La guanina se convierte en 6-O-metil-guanina y se une con la timina en

vez de la citosina. Otro es el bisulfito.

2. Los compuestos nitrogenados como el ácido nitroso provocan la desaminación de las bn

y apareamientos anómalos. La citosina se convierte en uracilo, y se une con la adenina

en vez de la guanina. Provoca sustitución de bases.

3. Sustancias intercalantes, como colorantes (proflavina naranja de acridina) y

benzopirenos ((alquitrán y humo de tabaco, que se convierten en epóxidos) se intercala

en la doble hélice deformándola. Provocan adiciones o deleciones.

4. Los análogos de bases provocan transiciones. El 5-bromuracilo sustituye a la timina, la

2-aminopurina sustituye a la adenina y origina errores en la duplicación.

5. Los metabolitos reactivos provocan oxidaciones. Los radicales libres, derivados del

oxígeno (ión superóxido, peróxido y hidroxilo) y los productos de glicosilación

avanzada. Los primeros oxidan membranas (se evitan con antioxidantes como la

vitamina A, C y E), inactivan enzimas y provocan mutaciones en el ADN mitocondrial,

que es donde comienza el envejecimiento celular.

6. Fármacos, como la talidomida, que provoca malformaciones (TERATOGENIA) de las

extremidades.