NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL Santiago, 28 de...

NEUROLÉPTICOS ATÍPICOSNEUROLÉPTICOS ATÍPICOS EN NIÑOS Y EN NIÑOS Y

ADOLESCENTESADOLESCENTES

SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTALSOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTALSSantiagoantiago, , 2828 de de mayomayo del 200 del 20044

Dr. Julio VolenskiPsiquiatra Infantil y de la Adolescencia

Vicerrector Académico Universidad del MarARICA – IQUIQUE – CALAMA

[email protected]

Dr. Julio Volenski Burgos

Sociedad Chilena de Salud Mental

NEUROLÉPTICOSNEUROLÉPTICOS

1940 RESERPINA1950 CLORPROMAZINA1960 HALOPERIDOL,

FLUFENAZINA, TIORIDAZINA.

1970 MOLINDONE1980 LOXAPINA



NEUROLÉPTICOSNEUROLÉPTICOS

1990 CLOZAPINA RISPERIDONA

OLANZAPINA QUETIAPINA

2000 ZIPRASIDONA ARIPRIPRAZOL



NEUROLÉPTICOS ATÍPICOSNEUROLÉPTICOS ATÍPICOS

DIBENZODIAZEPINAS: CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA,

BENZAMIDAS SUSTITUÍDAS: AMISULPIRIDE

DERIVADOS DEL BENZIZOXAZOL: RISPERIDONA

ZIPRASIDONA



NEUROLÉPTICOS ATÍPICOSNEUROLÉPTICOS ATÍPICOS

Hoy en día, la risperidona es uno de los cuatro psicofármacos más recetados por los Psiquiatras de la Infancia y Adolescencia británicos (superado por metilfenidato, paroxetina y fluoxetina)

Clark A. F. Universidad de Manchester, UK.

J Psychopharmacol. 2004



NEUROLÉPTICOS ATÍPICOSNEUROLÉPTICOS ATÍPICOSEntre enero de 1997 y diciembre del

2000, el gasto por uso de neurolépticos atípicos en niños y adolescentes en los Estados Unidos ha aumentado en un 138% (seguido por los antidepresivos con un 62%)

Martin & Col. Universidad de Yale, USA.Arch Pediatr Adolesc Med. 2003



NEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICANEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA

D1: STRIATUM, CORTEZA, SUSTANCIA NIGRA, TUBÉRCULO OLFATORIO

D2: STRIATUM, SUSTANCIA NIGRA, HIPÓFISIS, RETINA, TUBÉRCULO OLFATORIO

D3: NÚCLEO ACCUMBENSD4: NEURONAS GABAÉRGICAS EN

CORTEZA, TÁLAMO, HIPOCAMPO, SUSTANCIA NIGRA

D5: HIPOCAMPO, HIPOTÁLAMO



NEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICANEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA

OCUPACIÓN D2 ASOCIADA A :- DETERIORO COGNITIVO- ELEVACIÓN DE PROLACTINA- REDUCCIÓN DE SÍNTOMAS POSITIVOS (CON

70% DE OCUPACIÓN)- EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES (CON 80% DE

OCUPACIÓN)

Dosis ideal se encontraría con ocupación de 60 a 80%: equivalente a 2-3 mg/día de haloperidol



ATIPICIDAD (CLÍNICA)ATIPICIDAD (CLÍNICA)

MENOS EFECTOS SECUNDARIOS EXTRAPIRAMIDALES

IGUAL O MAYOR EFICIENCIA QUE LOS TÍPICOS PARA TRATAR SÍNTOMAS POSITIVOS

ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS NEGATIVOS

EFICIENTES EN CONSULTANTES REFRACTARIOS



ATIPICIDAD (CLÍNICA)ATIPICIDAD (CLÍNICA)

NO PROVOCAR HIPERPROLACTINEMIA

POTENCIALMENTE MÁS EFICIENTES EN SÍNTOMAS AFECTIVOS

POTENCIALMENTE MÁS EFICIENTES EN SÍNTOMAS COGNITIVOS

MEJOR TOLERANCIA



EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOSHAL TIO CLZ RIS OLZ QTP ZIP

EAEP +++

+ 0 a +/-

0 a +/-

0 a +/-

0 a +/-

0 a +/-

EAEP asoc a dosis

+++

++ 0 ++ + 0 +

Disquinesia tardía

+++

+++

0 +/- +/- +/- +/-

Elev de prolactina

+++

++ 0 +++

+/- +/- +/-

Agranulocitosis +/- +/- ++ +/- +/- +/- +/-

Ef anticolinérgicos

+/- +++

+++

+/- + +/- +/-

Elevación GOT/GPT

+ + + +/- + +/- +/-

Hipotensión + +++

+++

++ + ++ +

Sedación + +++

+++

+ ++ ++ +

Prolongación QTc +/- ++ + +/- +/- +/- +

Aumento de peso + ++ +++

++ +++

++ +



EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

Riesgo anual de incidencia de disquinesia tardía en 2769 pacientes tratados con risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpiride, ziprasidona:

niños 0 % adultos 0,8 % adultos mayores 5.3 %

Correll & Col. NY, USA. Am J Psychiatry. 2004



EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOSOLANZAPINA:Estudio de 52 niños de 4 a 18 años, a quienes se

midió enzimas hepáticas durante el Tto. con olanzapina, valproato y su combinación.

Elevación significativamente mayor con la combinación farmacológica que con cada medicamento por separado

2 de ellos debieron discontinuar tratamiento (pancreatitis, esteatohepatitis)

González-Heydrich & Col. Boston, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003



CAMBIO DE PESO EN 10 SEMANASCAMBIO DE PESO EN 10 SEMANAS

PLACEBO - 0.8 Kg ZIPRASIDONA +0.1 HALOPERIDOL +1.2 RISPERIDONA +2.1 QUETIAPINA +2.2 CLORPROMAZINA +2.6 TIORIDAZINA +3.1 OLANZAPINA +4.2 CLOZAPINA +4.5



GANANCIAGANANCIA DE PESO DE PESO

ALTA CLOZAPINAOLANZAPINA

MODERADA RISPERIDONAQUETIAPINA

BAJA ZIPRAZIDONAARIPIPRAZOL

Stigler & Col. Indiana University, USA.Paediatr Drugs. 2004



ATIPICIDAD (RECEPTORES)ATIPICIDAD (RECEPTORES)

SELECTIVIDAD POR RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS

MENOR OCUPACIÓN DE RECEPTORES D2

ACCIÓN COMBINADA Y MÚLTIPLE: DA, 5HT, ALPHA, HISTAMINÉRGICOS, MUSCARÍNICOS, ETC

ACCIONES PRESINÁPTICAS SOBRE LA LIBERACIÓN DE DA, 5HT, GLUTAMATO, GABA

EFECTOS EN NEUROPLASTICIDAD Y NEUROPROTECCIÓN

MAYOR O IGUAL OCUPACIÓN 5HT2/D2



ATIPICIDAD (AFINIDAD 5HT2/D2)ATIPICIDAD (AFINIDAD 5HT2/D2)

*reduce recaptación de NA y 5HT

5HT2 D2

Típicos < >

Sulpiride < >

Olanzapina > >

Risperidona > >

Clozapina > <

Quetiapina < >

Ziprasidona *

>> <



ATIPICIDAD (AFINIDAD POR RECEPTORES)ATIPICIDAD (AFINIDAD POR RECEPTORES)

RECEPTOR HAL CLZ RIS OLZ QTP

D2(antipsicótico, EAEP)

++++

+ +++

+++

++

5HT2A(anti EAEP)

+ ++ +++

+++

+

5HT2C(ganancia de peso)

+ +++

+++

++ ++

ALPHA1(sedación,

hipotensión)

+ ++ +++

+ ++

H1(sedación, gan

peso)

+ +++

++ +++

++

M1(anti EAEP, confusión)

+ +++

- +++

++



ATIPICIDAD (BIOLOGÍA MOLECULAR)ATIPICIDAD (BIOLOGÍA MOLECULAR)

ACCIÓN ANTAGONISTA CONJUNTA D2/5HT2

ACCIÓN SOBRE VÍAS GLUTAMATÉRGICAS

CAPACIDAD Y VELOCIDAD CAPACIDAD Y VELOCIDAD DE UNIÓN Y DISOCIACIÓN DE UNIÓN Y DISOCIACIÓN DE LOS RECEPTORES D2DE LOS RECEPTORES D2



FARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIAFARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIA

Diferente respuesta en niños, durante su desarrollo:

Cambios en absorción, distribución, metabolismo y excreción

Maduración cerebral y de neurotransmisión provoca diferentes efectos farmacológicos

No es posible extrapolar cálculos de dosis desde los adultos

La concentración plasmática puede ser subterapéutica o tóxica



FARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIAFARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIA

Los niños poseen una alta densidad de receptores D1 y D2, en comparación a adultos:

MAYOR SENSIBILIDAD A EFECTOS BENÉFICOS Y

ADVERSOS



USO CLÍNICOUSO CLÍNICO

Esquizofrenia de Inicio Precoz Tr de Gilles de La Tourette Autismo Infantil (y TGD) Tr. del Ánimo Tr de la Conducta con Agresividad Retraso Mental Tr Límite de la Personalidad Tr de la Conducta Alimentaria



Esquizofrenia de Inicio PrecozEsquizofrenia de Inicio Precoz

CLOZAPINA: 100-600 mg/dmejoría 21-62%sedación en 90%agranulocitosis 2%




RISPERIDONA:

<1,5 mg/d es efectivo en fase prodrómica



Esquizofrenia de Inicio PrecozEsquizofrenia de Inicio PrecozRISPERIDONA - OLANZAPINAEstudio de 50 pacientes de 8 a 19 años,

randomizado, doble ciego, comparando resultados con haloperidol

Se consideró respondedores a: 88% de los tratados con olanzapina 74% de los tratados con risperidona 53% de los tratados con haloperidol

Sikich & Col. Universidad de North Carolina, USA.Neuropsychopharmacology. 2004



Esquizofrenia de Inicio PrecozEsquizofrenia de Inicio PrecozOLANZAPINA: Estudio de 9 niños hospitalizados con Dg. de Esquizofrenia,

refractarios a tratamiento con al menos 2 drogas: Reducción de la psicopatología 12 semanas post baseline Cese de todos los síntonas extrapiramidales previos No aparición de nuevos síntomas extrapiramidales Sin efectos adversos en química sanguínea, seguimiento

hematológico y parámetros ECG Significativo aumento de peso (6,1 +/- 3,25 kg) Seguimiento de 1 año: mantención de mejoría clínica en 8

consultantesMozes & Col. Ness Ziona, Israel. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003



Esquizofrenia de Inicio PrecozEsquizofrenia de Inicio PrecozOLANZAPINA:Estudio de 20 niños de 6 a 15 años con Dg. de Esquizofrenia,

tratados en dosis variables con olanzapina, evaluados por 1 año con BPRS-C, monitoreo de ef. extrapiramidales y peso corporal.

Subescalas BPRS-C de tr. del pensamiento y excit. psicomotora, y SAPS mejoraron en 6 semanas

Subescalas BPRS-C de ansiedad, y SANS mejoraron significativamente luego de 1 año

74% fueron considerados respondedores 100% mostró ganancia de peso mayor a lo esperado. 25%

discontinuó el estudio por tal razón 0% de disquinesia tardíaRoss & Col. University of Colorado, USA. J Child Adolesc

Psychopharmacol. 2003




OLANZAPINA:Estudio de 60 adolescentes de 12 a 17 años con Dg. de

Esquizofrenia, Tr. Esquizoafectivo y Tr. Esquizofreniforme, evaluados por 8 semanas con PANSS, CGI, CGAS y pesquisa de ef. extrapiramidales

Mejoría significativa en PANSS, CGI y CGAS Ef. Adversos más frecuentes: aumento de apetito y

sedación 2 jóvenes necesitaron tratamiento por los efectos

extrapiramidales

Ross & Col. University of Colorado, USA. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003




QUETIAPINA:Estudio de 10 adolescentes de 12 a 16 años con Dg. de

Tr. Psicóticos crónicos o intermitentes, recibiendo dosis iniciales de 25 mg/d hasta 400 mg/d

Mejoría significativa en PANSS y CGI Mejoría de síntomas extrapiramidales previos Sin efectos adversos serios, cambios hematológicos o

en la química sanguínea de relevancia Los efectos colaterales más relevantes fueron

taquicardia postural e insomnio

McConville & Col. Universidad de Cincinnati, USA. J Clin Psychiatry. 2000



Tr de Gilles de La TouretteTr de Gilles de La Tourette

SULPIRIDE: 200-800 mg/deficacia de 60%




ZIPRASIDONA: 30 mg/d35% de mejoríaefectos

ansiolíticos rol antidepresivo




ZIPRASIDONA:Estudio de 28 niños de 7 a 17 años, tratados (versus

placebo) por 56 días con dosis inicial de 5 mg/d hasta 40 mg/d

Mejoría significativa en reducir la severidad global y los tics totales

Efecto colateral más común fue la somnolencia transitoria No hubo aparición de efectos extrapiramidales, acatisia o

disquinesia tardía

Sallee & Col. Cincinnati, USA. am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000



TrTr.. de Gilles de La Tourette de Gilles de La Tourette

OLANZAPINA:Reporte de 3 casos no respondedores a otras

drogas, tratados con 2,5 – 10 mg/d Importante reducción de tics Mejoría de la adaptación social Se encontró sedación moderada y ganancia

de peso

Lucas Tarracena & Col. Madrid, España. Actas Esp Psiquiatr. 2002




RISPERIDONA: 1-4 mg/deficacia de 60% ef secundarios

>20%



TrTr.. de Gilles de La Tourette de Gilles de La TouretteRISPERIDONA:Estudio comparativo de eficacia y seguridad

(versus pimozida) de 19 niños de 7 a 17 años, tratados por 4 semanas.

Risperidona se asoció a mayor reducción de tics Risperidona produjo mayor ganancia de peso No se reportó efectos adversos serios ni

cambios ECG

Gilbert & Col. Kansas City, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004



TrTr.. de Gilles de La Tourette de Gilles de La TouretteRISPERIDONA:Estudio de 26 niños y 8 adultos tratados por 8

semanas con una media de 2,5 mg/d. Risperidona se asoció a mayor reducción de tics

(36%) con relación a placebo (11%), en niños Risperidona produjo ganancia de peso (media

de 2,8 kg). Sin aumento con placebo No se reportó efectos extrapiramidales ni

cambios en la conducción cardiacaScahill & Col. Universidad de Yale, USA.

Neurology. 2003



TrTr.. de Gilles de La Tourette de Gilles de La TouretteQUETIAPINA:Estudio de 12 niños de 11,4 +/- 2,4 años tratados por

8 semanas con una media de 73 +/- 22 mg/d.

Reducción estadísticamente significativa de los tics en un rango de 30 a 100%

3 niños manifestaron sedación en la primera semana de tratamiento

Mukaddes & Col. Universidad de Estambul, Turquía.J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003



Autismo infantil y TGDAutismo infantil y TGD

CLOZAPINA: hiperactividad, agresividad

200-400 mg/d19-39% efectividad




RISPERIDONA:mejoría conductual favorece integración

social1-4 mg/d25 - 50% efectividad



Autismo infantil y TGDAutismo infantil y TGDRISPERIDONA:Estudio de 9 niños autistas evaluados con Children’s

Behavioral Checklist y Rutter’s Autistic Behavioral Rating Scale

Mejoría de juego, adaptación al cambio, conducta autista, conducta destructiva, problemas del desarrollo, nivel de actividad

Sin efectos adversos extrapiramidales Discreta sedación, aumento de apetito y constipación

Nishimura & Col. Universidad de Tokushima, JapónNo To Hattatsu. 2003



Autismo infantil y TGDAutismo infantil y TGDRISPERIDONA:Estudio de seguimiento de niños autistas de 2,2 a 3,7

años, tratados con risperidona en dosis de 0,25 a 0,5 mg/d:

Mejoría en hiperactividad, irritabilidad y agresividad Mejoría en interacción social y en adaptación y

cooperación a su tratamiento Buena tolerancia, sin efectos adversos significativos

Boon-Yasidhi & Col. Univers. de Mahidol,Tailandia.J Med Assoc Thai. 2002



Autismo infantil y TGDAutismo infantil y TGDRISPERIDONA:Estudio de 53 niños de 3,6 a 6,6 años, con TGD, seguidos por 3 años 47% continuó con risperidona post-estudio 53% la discontinuó: ef. colaterales 22%

elección de los padres 19%ineficacia 6%decisión del psiquiatra 6%

46,8% fueron considerados respondedores, con mejor resultado en mejorar la alteración conductual y la disregulación afectiva que en el funcionamiento interpersonal

65% incremento asintomático de prolactina 15% aumento del apetitoMasi & Col. Instit. de Neurol. y Psiq. Inf, Pisa, ItaliaJ Clin Psychiatry. 2003




OLANZAPINA: mejoría conductual estabilización anímica reduce aislamiento

social 5-10 mg/d



Autismo infantil y TGDAutismo infantil y TGDOLANZAPINA:Observación de 7 pacientes tratados

durante un promedio de 17,7 meses con dosis de 5 – 10 mg/d, mostró:

• Bajo perfil de efectos colaterales• Mejoría significativa en CGI scale• Mejoría en puntaje GAF scale

Sravrakaki & Col. Ottawa, Canada. J Psychiatry Neurosci. 2004




QUETIAPINA:mejoría conductualestabilización

anímica100-350mg/d



Autismo infantil y TGDAutismo infantil y TGDZIPRASIDONA:Estudio de 12 niños y adolescentes de 8 a

20 años tratados durante 6 a 30 semanas con dosis de 20 a 120 mg mostró:

• 6 fueron considerados respondedores (CGI: “mejor” o “mucho mejor”)

• Efecto colateral más común fue la sedación

• Sin Ef. adversos cardiovasculares• Cambio de peso promedio fue de –2,5 kg McDougle & Col. Universidad de Indiana, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002



Trastorno BipolarTrastorno Bipolar

OLANZAPINA:Estudio de 23 niños de 5 a 14 años con Tr. Bipolar,

tratados con monoterapia con olanzapina en dosis de 2,5 – 20 mg/d, por 8 semanas.

96% completó el estudio Mejoría significativa en YMRS y en el puntaje de manía

de CGI-S scale. Síntomas extrapiramidales no aparecieron en relación a

baseline Ganancia de peso de 5,0 +/- 2,3 kg

Frasier & Col. Belmont, USA.J Child Adolesc Psychopharmacol. 2001



Trastorno BipolarTrastorno Bipolar

OLANZAPINA – RISPERIDONA:Una amplia revisión bibliográfica permite

afirmar que existe evidencia del efecto antimaniaco de litio, valproato, olanzapina y risperidona.

Barroilhet & Col. Universidad de Navarra, España.

Actas Esp Psiquiatr. 2003



Trastorno BipolarTrastorno BipolarCLOZAPINA:Estudio de 10 adolescentes (12 a 17 años) hospitalizados por

manía aguda o episodios mixtos, sin respuesta a Ttos. tradicionales (estabilizadores del ánimo, antipsicóticos), se trataron con dosis de 75-300 mg/d.

Todos los pacientes respondieron positivamente luego de 15 a 28 días (CGI)

Ef. colaterales (sedación, enuresis, sialorrea) no llevaron a reducir dosis

Ganancia de peso promedio de 7 kg en seis meses Sin caída de GB ni crisis convulsivas en 12-24 meses

Masi & Col. Pisa, Italia.J Child Adolesc Psychopharmacol. 2002



Alteraciones de la ConductaAlteraciones de la ConductaRISPERIDONA:Estudio de 10 niños con Trastorno de la

Conducta (DSM-IV) tratados por 6 semanas con dosis de 1,5 a 3,0 mg/d (versus placebo)

Risperidona fue superior a placebo en mejorar la agresión en todas las escalas

Risperidona fue razonablemente bien tolerada

No hubo desarrollo de efectos extrapiramidales

Findling & Col. Univers. de Case Western, USA.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000



Alteraciones de la ConductaAlteraciones de la ConductaRISPERIDONA:Estudio de 51 niños con severas

alteraciones conductuales de diverso origen tratados durante 9 meses.

Mejoría clínica demostrada en el 76% Sedación 27% Ganancia de peso 20% Ef. anticolinérgicos 10% Ef. extrapiramidales 8%

King & Col. New South Wales, Australia.J Paediatr Child Health. 2003



Alteraciones de la ConductaAlteraciones de la ConductaRISPERIDONA:Estudio de 107 niños de 5 a 12 años con conducta

severamente disruptiva e inteligencia subnormal, tratados con 0.02–0.06 mg/kg/d de risperidona (dosis media 1,5 mg/d).

Efectos adversos más comunes: somnolencia (33%), cefalea (33%), rinitis (28%), ganancia de peso (21%)

Aumento transitorio y asintomático de prolactina No hubo cambios en ESRS ni disquinesia tardía No hubo alteraciones en ECG ni signos vitales Mejoría rápida, significativa y mantenida del problema

conductualFindling & Col. University Hospital of Cleveland, USA.Am J Psychiatry. 2004



AAnorexia Nerviosanorexia Nerviosa

OLANZAPINA:Estudio de 2 adolescentes hospitalizados por

Anorexia Nerviosa Mejoría del peso corporal Menores niveles de nerviosismo Reducción de la ansiedad previa a las comidas Mejoría del sueño Mayor aceptación del tratamiento

Boachie & Col. Ottawa, Canada. Int J Eat Disord. 2003



AAnorexia Nerviosanorexia Nerviosa

OLANZAPINA:Estudio de 5 adolescentes con diagnóstico de

Anorexia Nerviosa Mejoría de la ideación autoreferente en relación

a la imagen corporal y al peso Efecto sedante y reducción de las fobias

asociadas a la alimentación Mayor aceptación del tratamiento

Mehler & Col. Univ. de Wurzburg,Alemania. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2001

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