Neuropatia Por Tratam Cancer

8/14/2019 Neuropatia Por Tratam Cancer

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mdicas uis

revista de los estudiantes de medicina de la universidad industrial de santander

Artculo de revisin

Neuropata inducida por el tratamiento mdico

del cncer

Resumen

Los avances recientes en el tratamiento de las enfermedades neoplsicas han mejorado las tasas de

supervivencia. Las intervenciones mdicas generan diversos efectos adversos agudos que comprometen el

tracto gastrointestinal y la medula sea, mientras la neurotoxicidad tiende a ser tarda y evoluciona en el

tiempo. En el sistema nervioso perifrico es frecuente documentar la neuropata inducida por el tratamiento

mdico del cncer, hallazgo relacionado con la administracin de agentes quimioteraputicos utilizados paracontrolar los tumores hematolgicos y slidos. El tratamiento oncolgico genera una gran variedad de cambios

estructurales y funcionales en los nervios perifricos, incluyendo la afectacin de los cuerpos neuronales del

sistema de transporte axonal, del recubrimiento mielnico y de las estructuras de soporte glial. Cada agente

presenta un espectro de toxicidad nico que se relaciona con su mecanismo de accin, eventos que pueden

mitigarse gracias a los resultados de mltiples estudios. Gracias al reconocimiento de los efectos devastadores

de la neuropata inducida por el tratamiento mdico del cncer en la calidad de vida, la investigacin bsica y

clnica ha empezado a evaluar el papel de mltiples terapias para prevenir y tratar el dao neurolgico. Esta

revisin integra informacin seleccionada a partir de bsquedas estructuras realizadas en las bases de datos

biomdicas ms relevantes, haciendo nfasis en el diagnstico y en las intervenciones farmacolgicas y no

farmacolgicas descritas como parte del manejo de la neuropata inducida por el tratamiento mdico del

cncer, que con frecuencia es subvalorada. En conclusin, la informacin disponible hasta el momento permite

establecer los mecanismos de la enfermedad y sugiere el desarrollo de un nmero mayor de estudios que

permitan validar las estrategias descritas hasta el momento. (MD.UIS. 2010;23(2):103-27).Palabras clave: Neuropata perifrica. Neoplasia. Enfermedad de los nervios perifricos. Quimioterapia.

Taxanos. Vincristina. Cisplatino. Agentes antineoplsicos. Efectos adversos.

Summary

Neuropathy induced by medical cancer therapy

Recent advances in the development and administration of therapy for malignant diseases have been rewarded with prolonged

survival rates. Unlike more immediate toxicities that affect the gastrointestinal tract and bone marrow, chemotherapy-induced

neurotoxicity is frequently delayed in onset and may progress over time. In the peripheral nervous system, the major brunt of the

toxicity is directed against the peripheral nerve, resulting in cancer therapy-induced peripheral neuropathy. Chemotherapeutic

agents used to treat hematologic and solid tumors target a variety of structures and functions in the peripheral nervous system,

including the neuronal cell body, the axonal transport system, the myelin sheath, and glial support structures. Each agent exhibits

a spectrum of effects unique to its mechanism of action, and recent studies in this field have yielded clearer ideas on how to

mitigate injury. Combined with the call for a greater recognition of the devastating effects of cancer therapy-induced peripheral

neuropathy on quality of life, basic and clinical researchers have begun to investigate therapy to prevent and treat neurologic

damage. This review was made based on relevant information avaliable on international databases concerning cancer therapy-

induced peripheral neuropathy and summarizes the evidence for diagnosis, pharmacologic and nonpharmacologic approaches to the

management of this commonly unrecognized condition. In conclusion, the information avaliable in this moment establish the

mechanisms of the disease and exposes the importance of the development of statistically stronger clinical trials that complement

current data available in this moment. (MD.UIS. 2010;23(1):103-27).

Key words: Peripheral neuropathy. Neoplasm. Peripheral nervous system diseases/chemically induced. Chemotherapy. Taxane.

Vincristine. Cisplatin. Antineoplastic agents. Adverse effects.

Andrs Felipe Cardona, MD MSc PhDc1-4, Len Daro Ortiz, MD3,5, Ludovic Reveiz, MD MSc PhDc2,6,HenryAlberto Becerra, MD7, Natalia Arango, MD4,8, Juan Guillermo Santacruz, MD9, Jorge Miguel Otero, MD1,2, Hernn

Carranza, MD1,2,Kelman Ojeda, MD10, Leonardo Rojas, MD11, Carlos Alberto Vargas, MD1,2, Myriam Rodrguez,MD2,12, Carlos Castro, MD1,2, Mara Isabel Camacho, Enf Esp9, Silvia Juliana Serrano, BSc MSc2, Diana Torres, BSc

PhD13, Carmen Bala, MD PhD14


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cardona af, ortiz ld, reveiz l et al. MED.UIS.2010;23:103-27

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1Grupo Oncologa Clnica y Traslacional. Instituto de Oncologa. Fundacin Santa Fe de Bogot. Bogot DC.2Fundacin para la Investigacin Clnica y Molecular Aplicada del Cncer; investigador asociado ONCOLGroup.3Investigador Asociado Red Latino Americana de Neuro-Oncologa RedLANO.4Unidad Investigacin Clnica y Traslacional, Instituto de Oncologa. Fundacin Santa Fe de Bogot, Bogot DC.5

Grupo Oncologa Clnica y Neurologa. Instituto de Cancerologa. Clnica las Amricas, Medelln.6Departamento de Investigacin Clnica y Evaluacin de Nuevas Tecnologas. Universidad Nacional de Colombia. Bogot DC.7Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Bogot DC.8Departamento de Medicina Interna. Fundacin Santa Fe de Bogot. Bogot DC.9Grupo Cuidado Paliativo. Instituto de Oncologa. Fundacin Santa Fe de Bogot. Bogot DC.10Departamento de Urgencias. Fundacin Santa Fe de Bogot. Bogot DC.11Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Javeriana. Bogot DC.12Grupo Hematologa y Trasplante de Medula sea. Instituto de Oncologa. Fundacin Santa Fe de Bogot. Bogot DC.13Instituto de Gentica Humana. Pontificia Universidad Javeriana. Bogot DC.14Grupo Neuro-Oncologa. Instituto Cataln de Oncologa. Hospital Germans Trias i Pujol. Barcelona. Espaa.

Correspondencia: Dr Cardona. Grupo Oncologa Clnica y Traslacional. Instituto de Oncologa. Fundacin Santa Fe de Bogot.

Calle 119 No. 7 -72 consultorios de Oncologa. Telfono: (+571) 6030303 extensin 5227. e-mail: [email protected]

Artculo recibido el 2 de mayo de 2010 y aceptado para publicacin el 26 de agosto de 2010

INTRODUCCIN

En 1970, la informacin disponible sobre eltratamiento del cncer era mnima ydifcilmente comprensible, sin embargo, latransicin de las ltimas tres dcadas hapermitido que al menos 400 molculas nuevaspara el manejo de diversas enfermedadesoncolgicas sean probadas cada ao y que tanslo en Estados Unidos se encuentren enfuncionamiento ms de 60 centros para la

investigacin de la enfermedad, que agrupancerca de 8000 cientficos1. Esto se ha vistoreflejado en la inclusin de al menos 40medicamentos antitumorales de uso rutinarioentre 1995 y 2005, el doble que los aprobadosen cualquier dcada previa2. En paralelo, sepublican cerca de 1000 artculos relacionadoscon oncologa en las principales bases dedatos cada semana y en la actualidad, entre el8% y 12% de toda la investigacin mundialtiene relacin con el cncer1,3. El uso denuevos medicamentos favorece lamanifestacin de variados efectos adversosagudos y crnicos que afectan la calidad devida e incrementan los costos atribuibles adichas intervenciones.

Estadsticas de la Organizacin Mundial dela Salud (OMS) han mostrado que laprevalencia del dolor en pacientes con cnceroscila entre el 40% y 60% y que dicho sntoma

explica la mitad de las causas de hospitalizacinen esta poblacin4. Varios estudios realizadosen Estados Unidos determinaron que cercadel 1,5% de las personas presentan algngrado de dolor neuroptico, que a su vez,causa entre el 25% y 40% de las visitas aclnicas especializadas4,5. La tercera parte dequienes tienen cncer presentan neuropatainducida por quimioterapia, con frecuenciaasociada a dolor secundario, que modificanegativamente la calidad de vida en el 50% de

los casos, especialmente cuando se asocia adficit nutricional, mltiples intervencionesfarmacolgicas y a una enfermedad oncolgicano controlada6,7.

La Asociacin Internacional para el Estudiodel Dolor define el dolor neuroptico comoaquel desencadenado por una lesin primaria,disfuncin o perturbacin transitoria en elsistema nervioso perifrico o central8. LaNeuropata Inducida por el TratamientoMdico del Cncer (NITMC) y el dolorsecundario a sta, ocasionan un complejo designos y sntomas que cambian en nmero eintensidad durante el tiempo. La lesin enporciones perifricas del tejido nerviosoproduce una cascada de eventosneurobiolgicos en la mdula y en estructurascerebrales que reciben informacin desde lasreas lesionadas, lo que en la clnica se traduceen manifestaciones que incluyen dolores


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Mayo-agosto neuropata inducida por tratamiento mdico del cncer

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exagerados, prolongados, evocados yreferidos8-10.

Los agentes antineoplsicos relacionados

con mayor frecuencia a la neuropata perifricason los taxanos, platinos, alcaloides de lavinca, epotilonas, talidomida y elbortezomib10. En la actualidad, no existenintervenciones preventivas o teraputicas quepermitan modificar el curso del compromisodel sistema nervioso perifrico secundario aestos medicamentos, lo que conlleva confrecuencia al abandono del tratamientooncolgico y al deterioro funcional. Esteartculo realiza una revisin narrativaexhaustiva de la informacin publicada alrespecto y explora diversas intervenciones

para el control de los sntomas relacionadoscon la NITMC.

FORMATOUTILIZADOPARALABSQUEDADEINFORMACIN

La informacin consignada en la presenterevisin fue extrada a partir de bsquedas deliteratura mdica practicadas en las bases dedatos MEDLINE, en el Registro de EstudiosClnicos de la Librera Cochrane (actualizadoen Marzo de 2010), en BIOSIS y en EMBASEdesde 1966, 1992, 1994 y 1974, respectivamente,

hasta el 1 de Marzo de 2010, usando laplataforma OVID y mltiples trminos clave(anexo 1). Se disearon estrategias adicionalespara las bases de datos LILACS, Best Evidencey CINHAL usando criterios similares; tambinse recopilaron datos obtenidos de la AmericanSociety of Clinical Oncology, European Societyof Medical Oncology, Society of Neuro-Oncology, European Asociation of Neuro-Oncology, y del motor general Google, haciendonfasis en artculos publicados en espaol, enColombia y en Amrica Latina.

EPIDEMIOLOGA

Se ha estimado que cerca de dos millones deadultos sufren de dolor neuroptico en EstadosUnidos11 y que aproximadamente, la terceraparte de los pacientes con cncer manifiestansntomas relacionados con NITMC7,12. Unaencuesta de la Sociedad Norteamericana de

Enfermeras Onclogas (Oncology NursingSociety) determin que el 28% de los pacientesrespondedores a quimioterapia combinada conalgn taxano y platino presentan neuropata

dolorosa moderada a severa que deteriora deforma significativa la calidad de vida hasta enel 40% de los casos, limitando las funcionesrutinarias en 4,1 horas por da13.

El reporte preliminar de un estudio quecompar la presencia de sntomas neurolgicosy su repercusin en la calidad de vida demujeres con cncer de mama tratadas con untaxano versus un grupo de mujeres sin cncer,demostr que cerca del 60% de la poblacinque recibi quimioterapia tuvo algn grado dealteracin neurolgica. Los sntomas ms

frecuentes tuvieron relacin con cambios en lasensibilidad en las manos y en los pies, marchadolorosa y sensacin quemante en los miembrossuperiores de predominio vespertino14. Lasmujeres con antecedente de diabetes mellituspresentaron los sntomas con mayor rapidez ytuvieron un compromiso significativo de lacalidad de vida respecto de los controles. Otrosdesenlaces que demostraron diferenciassignificativas fueron, la puntuacin en losndices de neuropata diabtica de Michigan(del ingls, Michigan Diabetic NeuropathyScore, MDNS), ndice total de neuropata

modificado (del ingls, Modified TotalNeuropathy Score, mTNS), ndice de desenlacede la funcionalidad en terapias contra el cncer(del ingls, Functional Assessment CancerTherapy-Trial Outcome Index, FACT-TOI), enel test de organizacin sensorial (del ingls,Sensory Organization Test, SOT) y la evaluacinobjetiva de los cambios en la sensibilidadvibratoria, de la fuerza en las manos y en lacapacidad prensil14,15.

Varias encuestas han encontrado que laprevalencia de la NITMC es mayor en quienestienen antecedente de alcoholismo, cuandohay insuficiencia heptica, neuropata sensitivaparaneoplsica o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth16. La incidencia y severidad de laneurotoxicidad es dependiente de las dosis yfrecuencia de administracin de laquimioterapia; por ejemplo, el 55% de lossujetos que reciben al menos tres dosis de


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paclitaxel 200 mg/m2 desarrollan alteracionessensitivas, comparado con el 30% de aquellostratados con dosis de 175 mg/m216. El docetaxelcausa sntomas moderados a severos cuando

alcanza una dosis acumulada superior a 600mg/m2, mientras que los pacientes que llegan a300 mg/m2 suelen presentar compromisoleve17. La toxicidad neurolgica es mayorcuando el taxano se coloca en infusin de 6 a24 horas y cuando se asocia con carboplatino,en especial, si la administracin es concomitantelo que puede ocasionar dao neurolgicoirreversible hasta en el 78% de los casos17,18. Deforma similar, los alcaloides de la vinca (comola vincristina) deterioran los reflejos tendinososdespus de dosis superiores a 9 mg/m2, y esfrecuente encontrar compromiso de la fuerza

despus de los 12 mg/m2 18.

El oxaliplatino produce neuropata aguda enel 85% de los pacientes, que raramente (menosdel 2% de los casos) se asocia con espasmo odisestesias laringo-faringeas19,20;aproximadamente, el 16% de los sujetos quereciben un promedio de dosis de 740 mg/m2presentan neurotoxicidad grado 3 a 4 (segn laescala del Common Toxicity Criteria delNational Cancer Institute de los EstadosUnidos, disponible en http://www.cancer.gov/)atribuible a las altas concentraciones

intraeritrocitarias del medicamento21. Adiferencia de los sntomas inducidos por elcisplatino, las molestias generadas por steanlogo suelen ser reversibles, en promediohacia la semana 13 a 16 despus de finalizar laintervencin20.

En la actualidad, la talidomida se utiliza enmltiples condiciones neoplsicas y notumorales, en especial como parte del manejointegral del mieloma mltiple. Una revisinsistemtica no meta-analtica sobre eltratamiento de pacientes con mieloma enrecada o refractario tratados con talidomidademostr un 6% de complicacionesneurolgicas, especialmente en el grupo querecibi dosis mayores a 400 mg/da y enaquellos expuestos previamente a interfern21.Varias series encontraron que cerca del 70% delos pacientes tratados con dosis de talidomidainferiores a 200 mg/da presentan cambios

permanentes en estudios electrofisiolgicosseriados que predicen el riesgo de tener dolorde difcil control en los siguientes seis meses22-24. La tabla 1resume la frecuencia de neuropata

relacionada con los principales agentes dequimioterapia asociados a toxicidadneurolgica.

MANIFESTACIONESCLNICAS

La NITMC se desarrolla habitualmente deforma gradual y en menos del 20% de lospacientes se presenta despus de la primeradosis de quimioterapia8. El pico de severidadde los sntomas se encuentra despus del tercermes de tratamiento. No obstante, estudios enanimales y reportes de casos de pacientes

expuestos accidentalmente a altas dosis depaclitaxel, han determinado que dosis nicassuperiores a 500 mg/m2 permiten el desarrollode la toxicidad en menos de tres das,desplazando el pico de manifestaciones haciala primera semana16. La NITMC se manifiestacon sntomas neurosensoriales simtricos ydistales (guante o bota alta) como hipoestesias,hiperestesias, disestesias y en menorproporcin, con el compromiso de lasensibilidad vibratoria, cambios en lapercepcin de la temperatura, sensibilidaddiscriminatoria y propioceptiva. Los primeros

Agente de quimioterapiaIncidencia de

neuropata perifrica

Taxanos

Paclitaxel (Taxol) 50%

Docetaxel (Taxotere) 60%

AbraxaneTM 20%

Alcaloides de la vinca

Vincristina (Onkovin) 25%

Vinorelbine (Navelbine) 30%

Compuestos derivados del

platino

Cisplatino (Platinol) 45%

Carboplatino (Paraplatin) 13%

Oxaliplatino (Eloxatin) 74%

Nadaplatino 19%

Epotilonas

Ixabepilona (Ixempra) 50%-70%

Patupilone 50%

Tabla 1. Frecuencia de la neuropata inducida por diferentes

agentes de quimioterapia.


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sitios afectados suelen ser los pies y tobillos,seguidos de las manos, antebrazos y de laregin perioral. La prdida concomitante de losreflejos tendinosos profundos (37% de quienes

reciben alcaloides de la vinca y 90% en el casode los taxanos) suele ser una manifestacintemprana que predice el dao permanente yslo el 26% de los sujetos con esta alteracinrefieren dolor moderado a severo8,16.

La progresin de los cambios en la sensibilidada la manifestacin de dolor supone alteracinen las fibras mielinizadas largas, queposteriormente afectar a las fibras pequeasamielnicas. Cuando hay cambios neuropticosseveros se pueden encontrar alteracioneslaringo-farngeas, disestesias fras y el signo de

Lhermitte (sensacin semejante a un choqueelctrico que se irradia desde la parte posteriorde la cabeza y baja hacia la columna vertebralcuando se dobla el cuello hacia adelante) en el67%, 47% y 3%, respectivamente. Eloxaliplatino, el paclitaxel y los alcaloides de lavinca pueden generar calambres en el 5,7% a15% de los casos, mialgias paravertebrales enel 40% y disfuncin autonmica en el 40% delos pacientes. La miopata parece ser secundariaal efecto txico directo de los agentes dequimioterapia sobre la unin neuromuscular,hallazgo que es favorecido por la liberacin de

citoquinas en los sitios donde se producehiperexcitabilidad y disautonoma25. Estaltima, es ms frecuente con dosis acumuladassuperiores a los 9 mg de vincristina, 46 mg devinblastina y 1000 mg/m2 de oxaliplatino19. Latabla 2discrimina las manifestaciones clnicasde la neuropata inducida por diversos agentesde quimioterapia.

COMPROMISO NEURO-OFTALMOLGICO

La quimioterapia puede causar daos en elnervio ptico y en los nervios motores oculares,especialmente la vinblastina, vincristina y lacarmustina26. El mecanismo de toxicidad visualinducida por cisplatino no se conoce, peropodra estar relacionado con la acumulacindel medicamento en el sistema nervioso centraldespus de cuatro a seis ciclos,fundamentalmente con el uso de regmenesque contienen altas dosis27; la neuropata txica

incluyendo el edema del disco, el retiniano y laneuritis ptica son raras, pero ocasionalmentese han descrito con el cisplatino, oxaliplatino ycon algunos de los alcaloides de la vinca26. El

tamoxifeno puede causar neuritis pticabilateral seguida de atrofia retiniana y prdidavisual, efectos que estn relacionados con lasdosis. De forma similar, el interfern puedegenerar neuropata ptica isqumicaocasionalmente bilateral, atrofia del disco yneuritis28.

MECANISMOPATOLGICOYBIOLOGADELDAONERVIOSO

El mecanismo fisiopatolgico que soporta eldesarrollo de la NITMC no est claro, sin

embargo, parece ser consecuencia de unaalteracin en la continuidad de la superficie dela membrana axonal mediada por eltransportador de microtbulos, por ladegeneracin axonal distal y debido al daodirecto de los cuerpos neuronales ubicados enlos ganglios dorsales29-31. La desmielinizacindifusa o segmentaria secundaria a laquimioterapia es un hallazgo raroocasionalmente descrito en sujetos tratadoscon cisplatino por largos periodos o en aquellosque han recibido suramina30. La ausencia deuna barrera entre el espacio vascular y nervioso

en las vas perifricas facilita la toxicidad sobrelas clulas de soporte que se ve alterada por lapresin hidrosttica capilar31. Varios estudiosen autopsias han encontrado altasconcentraciones del cisplatino y de susderivados y de los taxanos, en los nerviosperifricos, sin hallar niveles significativos enel cerebro, cordn espinal o en otros tejidoscomo el hgado y los riones31. Si no fuera porla barrera hematoenceflica, la neurotoxicidadsera el principal factor limitante para laadministracin de quimioterapia.

Algunos medicamentos como el cisplatino,latalidomida y el bortezomib ocasionan muerteneuronal, apoptosis mediada por accin delreceptor vanilloide-4 (TRPV4), de las calpainproteasas, del sensor para el calcio tipo-1(NCS-1) y del receptor para el inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3R)8. Tambin degeneracinaxonal directa por interferencia con el


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suministro de nutrientes al axn distal mediadopor el flujo axoplsmico antergrado. Por elcontrario, los taxanos alteran la estructura yfuncin de los microtbulos que a su vezmodifican la accin de las proteinas kinesina yactina8. Observaciones hechas en pacientestratados con alcaloides de la vinca no hanpodido confirmar la presencia de dao en losmicrotbulos, por lo que se sospecha que las

alteraciones secundarias a estos medicamentossean ocasionadas por disrupcin mitocondrialen las neuronas que componen las fibrasmielinizadas16.

Por otra parte, la evidencia de invasin delperineurum por linfocitos T y por macrfagosadems del hallazgo de altas concentracionesde anticuerpos anti-Hu (anticuerpos especficos

Frmaco Dosis

limite

Sntomas

principales

Local izacin Desenca-

denante

Sntomas

motores

Tiempo Recupe-

racin

Otras

manifestaciones

Cisplatino SParestesias,disestesias

ataxia

sensitiva

Extremidades No No Tarda No Ototoxicidad

Oxali-

platino

Neuropata

aguda No

Parestesias y

disestesias

Extremidades

y regin

perioral

Exposicin

al fri

Miopata

leve Aguda Si

Disestesias

faringolaringeas

Neuropata

crnica

S

Parestesias,

disestesias y

ataxia

sensitiva

Extremidades

Inter-

venciones

quirrgicas

No Tarda Parcial

(


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neuronales antinucleares), sugieren lapresencia de neuropata subagudaparaneoplsica subyacente (Figura 1)32. El dolorasociado a la NITMC parece estar relacionado

con el incremento en la liberacin y en labiodisponibilidad de los transportadores delcido glutmico en las astas dorsales de lamdula espinal33,34.

PRONSTICO

Un estudio retrospectivo determin en ungrupo de 125 mujeres con cncer de ovariotratadas con carboplatino y paclitaxel, que el37%, 25% y 15% resolvieron los sntomas enlos primeros dos meses, entre dos y seis mesesy despus de seis meses de suspender la

intervencin, respectivamente35. Sin embargo,al completar la mediana de seguimiento (18meses), el 23% de los sujetos permaneca condolor que limitaba sus actividades rutinariashasta en el 30%35. Otras series han permitidoestimar que el compromiso residual crnicoen pacientes tratados con alcaloides de lavinca y derivados del platino oscila entre el20% y 30% aproximadamente7.

DIAGNSTICOYESTRATIFICACIN

Para estandarizar la clasificacin de la

NITMC se han creado y validado mltiplesescalas que intentan graduar la severidad para

predecir el comportamiento de laneurotxicidad a largo plazo37-40. Estos ndicesincluyen variables clnicas, resultados deestudios no invasivos, neurofisiolgicos e

incluso el resultado de biopsias de piel y delos nervios perifricos38. La escala utilizadacon mayor frecuencia es la propuesta por elNational Cancer Institute of Canada (CommonToxicity NCI-CTC9, que al ser comparada conlas descritas por el Eastern CooperativeOncology Groupy por la OMS, encontrarondiferencias en un tercio de las evaluaciones16.Intentando homogenizar los resultados,Cavalleti y colaboradores, agruparon lainformacin en una clasificacin sencillaconocida como Escala de Neuropata total (delingls, Total Neuropathy Scale, TNS) (Ver

tabla 3).

El Test Cuantitativo Sensorial (del ingls,Quantitative Sensory Test, QST) estconstituido por un panel no invasivo depruebas que miden los cambios al tacto y conestmulos trmicos en sujetos con neuropataperifrica de diferentes etiologas. La pruebarequiere un equipo tcnico con entrenamientoy por el momento se encuentra limitada apocos centros. Sin embargo, los estudios quehan evaluado su utilidad en sujetos conneuropata inducida por taxanos, platinos y

por el bortezomib, la describen como unaherramienta de fcil uso capaz de modificartempranamente el curso del dao neurolgicoinducido por quimioterapia40-2.

Los estudios de neuroconduccin y laelectromiografa, permiten evaluar laconduccin y la respuesta motora espontneay durante estmulos iatrognicos. Lospotenciales motores y sensitivos permitenvalorar la disfuncin axonal, las velocidadesde conduccin y los desordenes mielnicoscon la intencin de distinguir si existeneuropata, miopata o desordenes detransmisin43. Estudios de seguimientorealizados en sujetos tratados con algnplatino o taxano, han permitido determinarque los cambios en los potenciales de accinsensitivos constituyen el principal indicadortemprano de dao en el nervio perifrico ypermiten predecir la probabilidad de alteracin

Figura 1. Linfocitos y macrfagos localizados en el espacio

vascular epineural y al interior del rea endoneural, en la

biopsia del nervio sural de un paciente con neuropata severa

inducida por talidomida (cortesa, Pedro Algibar).


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permanente en aproximadamente el 75% delos casos42.

AGENTESRELACIONADOSCONLANEUROPATAPERIFRICA

CISPLATINO Y CARBOPLATINO

La NITMC ocasionada por estos agentes dequimioterapia derivados del cisplatinoseexplica por el desarrollo de axonopata, tras lainhibicin de la sntesis protica, que serelaciona con apoptosis neuronal en el gangliode la raz dorsal e hiperexcitabilidad nerviosa8,44.El cisplatino se relaciona en el 50% de los casoscon neuropata sensitiva dependiente de ladosis empleada, la duracin del tratamiento, elesquema, y aparentemente del tiempo deadministracin7. Clnicamente se manifiestapor disestesias y parestesias simtricas en

manos y pies con disminucin de los ReflejosOsteotendinosos (ROT). As mismo, se harelacionado con ototoxicidad, ataxia sensitiva,debilidad motora, neuropata autonmica,signo de Lhermitte, convulsiones, mielopatadorsal y dolor mandibular bilateral8.

La neuropata por cisplatino ocurreprogresivamente despus de varios ciclos dequimioterapia, especialmente despus de unadosis acumulada superior a 300mg/m2, aunquese ha reportado la presentacin aguda de lossntomas despus de un ciclo con dosis mayoresde 100 mg/m2,44. Este efecto adverso se potenciaal combinarse con otros agentes dequimioterapia como los taxanos y larecuperacin suele ser lenta y a menudoincompleta8. El carboplatino est asociado aneuropata sensitiva similar a la que se presentacon el cisplatino (incidencia entre el 13% y

Escala Puntaje

0 1 2 3 4

Sntomas sensitivos Ninguno Sntomas limitadosa los dedos y pies

Sntomas en

tobillos y muecas Sntomas hasta larodilla o el codo

Sntomas sobre la

rodilla o el codocon incapacidad

funcional

Sntomas motores Ninguno Dificultad leve

Dificultad

moderada

Requiere ayuda y

asistencia Parlisis

Sntomas

autonmicos

0 1 2 3 4

Sensibilidad Normal

Reducido en pies y

tobillos

Reducido en

tobillos y muecas

Reducido hasta la

rodilla o el codo

Reducido sobre la

rodilla o el codo

Sensibilidad

vibratoria Normal

Reducido en pies y

pies

Reducido en

tobillos y muecas

Reducido hasta la

rodilla o el codo

Reducido sobre la

rodilla o el codo

Fuerza de los

reflejos Normal

Compromiso leve

del reflejo aquiliano

Compromiso

moderado del

reflejo aquiliano

Ausencia del reflejo

aquiliano

Ausencia de todos

los reflejos

Sensacin

vibracional

Normal a 125 126-150 151-200 201-300 >300

Potencial de accin

sensitiva del nervio

sural

Normal/reducida


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42%) aunque no se ha relacionado conototoxicidad. La dosis acumulada relacionadacon neuropata suele ser superior a los 400 mg/m26,8.

OXALIPLATINO

El oxaliplatino (ACT-078) es un derivado delplatino, que se diferencia por su configuracinestructural y dao potencial sobre el ADNtumoral. Tiene efectividad demostrada en variasneoplasias, especialmente a nivelgastrointestinal26,45. La fisiopatologa de laneuropata mediada por este agente se basa enuna alteracin de los canales sodio voltaje-dependientes, lo que repercute en el proceso dedespolarizacin (comnmente por metabolitos

como el oxalato y el 1,2-DACH-dicloroplatino)46.Otros estudios tambin han relacionado laneuropata inducida por oxaliplatino con eldficit de glutatin, con los polimorfismos de laglutatin-S-transferasa-pi (Ile105Val) yposiblemente con disfuncin mitocondrialmediada por cambios en la conformacin de loscanales de potasio dependientes de ATP(KATP)46.

El principal efecto adverso neurolgicoencontrado con el oxaliplatino es la neurotoxicidadsensitiva, que puede llegar a ser muy limitante26,47.

Los estudios de electrofisiologa demuestran deforma habitual una ganglionopata que se expresaclnicamente de dos formas: una aguda y otracrnica26,44. La primera es la ms frecuente yocurre hasta en el 95% de pacientes. Aparecedurante la infusin del oxaliplatino o pocas horasdespus de terminada su administracin, sueledesencadenarse o agravarse por la exposicin alfro, es autolimitada y de rpida recuperacin(pocas horas o das). El paciente suele referirparestesia y disestesia en la porcin distal de lasextremidades y en la regin perioral, disestesiasfaringo-larngeas (1% a 2% de los casos),neuromiotona y miopata26,44. La recuperacinpuede ser completa despus de culminar eltratamiento, hecho que no ocurre con laneuropata crnica donde la recuperacin es msprolongada y con frecuencia incompleta26,44,45.

La forma crnica se presenta con dosisacumuladas del frmaco superiores a 300 mg/m2;

normalmente tiene sntomas muy similares a losdescritos para el cisplatino, aunque la ototoxicidadpara este caso es rara. Tambin puede encontrarseataxia que se desencadena en algunos casos por

intervenciones quirrgicas26,45,46

. Laoxcarbamazepina ha mostrado resultadosprometedores para reducir la incidencia de laneuropata en un 31,2%47, mientras las solucionescon calcio y magnesio parecen prevenirla yreducir su severidad48.

TAXANOS

Los taxanos son un grupo de agentescitotxicos efectivos para el manejo de diversostumores slidos como el cncer de mama,pulmn, gstrico, entre otros; a este grupo

pertenecen el paclitaxel, docetaxel y elabraxaneTM (nanopartculas de albminaunidas a paclitaxel). En general, los taxanosestabilizan los microtbulos, bloquean lamitosis, inducen la apoptosis e interrumpen eltransporte axonal49.

La neuropata perifrica es uno de losprincipales efectos secundarios de los taxanos,con una prevalencia que est entre el 50% y70%49,50. Varios factores se han relacionado conla presentacin de la toxicidad, entre ellos ladosis administrada, el esquema, la duracin de

la infusin y la dosis acumulada51-54. Nabholtzy colaboradores, reportaron una proporcin depresentacin del 7% con paclitaxel 175 mg/m2,mientras Winer inform un 33% de neuropatasensitiva cuando la dosis fue de 250 mg/m251.De manera similar, Mouridsen encontr un 1%,2% y 4% de neuropata con 60 mg/m2, 75 mg/m2 y 100 mg/m2 de docetaxel,respectivamente50.

Con el abraxaneTM se ha reportado unaincidencia de neuropata del 4% cuando seusan 100 mg/m2 y del 17% con 125 mg/m249.Los estudios que compararon esquemasinfusionales de paclitaxel (administracin en24 horas) con los convencionales (infusionesde una a tres horas), evidenciaron unadiferencia estadsticamente significativa afavor de los periodos ms cortos donde lapresentacin de los sntomas neurolgicos fuela mitad que en el ltimo grupo. La dosis


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acumulada relacionada con mayor toxicidadson 370 mg/m2y 715 mg/m2para el docetaxel ypaclitaxel. Contribuyen adems otros factoresrelacionados como la diabetes mellitus y

edad49

.

Los sntomas ms frecuentes son lossensitivos, dados por parestesias y disestesiasdolorosas en manos y pies; la severidad puedeser variable y generalmente desaparecen alterminar la quimioterapia. Para el paclitaxel eninfusin, los cambios se pueden presentaragudamente (dentro de las primeras 24 horas)y al cabo de dos a cuatro das se ha descritouna reaccin paroxstica dolorosa que se asociacon molestias musculares y seas en lasextremidades inferiores. Eventualmente se

puede presentar debilidad muscular,alteraciones en la motricidad fina o en casosms severos pie cado49. Clnicamente el primersigno relacionado con la toxicidad mediada portaxanos es un aumento de la percepcinvibratoria en la porcin distal de lasextremidades, asociado a prdida de lanocicepcin y de la termopercepcin. Laalteracin de la propiocepcin puede ser muysevera e incluso se pueden abolir los ROT49,50.

EPOTILONAS

Las epotilonas (EPO906, ixabepilona) sonuna serie de lactonas macrocclicasestabilizadoras de microtbulos con una accinsimilar a la de los taxanos55. Su principalutilidad clnica se ha descrito para el cncer demama, prstata, pulmn y colorectal55. Laneuropata perifrica suele ser de predominiosensitivo y se presenta en el 4% a 20% de lossujetos50. Guarda estrecha relacin con la dosisy la velocidad de administracin y se encuentraen el 5% de aquellos que reciben dosisacumuladas de 30 mg/m2y en el 20% a 30% delos que se exponen a 40 mg/m2 o ms. Lossntomas son similares a los descritos para lostaxanos50,55.

ALCALOIDES DE LA VINCA

Los alcaloides de la vinca son agentes quebloquean el ciclo celular tras inhibir laformacin de microtbulos; han mostrado

eficacia en el tratamiento de cncer de mama,pulmn, testculo, sarcomas y ovario. Dentrode sus efectos adversos se ha reportado laneuropata sensitiva, motora y autonmica con

una incidencia que llega hasta el 30%44,48

. Laneurotoxicidad se debe a la unin del frmacocon la tubulina, lo que genera inestabilidad delos microtbulos produciendo degeneracinaxonal primaria. Los principales factores deriesgo relacionados con la toxicidad neurolgicason, al igual que para los otros grupos demedicamentos, la dosis empleada yacumulada44.

En la etapa inicial de la neuropata, elpaciente refiere hormigueo y prdida desensibilidad en la punta de los dedos (primeras

4 a 5 semanas). Posteriormente, se presentadisfuncin autonmica que se manifiesta conconstipacin, hipotensin ortosttica eimpotencia56. Tambin se han reportadoparestesias y disestesias en las extremidadesparlisis de nervios craneales, neuropataptica, disfuncin urogenital ehiperestesias8,44.

Clsicamente los cambios se presentan entreuno y tres meses luego de suspender eltratamiento o tras reducir la dosis. Los sntomasmusculares resuelven rpidamente al

descontinuar la terapia, mientras que dosterceras partes de los pacientes persisten concambios por un tiempo ms prolongado8,56.

TALIDOMIDA

La talidomida tiene usos en dermatologa,gastroenterologa, reumatologa y oncologa8,55,57.Ha demostrado cierta eficacia para el manejode la leucemia mieloide, sndromesmielodisplsicos, mieloma mltiple, sarcomade Kaposi, cncer de prstata y para los gliomasde alto grado58. La neuropata inducida portalidomida es un efecto secundario frecuente,de instauracin crnica que se relaciona con ladosis acumulada y con la degeneracin axonaldistal sin desmielinizacin8,44.

La incidencia de neuropata vara de acuerdoa las dosis usadas, siendo 30% para 50 mg/day 75% con dosis entre 200 y 400 mg/da8,44. En


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un estudio reciente, Plasmati y colaboradoresreportaron una incidencia global del 83%, consntomas predominantemente sensitivosdespus de alcanzar una dosis acumulada de

21 g57

. Otros factores de riesgo relacionados aldesarrollo de la toxicidad son: la neuropatapre-existente, edad avanzada, mujeres o el usoconcomitante de quimioterapia potencialmenteneurotxica. As mismo, se ha relacionado conalteracin gentica en el metabolismo delmedicamento (acetiladores lentos)58. Lossntomas ms frecuentes son las hipoestesiasdisestesias y parestesias en manos y pies condistribucin simtrica que se recuperan deforma parcial o total al suspender eltratamiento8,57.

BORTEZOMIB

El bortezomib es un antineoplsico queinhibe de manera reversible del proteosomaS26 y de la va de las ubiquitinas, que resultaen citotoxicidad directa e induccin deapoptosis. Se ha utilizado para el manejo dealgunas neoplasias hematolgicas (mielomamltiple y algunos tipos de linfoma) y a nivelhistolgico ocasiona cambios en las clulas deSchwann, en la mielina y degeneracinaxonal59. Se ha demostrado una incidencia deneuropata moderada a severa hasta en el 37%

de los pacientes expuestos al medicamento,que manifiestan principalmente cambiossensitivos, consistentes en disestesiashipoestesias, parestesias y dolor neuroptico,especialmente en las extremidades, donde seencuentra una presentacin subaguda y mejoraluego de reduccin de dosis8,44. Tambin puedepresentarse mononeuropata mltiple yneuropata desmielinizante, sin que haya sidoposible establecer una dosis limitante.

CITARABINA

La citarabina es un anlogo de la pirimidinaque activa la va citotxica del nucletidotrifosfato y que ha demostrado eficacia en eltratamiento de leucemias, linfomas y para elmanejo de metstasis leptomenngeas60. Puedecausar diversos trastornos neurolgicos comoencefalopata, sndrome cerebeloso,convulsiones, leucoencefalopatay neuropata

perifrica en 10% a 30% de los pacientes8. Elmecanismo de la toxicidad neurolgica esdesconocidoy se ha establecido una dosisacumulada limitante de 1g/m2. La instauracin

de los sntomas es aguda (24 horas) y larecuperacin puede presentarse despus dedas o semanas luego de haber suspendido eltratamiento60. Comnmente induce neuropatasensitivo-motora simtrica, que en algunoscasos puede ser permanente al asociarse condebilidad muscular, limitacin para la marcha,parestesias, entumecimiento, hipoalgesia ymialgias8. La tabla 4 resume los tipos deneuropata perifrica para diversos agentesantineoplsicos.

PREVENCIN

Existe una creciente cantidad de estudiosque han evaluado la utilidad de diversasmolculas para prevenir la neurotoxicidadsecundaria a quimioterapia intentando evitarla necesidad de reducir las dosis de los agentesantineoplsicos o la supresin de los mismos(Vertabla 5). Se han diseado algunos criteriosbsicos para el desarrollo de los neuroprotectores,como son: la tolerancia al agente y la morbilidadque adiciona su utilizacin, la interferenciacon la quimioterapia y la capacidad para evitarla presentacin de la NITMC7. Algunas

molculas han tenido resultados promisoriosen el laboratorio, sin embargo, su uso clnicono ha resultado favorable7.

Una revisin sistemtica que evalu 16experimentos clnicos con 1420 pacientesencontr alguna evidencia para considerar eluso del amifostine, glutatin,dietildihidrocarbamato, ORG2766 y de lavitamina E, como agentes preventivos de laneuropata inducida principalmente porcisplatino61. Otras intervenciones ms sencillascomo el uso del gluconato de calcio y delsulfato de magnesio (Ca/Mg) han sido tilespara prevenir la presentacin de disestesiasfras y las contracciones muscularesrelacionadas con el oxaliplatino; no obstante,al menos un estudio divergente encontr unefecto negativo de Ca/Mg al modificar laefectividad de los tratamientos antineoplsicos62.La utilizacin de estos electrolitos fue motivada


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Agente

Neuropata

ControlSensitiva

Motora MixtaFrecuencia Compromiso severo Estudios

ectrofisiolgicos

Taxanos 50 - 60%

17% (Predisposicin

gentica segn

variacin en el

polimorfismo ABCB1

2677GG)

Denervacin distal en

eventos severos.

Miopata proximal.

Cambios por

desmielinizante.

Si S

Descontinuar el tratamiento en

presencia de sntomas severos

no reversibles.

Derivados

del platino 15 - 70%

20%

(Relacionado con la

presencia de

polimorfismos del

GSTM1/3)

Oxaliplatino:

CMAPs repetitivos con

la estimulacin del

nervio nico.

SNAPs normales.

Descargas.

espontneas de alta

frecuencia en mltipes

unidades motoras.

Si S

Suspender tratamiento segn

severidad.

Alcaloides

de la vinca 25 - 30%

12% (Sobredosis

acumulada de 30 mg a

50 mg, y en presencia

de la duplicacin del

gen PMP22)

Compromiso

autonmico mayor en el

20% los casos entre los

que se puede encontrar

retencin urinaria, ileo e

hipotensin ortosttica.

Patrn axonal con

compromiso motor y

sensitivo.

Disminucin de la

amplitud del CMAP.

Preservacin de las

velocidades de

conduccin y hallazgos

electromiogrficos

compatibles con

denervacin distal.

Si No

Vigilar prdida temprana de los

reflejos osteotendinosos.

Monitorizar neuropata craneal

(II, IIX, IX).

Posible reversibilidad tarda del

dficit (la mejora de la ataxia

sensitiva y de la debilidad distal

pueden observarse hasta 2

aos despus de finalizado el

tratamiento).

Bortezomib 30 - 46% 15%

Disminucin en la

amplitud de los SNAPs.

Normal.

No S

Si parestesias o prdida de

reflejos sin evidencia de dolor,

continuar igual tratamiento.

Si hay dolor que interfiere

mnimamente con las funciones

habituales, disminuir las dosis a

1.0 mg/m2.

Si el dolor compromete las

actividades diarias, suspender

el tratamiento hasta la

resolucin de los sntomas. Si

hay mejora reiniciar las dosis

semanales usando 0.7 mg/m2.

Si el dolor es severo o causa

hipotensin postural se indica

suspender el tratamiento.

Regresin de la sintomatologa

despus de suspender el

tratamiento en el 73% de los

casos.

Tabla 4. Agentes antineoplsicos relacionados con el desarrollo de neuropata perifrica.


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por el efecto del oxalato, un metabolito deloxaliplatino que ocasiona quelacinprecipitando alteraciones en los canales de lasneuronas del asta dorsal que median lasmanifestaciones de la NITMC63. A continuacinse realiza una revisin detallada de losmedicamentos utilizados para prevenir laNITMC.

INFUSIONES DE CALCIO Y MAGNESIO

Se ha propuesto que la administracin de Ca/Mg intravenoso y oral, previo y posterior a lacolocacin del oxaliplatino previene lageneracin de la NITMC al permitir elincremento en la concentracin extracelularde calcio que facilita el cierre transitorio de

los canales de sodio, disminuyendo lospotenciales de hiperexcitabilidad inducidospor el platino en las neuronas perifricas64. Enun estudio retrospectivo que incluy 161pacientes con carcinoma colorectal avanzadotratados con tres esquemas diferentes basadosen oxaliplatino, 96 fueron expuestos a recibir1g de Ca/Mg antes y despus de laquimioterapia; el resto (N=65) sirvieron comocontrol histrico. La mediana acumulada delas dosis de oxaliplatino en el grupo tratadocon los iones fue de 1910 mg/m2 encomparacin con 600 mg/m2para el control.El 4% y el 31% de los pacientes que recibierony no recibieron el soporte con Ca/Mg tuvieronque detener la quimioterapia porneurotoxicidad, respectivamente

Talidomida 30 - 50%

Toxicidad dependiente

de dosis (70% con

dosis acumuladas

superiores a 20 gr - 50gr) y tiempo de uso

(100% despus de 9

meses).

Prdida axonal con

manifestraciones

sensitivas distales,

simtricas y faciales.

Mayor compromiso enpiernas que en brazos.

Cambios

electromiogrficos

compatibles con

denervacin distal.

No No

Regresin parcial con

persistencia de dolor que

representa intensidad variable,

se sugiere suspender laintervencin al documentar

debilidad de los tendones

extensores en manos y pies.

Suramina 10 - 15%

350 u ml).

Patrn desmilinizante. Si S Vigilancia de niveles sricos

Gemcita-

bina

10% - - - - No especfico

Etopsido 4 - 10%

Compromiso sensitivo

severo


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(P=0,000003). Al finalizar la intervencin conquimioterapia, el 27% de los pacientes tratadoscon el esquema preventivo versus el 75% deaquellos incluidos en el grupo de control,demostraron algn grado de neuropataperifrica. De forma similar, las disestesiaslaringofarngeas afectaron el 9% de los sujetosque no fueron expuestos al soporte inicomientras que ninguno de los intervenidos las

report; adems, la neurotoxicidad superior algrado 3 fue menos prevalente en el grupo deintervencin (8% versus 20%; P=0,003), y unnmero mayor de pacientes estuvieron entratamiento activo despus del noveno messin afectar la eficacia (15% versus 9%;P=0,05)62.

Basados en la experiencia previa, el NorthCentral Cancer Treatment Group desarroll unexperimento clnico prospectivo, doble ciego ycontrolado con placebo (N04C7) para valorar laefectividad de la combinacin de Ca/Mg comoesquema preventivo para los pacientes concncer colorectal que reciben tratamientoadyuvante con oxaliplatino. Dicho estudioproyect la inclusin de 300 sujetos y tras elprimer anlisis intermedio, revel unadisminucin significativa en la neurotoxicidadgrado 2 entre los pacientes expuestos a la

intervencin activa versus el placebo (22%contra 41%; P=0,04)65.

Otro estudio clnico de grandes dimensionesdenominado CONcePT: Combined OxaliplatinNeuro-toxicity Prevention Trial se diseutilizando un modelo 2x2 para valorar lacapacidad potencial del Ca/Mg para reducir laneurotoxicidad atribuible al oxaliplatino

administrado de forma intermitente; a mediadosde 2007, el primer anlisis intermedio sugiriuna disminucin objetiva en la tasa de respuestapara el grupo tratado con el soporte inicocomparado con el placebo, hallazgo quesignific el cierre temprano de dicho ensayo.Sin embargo, una evaluacin independiente dela secuencia radiolgica de los pacientesincluidos en este estudio, demostrposteriormente que la respuesta fuesignificativamente superior entre quienesfueron pacientes expuestos a la combinacinde Ca/Mg66.

Recientemente se presentaron los resultadosdel estudio francs titulado NEUROXA, queincluy 144 pacientes con carcinoma colorectalcandidatos a recibir tratamiento adyuvante ypaliativo con base en oxaliplatino soportadocon el esquema preventivo de Ca/Mg versus

Tabla 5. Agentes utilizados para la prevencin de la NITMC.

*EC: experimento clnico.

Agente N Dosis Mecanismo de accin Evidencia

Amifostine (Ethiol) 541

740 mg/m2 910 mg/

m2 IV antes de laquimioterapia

Citoprotector

inespecfico 5 EC fase III

Glutatin 327 1.5 g/ m2 a 5 g antes de

la quimioterapia

Quelante de metales

pesados

5 EC fase III

Dietildihidro-

carbamato (DDTC)

214 1.6 g/m2, 15 minutos

antes del cisplatino

Quelante metales

pesados

1 EC fase III

ORG 2766 311 0.25 a 4.0 mg/kg Anlogo de la hormona

adrenocorticotrpica

4 EC fase II

Vitamina E 27

300 mg/da (iniciar

antes de la

quimioterapia)

Antioxidante 1 EC fase III

Oxcarbazepina/

carbamazepina

56 600 mg c/12 horas Bloqueo de los canales

de sodio

3 EC fase III

N-actilcisteina 40 1,200 mg/da Antioxidante 1 EC fase III

Nimodipino 50 360 mg/da Vasodilatador 2 EC fase III


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placebo. El anlisis temprano de este estudiorevel una Tasa de Respuesta Global (TRG), yuna Supervivencia Global (SG) equivalenteentre los dos grupos de intervencin. De igual

forma, report una disminucin significativaen la neurotoxicidad de cualquier grado en elgrupo de intervencin (5% versus 24%;P0,05)y la supervivencia global (P=0,56)67.

Al menos una revisin sistemtica, publicadaen 2007, soporta el uso regular de la combinacinde Ca/Mg para prevenir la neurotoxicidadatribuible al oxaliplatino68. Sin embargo, parecehaber una susceptibilidad individual que podrapredecir el dao neurolgico y que estrelacionada con la funcin de mltiples enzimas

que intervienen en el metabolismo del oxalato,en especial, la glioxilato aminostransferasa(AGXT) y en la detoxificacin del ciclo delglutatin, particularmente,la glutatinS-transferasa-pi que codifica algunos genesrelacionados con la expresin de protenas deflujo en la membrana (ABCC2). En el futuro sepodra utilizar la cuantificacin de algunosaminocidos excretados en orina (glicina,alanina, serina y taurina) que parecen estarasociados con el metabolismo del oxalato aligual que genotipificacin del AGXT/ABCC2para predecir la posibilidad de desarrollarneurotoxicidad severa facilitando el uso deintervenciones teraputicas tempranas como laadministracin de Ca/Mg69.

AMIFOSTINE

El amifostine ha sido probado en ms de 500pacientes con cncer expuestos a derivados del

platino para prevenir la neuropata; Planning ycolaboradores, utilizaron la TNS para evaluarla respuesta a este medicamento en 74 sujetoscon cncer de cabeza y cuello tratados con 6

ciclos de cisplatino 70 mg/m2

, encontrando unadisminucin significativa de los sntomasneurolgicos, especialmente despus del tercerciclo70.De forma similar, Hilpert report losresultados de un estudio que evalu el efectoneuroprotector del amifostine utilizado comocoadyuvante durante la primera lnea deintervencin (carboplatino/paclitaxel) enmujeres con cncer de ovario. Despus deiniciado el tratamiento se midi la actividadrefleja en el tendn, la capacidad discriminatoriade dos puntos, la medicin de la percepcinvibratoria, y un cuestionario de calidad de

vida; el estudio concluy que el amifostinemejora la neuropata sensorial graduada segnla escala NCI-CTC, sin encontrar diferenciassignificativas respecto de la severidad de lossntomas sensitivos y motores71.Otrosexperimentos clnicos diseados para valorarla capacidad de prevenir la toxicidadneurolgica con el amifostine han presentadoresultados no conclusivos, hallazgos quedescartan su inclusin en la prctica clnicaregular.

GLUTATIN Y N-ACETILCISTEINA

El glutatin ha demostrado cierto efectoprotector para reducir la acumulacin inicial delos aductos de platino en las clulas de losganglios dorsales de la mdula espinal. Dosexperimentos clnicos pequeos han sugerido unbeneficio marginal de este agente para controlarel dao nervioso perifrico generado porcisplatino72y oxaliplatino73, mientras otro estudiocon limitado valor metodolgico encontr que laadicin del glutatin a los regmenes concisplatino reduce la toxicidad permitiendoaumentar el nmero de ciclos administrados74.

La N-acetilcistena es un antioxidante queincrementa las concentraciones sricas deglutatin favoreciendo la prevencin de laNITMC en pacientes que reciben oxaliplatino; unestudio piloto con reducido tamao muestraldemostr un efecto promisorio al disminuir elcompromiso sensitivo sin modificar los hallazgos


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electrofisiolgicos en los pacientes expuestos alantioxidante, hallazgos que requieren laconfirmacin en formatos con mayoresdimensiones75.

GLUTAMINA

La glutamina es un aminocido no esencialque posee un efecto neuroprotector relacionadocon la regulacin positiva del factor de crecimientonervioso76. Wang y colaboradores reportaron losresultados de un estudio clnico abierto conlimitado tamao de muestra, que prob la eficaciay seguridad de la glutamina para prevenir laneuropata inducida por quimioterapia; 86pacientes fueron asignados de forma aleatoria arecibir glutamina 15 g dos veces al da por siete

das consecutivos cada dos semanas despus dela infusin de oxaliplatino (N=42) o al grupocontrol (N=44). La intervencin demostr unareduccin significativa de la incidencia deneuropata grado 3-4 despus de cuatro (5%versus 18%; P=0,05) y seis ciclos de tratamientooncolgico (12% versus 32%; P=0,04),respectivamente. La necesidad de disminuir ladosis de oxaliplatino fue menor en el grupotratado con glutamina y no se encontrarondiferencias en la TRG o en la SG entre los grupos77.Recientemente, Strasser y colaboradoresreportaron los resultados de un experimento

diseado para probar la efectividad de glutamina30 g/da contra placebo, administrados desde elprimer da de cualquier rgimen de quimioterapiacon base en taxanos. Entre los 52 pacientesasignados de forma aleatoria, 41 completaron eltratamiento sin encontrar diferencias entre losgrupos para el nivel mximo de disgeusia y deneuropata perifrica78. Al menos dos series decasos han encontrado hallazgos divergentes quefavorecen el efecto neuroprotector de la glutaminapara controlar el dao inducido en los nerviosperifricos por el paclitaxel, docetaxel y eloxaliplatino79,80,81; sin embargo, estos estudiostienen un limitado valor metodolgico querestringe el uso regular de este agente en laprctica clnica.

XALIPRODENO

El xaliprodeno es un agente neurotrpico nopptido que se administra por va oral para

reducir la neuropata atribuible al oxaliplatino.Un estudio clnico fase III controlado conplacebo que incluy 749 sujetos, evalu laefectividad del xaliprodeno (SR57746A) en

pacientes con carcinoma colorrectal metastsicotratados con el esquema FOLFOX4. Lapresentacin global de neuropata fue del 73%y 74% para los dos grupos, con una proporcinde incidencia menor para la neuropata mayorde grado 3 a favor del grupo de intervencin(17.3% versus 13,5%; P


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de modificar el curso de la NITMC. Davis ycolaboradores presentaron los resultados de unestudio fase IIB, ciego y controlado con placebo,utilizando el factor inhibidor de la leucemia en

una poblacin de 117 pacientes con cncer deovario tratadas con carboplatino y paclitaxel.La medicacin en estudio se administr porsiete das iniciando la noche anterior a laquimioterapia y los pacientes que recibieron laintervencin activa fueron asignadosaleatoriamente a recibir bajas dosis delemfilermin (2 mcg/Kg) o altas dosis del mismo(4 mcg/Kg). 36, 39, y 42 pacientes recibieronbajas y altas dosis de emfilermin y placeborespectivamente. El inhibidor fue bien toleradosin encontrar efectos adversos que limitaran lacalidad de vida, sin embargo, este no pudo

modificar las variables seleccionadas paracuantificar la toxicidad atribuible al platino85.En conclusin, algunos agentes que parecanpromisorios han sido abandonados por sueficacia limitada.

VITAMINA E

Existe evidencia que sugiere que la vitaminaE, un elemento liposoluble que acta comoantioxidante, podra disminuir la incidencia yla severidad de la NITMC. En un estudio piloto,publicado por Pace y colaboradores, que utiliz

vitamina E para prevenir la neurotoxicidad en49 sujetos expuestos a poliquimioterapia conbase en cisplatino, se determin que aquellosque recibieron el alfa-tocoferol 300 mg/da,tuvieron una disminucin significativa en laneuropata perifrica, comparado con aquellosdel grupo control (31% versus 86%)86.Recientemente el mismo grupo present losresultados de un estudio fase III que incluy108 pacientes tratados con cisplatino (dosisacumulada mayor de 300 mg/m2) sometidos aluso de vitamina E 400 mg/da o al placebo. Eltratamiento suplementario fue iniciado por vaoral antes de la quimioterapia y continuadopor tres meses despus de la suspensin delcisplatino; tras completar el seguimiento, laincidencia de neurotoxicidad fuesignificativamente menor en el grupo deintervencin respecto del control (5,9% versus41,7%; P


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400 UI/da mas vitamina A 30 mg/da versusplacebo durante el periodo de administracinde la radioterapia; este trabajo descartposteriormente el uso del betacaroteno y

continu con la vitamina E demostrando unincremento sutil en la tasa de recurrencia entrelos pacientes que no recibieron el tocoferol90.El otro experimento valor el papel de lavitamina E 400 mg/da como enjuague versusplacebo para disminuir la incidencia de lamucositis inducida por radioterapia;curiosamente, el estudio encontr un deteriorosustancial en la mediana de SG entre lospacientes que recibieron la vitamina E versusel placebo (8,5 contra 12,5 meses,respectivamente). Para discernir este asunto,Ladas y colaboradores, realizaron una revisin

sistemtica, que permiti integrar lainformacin sobre la utilidad y seguridad delos antioxidantes usados en conjunto con laterapia oncolgica sistmica. La revisin nopudo demostrar un efecto deletreo de lavitamina E sobre desenlaces como la SG91.

AGENTES ANTICONVULSIVANTES

Argyriou y colaboradores, evaluaron lautilidad de la oxcarbazepina para prevenir lapresentacin de sntomas relacionados conneurotoxicidad en 32 pacientes tratados con

oxaliplatino demostrando una reduccin del34% en la incidencia de las parestesias ydisestesias92.Otro estudio de menoresdimensiones encontr un resultado similarpara la carbamazepina93.

NIMODIPINA

La nimodipina es un bloqueador de loscanales de calcio tipo dihidropiridina,originalmente desarrollada para el tratamientode la hipertensin arterial. Se cree que esteagente produce relajacin del msculo lisoarterial, favoreciendo el flujo colateral pormedio de la dilatacin del vasa nervorum,evento que podra evitar la neurotoxcidadcausada por los agentes de quimioterapia.Cassidy y colaboradores, llevaron a cabo unestudio piloto que reclut 50 pacientes parademostrar el efecto del uso crnico de lanimodipina para controlar la NITMC. El

experimento debi suspenderseprematuramente por un incrementosignificativo en la nausea y el vmito quedisminuy la adherencia al antihipertensivo94.

ESTEROIDES

Al menos un estudio valor la utilidad de laadministracin de la prednisona para reducirla incidencia y severidad de la neuropatainducida por docetaxel en dos grupos depacientes con diferentes tumores slidos; 38recibieron el esteroide y 49 no tuvieron dichacointervencin. La neuropata se evaluutilizando una escala que permiti realizar unasuma simple de la intensidad de los sntomas,adems de la cuantificacin de la actividad

vibratoria. Despus de seis meses deseguimiento, se encontr una diferencia en laproporcin de sntomas leves a moderados del42% y 65% respectivamente, hallazgos que nofueron estadsticamente significativos nisiquiera al considerar las diferencias entre losgrupos respecto de la dosis acumulada deltaxano95.

TRATAMIENTOFARMACOLGICO

AGENTES ANTICONVULSIVANTES

El uso del gabapentina para controlar lossntomas de la NITMC ha sido controvertido.Un estudio fase III cruzado y controlado conplacebo realizado en 115 pacientes no demostrdiferencias entre el grupo de intervencin y elcontrol despus de seis semanas de tratamiento,respecto de la severidad del dolor, lasalteraciones sensitivas y el compromisotrmico96. Un experimento posterior queincluyo 62 sujetos con NITMC y por radioterapiatratados con gabapentina entre 300 mg y 1,8 g/da, encontr una reduccin significativa delpromedio de la puntuacin de dolor en el 42%de los pacientes, lo que se traduce en un NNTde 2,2 (IC95% 1,7 3,1), hallazgo que impactapositivamente la calidad de vida97. Estainformacin soporta parcialmente el uso delmedicamento para controlar algunos de losdesenlaces negativos de los pacientes conneuropata inducida por quimioterapia, sinembargo, no es posible recomendar el uso


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rutinario en sujetos con sintomatologa leve ocomo agente preventivo.

La toxicidad neuronal del oxaliplatino esta

mediada en parte por la hiperexcitabilidad delas uniones neuromusculares debido a la accinde los canales de sodio98. Estudios en modelosmurinos han encontrado que la carbamazepinaantagoniza el efecto neurotxico del oxaliplatinodisminuyendo el dolor y otras manifestacionessensitivas, no obstante, el nmero de pacientesque han recibido este medicamento como partede un esquema teraputico es restringido y lainformacin se encuentra concentrada en laprevencin99.

El NCCTG tambin valor la utilidad de la

lamotrigina basado en el reporte de variasseries de casos que haban documentadohallazgos positivos para el control del dolorneuroptico inducido por quimioterapia. Portal motivo, se diseo un experimento clnico,doble ciego, placebo controlado, cruzado y conasignacin aleatoria que incluy 131 pacientestratados con el anticonvulsivante usando 300mg/da o placebo por 10 semanas. Despus delperiodo de intervencin, el promedio en elpuntaje de dolor referido para la lamotrigina yel control fueron idnticos con una diferenciapara la reduccin de los sntomas inferior a 0,2

(P=0,56). De forma similar, la disminucin enla severidad cuantificada por la ECOGNeuropathy Scale (ENS) no fue estadsticamentediferente (0,4 y 0,3, respectivamente; P=0,3),al igual que, la valoracin subjetiva de lossntomas para los dos grupos100.

COMBINACIN DE BACLOFEN TPICO, AMITRIPTILINAY KETAMINA

Actualmente, el NCCTG est explorando laeficacia y seguridad de la combinacin debaclofen tpico, amitriptilina y ketamina parael control de los sitios afectados por dolorneuroptico secundario a la NITMC. Estamodalidad reduce la posibilidad de presentarefectos secundarios sistmicos y presenta unmecanismo complementario basado en otrosestudios diseados para controlar la neuralgiaposherptica y varios sndromes neuropticosde diversos orgenes, los resultados de este

experimento clnico fase IIB sern presentadosen el curso del presente ao101.

ACETIL-L-CARNITINA (ALC)

Varios estudios preclnicos han sugerido quela ALC puede prevenir y reducir la neuropataperifrica y el sndrome doloroso agudoinducidos por paclitaxel102. Bianchi ycolaboradores reportaron los resultados de unestudio piloto positivo que prob el efecto de laALC, 1 g IV c/8 horas por 10 das en 25 pacientescon neuropata grado 3 o mayor documentadadurante o despus de la administracin delpaclitaxel o del cisplatino, o ante cualquiertoxicidad neurolgica mayor que 2, quepersistiera por al menos tres meses despus de

descontinuar la quimioterapia. La evaluacinindependiente de un neurlogo antes y despusde la administracin de la ALC, permitidemostrar una mejora del componentesensitivo en el 60% de los casos y motor en el79% de los mismos. La valoracin de lapuntuacin por la escala TNS antes y despusdel tratamiento encontr una disminucin enla sintomatologa en el 92% de los pacientescon una mejora mantenida de la sintomatologadespus de 13 meses en ms del 50% de loscasos. Con estos resultados, los autoressugirieron valorar el efecto de la ALC en un

experimento clnico de mayor escala103,104, noobstante, dicho estudio no ha sido ejecutadohasta la fecha.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Uno de los primeros experimentos clnicoscon asignacin aleatoria realizado para probarla efectividad de cualquier tratamiento dirigidoal manejo de la NITMC fue desarrollado por elNCCTG en 57 pacientes que recibieronnortriptilina105. El sustento para desarrollareste experimento fue el efecto positivo de losantidepresivos triciclicos sobre la neuropatadiabtica y otros sndromes dolorosos similares;no obstante, Hammack y colaboradores noencontraron diferencias respecto de laintensidad de las parestesias (P=0,78), en lacalidad del sueo, y en la calidad de vidadespus del diagnostico de la neuropatainducida por quimioterapia. Otro experimento


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clnico con limitado tamao muestral, ciego ycontrolado con placebo examin la eficacia delas bajas dosis de amitriptilina (N=22) paracontrolar la intensidad del dolor neuroptico,

el disconfort global, la depresin inducida porlos sntomas, y la calidad de vida, sin encontrardiferencias a favor del antidepresivo tricclico106.Un trabajo desarrollado por Kautio ycolaboradores revalor el efecto de laamitriptilina en 114 pacientes sin compromisoneurolgico previo que hubiesen recibidoalcaloides de la vinca, derivados del platino otaxanos. Estos sujetos fueron asignados deforma aleatoria a recibir amitriptilina con unadosis inicial de 100 mg/da o placebo, que seadministraron durante el tratamiento con laquimioterapia; la evaluacin subjetiva de los

sntomas, al igual que la valoracin clnica, nopermitieron establecer diferencias a favor delantidepresivo107.

CIDO ALFA LIPOICO

El acido alfa lipoico es un acido graso quecontiene dos tomos de azufre formando unpuente disulfuro que hace parte de lamaquinaria metablica para transformar laglucosa. Tambin acta como antioxidantecapaz de neutralizar los radicales libres enmedios acuosos y en la grasa. Basados en los

resultados del tratamiento de la neuropatadiabtica, se han realizado algunasexploraciones para utilizar este agente por vaendovenosa (600 mg/da) en pacientes quepresentan dolor, parestesias y disestesiasinducidas por quimioterapia. Sin embargo, elnmero de pacientes incluidos en estas seriesde casos, limita el uso regular de este agente enla poblacin oncolgica108.

DISODIO 2,20-DITIO-BISETANESULFONATO (BNP7787)

El BNP7787 es un profrmaco que se reduceal mesna en el rin y en el hgado; a pesar deque el mecanismo neuroprotector no es claro,el NCI desarroll un experimento clnico fase Ien pacientes con NITMC que demostr unareduccin en la incidencia global de laneuropata grado 2 o mayor inducida porpaclitaxel. En la actualidad, este agente estsiendo evaluado en un experimento clnico

fase III que incluye pacientes con cncer demama metastsico tratadas con taxanos109,110.

VENLAFAXINA

Ozdogan y colaboradores, valoraron el efectopaliativo de la venlafaxina (75 mg/da)administrado a una pequea serie de pacientesque presentaron neuropata secundaria a laadministracin de cisplatino o de algn taxano.Esta exploracin permiti encontrar unareduccin en la severidad promedio de lasparestesias y del dolor al caminar despus deocho semanas de intervencin111. Se requierenestudios con un mejor diseo metodolgico ycon el poder suficiente para confirmar estoshallazgos.

INTERVENCIONES NO FARMACOLGICAS

Acupuntura

Wong y colaboradores evaluaron cincopacientes con neoplasias ginecolgicas quepresentaron NITMC despus de recibircarboplatino y paclitaxel; todos fueronmanejados con acupuntura semanal por seissemanas, seguidas de dos semanas de descansoy de un ciclo adicional de la misma intervencin.Las molestias durante la marcha mejoraron de

forma en tres sujetos, al igual que lasalteraciones vibratorias, el balance, y lasparestesias. En todos disminuy el consumo deanalgsicos y no presentaron efectos adversossecundarios112. En el momento no hayexperimentos en curso para confirmar estaimpresin.

Educacin

Debido a que la NITMC es un efectosecundario esperado que presenta un grado decomplejidad variable desencadenandolimitacin funcional y un alto nivel de ansiedad,el equipo de salud debe realizar una educacinprevia al paciente, a su familia y/o cuidadorhaciendo nfasis en las alternativas detratamiento farmacolgico para el control delos sntomas. Dicha intervencin permitircontrolar el temor alrededor de lascomplicaciones, motivando al paciente a iniciar


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y continuar el manejo oncolgico evitando elabandono. Adicionalmente, un entornoeducativo adecuado promueve la manifestacintemprana de la morbilidad facilitando el

diagnostico y el tratamiento. No hay estudiosque hayan evaluado este tipo de intervencioneshasta el momento, sin embargo, es recomendableconsiderar un abordaje multidisciplinario.

CONCLUSIONES

La NITMC es un problema habitual para lospacientes que reciben intervenciones para elmanejo de diversas neoplasias. La gran mayorade los estudios realizados para prevenir ocontrolar esta condicin en la poblacinoncolgica tienen limitaciones metodolgicas

sustentadas en el corto seguimiento, en laevaluacin heterognea de las manifestacionesclnicas y en la valoracin del comportamientofisiolgico de la neuropata. Gran parte de losexperimentos han incluido pocos participantesdebido al incremento de los sntomas, a laprogresin de la enfermedad, al abandono porla ausencia de eficacia y por la muerte. Laevaluacin de la efectividad de lasintervenciones dirigidas a prevenir o controlarla NITMC requiere diseos con mayor poderestadstico para favorecer la validez externa delas opciones y su transposicin a la prctica

clnica regular. Hasta el momento, pocasintervenciones parecen prometedoras, entreotras el uso regular de Ca/Mg para prevenir laneuropata inducida por el oxaliplatino, laglutamina, la vitamina E y el gabapentin.

AGRADECIMIENTOS:

Estarevisin se realiz gracias al estipendio005-08 otorgado a varios miembros delONCOLGroup y de la RedLANO por laFundacin para la Investigacin Clnica yMolecular aplicada del Cncer (FICMAC). Larecopilacin se realiz gracias a la participacinequitativa de todos los autores.

Los autores agradecen la asistencia editorialde Juan Diego Santamara.

Declaracin de conflictos de inters:Ninguno.

REFERENCIASBIBLIOGRFICAS1.Brooks AD, Sulimanoff I. Evidence based oncology project.

Surg Oncol Clin N Am 2002;11(1):3-10.

2.Weiss RB. Toxicity of chemotherapy The last decade. Sem

Oncol. 2006;33(1):1.3. Brennan MF. Randomized clinical trials in oncology

commentary. Surg Oncol Clin N Am. 2002;11(1):1-2.

4. Plancarte SR, Mille-Loera J, Mayer-Rivera F. Manejo del

dolor en cncer. Cir Ciruj 2002;70:356-68.

5. Bennett GJ: Neuropathic pain: new insights, new

interventions. Hosp Pract 1998;33:95-8.

6. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff

CR, Bennett GJ. Advances in neuropathic pain: diagnosis,

mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol

2003;60:1524-34.

7. Markman M. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:

Underreported and underappreciated. Current Pain Head

Rep 2006;10:275-8.8. Hausheer FH, Schilsky RL, Bain S, Berghorn EJ, Lieberman

F. Diagnosis, management and evaluation of chemotherapy

induced peripheral neuropathy. Sem Oncol 2006;33(1);15-

49.

9. Sommer C. Painful neuropathies. Curr Opinion Neurol

2003;16:623-8.

10. Dworkin R. An overview of neuropathic pain: Syndromes,

symptons, signs, and several mechanisms. Clin J Pain

2002;18:343-9.

11. Morley-Forster P. Prevalence of neuropathic pain and the

need for treatment. Pain Res Manag 2006;11(Suppl A):5A-

10A.

12. Davis MP, Walsh D. Epidemiology of cancer pain and factors

influencing poor pain control. Am J Hosp Palliat Care

2004;21(2):137-42.

13. Anastasia P, Hay JW. Chemotherapy-induced neuropathy:

results of an oncology nurse survey. Proc Am Soc Clin Oncol

2002;21:2618.

14. Lipton RB, Apfel SC, Dutcher JP et al. Taxol produces a

predominantly sensory neuropathy. Neurology 1989;39:368-

73.

15. Edwards M. The Functional Implications of Taxane-induced

Neuropathy. California Breast Cancer Research Program

2004, grant number 10GB-0001.

16. Cata JP, Weng HR, Lee BN, Reuben JM, Dougherty Pm.

Clinical and experimental findings in humans and animals

with chemotherapy induced peripheral neuropathy. Minerva

Anestesiol 2006;72:151-169.

17. Hilkens PHE, Verweij J, Vech ChJ, Stoter G, Van den Bent MJ.

Clinical characteristics of severe peripheral neuropathy

induced by docetaxel. Ann Oncol 1997;8:1-4.

18. Forman A. Peripheral neuropathy in cancer patients: clinical

types, etiology and presentation. Oncology 1990;4:85-9.


22/25


124

19. Grothey A. Oxaliplatin safety profile: Neurotoxicity. Semin

Oncol 2003;30(suppl 15):5-13.

20. Brienza S, Vignoud J, Itzakhi M. Oxaliplatin (L-OHP): Global

safety in 682 patients. Proc Am Soc Clin Oncol

1999;14:209.21. Raymond E, Faivre S, Woynarowski JM. Oxaliplatin:

mechanism of action and antineoplastic activity. Semin

Oncol 1998;25:4-12.

22. Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, Naumann R,

Goldschmidt H, von Lilienfeld-Toal M, et al. A systematic

review of phase II trials of thalidomide monotherapy in

patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J

Haematol 2006;132(5):584-93.

23. Calabrese L, Fleischer AB. Thalidomide: current and

potential clinical applications. Am J Med 2000;108:487-

95.

24. Ghobrial IM, Rajkumar SV. Management of thalidomide

toxicity. J Support Oncol 2003;1(3):194-205.25. Postma TJ, Bernard BA, Huijgens PC, Pssenkoppele GJ,

Heimans JJ. Long term effects of vincristine on the

peripheral nervous system. J Neuro-Oncol 1993;15:23-7.

26. Fraunfelder FT, Meyer SM. Ocular toxicity of antineoplastic

agents. Ophthalmology 1983;90(1): 1-3.

27. Hilliard LM, Berkow RL, Watterson J, Ballard EA, Balzer

GK, Moertel CL. Retinal toxicity associated with cisplatin

and etoposide in pediatric patients. Med Pediar

Oncol1997;28(4):310-3.

28. Verstappen CC, Heimans JJ, Hoekman K, Postma TJ.

Neurotoxic complications of chemotherapy in patients

with cancer: clinical signs and optimal management.

Drugs2003;63(15):1549-63.

29. Masurovsky EB, Peterson ER, Crain SM. Morphological

alterations in dorsal root ganglion neurons and supporting

cells of organotypic mouse spinal cord-ganglion cultures

exposed to taxol. Neuroscience 1983;10:491-509.

30. Fazio R, Quattrini A, Bolognesi A. Docetaxel neuropathy: a

distal axonopathy. Acta Neuropathol 1999;98:651-3.

31. Screnci D, McKeage MJ. Platinum neurotoxicity: clinical

profiles, experimental models and neuroprotective

approaches. J Inorg Biochem 1999;77:105-10.

32. Quasthoff S, Hartung HP: Chemotherapy-induced

peripheral neuropathy. J Neurol 2002;349:9-17.

33. Weng HR, Aravindan N, Cata JP, Chen JH, Shaw AD,

Dougherty PM. Spinal glial glutamate transporters

downregulate in rats with taxol induced hyperalgesia.

Neurosci Let2005;386:18-22.

34. Cata JP, Weng HR, Chen JH, Dougherty PM. Altered

discharges of spinal wide dynamic range neurons and

down-regulation of glutamate transporter expression in

rats with paclitaxel-induced hyperalgesia. Neuroscience

2006;138:329-38.

35. Di Maio M, Iaffaioli RV, de Placido de S. Residual

neurotoxicity in patients with ovarian cancer in clinical

remission after first-line chemotherapy with carboplatin

and paclitaxel: The Multicenter Italian Trials in Ovarian

cancer (MITO-4) retrospective study. J ClinOncol2005;23(suppl):458s.

36. National Cancer Institute. Cancer Therapy Evaluation

Program, Common Toxicity Criteria. Version 2.0: April 30,

1999. URL: http://ctep.info.nih.govAcceso: Agosto 2009.

37. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, Zincone A, Piatti M,

Colombo N, et al. Grading ofchemotherapy-induced

peripheral neurotoxicity using the Total Neuropathy Scale.

Neurology 2003; 61:1297-300.

38. Postma TJ, Aaronson NK, Heimans JJ, Muller MJ, Hildebrand

JG, Delattre JY, et al. The development of an EORTC quality-

of-life questionnaire to assess chemotherapy-induced

peripheral neuropathy: the QLQ-CIPN20. Eur J Cancer2005

;41:1135-9.39. Postma TJ, Heimans JJ. Grading of chemotherapy-induced

peripheral neuropathy. Ann Oncol 2000;11:509-13.

40. Postma TJ, Heimans JJ, Muller MJ. Pitfalls in grading severity

of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann

Oncol1998;7:39-44.

41. Dougherty PM, Cata JP, Cordella JV, Burton A, Weng HR.

Taxol-induced sensory disturbance is characterized by

preferential impairment of myelinated fiber function in

cancer patients. Pain 2004;104:13242.

42. Argyriou AA, Polychronopoulos P, Koutras A, Iconomou G,

Iconomou A, Kalofonos HP, et al. Peripheral neuropathy

induced by administration of cisplatin and paclitaxel-based

chemotherapy: Could it be predicted? Support Care Cancer

2005;13:647-51.

43. Sghirlanzoni A, Pareyson D, Lauria G. Sensory neuron

diseases. Lancet Neurol2005;4:34961

44. Antoine JC, Camdessanch JP. Peripheral nervous system

involvement in patients with cancer. Lancet Neurol.

2007;6:75-86.

45. Cersosimo RJ. Oxaliplatine associated neuropathy: a review.

Ann Pharmacother2005;39(1):128-35.

46. KrishnanAV.Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the

development of neuropathy.Muscle Nerve 2005;32(1):51-

60.

47. Argyriou A, Chroni E, Polychronopoulos P, Iconomou G,

Koutras A, Makatsoris T, et al. Efficacy of oxcarbazepine for

prophylaxis against cumulative oxaliplatin-induced

neuropathy. Neurology 2006;67:2253-5.

48. Kannarkat G. Neurologic complications of chemotherapy

agents.Curr Opin Neurol2007;20(6):719-25.

49. Lee JJ, Swain SM. Peripheral neuropathy induced by

microtubule-stabilizing agents. J Clin Oncol 2006;24:1633-

42.


23/25


125

50. Nabholtz JM, Gelmon K, Bontenbal M. Multicenter,

randomized comparative study of two doses of paclitaxel in

patients with metastasic breast cancer. J Clin Oncol

1996;14:1858-67.

51. Winer EP, Berry DA, Wolf S. Failure of higher dose paclitaxelto improve outcome in patients with metastasic breast

cancer: Cancer and Leukemia Group B trial 9342. J Clin

Oncol 2004;22:2061-8.

52. Mouridsen H, Harvey V, Semiglazov V. Phase III study of

docetaxel 100 mg versus 75 versus 60 mg/m2 as second line

chemotherapy for metastasic breast cancer. 25th Annual

San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio TX,

December 11-14, 2002 (abstr 327).

53. Ravdin P, Erban J. Overmoyer B. Phase III comparision of

docetaxel and paclitaxel in patients with metastasic breast

cancer: Eur J Cancer 2003;1:(suppl 1):201S.

54. Montero A, Fosella F, Hortobagyi G, Valero V. Docetaxel for

treatment of solid tumors: a systematic review of clinicaldata. Lancet Oncol 2005;6:229-39.

55. Cavaletti G, Marmiroli P. Chemotheraphy induced peripheral

neurotoxicity. Expert Opin Drug Saf 2004;6:535-46.

56. London Z, Albers JW. Toxic neuropathies associated with

pharmaceutic and industrial agents. Neurol Clin

2007;25:257-76.

57. Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zamagni E, Tosi

P, et al. Neuropathy in multiple myeloma treated with

thalidomide. Neurology2007; 69:573-81.

58. Dimopoulos M, Eleutherakis-Papaiakovou M. Adverse

effects of thalidomide administration in patients with

neoplastic diseases. Am J Med 2004;117:508-15.

59. Cavaletti G, Gilardini A, Canta A, Rigamonti L, Rodrguez-

Menedez V, Ceresa C, et al. Bortezomib-induced peripheral

neurotoxicity: a neurophysiological and pathological study

in the rat. Exp Neurol 2007;1:317-25.

60. Plotkin S, Wen PY. Neurologic complications of cancer

therapy. Neurol Clin N Am21;2003:279-318.

61. Albers J, Chaudhry V, Cavaletti G, Donehower R.

Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin

and related compounds. Cochrane Database of Systematic

Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD005228. DOI:

10.1002/14651858.CD005228.pub2.

62. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R. Prevention of

Oxaliplatin related neurotoxicity by calcium and magnesium

infusions: a retrospective study of 161 patients receiving

Oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and leucovorin

for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res

2004;10:4055-61.

63. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Morel A, Poirier AL, Berger V,

Gamelin E, et al. Oxaliplatin-related neurotoxicity: interest

of calcium-magnesium infusion and no impact on its

efficacy.J Clin Oncol 2008;26(7):1188-9.

64. Armstrong CM, Cota G. Calcium block of Na+ channels and

its effect on closing rate. PNAS1999;96(7):4154-7.

65.Nikcevich DA, Grothey A, Sloan JA, Kugler JW, Silberstein

PT, Dentchev T, et al. Effect of intravenous calcium and

magnesium (IV CaMg) on oxaliplatin-induced sensoryneurotoxicity (sNT) in adjuvant colon cancer: Results of the

phase III placebo-controlled, double-blind NCCTG trial

N04C7. J Clin Oncol 2008;20:4009.

66. Hochster HS, Grothey A, Shpilsky A, Childs BH. Effect of

intravenous (IV) calcium and magnesium (Ca/Mg) versus

placebo on response to FOLFOX+bevacizumab (BEV) in the

CONcePT trial. J Clin Oncol 2008;26:280.

67. Ishibashi K, Okada N, Miyazaki T, Sano M, Ishida H. Effect

of calcium and magnesium on neurotoxicity and blood

platinum concentrations in patients receiving mFOLFOX6

therapy: a prospective randomized study. Int J Clin

Oncol2010;15(1):82-7.

68. Walker M, Ni O. Neuroprotection during chemotherapy: asystematic review. Am J Clin Oncol 2007;30(1):82-92.

69. Gamelin L, Capitain O, Morel A, Dumont A, Traore S, Anne

le B, et al. Predictive factors of oxaliplatin neurotoxicity: the

involvement of the oxalate outcome pathway. Clin Cancer

Res2007;13(21):6359-68.

70. Visovsky C, Collins M, Abbott L, Aschenbrenner J,

HartPutting C. Putting Evidence Into Practice: Evidence-

Based Interventions for Chemotherapy-Induced

Peripheral Neuropathy. Clinical J Oncol Nurs

2007;11(6):901-13.

71. Hilpert F, Sthle A, Tom O, Burges A, Rossner D, Spthe K,

et al.Neuroprotection with amifostine in the first-line

treatment of advanced ovarian cancer with carboplatin/

paclitaxel-based chemotherapy--a double-blind, placebo-

controlled, randomized phase II study from the

Arbeitsgemeinschaft Gynkologische Onkologoie (AGO)

Ovarian Cancer Study Group. Support Care Cancer

2005;13(10):797-805.

72. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, Fronzoni M, Catalano G.

Neuroprotective effect of reduced glutathione on cisplatin-

based chemotherapy in advanced gastric cancer: a

randomized double-blind placebo-controlled trial. JClin

Oncol1995;13(1):26-32.

73.Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca R, Giordani P,

Baldelli AM, et al. Neuroprotective effect of reduced

glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced

colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-

controlled trial.JClin Oncol2002;20(16):3478-83.

74. Smyth JF, Bowman A, Perren T, Wilkinson P, Prescott RJ,

Quinn KJ, et al. Glutathione reduces the toxicity and

improves quality of life of women diagnosed with ovarian

cancer treated with cisplatin: results of a double-blind,

randomised trial. Ann Oncol1997;8(6):569-73.


24/25


126

75. Lin PC, Lee MY, Wang WS, Yen CC, Chao TC, Hsiao LT, et al.

N-acetylcysteine has neuroprotective effects against

oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy in colon cancer

patients: preliminary data. Support Care

Cancer2006;14(5):484-7.76. Gwag BJ, Sessler FM, Robine V, Springer JE. Endogenous

glutamate levels regulate nerve growth factor mRNA

expression in the rat dentate gyrus. Mol Cells1997;7(3):425-

30.

77. Wang WS, Lin JK, Lin TC, Chen WS, Jiang JK, Wang HS, et

al. Oral glutamine is effective for preventing oxaliplatin-

induced neuropathy in colorectal cancer patients.

Oncologist2007;12(3):312-9.

78. Strasser F, Demmer R, Bhme C, Schmitz SF, Thuerlimann

B, Cerny T, et al. Prevention of docetaxel- or paclitaxel-

associated taste alterations in cancer patients with oral

glutamine: a randomized, placebo-controlled, double-blind

study. Oncologist2008;13(3):337-46.79. Stubblefield MD, Vahdat LT, Balmaceda CM, Troxel AB,

Hesdorffer CS, Gooch CL. Glutamine as a neuroprotective

agent in high-dose paclitaxel-induced peripheral neuropathy:

a clinical and electrophysiologic study. Clin Oncol (R Coll

Radiol). 2005;17(4):271-6.

80. Savarese DM, Savy G, Vahdat L, Wischmeyer PE, Corey B.

Prevention of chemotherapy and radiation toxicity with

glutamine. Cancer Treat Rev2003;29(6):501-13.

81. Vahdat L, Papadopoulos K, Lange D, Leuin S, Kaufman E,

Donovan D, et al. Reduction of paclitaxel-induced peripheral

neuropathy with glutamine. Clin Cancer

Res2001;7(5):1192-7.

82. Cassidy J, Bjarnason A, Hickish T. Randomized double blind

(DB) placebo (plcb) controlled phase III study assessing the

efficacy of xaliproden (X) in reducing the cumulative

peripheral neuropathy (PSN) induced by oxaliplatin (Ox)

and 5-FU/LV combination (FOLFOX4) in 1st line treatment

of patients (pts) with metastatic colorectal cancer. JClin

Oncol2006;24(18S):3507.

83.Roberts JA, Jenison EL, Kim K, Clarke-Pearson D, Langleben

A. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-

controlled, dose-finding study of ORG 2766 in the prevention

or delay of cisplatin-induced neuropathies in women with

ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;67(2):172-7.

84. van Gerven JM, Hovestadt A, Moll JW, Rodenburg CJ,

Splinter TA, van Oosterom AT, et al. The effects of an ACTH

(4-9) analogue on development of cisplatin neuropathy in

testicular cancer: a randomized trial. J

Neurol1994;241(7):432-5.

85. Davis ID, Kiers L, MacGregor L, Quinn M, Arezzo J, Green

M, et al. A randomized, double-blinded, placebo-

controlled phase II trial of recombinant human leukemia

inhibitory factor (rhuLIF, emfilermin, AM424) to prevent

chemotherapy-induced peripheral neuropathy.Clin

Cancer Res2005;11(5):1890-8.

86. Pace A, Savarese

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