Nuevas estrategias en el Tratamiento de Micosis...

Nuevas estrategias en el Nuevas estrategias en el Tratamiento de Micosis Tratamiento de Micosis

SistémicasSistémicas

Dr. Gustavo Sánchez HuertaDr. Gustavo Sánchez Huerta

Pediatra InfectólogoPediatra Infectólogo

Maestro en MedicinaMaestro en Medicina

Subdirección MédicaSubdirección Médica

H. Infectología C.M.N. “La Raza”H. Infectología C.M.N. “La Raza”

� La sobrevida de pacientes con enfermedades crónicas y que comprometen el sistema inmune es cada vez mayor

Los riesgos…

El contexto…El contexto…El contexto…El contexto…El contexto…El contexto…El contexto…El contexto…

Los riesgos…

� VIH/SIDA, pacientes con cáncer (quimioterapia = neutropenia) y pacientes trasplantados (tratamiento inmunosupresor)

� Procedimientos invasivos, tratamiento con antimicrobianos de amplio espectro y glucocorticoides, uso de nutrición parenteral, diálisis peritoneal y hemodiálisis

� Elevada morbi-letalidad

� Diagnóstico difícil:

� “Cambio” epidemiológico

Problemas derivados de las Problemas derivados de las Problemas derivados de las Problemas derivados de las Problemas derivados de las Problemas derivados de las Problemas derivados de las Problemas derivados de las infecciones sistémicas por hongos…infecciones sistémicas por hongos…infecciones sistémicas por hongos…infecciones sistémicas por hongos…infecciones sistémicas por hongos…infecciones sistémicas por hongos…infecciones sistémicas por hongos…infecciones sistémicas por hongos…

� “Cambio” epidemiológico

� Nuevas consideraciones y alternativas de tratamiento

� Resistencia

Los posibles escenarios…Los posibles escenarios…Los posibles escenarios…Los posibles escenarios…Los posibles escenarios…Los posibles escenarios…Los posibles escenarios…Los posibles escenarios…Condición Estrategia Observaciones

Factores de Riesgo

Profilaxis Evita infección

Evita FR + Clínica Tx. Anticipado

Evita enfermedad (?)

FR + Clínica + Lab/Gab

Tx. Empírico Limita daño

FR + Clínica + Lab/Gab + Evidencia

Microbiológica

Tx. DirigidoReduce

mortalidad

� La mayoría de las infecciones nosocomiales por hongos son causadas por especies del género CandidaCandida

� Sin embargo, tienen importancia creciente las

El conocimiento previo…El conocimiento previo…El conocimiento previo…El conocimiento previo…El conocimiento previo…El conocimiento previo…El conocimiento previo…El conocimiento previo…

Sin embargo, tienen importancia creciente las especies de

– Aspergillus,

– Zygomicetos (Absidia, Cunninghamella, Rhizomucor y Rhizopus) y

– Cryptococcus neoformans

� Otras aparecen: Fusarium sp., Scedosporium sp.

� Aparecen especies de Candida NONO--albicansalbicans:

––Candida glabrataCandida glabrata

Epidemiología…Epidemiología…Epidemiología…Epidemiología…Epidemiología…Epidemiología…Epidemiología…Epidemiología…

––Candida glabrataCandida glabrata

––Candida parapsilosisCandida parapsilosis

––Candida tropicalisCandida tropicalis

––Candida kruseiCandida krusei

CID 2002; 35: 1073 - 80

Candidiasis invasoraCandidiasis invasora

� Causa frecuente de infección hematógena intrahospitalaria (desde 2º lugar)

� Se identifica con frecuencia en UCI� Se identifica con frecuencia en UCI

� Mortalidad 40 a 75 %

� Infección fúngica más frecuente en pacientes con factores de riesgo

Mycoses 2004; 47: 263


Especie Tumor sólidoNeoplasia

hematológicaTotal

C. albicans 70 (77.7%) 36 (22.6%) 121 (48.5%)

C. glabrata 4 (4.4%) 13 (8.1%) 24 (9.6%)C. glabrata 4 (4.4%) 13 (8.1%) 24 (9.6%)

C. tropicalis 7 (7.7%) 14 (8.8%) 28 (11.2%)

C. parapsilosis 9 (10%) 13 (8.1%) 28 (11.2%)

C. krusei 2 (0.05%) 13 (8.1%) 22 (8.8%)

Otros 8 (8.8%) 12 (7.54%) 26 (10.4%)

Fungemia persistente

47 73 120

Total 90 159 249

CID 1999; 28: 1071

EspecieHPCMNSXXI 1991 - 2003

% NA y LANúmero Porcentaje

Candida albicans 182 54.8 54

Candida spp 53 15.9 No reportan

Especies de Especies de Especies de Especies de Especies de Especies de Especies de Especies de CandidaCandidaCandidaCandidaCandidaCandidaCandidaCandida en en en en en en en en Hemocultivo…Hemocultivo…Hemocultivo…Hemocultivo…Hemocultivo…Hemocultivo…Hemocultivo…Hemocultivo…

Candida spp 53 15.9 No reportan

C. parapsilosis 48 14.4 15

C. tropicalis 33 9.9 8

C. krusei 8 2.4 1.6

C. guilliermondii

4 1.2 No reportan

C. glabrata 3 0.9 16

C. famata 1 0.3 No reportan

TOTAL 332 99.9 94.64

Especie

HPCMNSXXI

1991 – 2003 1998 - 2005

(%) Número %

Candida albicans 54.8 29 38.7

Candida spp 15.9 6 8

C. parapsilosis 14.4 14 18.7

20

Los cambios…Los cambios…Los cambios…Los cambios…Los cambios…Los cambios…Los cambios…Los cambios…

C. tropicalis 9.9 15 20

C. krusei 2.4 3 4Candida

guilliermondii1.2 3 4

C. glabrata 0.9 2 2.7

C. famata 0.3 1 1.3

C. lusitaniae NR 1 1.3

C. rugosa NR 1 1.3


� Factores de riesgo para Candidemia

– Líneas intravasculares

– Catéter urinario

– Uso de antibióticos de amplio espectro (> 3 d)– Uso de antibióticos de amplio espectro (> 3 d)

– Intubación endotraqueal

– Cirugía abdominal (y otras cavidades)

– Nutrición parenteral

– Malnutrición

– Hospitalización prolongada

– UCI

Curr Inf Dis Rep 1999;1:245

Especie Fuente Factores

condicionantes

C. albicans Endógena (TGI) Neutropenia, mucositis,

catéteres.

C. glabrata Endógena Tumor sólido, cirugía

abdominal, azoles.

C. parapsilosis Endógena y

exógena Catéter, NPT, prótesis

valvular.

Epidemiología…Epidemiología…

C. tropicalis Endógena Neutropenia, mucositis.

C. krusei Endógena Neutropenia, azoles.

C. lusitaniae Endógena, exógena

Neutropenia, leucemia.

C. guilliermondii Endógena Neutropenia.

C. dublinensis Endógena Neutropenia, mucositis,

HIV. c.

� Peso bajo al nacer (< 1500 g)

� Prematurez (< 34 semanas)

� Enfermedad hematológica maligna

� Neutropenia

Factores de riesgo para infección Factores de riesgo para infección Factores de riesgo para infección Factores de riesgo para infección Factores de riesgo para infección Factores de riesgo para infección Factores de riesgo para infección Factores de riesgo para infección por especies de Cna…por especies de Cna…por especies de Cna…por especies de Cna…por especies de Cna…por especies de Cna…por especies de Cna…por especies de Cna…

� Nutrición parenteral total

� Esteroides

� Bloqueadores H2

� Tratamiento previo con antifúngicos

� Uso de Fluconazol

� Catéteres intravasculares

� Estancia en una UCI

� Uso de antimicrobianos de amplio espectro

Perfiles de susceptibilidad…Perfiles de susceptibilidad…Especie

Flucon.

Itracon. Voricon. Posacon. Amfot. B Equinoc.

Candida

albicansS S S S S S

Candida

glabrata

S -DD

a R

S - DD

a R

S - DD

a R

S - DD

a RS - I S

Candida

parapsilosisS S S S S S - R

Candida

tropicalisS S S S S S

Candida

Krusei (5 –FC)

R S - R S S S - I S

Candida

guilliermondiiS S S S R S

Candida

lusitaniaeS S S S R S

� La susceptibilidad puede ser prevista de acuerdo con las diferentes especies de Candida identificadas

Por esta razón, la identificación de las

Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la resistencia a antifúngicos…resistencia a antifúngicos…resistencia a antifúngicos…resistencia a antifúngicos…resistencia a antifúngicos…resistencia a antifúngicos…resistencia a antifúngicos…resistencia a antifúngicos…

� Por esta razón, la identificación de las especies de Candida y otras especies de hongos tiene mayor importancia

� El estudio de su perfil de sensibilidad “In vitro” NO es una práctica rutinaria, pero se recomienda…

� Debe determinarse periódicamente la distribución de las especies de Candidaprevalentes en cada unidad

Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…

prevalentes en cada unidad

� Esto especialmente cuando la profilaxis antifúngica es una práctica rutinaria

� Se recomienda realizar pruebas de susceptibilidad en infecciones graves por Candida

� Las infecciones por CandidaCandida lusitaniaelusitaniae, C. glabrata C. kruseiC. glabrata C. krusei y C.C. gulliermondigulliermondideben vigilarse cuidadosamente por el riesgo de desarrollar resistencia

Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la Implicaciones clínicas de la resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…resistencia…

riesgo de desarrollar resistencia secundaria

� La Resistencia “in vitro” se asocia a una alta pero NO absoluta probabilidad de fracaso terapéutico

� Polienos:

� Amfotericina B

� Azoles:

� Itraconazol

Medicamentos Antifúngicos.Medicamentos Antifúngicos.Medicamentos Antifúngicos.Medicamentos Antifúngicos.Medicamentos Antifúngicos.Medicamentos Antifúngicos.Medicamentos Antifúngicos.Medicamentos Antifúngicos.

� Itraconazol

� Fluconazol

� Voriconazol

� Posaconazol

� Equinocandinas:

� Caspofungina

� Anidulafungina

� Micafungina

� Fluocitosina

•• Alteración en la membrana:Alteración en la membrana:

Amfotericina B (Am-B)

•• Inhibición de la síntesis de ADN y ARN:Inhibición de la síntesis de ADN y ARN:

Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.

5 – Fluocitosina (5-FC)

•• Inhibición de la síntesis de Ergosterol:Inhibición de la síntesis de Ergosterol:

Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Pozaconazol, Ravuconazol.

•• Inhibición de la síntesis de Glucanos:Inhibición de la síntesis de Glucanos:

Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina y Anidulafungina).

Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los AntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicos

Medicamento Dosis Vía Intervalo

Amfotericina B 0.5 a 0.7 mg/Kg IV c / 24 hAmfotericina B 0.5 a 0.7 mg/Kg IV c / 24 h

Micafungina 2 a 4 mg/kg IV c / 24 h

Anidulafungina 1.5 mg/Kg IV c / 24 h

Caspofungina 50 mg/m2/SC IV c / 24 h

Fluocitosina 100 mg/Kg/día IV c / 6 h

• La cinética de la Amf-B es similar en RN y

adultos

• Existen relativamente pocos ensayos con

Consideraciones PediátricasConsideraciones PediátricasConsideraciones PediátricasConsideraciones PediátricasConsideraciones PediátricasConsideraciones PediátricasConsideraciones PediátricasConsideraciones Pediátricas

• Existen relativamente pocos ensayos con

presentaciones diferentes al Deoxicolato

• La eliminación de la 5-FC es directamente

proporcional a la velocidad de filtración

glomerular

• Es por esto que debe ser estrechamente

vigilada en lactantes pequeños y RN

• En general las Equinocandinas han sido

evaluadas en Neonatos y lactantes

• Es mas adecuado calcular la dosis de

Caspofungina en mg/metro cuadrado de


Caspofungina en mg/metro cuadrado de

superficie corporal

• Los RN pueden necesitar dosis de

Micafungina de hasta 10 a 12 mg/Kg

• Las Equinocandinas son seguras y eficaces

en niños

Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los Dosis Pediátricas de los AntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicosAntifúngicos

Medicamento Dosis Vía Intervalo

Fluconazol12 mg/Kg (DI) IV,

VOc /12 hFluconazol

6 mg/Kg (DM) VOc /12 h

Itraconazol 5 mg/Kg VOc / 12 a

24 h

Voriconazol6 mg/Kg (DI)

3 mg/Kg (DM)

IV, VO

c / 24 h

Posaconazol N/D VOc / 6 a 12

h

• El Fluconazol se elimina rápidamente en los

niños

• El Itraconazol alcanza niveles séricos mas

bajos que el adulto y por eso se recomiendan


bajos que el adulto y por eso se recomiendan

dos dosis al día

• En general, los niños requieren dosis

mayores de Voriconazol


Candidemia Candidemia (o sospecha) en Pacientes en Pacientes NO NO –– Neutropénicos:Neutropénicos:

• Primera opción:

• Fluconazol• Fluconazol

• Alternativa(s):

• Equinocandinas:

• Caspofungina

• Micafungina

• Anidulafungina


Candidemia en Pacientes NO Candidemia en Pacientes NO ––Neutropénicos:Neutropénicos:

• Recomendaciones:• Recomendaciones:

• Equinocandinas en pacientes con enfermedad moderada a grave con exposición reciente a los azoles.

• Fluconazol en pacientes menos graves sin exposición a azoles.

• Mismo criterio en niños.



• Recomendaciones:

• Pasar de equinocandina a fluconazol cuando se identifiquen cepas susceptibles (paciente estable).

• Para infecciones por Candida glabrata se prefieren Equinocandinas (NO transición a azoles = verificar susceptibilidad a azoles)

• Cuando se inició con Azoles y la respuesta clínica es buena (con cepas susceptibles) continuar

tratamiento




• Para infecciones por Candida parapsilosis = Fluconazol

• Cuando se inició con equinocandinas, los cultivos de control son negativos o la cepa es susceptible = Continuar equinocandinas




• La Amfotericina B (Desoxicolato o Liposomal) son alternativas cuando hay intolerancia o no se dispone de otras drogas.

• En pacientes estables se puede considerar pase a Fluconazol.



• Recomendaciones:• El Voriconazol es una alternativa en casos • El Voriconazol es una alternativa en casos

de Candidemia por C. krusei o C. glabratasusceptibles.

• La duración del tratamiento en ausencia siembras es de dos semanas a partir de la negativización de los cultivos y mejoría clínica.

•• Retirar catéteres colonizadosRetirar catéteres colonizados.


Candidemia en Pacientes Candidemia en Pacientes Neutropénicos:Neutropénicos:

• Primera opción:• Primera opción:

• Equinocandinas:

• Caspofungina

• Micafungina

• Anidulafungina




• Considerar Fluconazol en pacientes con enfermedad moderada a grave sin exposición reciente a los azoles.

• Voriconazol en pacientes en quienes se desea cubrir hongos filamentosos.




• Para infecciones por Candida glabrata se prefieren Equinocandinas.

• La Amfotericina B es una opción.

• Cuando se inició con Azoles y la respuesta

clínica es buena (con cepas susceptibles o

cultivos negativos) continuar tratamiento.




• Para infecciones por Candida parapsilosis = Fluconazol o Amfotericina B.

• Cuando se inició con equinocandinas, los cultivos de control son negativos o la cepa es susceptible = Continuar equinocandinas




• En casos de Candidemia por C. krusei se recomienda usar Equinocandina, Amfotericina B o Voriconazol.

• La duración del tratamiento en ausencia siembras es de dos semanas a partir de la negativización de los cultivos y mejoría clínica.

• Retirar catéteres colonizados.


SospechaSospecha de Candidemia en Pacientes de Candidemia en Pacientes Neutropénicos:Neutropénicos:

• Primera opción:• Primera opción:

• Medicamentos:

• Amfotericina B

• Caspofungina

• Voriconazol

• Alternativa:

• Fluconazol (Sin exposición previa)


Candidiasis Neonatal:Candidiasis Neonatal:

• Primera opción:

• Medicamentos:

• Amfotericina B (Sin IVU)

• Fluconazol


Candidiasis Neonatal:Candidiasis Neonatal:


• La duración del tratamiento es por un mínimo de 3 semanas.semanas.

• Atención con enfermedad en SNC y Vías Urinarias.

• Cuidado con siembras a Hígado y Bazo

• Precaución con Equinocandinas.

• Retirar catéteres.

• Considerar profilaxis con Fluconazol en Neonatos menores a 1000 g (vigilancia estrecha)


Condición Tx. PrimarioTx.

Alternativo

Cistitis Cistitis asintomática

Sin Tx. Sin Tx.

Cistitis sintomática

Fluconazol

(2 sem)

Amfot. B

(1 – 7 días)

PielonefritisFluconazol

(2 s)

Amfot. B

(2 s)



Alternativo

Diseminada FluconazolDiseminada Crónica

Fluconazol

Amfot. BEquinocandina

OsteoarticularFluconazol

Amfot. B

Fluconazol

Amfot. B

Artritis sépticaFluconazol

Amfot. B

Equinocandina

Amfot. B



Alternativo

Amfot. B* Amfot. BEndooftalmitis

Amfot. B*

Fluconazol

Amfot. B

Voriconazol

SNCAmfot. B*

FluconazolFluconazol

EndocarditisAmfot. B*

EquinocandinaFluconazol



Alternativo

Amfot. BPericarditis

Miocarditis

Amfot. B

Fluconazol

Equinocandina

Fluconazol

Tromboflebitis

Supurativa

Amfot. B

Fluconazol

Equinocandina

Fluconazol



Alternativo

DispositivosAmfot. B*

FluconazolDispositivosEquinocandina

Fluconazol

Vía respiratoria baja

No requiere

EsofágicaFluconazol

Equinocandina

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

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