PharmaMar: Una Aplicación de la Teoría deOpciones Reales a la Valoración de Empresas

Farmacéuticas.

Diego Piñeiro Groba1

Junio 2003

1Quiero agradecer a Ángel M. León (CEMFI y Universitat d’Alacant) su ex-traordinaria dedicación como supervisor de esta tesina y el buen trato recibidodurante mi estancia en Alicante. Me he beneficiado notablemente de las conver-saciones mantenidas con algunos de los miembros del Departamento de EconomíaFinanciera, Contabilidad y Marketing. A José M. Jimeno (PharmaMar) y JoséI. Morales (BBVA) por su aporte técnico e infinita paciencia. Al CEMFI por losDerechos de Matrícula 2001-2002, al Banco de España por los Derechos de Ma-trícula 2002-2003 y a Caixa Galicia por la Beca para Estudios de Postgrado enUniversidades y Centros de Investigación 2002-2003. A mis compañeros José P.Carchano, Jordi Esteve, Marcos Sanso, Manuel Díaz, Francisco J. Mencía, RaquelLago y Marta González por esa amistad que tanto aprecio, por las comidas enel Banco de España en las que sin éxito tratábamos de arreglar el mundo y poresas discusiones repletas de ironía. Finalmente a mis padres y mi hermano por sucomprensión y apoyo moral y económico a lo largo de mi vida, esta tesina es tanvuestra como mía.

Resumen

PharmaMar es una filial del grupo Zeltia especializada en la obtención de

fármacos oncológicos de origen marino. Todos los compuestos que la empresa

ha patentado se encuentran en fase de investigación y desarrollo. Por ello, la

determinación de su precio ha de tener en cuenta la cartera de patentes, la

probabilidad de que un proyecto fracase, la incertidumbre sobre el tamaño

de la inversión y las expectativas acerca de los flujos de caja futuros.

Para cada uno de los productos patentados se permitirá el abandono del

proyecto cuando los costes sean mayores y/o los flujos de caja menores de

lo esperado. Mediante dicha flexibilidad puede recogerse el comportamien-

to racional de la Compañía y se presenta como alternativa a la valoración

tradicional por descuento de flujos de caja.

1 Introducción

¿Cómo valorar una empresa en la que todos sus compuestos están en fase de

desarrollo?.

A medida que se vayan aprobando los productos para su comercialización,

se irán generando ingresos tanto por ventas directas en Europa, donde Phar-

maMar pretende encargarse de la distribución, como por el cobro de royaltis

y licencias en el resto del mundo1.

El elevado riesgo de la inversión en investigación y desarrollo de las em-

presas del sector de la Biotecnología2 y la incertidumbre sobre los costes de

la investigación y flujos de caja futuros, complican la valoración y convierten

a ésta en uno de los grandes retos a los que se enfrenta un analista financiero.

Las estimaciones de los analistas indican que PharmaMar representa el

80-90% de la valoración de Zeltia, el resto se correspondería con el negocio

tradicional de la Compañía (insecticidas, pinturas, tratamiento y decoración

de maderas, etc.) y con las sociedades de reciente creación como Neurophar-

ma y Genómica, sin embargo, no hay consenso en cuanto al precio objetivo

de las acciones de Zeltia, lo que da una idea de la dificultad de la valoración

de PharmaMar.

La utilización de un método que tenga en cuenta la inversión en inves-1En Agosto de 2001 PharmaMar firma un acuerdo de licencia y desarrollo conjunto con

Ortho Biotech Products L.P., filial de Johnson & Johnson, para su compuesto Yondelis.Las características más relevantes del contrato son las siguientes: PharmaMar se en-

cargará de la comercialización en Europa mientras que Ortho Biotech lo hará en el restodel mundo; PharmaMar percibirá como royalty sobre ventas entre el 11,25% y el 19% enfunción del volumen vendido; Ortho Biotech pagó en Noviembre de 2001, US$20m a Phar-maMar como compensación por los costes de la inversión para el desarrollo del producto;Ortho Biotech desembolsaría el 65% de la subsiguiente inversión en I+D; PharmaMar seráel proveedor del compuesto a nivel mundial.

2Se puede definir Biotecnología en un sentido amplio como la aplicación de organismos,componentes o sistemas biológicos para la obtención de bienes y servicios de utilidad parael hombre, siendo una de sus contribuciones más importantes el diagnóstico y tratamientode enfermedades consideradas incurables.

1

tigación y desarrollo, la consecución de patentes, la probabilidad de que un

proyecto fracase y la elevada volatilidad tanto de costes como de flujos de

caja libres, permitirá una buena aproximación al precio de PharmaMar y,

por extensión, al de las acciones de Zeltia.

Pero no basta con un modelo que describa adecuadamente las caracterís-

ticas del sector farmacéutico, sino que, además, ha de considerarse el compor-

tamiento racional de la Empresa. Actuando óptimamente, ésta, abandonará

un proyecto cuando el valor esperado del mismo sea inferior a la inversión

marginal. Esta mayor flexibilidad, que puede recogerse mediante la apli-

cación de la teoría de opciones reales, hace que la valoración final no sea el

resultado de la aplicación de un modelo tradicional de descuento de flujos de

caja.

Se utilizará la simulación de Monte Carlo y para cada una de las sendas

se determinará, en su caso, el momento óptimo de ejercicio de la opción

de abandono sobre la base del algoritmo de Longstaff y Schwartz (2001),

comparándose la inversión marginal con la expectativa futura de flujos de

caja libres. Esta metodología ha sido utilizada recientemente para valorar

patentes y proyectos de investigación y desarrollo en Schwartz (2001), artículo

sobre el que se construye este trabajo, pero también empresas de INTERNET

en Schwartz y Moon (2001) o licencias de taxi en Albertí (2002).

Se pondrá precio a los compuestos que PharmaMar tiene tanto en fase

clínica como en fase preclínica, es decir, se tratará cada producto aislada-

mente, para agregarlos después y obtener así la valoración como suma de

partes tras añadir el montante que la Empresa tiene en caja.

En la sección 2 se indicarán las características de la Compañía objeto de

valoración y del entorno en el que opera; en la sección 3 se presentarán los

procesos de costes y flujos de caja libres; en la sección 4 se explicarán tanto el

2

procedimiento de resolución como el algoritmo de Longstaff y Schwartz apli-

cado a proyectos de investigación y desarrollo; en la sección 5 se describirán

los datos; en la sección 6 se mostrarán los resultados obtenidos y el pertinente

análisis de sensibilidad; en la sección 7 se plantearán posibles extensiones;

para finalizar con las conclusiones en la sección 8.

2 PharmaMar: I+D y entorno

PharmaMar es una filial del grupo Zeltia, con sede central en Colmenar Viejo

(Madrid), cuyo objeto es el descubrimiento y desarrollo de nuevos medica-

mentos de origen marino, especializándose en fármacos oncológicos. Esta

condición de filial de Zeltia ha sido determinante para poder afrontar el

elevado coste de investigación y desarrollo, ya que de otro modo hubiese sido

muy difícil captar los fondos necesarios para desarrollar el proyecto, no sólo

por el riesgo inherente a una empresa biotecnológica, sino también por el

tiempo que transcurre hasta que una inversión rinde beneficios.

Puede caracterizarse el sector en el que opera PharmaMar a partir de las

características que se señalan a continuación:

• La fracción de compuestos descubiertos o sintetizados que se comer-cializa es mínima, de cada 5.000-10.000 moléculas evaluadas 1 llegará

al mercado3.

• El proceso de desarrollo de un compuesto puede durar 10-15 años ysuperar los 400 millones de euros4, involucrando una serie de etapas

que pueden solaparse en el tiempo:3Kelly (2003); Tang (2002).4DiMasi, Hansen y Grabowski (2003); Kelly (2003); Grabowski (2002a).

3

— Descubrimiento. Se identifican nuevas moléculas que potencial-

mente producen el cambio deseado en el sistema biológico, en mu-

chos casos por accidente o suerte.

— Investigación básica / Fase preclínica. A partir de estudios en

laboratorio y sobre animales se explora la actividad farmacológica

y el posible uso terapéutico. También se busca determinar la toxi-

cidad, la dosis adecuada y la estabilidad. Cuando se completa esta

fase se solicita la autorización para las pruebas en seres humanos.

— Clínica. Se realizan estudios sobre personas sanas y pacientes

voluntarios, aunque cuando la patología es el cáncer es frecuente

que únicamente se traten enfermos. La secuencia es la que sigue:

se determina la tolerancia, los efectos farmacológicos y los pa-

trones de absorción, distribución y eliminación (fase I); se evalúa

el efecto terapéutico del fármaco objeto de estudio observándose

el porcentaje de pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de

respuesta (fase II); se confirma dicha efectividad, se analizan posi-

bles reacciones adversas y se compara la eficacia y seguridad del

medicamento con las del tratamiento estándar (fase III).

— Aprobación en su caso por parte de la autoridad competente. Ac-

tualmente el entorno regulatorio aprueba para su comercialización

únicamente aquellos fármacos realmente novedosos, para los que

se pretende reducir el tiempo de llegada al mercado.

— Una vez aprobado el producto para su comercialización continúa

la investigación para identificar, en su caso, nuevos efectos secun-

darios derivados del uso a largo plazo (fase IV).

• Cabe considerar aspectos éticos, científicos, comerciales y regulatorios.

4

Numerosos estudios han coincidido en señalar la importancia de los

derechos de propiedad intelectual en la industria farmacéutica. Los

costes de descubrimiento y desarrollo de un fármaco son muy eleva-

dos mientras que los costes de imitación para poner un medicamento

genérico en el mercado son relativamente reducidos y por ello se trata

de un sector que en ausencia de protección por patente estaría sujeto

a problemas de free-riding. Existe una importante correlación entre el

nivel de protección y el esfuerzo innovador en la industria farmacéuti-

ca5. La mayoría de los compuestos se patentan tras su descubrimiento

y por ello la vida efectiva de la patente6 puede ser muy reducida, lo que

ha llevado a muchos países a realizar esfuerzos para compensar a la in-

dustria farmacéutica por sus inversiones7. En media, para los fármacos

comercializados en la década de los 90, la vida efectiva de la patente

fue de 11,75 años aunque parece haberse alcanzado el techo8.

PharmaMar realiza estudios clínicos sobre 4 compuestos que representan

la mayor parte del valor de la compañía, dada la escasa probabilidad de que

una molécula en fase preclínica sea aprobada para su comercialización:

• Yondelis (ET-743). Proviene del tunicado Ecteinascidia turbinata que5Grabowski (2002b).6Se entiende por vida efectiva de la patente el tiempo que transcurre desde que el

fármaco es aprobado para su comercialización hasta que expira la protección de los derechosde propiedad intelectual.

7En Estados Unidos se aprobó la Waxman-Hatch-Act (1984) en virtud de la cual sepodían prolongar las patentes de producto, procedimiento y utilización de medicamentoshasta un máximo de 5 años. En Japón, en 1987, se modificó la legislación de patentesadmitiendo la posibilidad de prolongar las patentes de fármacos. En la Unión Europeaexiste el Reglamento 1768/92 relativo a la creación de un Certificado Complementario deProtección (CCP) para los medicamentos, se trata de un derecho de propiedad industrialque actuaría una vez que la patente hubiese vencido. La duración máxima del CCP sería de5 años y en todo caso la exclusividad de mercado tras la autorización de comercializaciónno excedería los 15 años.

8Grabowski y Vernon (2002), Berndt (2002) y opiniones de los analistas.

5

habita en los mares Caribe y Mediterráneo. Ha sido designado por la

European Medical Evaluation Agency (EMEA) medicamento huérfano9

para el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos (STS), solicitándose

la aprobación para su comercialización en Noviembre de 2001 (actual-

mente en proceso de resolución por la EMEA). En cualquier caso se

espera que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) obligue a

realizar estudios de fase III ya que en Estados Unidos existe un fár-

maco contra esa patología. La contribución de Yondelis para STS a la

valoración total es escasa, pero supondrá, en su caso, que PharmaMar

tiene la capacidad de poner un producto en el mercado lo que reforzará

la imagen de la Compañía. Además la cotización de Zeltia se ha mostra-

do muy sensible al flujo de noticias y por ello la aprobación definitiva

de Yondelis para STS movería notablemente el precio de la acción.

Yondelis también es activo contra otras patologías como pueden ser el

cáncer de mama, ovario o pulmón no microcítico con una incidencia en

la población de importancia, sin olvidar los estudios de combinación.

Destaca su baja toxicidad y al hecho de que no se presenten síntomas

derivados de la aplicación de la quimioterapia convencional como alope-

cia o mucositis.

• Aplidina. Derivado del tunicado Aplidium albicans que habita en el

mar Mediterráneo. De amplio espectro antitumoral, podría obtener la

condición de medicamento huérfano para cáncer medular de tiroides.

Para muchos analistas es el principal compuesto en fase clínica de Phar-9Se concede esta denominación a aquellos fármacos activos contra una patología que

afecta a un porcentaje mínimo de la población y no existe hasta el momento un tratamientoeficaz para la misma. Permite conseguir deducciones impositivas, ayudas a la investigación,revisiones más ágiles por parte de la autoridad competente y garantiza un periodo deexclusividad de mercado de 7 años desde el momento de la aprobación.

6

maMar y es activo, entre otros, contra el cáncer colorectal o linfoma no

Hodgkin.

• Kahalalido-F. Extraído originariamente del molusco Elysia rufescensencontrado en Hawai, ha mostrado niveles de actividad relevantes en

tumores sólidos y prostáticos, siendo el cáncer de próstata el de mayor

incidencia en la población masculina y uno de los de mayor crecimiento.

• ES-285. Obtenido a partir del molusco Mactromeris polynyma que

habita en el Atlántico Norte. Recientemente ha abandonado la fase

preclínica y está en fase I para tumores sólidos.

3 Modelo en tiempo continuo

Con el descubrimiento y patente de unamolécula con potencial uso terapéutico

se inicia un largo proceso. Se incurrirá en una serie de costes en función de

la fase de desarrollo en que se encuentre el compuesto para posteriormente, y

en caso de que haya sido aprobado para su comercialización, percibir ingre-

sos derivados de la venta del producto. La comercialización de un producto

implica que éste ha superado cada una de las fases, donde cada fase lleva

asignada una probabilidad de fracaso, y que no se ha ejercido la opción de

abandono. Una empresa farmacéutica deberá anticipar tanto la demanda

como el precio al que podrá colocar su producto para de este modo analizar

la optimalidad de sus inversiones. Una adecuada valoración ha de susten-

tarse sobre procesos que reflejen lo más fidedignamente posible la evolución

de costes e ingresos.

7

3.1 Dinámica de los costes

La industria farmacéutica, al igual que generación de energía nuclear o los

complejos petroquímicos, se caracteriza por ser intensiva en inversión para

el desarrollo de un proyecto. En media, el descubrimiento y desarrollo de

un fármaco supera los 10 años y los 400 millones de euros. El coste de

la inversión puede ser más incierto que los pagos futuros obtenidos de la

comercialización. Los costes son hundidos y por ello cuando un compuesto

fracasa no se pueden recuperar los recursos invertidos.

Pindyck (1993) utilizó un proceso para el coste esperado hasta vencimien-

to, esto es lo que queda hasta terminar la inversión, de un proyecto cuando la

incertidumbre es elevada, sugiriendo ya su aplicación para describir los costes

de desarrollo de un compuesto en el sector farmacéutico, dicho proceso es el

que se presenta a continuación (véase gráfico 1):

dKf(t) = −Ifdt+ σf(IfKf)12dzf(t) (1)

donde K es el coste esperado real hasta el cambio de fase o aprobación, I

es la tasa de inversión real anual, σ es un parámetro de volatilidad, dz es

la variación de un proceso Gauss-Wiener, f es el indicador de fase (preclíni-

ca, I, II, III y aprobación) y t es el tiempo. El primer término en el lado

derecho de la ecuación (1) actúa como control e indica que con la inversión

se reduce el coste esperado hasta el vencimiento de ésta. El segundo térmi-

no en el lado derecho de la ecuación (1) se corresponde con lo que Pindyck

llamó incertidumbre técnica y hace referencia a la dificultad física, incer-

tidumbre sobre tiempo y esfuerzo necesarios, para completar un proyecto de

inversión10. Obsérvese que aquellas fases con tasas de inversión más elevadas10Hay que tener en cuenta además que es la autoridad competente, y por tanto un or-

ganismo independiente, quien otorga el permiso para realizar estudios sobre seres humanoso para que un fármaco se comercialice.

8

presentan mayor dispersión respecto del coste esperado tal y como se observa

empíricamente11.

El proceso considerado permite obtener una expresión sencilla para inferir

valores razonables del parámetro de volatilidad σ:

V ar( eKf) =σ2

2− σ2K2f (2)

donde eKf es el coste hasta completar la inversión en cada una de las fases.

Se asumirá que dzf no tiene correlación con la cartera de mercado y,

por tanto, no tendrá una prima de riesgo asociada, aunque sí se permitirá

correlación con el proceso de los flujos de caja.

Se desagrega por fases porque las variables consideradas no son indepen-

dientes de la etapa de desarrollo en que se encuentra el compuesto analizado.

3.2 Dinámica del flujo de caja libre

Finalizada la inversión y partiendo de la base de que el fármaco ha conseguido

la aprobación para su comercialización porque se ha mostrado superior a los

medicamentos existentes en el mercado para las patologías contra las que es

activo, irá introduciéndose en el mercado hasta conseguir su pico de ventas.

Alcanzado dicho nivel, se mantendrá hasta el vencimiento de la patente para

luego ver reducidas sus ventas por el efecto de la entrada de los medicamentos

genéricos hasta que el producto desaparece por saturación del mercado u

obsolescencia. Este comportamiento es conocido como el ciclo de vida de

un producto farmacéutico12, que puede describirse a partir de los siguientes

procesos:

• Se impondrá un proceso Geométrico Browniano para el flujo de caja11DiMasi, Hansen y Grabowski (2003).12Bollen (1999); Grabowski, Vernon y DiMasi (2002).

9

libre desde el momento actual hasta el momento en que se alcance el

pico de ventas,

— bajo la medida real,

dC(t) = αC(t)dt+ φC(t)dw1(t) (3)

donde C es el flujo de caja libre real, α es la deriva, φ es un

parámetro de volatilidad y dw1 es la variación de un proceso

Gauss-Wiener. El proceso de Gauss-Wiener estará correlacionado

con la cartera de mercado, por ello, por simplicidad en la valo-

ración se corregirá la deriva de modo que se obtiene:

— bajo la medida neutral al riesgo,

dC(t) = (α− η)C(t)dt+ φC(t)[dw1(t) +η

φdt] (4)

dC(t) = α∗C(t)dt+ φC(t)dw∗1(t) (5)

donde η es la prima de riesgo, α∗ es la deriva ajustada por el

riesgo, dw∗1 es la variación del proceso Gauss-Wiener ajustado por

el riesgo.

El proceso se genera desde el momento actual y su interpretación, hasta

que el compuesto es aprobado para su comercialización, por estar bajo la

medida neutral al riesgo, es la de mejor expectativa sobre flujos de caja

libres futuros.

• Para representar la evolución del flujo de caja libre desde que se alcan-za el pico de ventas hasta que expira la patente se considerarán dos

modelizaciones alternativas:

10

— Un Paseo Aleatorio,

dC(t) = φdw∗2(t) (6)

donde dw∗2 es la variación de un proceso Gauss-Wiener.

— Un proceso Ornstein-Uhlenbeck,

dC(t) = β(θ − C(t))dt+ φdw∗2(t) (7)

donde β es la velocidad de reversión a la media y θ es una variable

aleatoria que representa el valor del flujo de caja libre en el mo-

mento en que se alcanza el pico de ventas.

• Desde el vencimiento de la patente los flujos de caja libres se iránreduciendo por la entrada de los genéricos hasta la desaparición del

producto,

dC(t) = −δaC(τ)dt (8)

donde δ es una constante, a es un indicador de año de convivencia con

medicamentos genéricos y τ el instante en el que se alcanza el pico de

ventas.

Se permitirá correlación entre los procesos Gauss-Wiener de costes y flujo

de caja libres, teniéndose así,

dzf(t)dw∗l (t) = ρfldt (9)

donde l = 1, 2.

Otros artículos, por simplicidad, no consideran dicho ciclo de vida, como

Schwartz (2001) donde se mantiene una tasa de crecimiento constante hasta

la entrada de medicamentos genéricos por expiración de la patente13, con13En las extensiones del artículo se hace referencia a la idoneidad de considerar el ciclo

de vida de un producto farmacéutico.

11

lo que no se recoge la realidad del comportamiento de un fármaco tras la

aprobación, y tal y como se muestra en Bollen (1999) esto distorsiona no

sólo el valor de la compañía sino también el valor de la opción de abandono.

En caso de considerar una tasa de crecimiento instantánea constante hasta

la expiración de la patente se sobrevaloraría la empresa, ya que las ventas

seguirían creciendo una vez alcanzado el pico, y se infravaloraría la opción

de abandono, porque el porcentaje de proyectos abandonados sería menor.

Por ello, a efectos comparativos, se incluirá una tercera modelización con

un proceso Geométrico Browniano hasta la entrada de genéricos a fin de

corroborar dichas afirmaciones. Se denotará modelo 1 a la descripción del

ciclo de vida del producto con Paseo Aleatorio en fase de madurez y será el

modelo de referencia (véase gráfico 2), modelo 2 a la que utiliza un proceso

con reversión a la media y modelo 3 a la que mantiene una tasa de crecimiento

instantánea constante hasta el vencimiento de la patente.

4 Implementación del modelo

4.1 Aproximación discreta

No existe solución analítica que proporcione el valor de la empresa a partir

del modelo expuesto y por ello se utilizará la simulación de Monte Carlo

que además permite hacer análisis de sensibilidad de modo sencillo. Para

poner precio a PharmaMar se utilizará una modificación del algoritmo de

Longstaff y Schwartz (2001), empleado originariamente por los autores para

la valoración de opciones de venta americanas. Se requiere la aproximación

discreta al modelo propuesto en la sección 3 para realizar la simulación de

Monte Carlo y por ello se presenta a continuación la discretización de las ecua-

ciones (1), (5), (6), (7) y (8) respectivamente, siendo la del proceso Ornstein-

12

Uhlenbeck exacta:

Kf(t+∆t) = Kf(t)− If∆t+ σf(IfKf)12 (∆t)

12 ξf (10)

C(t+∆t) = C(t) exp((α∗ − 0.5φ2)∆t+ φ(∆t)12 ε∗1) (11)

C(t+∆t) = C(t) + φ(∆t)12 ε∗2 (12)

C(t+∆t) = υ0 + υ1C(t) + ζ(t+∆t) (13)

C(t+∆t) = C(t)− δa∆tC(τ) (14)

donde ∆t es el paso considerado, ξf , ε∗1 y ε∗2 ∼ N(0, 1) tales que ρfl será

la correlación entre ξf y ε∗l con l = 1, 2, υ0 = θ(1 − exp(−β∆t)), υ1 =exp(−β∆t), ζ(t+∆t) ∼ N(0, φ

2

2β(1− exp(−2β∆t))) y τ el instante en el que

se alcanza el pico de ventas.

4.2 Algoritmo

El algoritmo de Longstaff y Schwartz (2001) se adaptará a las características

del sector farmacéutico tal y como se sugiere en Schwartz (2001). Se basará

en los siguientes supuestos:

Supuesto 1.- La opción de abandono únicamente tiene valor cuando el

compuesto está en fase de desarrollo, ya que una vez entra en el mercado

los flujos de caja libres son positivos y por tanto el abandono del proyecto

nunca es una alternativa óptima. Esta hipótesis se basa en que si ha sido

aprobado para su comercialización es porque ha podido probar su bondad,

incluyéndose la comparación con fármacos que están en el mercado que son

activos contra la misma patología, frente a un organismo independiente y

además dispone de la protección que otorga la patente.

13

Supuesto 2.- La empresa no invertirá o lo hará a la mayor tasa posi-

ble14. Se abandona un proyecto cuando la inversión marginal supera el valor

esperado del mismo, y, en la medida en que la empresa quiera vender el

producto en el mercado el mayor número de años antes de la entrada de los

genéricos, parece natural que invierta a la mayor tasa posible.

Supuesto 3.- No se reiniciará un proyecto una vez se haya ejercido la

opción de abandono. No es esperable que si la Empresa abandona un proyecto

lo recupere más tarde, dado que le quedarán menos años para beneficiarse

de la protección que otorga la patente.

Sea T la vida de la patente que comprende desde el momento actual

hasta el vencimiento de la misma, M Â T el momento en que se perciben

los últimos ingresos por saturación del mercado u obsolescencia del fármaco,

∆t el paso considerado en la discretización, NM = M∆tel número de periodos

por simulación y N el número de sendas.

Considerando los procesos discretizados expuestos en la subsección an-

terior se obtendrán matrices K(i, j) y C(i, j) donde i será el indicador de

senda, j será el indicador de momento y K(i, j) el coste total esperado real

hasta vencimiento que se construye como:

K(i, j) = Kf(i, j) +XqÂf

Kq (15)

donde Kf(i, j) es el coste esperado hasta entrar en la siguiente fase cuando

la senda i se encuentra en fase f en el instante j y Kq representa el coste

total esperado en una fase q15.14Dada la dinámica del coste esperado, esta es la estrategia óptima cuando no hay

correlación entre costes y flujos de caja.15Supongamos que en el momento j el proceso de desarrollo de un compuesto para

una senda i se encuentra en fase II, en ese caso se tendría: K(i, j) = KII(i, j) +KIII +Kaprobacion.

14

Completada la inversión, el valor del proyecto en el momento j condi-

cionado a que no se haya abandonado previamente vendrá dado por½W (i,NM) = C(i,NM)

W (i, j) = exp(−r∆t)W (i, j + 1) + C(i, j) (16)

donde r es el tipo de interés real libre de riesgo.

Sea el valor descontado del proyecto, cuando la inversión no se ha com-

pletado y por tanto la opción de abandono es posible,

exp(−(r + λ)∆t)W (i, j + 1) (17)

donde λ es la probabilidad por unidad de tiempo de que el proyecto fracase

porque no cura ninguna enfermedad, no supera los análisis de toxicidad, no

es aprobado por el organismo competente, etc.

Se regresará el valor descontado del proyecto sobre un conjunto de fun-

ciones básicas (se usarán 9 polinomios como regresores16), construídas a par-

tir de las variables estado en el periodo j, K(i, j) y C(i, j) (véase gráfico

3), obteniéndose el mejor estimador lineal insesgado del valor esperado del

proyecto, cW (i, j). De este modo, el valor en el instante j vendrá dado porW (i, j) =

(0 si cW (i, j) ≺ I∆tcW (i, j)− I∆t si cW (i, j) Â I∆t (18)

con lo que se recoge el comportamiento óptimo ya que cuando la inversión

marginal excede al valor esperado del proyecto la empresa, actuando racional-

mente, lo va a abandonar.

Finalmente, partiendo del momento actual, se avanza por cada una de las

sendas hasta la fecha de vencimiento de la patente o hasta que se ejerce la

opción de abandono, allí donde se ha obtenido que el valor esperado es menor16Alternativamente podrían considerarse funciones básicas de Laguerre, Hermite, Legen-

dre, Chebyshev, Gregenbauer o Jacobi.

15

que la inversión marginal, descontando la inversión realizada y los flujos de

caja resultantes hasta el periodo inicial y haciendo la media para todas las

sendas, obteniéndose así el valor del proyecto.

Adicionalmente y a efectos comparativos se simulará el mismo modelo

sin permitir la opción de abandono con lo que se obtendrá una valoración

basada en el tradicional descuento de flujos de caja.

5 Datos

Los datos utilizados en la simulación se han obtenido a partir de informa-

ción proporcionada por PharmaMar, informes de analistas financieros y la

literatura sobre el sector farmacéutico. Todas las cantidades monetarias se

expresarán en unidades del año 2003.

5.1 Costes

Partiendo de la información proporcionada por PharmaMar acerca de los

costes por paciente sobre el que se experimenta en fase clínica (10.000, 8.000

y 5.000 euros respectivamente para las fases I, II y III), utilizando los datos del

sector farmacéutico que proporciona la literatura en cuanto a número medio

de pacientes sobre los que se realizan estudios en las fases I, II y III (20−100pacientes o individuos sanos, 100 − 500 pacientes y 1.000 − 5.000 pacientesrespectivamente para las fases I, II y III17) y porcentaje que representan

éstos respecto del total (véase tabla 1), pueden inferirse los costes por línea

terapéutica hasta vencimiento de cada una de las etapas del desarrollo de

un compuesto. Se agregarán todos los costes de fase preclínica en una única

partida y se imputarán a las fases I, II y III aquellos gastos que se realizan

de modo paralelo en el tiempo ponderando por el coste total en cada una de17kelly (2003).

16

ellas, para de este modo llegar a los parámetros tal y como aparececen en las

discretizaciones. Se necesita conocer además el número de patologías contra

las que es activo el potencial fármaco para poder obtener el total de costes

a incurrir y así las líneas terapéuticas consideradas serán 7, 7, 3 y 3 para

Yondelis, Aplidina, Kahalalido-F y ES-28518 (véase tabla 2).

Pero ésta sería la realidad de una farmacéutica estándar, mientras que

PharmaMar es una empresa biotecnológica caracterizada por un menor coste

en el desarrollo de sus compuestos de acuerdo a la información proporciona-

da por la Compañía y a opiniones de analistas financieros. La reducción

en costes, que tiene que ver con exploraciones biológicas y contrastes far-

macológicos más eficientes, pero sobre todo con la escasa toxicidad derivada

de la obtención de fármacos a partir de organismos marinos, puede cifrarse

en 13con lo que únicamente se considerarán 2

3de los costes de una empresa

farmacéutica estándar.

Se supondrá que para todo potencial fármaco se firmarán contratos simi-

lares al firmado con Ortho Biotech Products L.P., filial de Johnson & John-

son, para Yondelis, porque PharmaMar carece actualmente de la infraestruc-

tura suficiente como para encargarse de la venta de sus medicamentos en

todo el mundo y por ello se asumirá que la Compañía únicamente incurrirá

en el 35% de los costes desde la finalización de la fase II.

El origen de la simulación será el momento actual, partiéndose desde la

mitad de fase II para Yondelis, el principio de la fase II para Aplidina, la

mitad de la fase I para Kahalalido-F, el inicio de la fase I para ES-285 y

los 5 compuestos en fase preclínica se distribuirán a 1, 1, 5, 2, 2, 5 y 3 años

de finalizar dicha etapa. Bajo esos supuestos los costes esperados hasta la18Para los compuestos en fase preclínica, para los que dado su escaso desarrollo no se

encuentra disponible dicha información, se supondrán 5 líneas terapéuticas.

17

finalización de cada fase, Kf , para cada uno de los productos a partir de los

que se valorará la empresa por suma de partes aparecen recogidos en la tabla

3.

Se necesitará además la duración media de cada una de las fases (3− 10,3, 5, 1, 5, 2, 2, 5, 1, 5 y 2 años respectivamente para las fases de descubrimiento,

preclínica, I, II, III, apobación y IV19) para poder calcular la tasa de inver-

sión anual, If , a partir del coste esperado, así como la varianza de los costes

para poder inferir el parámetro de volatilidad a partir de la ecuación (2) de

la tercera sección, obteniéndose unos valores para σ de 0,96, 0,91, 0,97 y

0,81 respectivamente para las fases preclínica, I, II y III utilizando DiMasi,

Hansen y Grabowski (2003).

5.2 Flujo de caja libre

En media se llega al pico de ventas en el noveno año de comercialización

del producto20, partiéndose de una estimación del mismo, obtenida de los

informes de analistas para los compuestos que la compañía tiene en fase

clínica21. La estimación del pico de ventas (tabla 4), que incorpora los resul-

tados de las terapias de combinación, incluye las ventas fuera de Europa por

ello es relevante conocer la distribución geográfica. En Europa se localizará

el 35% de las ventas, de las que se ocupará PharmaMar y a las que se apli-

cará una cuenta de pérdidas y ganancias representativa del sector en el que

opera la Compañía para llegar al flujo de caja libre (tabla 5), mientras que

por las ventas en el resto del mundo percibirá como royalty un porcentaje de

las mismas tomándose el valor medio del rango considerado en el contrato19Sweeny (2002), Tang (2002) e informes de analistas.20Grabowski, Vernon y DiMasi (2002).21Para las moléculas en fase preclínica se tomará la media de los picos de ventas esti-

mados de los compuestos en fase clínica ponderando por el número de líneas terapéuticas.

18

firmado con J&J (15, 25− 19%).Disponiendo del flujo de caja libre en pico de ventas y de las estima-

ciones del mismo el año de lanzamiento del producto, pueden obtenerse los

parámetros a introducir en la discretización del proceso Geométrico Browniano.

Sea τ 2 el año en que se alcanza el pico de ventas, τ 1 el año de lanzamiento y

0 el momento actual, se pueden calcular la deriva, α, bajo la medida real y

el flujo de caja con el que se inicia la simulación como sigue:

bα = 1

τ 2 − τ 1ln(bC(τ 2)bC(τ 1)) (19)

bC(0) = bC(τ 2) exp(−bατ 2) (20)

Los resultados se presentan en la tabla 4. La deriva bajo la medida real se

corregirá por la prima de riesgo, η = 0, 06, que se corresponde con una β de

1,3 frente al IBEX35, obteniéndose la deriva bajo la medida neutral al riesgo,

α∗. Como parámetro de volatilidad de los flujos de caja libres se considerará

la volatilidad anualizada (considerando el estándar de 252 días de cotización

en un año) de la rentabilidad de las acciones de Zeltia entre Enero y Abril

de 2003, resultando φ = 0, 38. Se partirá de una correlación entre costes

y flujos de caja libres pequeña y de signo negativo tal y como se sugiere

en Schwartz (2001) siendo ésta creciente en valor absoluto con el nivel de

desarrollo del proyecto, entendiendo que la reducción en flujos de caja será

tanto mayor cuando se presenten problemas que obliguen a un mayor coste en

una fase avanzada del proceso de desarrollo, dichas correlaciones se centrarán

en −0, 10 con una separación de −0, 01.Desde la consecución del pico de ventas hasta el vencimiento de la patente

se considerará un Paseo Aleatorio (modelo 1), alternativamente y a efectos

comparativos se considerarán un proceso con reversión al pico de flujo de

caja libre (modelo 2), se escogerá β de forma que el proceso revierta con

19

rapidez22, β = − log(0,9)∆t

, y un Geométrico Browniano (modelo 3) tal y como

se ha indicado en la sección 3. Con la expiración de la patente entrarán los

medicamentos genéricos a competir con los fármacos objeto de análisis hasta

que el producto se extingue por saturación del mercado u obsolescencia. La

caída en las ventas será del 30%, 20%, 15%, 15%, 10% y 10% respectivamente

en cada uno de los 6 años asumidos en la simulación de acuerdo a opiniones

de los analistas.

5.3 Datos generales para implementar la simulación

La probabilidad de que un compuesto llegue a la siguiente fase es del 2%,

65, 48%, 42, 71%, 72, 63% y 80%23 respectivamente para aquellos que están

en fase preclínica, I, II, III y aprobación24. Su contrapartida es tanto la

probabilidad de que el proyecto fracase como la de ejercicio óptimo de la

opción de abandono y por ello el cálculo del parámetro de intensidad de

Poisson λ necesitará de calibración. Se verifica la siguiente relación para la

fase f considerada:

exp(−λTf) = 1− probabilidad(fracasof) (21)

donde Tf hace referencia a la duración temporal hasta la siguiente fase.

Se asumirá por simplicidad que el tipo de interés real, r, es constante.

Partiendo de la tasa anual equivalente del bono alemán a 10 años con fecha

2 de Junio de 2003, i = 3, 73%, y del objetivo de inflación del Banco Central

Europeo, πe = 2%, puede obtenerse el tipo continuo real sin más que aplicar22Véase Dixit y Pindyck (1994), pp. 74-76.23Estas probabilidades se han obtenido de Sweeny (2002) corrigiéndose a la baja la

probabilidad de aprobación por el endurecimiento del entorno regulatorio que imponemayor número de condiciones para la concesión de la autorización para comercializar elfármaco.24Las probabilidades se corregirán linealmente para aquellos productos que no se en-

cuentren al principio de una fase.

20

la expresión:

r = ln(1 + i

1 + πe) = 1, 68% (22)

PharmaMar tiene en caja 120 millones de euros que habrá que añadir al

valor de los compuestos considerados en el análisis.

Existen 200, 7 millones de acciones de Zeltia con lo que podrá deter-

minarse el valor por acción de PharmaMar una vez fijado el precio de la

Compañía.

Para cada compuesto y modelo sugerido se simularán 60.000 sendas con

paso trimestral.

6 Resultados

Utilizando el modelo 1, que describe el flujo de caja libre en la etapa de

madurez del producto con un Paseo Aleatorio y será el de referencia, para un

vector de semillas aleatorias seleccionado al azar, y considerando la opción

de abandono se obtiene un valor para PharmaMar de 1.217,91 millones de

euros del año corriente. El precio sin opción resulta ser 1.201,41 millones de

euros con lo que el valor de la opción real de abandono es de 16,50 millones

de euros.

Estos resultados (véase tabla 6) son semejantes a los que se obtienen con

el modelo 2 que sustituye el Paseo Aleatorio por un proceso de Ornstein-

Uhlenbeck en relación al de referencia, éstos son 1.218,63, 1.202,13 y 16,50

millones de euros respectivamente. En cambio cuando se considera el modelo

3 que no recoge adecuadamente el ciclo de vida del producto manteniendo

una tasa de crecimiento instantánea del flujo de caja libre constante hasta

el vencimiento de la patente los resultados son de 1.883,35, 1.879,04 y 4,31

millones de euros respectivamente. Se muestra, entonces, que cuando por

21

simplicidad no se describe con precisión el ciclo de vida de un fármaco se

sobrevalora la empresa en un 54,64% y se infravalora la opción real como

consecuencia del menor número de abandonos en un 73,88%.

Volviendo al modelo de referencia y analizando cada uno de lo compuestos

individualmente (véanse tablas 7.1, 7.2.1 y 7.2.2), se observa como en la

fase clínica, que es la que aporta la mayor parte del valor de la empresa,

907,59 millones de euros, lo que representa el 82,67% del precio total si se

excluye la cantidad que tiene la empresa en caja, el valor de la opción real

de abandono es de 0,70 millones de euros. Mientras que para los compuestos

en fase preclínica con un aporte al precio total de 190,32 millones de euros

representando el 17,33% del valor excluída la caja de la empresa, el valor de

la opción es de 15,80 millones de euros (95,79% respecto del valor total de

la opción). El ejercicio óptimo de la opción de abandono se concentra en la

fase III para los productos en fase clínica, y en fase preclínica para el resto

(con excepción del primer compuesto en preclínica que por estar próximo a

terminar dicha fase se comporta como un producto en clínica teniendo en

fase III el mayor número de abandonos). El resultado es natural porque

en fase clínica la mayor tasa de inversión se localiza en fase III, y para los

compuestos en fase preclínica no sólo la tasa de inversión en dicha fase es

fuerte sino que, además, el valor descontado de los flujos de caja es menor.

Un compuesto hipotético que estuviese comenzando la fase preclínica,

esto es a 3,5 años de acabar dicha fase en media, tendría un valor con opción

de abandono de 8,33 millones de euros, mientras que su valor sin opción, lo

que es equivalente al tradicional descuento de flujos de caja, sería de -3,57

millones de euros, abandonándose óptimamente el 45,03% de las sendas en la

simulación, con lo que se confirma la necesidad de recoger el comportamiento

racional de la empresa, ya que con el análisis de descuento de flujos de caja no

22

se acometería el proyecto y sí se haría si se recoge, con la opción de abandono,

dicho comportamiento.

Es necesario realizar estática comparativa para analizar el efecto de cam-

bios respecto del escenario base considerado en la simulación sobre el valor

de la empresa y la opción de abandono (véanse tablas 8.1 y 8.2). El análisis

de sensibilidad tiene en algunos casos importantes implicaciones de carác-

ter regulatorio y en otros se obtienen resultados triviales pero que dotan de

robustez al modelo.

Si los costes de PharmaMar fuesen los de una farmacéutica estándar, esto

es 13superiores a los considerados en el marco de referencia el resultado sería

el esperable, un menor valor de la Empresa y mayor valor de la opción de

abandono.

El valor de la Empresa se incrementa tanto con la volatilidad de los costes,

σ, como con la volatilidad del flujo de caja libre, φ. Este es el resultado

habitual en la literatura de valoración. Lo mismo ocurre con la opción de

abandono porque la mayor volatilidad hace que aparezcan sendas con costes

muy elevados y flujos de caja pequeños que van a ser abandonadas.

Con el incremento de la prima de riesgo se reduce el valor de la Empresa y

aumenta el valor de la opción de abandono como consecuencia de una menor

deriva bajo la medida neutral al riesgo del flujo de caja libre hasta que se

alcanza la madurez del producto.

Cuanto mayor es el porcentaje que representa el flujo de caja libre respecto

del total de ventas, mayor es el valor de la Empresa y menor el de la opción de

abandono por el mejor resultado de la Compañía y menor número de sendas

abandonadas.

Cuanto mayor sea la competencia al vencimiento de la patente menor será

el valor del proyecto y mayor el valor de la opción.

23

Cuanto menor sea la tasa de crecimiento del flujo de caja libre, para un

mismo pico de éste, lo que implica un mayor flujo de caja libre desde el

lanzamiento del producto hasta que alcanza su pico, mayor será el valor de

la Compañía y menor el de la opción de abandono.

Partiendo de correlación negativa entre los costes de las distintas fases y

el flujo de caja libre, cuanto mayor es ésta en valor absoluto mayor es el valor

del proyecto y menor el valor de la opción.

Un incremento del tipo de interés real, utilizado como factor de descuento,

provoca una reducción en el valor de la Compañía y un mayor valor de la

opción de abandono.

El efecto de cambios en la duración de la patente es muy relevante desde

el punto de vista de la regulación ya que permite conocer como se compensa

a la Empresa por su I+D a partir de la protección que otorga la patente. Un

año menos de protección supone una caída en el valor de la Compañía del

10,88% mientras que un año más de protección supone un incremento en su

valor del 10,70%. A menor protección mayor valor de la opción de abandono.

Sabiendo que Zeltia tiene 200,7 millones de acciones el precio por acción

de PharmaMar es de 6,07 euros. En la tabla 9 pueden observarse valoraciones

de Zeltia de distintos analistas.

7 Extensiones

La extensión natural sería hacer una valoración más fina, desagregando ca-

da compuesto por líneas terapéuticas, y poner precio a cada una de ellas

individualmente. El valor sin opción no cambiaría pero se esperaría que el

valor con opción creciese, abandonándose en mayor número aquellas líneas

terapéuticas de un compuesto con menor expectativa de ingresos y en menor

número las más rentables. La dificultad máxima sería recopilar la información

24

necesaria para un análisis tan exhaustivo, especialmente para los productos

en fase preclínica.

Adicionalmente podrían modelizarse el tipo de interés nominal, la in-

flación y la amortización.

8 Conclusiones

El modelo expuesto permite valorar empresas farmacéuticas teniendo en

cuenta la probabilidad de que un proyecto fracase y la incertidumbre en cuan-

to al tamaño de la inversión y los flujos de caja futuros. Además, la opción de

abandono recoge el comportamiento racional de la empresa, ya que actuando

óptimamente abandonará un proyecto cuando el flujo de caja esperado sea

inferior a la inversión marginal requerida.Utilizando esta metodología el valor

de PharmaMar resulta ser de 1.217,91 millones de euros.

Los productos farmacéuticos presentan un ciclo de vida que ha de ser

modelizado adecuadamente porque la valoración es muy sensible al modo

en que se describe la realidad. Si por simplicidad se impone una tendencia

constante hasta el vencimiento de la patente se sobrevalora la Empresa en

665,44 millones de euros y se infravalora la opción de abandono en 12,19

millones de euros.

La valoración de los productos en fase clínica utilizando la teoría de op-

ciones reales no difiere sustancialmente de la valoración tradicional por des-

cuento de flujos de caja. Ello es debido a que el porcentaje de sendas aban-

donadas es pequeño, siendo estos compuestos los que aportan la mayor parte

del valor al conjunto por la escasa probabilidad de que un fármaco potencial

en preclínica llegue a comerializarse. Pero la valoración de los compuestos en

fase preclínica requiere la utilización de la teoría de opciones reales porque

es muy sensible a la utilización de uno u otro marco.

25

Es frecuente ver informes de analistas que únicamente valoran la fase

clínica a partir de modelos de descuento de flujos de caja con lo que si se

excluye la caja de la Compañía se recogería el 82,60% del valor con opción.

Pero en muchos casos esto se debe a la necesidad de tomar decisones de

cartera de modo ágil, por lo que se valora la fase clínica, que recoge una

parte sustancial del total, y se hace una imputación de valor más o menos

arbitraria por la fase preclínica. En ese caso, dado que la valoración de la

fase clínica considerando la opción de abandono representa el 82,67% del total

excluyendo la caja, muy cercano al obtenido por descuento de flujos de caja,

la utilización de opciones reales que recojan el comportamiento óptimo de la

empresa puede no ser eficiente porque las ganancias de la mayor precisión

son pequeñas y las pérdidas derivadas de la complejidad y la duración de la

ejecución del programa informático grandes.

A cambio la teoría de opciones reales permite al analista financiero valorar

adecuadamente la fase preclínica, el valor de dicha etapa para PharmaMar es

15,80 millones de euros superior si se considera un modelo de opciones reales

frente a un modelo de descuento de flujos de caja. Permite, además, valorar

no sólo los productos que empiezan la fase preclínica sino también la propia

biblioteca de compuestos marinos.

Pero la mayor contribución de la teoría de opciones reales es la de poder

decidir sobre la bondad de las inversiones a realizar. El descuento de flu-

jos de caja es conservador en tanto no recoge comportamientos óptimos y

podría rechazar proyectos que desde una perspectiva de opciones reales son

rentables.

26

Referencias

[1] Aganda, C. y L. Trigeorgis (2002), “ Full Strategic Real Options

Valuation in Pharmaceuticals: An Application at MedeGine”, Working

Paper.

[2] Albertí, M. (2002), “ Valoración de una Licenia de Taxi: Aplicación de

un Modelo de Opciones Reales”, Tesina CEMFI.

[3] Berndt, E. (2002), “Pharmaceuticals in U.S. Health Care: Determinants

of Quantity and Price”, Journal of Economic Perspectives, vol. 16, no.

4, pp. 45-66.

[4] Bollen, N. (1999), “Real Options and Product Life Cycles”, Management

Science 45, pp. 670-684.

[5] Brandimarte, P. (2002), “Numerical Methods in Finance. A MATLAB

- Based Introduction”, Willey Series in Probability and Statistics.

[6] Campbell, J. y L. Viceira (2002), “Strategic Asset Allocation. Portfolio

Choice for Long-Term Investors”, Oxford University Press.

[7] DiMasi, J., H. Grabowski y J. Vernon (1995), “R&D Costs, Innovative

Output and Firm Size in the Pharmaceutical Industry”, International

Journal of the Economics of Business, Vol. 2, No 2, pp. 201-219.

[8] DiMasi, J., R. Hansen y H. Grabowski (2003), “The Price of Innovation:

New Estimates of Drug Development Costs”, Journal of Health

Economics, 22, pp. 151-185.

[9] DiMasi, J., R. Hansen, H. Grabowski y L. Lasagna (1995), “Research

and Development Costs for New Drugs by Therapeutic Category. A

27

Study of the US Pharmaceutical Industry”, PharmacoEconomics 7, pp.

152-169.

[10] Dixit, A. y R. Pindyck (1994), Investment under Uncertainty, Princeton,

NY: Princeton University Press.

[11] Gamba, A. y A. Micalizzi, (2002), “Product Development and Market

Expansion: a Valuation Approach Based on Real Options”, Working

Paper.

[12] González, I. (2000), “Patentes Farmacéuticas y Medicamentos Genéri-

cos”, Pharm Care Esp, 2, pp. 161-168.

[13] Grabowski, H.(2002a), “Patents and New Product Development in the

Pharmaceutical and Biotechnology Industries”, Working Paper.

[14] Grabowski, H. (2002b), “Patents, Innovation and Access to New

Pharmaceuticals”, Working Paper.

[15] Grabowski, H. y J. Vernon (2002), “Effective Patent Life in

Pharmaceuticals”, International Journal of Technology Management,

19, pp. 98-120.

[16] Grabowski, H., J. Vernon y J. DiMasi (2002), “Returns on R&D for

1990s New Drug Introductions”, Working Paper.

[17] Jimeno, J. (2002), “A Clinical Armamentarium of Marine-Derived Anti-

Cancer Compounds” Anti-Cancer Drugs, vol. 13, supplement 1, pp. 15-

19.

[18] Jimeno, J., G. Faircloth, L. Cameron, K. Meely, E. Vega, A. Gómez,

J. Fernández y K. Rinehart (1996), “Progress in the Acquisition of New

28

Marine-Derived Anticancer Compounds: Development of Ecteinascidin-

743 (ET-743)”, Drugs of the Future, 21(11), pp. 1155-1165.

[19] Kelly, J. (2003) “The Drug Development and Approval Process”,

PhRMA, Survey of New Medicines in Development for Cancer.

[20] Kellogg, D. y J. Charnes (2000), “Using Real-Options Valuation

Methods for a Biotechnology Firm”, Financial Analysts Journal.

[21] Longstaff, F. y E. Schwartz (2001), “Valuing American Options

by Simulation: A Simple Least-Squares Approach”, The Review of

Financial Studies vol. 14, no.1, pp. 113-147.

[22] López, F. y W. de Luna (2002), Finanzas Corporativas en la Práctica,

Serie McGraw-Hill de Management, pp.159-197.

[23] Morales, J. (2003), “ Momentum 5 - Fundamentales 0”, Sector Farma-

céutico, BBVA Bolsa.

[24] Parkes, R., S. Bennett y J. Rivela (2003), “EuroBiotech Oncology. A

Targeted Approach”, ING Financial Markets.

[25] Pindyck, R. (1993), “Investments of Uncertain Cost”, Journal of

Financial Economics 34, pp.53-76.

[26] Shockley, R., S. Curtis, J. Jafari y K. Tibbs (2003), “The Option

Value of an Early-Stage Biotechnology Investment”, Journal of Applied

Corporate Finance, vol. 15, no. 2, pp. 44-55.

[27] Schwartsmann, G., A. Brondani, R. Berlinck y J. Jimeno (2001),

“Marine Organisms as a Source of New Anticancer Agents”, The Lancet

Oncology, vol. 2(4), pp. 221-225.

29

[28] Schwartz, E. (2001), “Patents and R&D as Real Options” Working

Paper.

[29] Schwartz, E. y M. Moon (2001), “Rational Pricing of Internet

Companies Revisited”, The Financial Review 36, pp. 7-26.

[30] Sweeny, K. (2002), “Technology Trends in Drug Discovery and Develop-

ment: Implications for the Development of the Pharmaceutical Industry

in Australia” Working Paper No. 3.

[31] Tang, C. (2002), The Essential Biotech Investment Guide. How to Invest

in the Healthcare Biotechnology & Life Sciences Sector,World Scientific

Publishing.

30

Tabla 1. Desagregación de costes (% sobre el total).

Descubrimiento 10,00Síntesis y extracción 10,00Fase preclínica 28,05Exploración biológica y contrastes farmacológicos 14,20Toxicología y contrastes de seguridad 4,50Dosis, formulación y estabilidad 7,30Regulación: Aprobación para pruebas en humanos 2,05Fase clínica 61,95Fases I, II y III 29,10Fase IV 11,70Proceso de fabricación y control de calidad 8,30Regulación: Aprobación para comercialización 2,05Biodisponibilidad 1,80Otros 9,00Total 100,00Fuente: Elaboración propia a partir de Sweeny (2002).

Tabla 2. Actividad de los compuestos en fase clínica.

Yondelis Aplidina Kahalalido-F ES-285STS Colorectal Próstata Tumor sólido 1Ovario LNH Mama Tumor sólido 2Pulmón Melanoma Hepatoma Tumor sólido 3Mama TiroidesEndometrio EstómagoPróstata PáncreasPediátrico Cabeza y cuello

Fuente: PharmaMar e informes de analistas.

31

Tabla 3. Coste esperado por fase (mill. euros 2003).

Kpreclınica KI KII KIII Kaprobacion

Yondelis 9,28 40,58 2,07Aplidina 18,55 40,58 2,07Kahalalido-F 0,99 7,95 17,39 0,89ES-285 1,99 7,95 17,39 0,89Preclínica 1 16,52 3,31 13,25 28,99 1,48Preclínica 2 28,92 3,31 13,25 28,99 1,48Preclínica 3 41,31 3,31 13,25 28,99 1,48Preclínica 4 49,57 3,31 13,25 28,99 1,48Preclínica 5 57,84 3,31 13,25 28,99 1,48

Fuente: Elaboración propia a partir de Sweeny (2002).

Tabla 4. Datos del ciclo de vida por compuesto(mill. euros 2003).

Ventas pico Fl. caja pico Fl. caja origen αYondelis 1537,90 82,81 1,59 0,30Aplidina 1534,47 82,63 1,18 0,30Kahalalido-F 799,22 43,04 0,49 0,30ES-285 799,22 43,04 0,39 0,30Preclínica 1 1214,65 65,41 0,44 0,30Preclínica 2 1214,65 65,41 0,38 0,30Preclínica 3 1214,65 65,41 0,33 0,30Preclínica 4 1214,65 65,41 0,28 0,30Preclínica 5 1214,65 65,41 0,24 0,30

Fuente: Elaboración propia a partir de informes de analistas.

Notas: i) El pico de ventas es anual; ii) Los datos de flujo de caja libre son

trimestrales.

32

Tabla 5. Cuenta de pérdidas y ganancias (% de ventas).

Ventas 100Coste de ventas 25Márgen bruto 75Gastos generales y de administración 25Otros ingresos / gastos operativos 0-3Márgen operativo 48,5Ingresos / Gastos asociados 0-1Resultado financiero 3—4Beneficio antes de extraordinarios e impuestos 52,5Extraordinarios 0Beneficio antes de impuestos 52,5Tasa impositiva [22]Minoritarios 0—5Beneficio neto 38,45Amortización 6NOF 5Activo fijo 6Flujo de caja libre 33,45

Fuente: Informes de analistas.

Nota: El dato de impuestos se da en tasa y no como porcentaje de ventas.

33

Tabla 6. Valor PharmaMar y opción de abandono (mill. euros 2003).

Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3Valor con opción

Yondelis 436,52 436,49 679,21Aplidina 283,01 282,99 442,65Kahalalido-F 106,20 106,98 166,86ES-285 81,87 81,86 129,78Preclínica 1 65,57 65,58 112,60Preclínica 2 48,27 48,26 85,93Preclínica 3 35,50 35,50 65,71Preclínica 4 25,11 25,11 48,26Preclínica 5 15,86 15,86 32,35Caja 120 120 120PharmaMar 1217,91 1218,63 1883,35

Valor sin opciónYondelis 436,36 436,33 679,11Aplidina 282,79 282,78 442,48Kahalalido-F 106,06 106,85 166,74ES-285 81,69 81,68 129,61Preclínica 1 65,04 65,04 112,24Preclínica 2 47,10 47,09 85,45Preclínica 3 32,87 32,86 64,90Preclínica 4 20,82 20,82 47,19Preclínica 5 8,70 8,69 31,31Caja 120 120 120PharmaMar 1201,41 1202,13 1879,04

Valor opciónYondelis 0,16 0,16 0,11Aplidina 0,21 0,21 0,16Kahalalido-F 0,14 0,14 0,12ES-285 0,18 0,18 0,17Preclínica 1 0,53 0,53 0,36Preclínica 2 1,18 1,17 0,48Preclínica 3 2,64 2,64 0,82Preclínica 4 4,29 4,29 1,06Preclínica 5 7,17 7,17 1,04PharmaMar 16,50 16,50 4,31

Fuente: Elaboración propia.

34

Tabla 7.1. Valor (mill. euros 2003) y abandono (%) por

compuesto en fase clínica.

Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3YondelisSendas abandonadas f. II (%) 0,09 0,09 0,05Sendas abandonadas f. III (%) 1,42 1,42 1,13Sendas aband. aprobación (%) 0,44 0,43 0,56Total sendas abandonadas (%) 1,95 1,94 1,73Valor con opción 426,92 426,82 662,68Valor sin opción 426,76 426,66 662,57Valor de la opción 0,16 0,16 0,11AplidinaSendas abandonadas f. II (%) 1,16 1,16 0,84Sendas abandonadas f. III (%) 2,03 2,03 1,69Sendas aband. aprobación (%) 0,57 0,57 0,93Total sendas abandonadas (%) 3,76 3,76 3,46Valor con opción 275,99 275,98 431,05Valor sin opción 275,78 275,76 430,89Valor de la opción 0,22 0,22 0,16Kahalalido-FSendas abandonadas f. I (%) 0,04 0,04 0,04Sendas abandonadas f. II (%) 2,03 2,03 1,71Sendas abandonadas f. III (%) 2,48 2,49 2,36Sendas aband. aprobación (%) 0,50 0,50 0,75Total sendas abandonadas (%) 5,05 5,06 4,86Valor con opción 103,43 103,41 162,32Valor sin opción 103,30 103,27 162,20Valor de la opción 0,14 0,14 0,12ES-285Sendas abandonadas f. I (%) 0,43 0,44 0,42Sendas abandonadas f. II (%) 3,02 3,02 2,66Sendas abandonadas f. III (%) 3,12 3,12 2,94Sendas aband. aprobación (%) 0,34 0,33 1,03Total sendas abandonadas (%) 6,91 6,91 7,05Valor con opción 79,66 79,65 126,10Valor sin opción 79,48 79,47 125,94Valor de la opción 0,18 0,18 0,17

Fuente: Elaboración propia.

35

Tabla 7.2.1. Valor (mill. euros 2003) y abandono (%) por

compuesto en fase preclínica.

Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3

Preclínica 1Sendas aband. preclínica (%) 2,09 2,09 1,71Sendas abandonadas f. I (%) 1,01 1,01 0,62Sendas abandonadas f. II (%) 3,51 3,51 2,72Sendas abandonadas f. III (%) 4,09 4,09 3,59Sendas aband. aprobación (%) 1,20 1,19 1,96Total sendas abandonadas (%) 11,89 11,89 10,59Valor con opción 63,85 63,85 108,74Valor sin opción 63,29 63,30 108,38Valor de la opción 0,55 0,55 0,36

Preclínica 2Sendas aband. preclínica (%) 6,39 6,39 3,63Sendas abandonadas f. I (%) 0,82 0,82 0,61Sendas abandonadas f. II (%) 3,34 3,34 2,56Sendas abandonadas f. III (%) 3,91 3,90 3,55Sendas aband. aprobación (%) 1,15 1,16 1,81Total sendas abandonadas (%) 15,60 15,60 12,16Valor con opción 46,33 46,32 82,70Valor sin opción 45,11 45,11 82,22Valor de la opción 1,21 1,21 0,48

Preclínica 3Sendas aband. preclínica (%) 13,82 13,82 7,94Sendas abandonadas f. I (%) 0,75 0,75 0,66Sendas abandonadas f. II (%) 2,87 2,87 2,53Sendas abandonadas f. III (%) 3,74 3,73 3,45Sendas aband. aprobación (%) 1,55 1,55 1,83Total sendas abandonadas (%) 22,72 22,72 16,42Valor con opción 33,82 33,82 62,98Valor sin opción 31,06 31,05 62,15Valor de la opción 2,77 2,77 0,83

Fuente: Elaboración propia.

36

Tabla 7.2.2. Valor (mill. euros 2003) y abandono (%) por

compuesto en fase preclínica.

Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3

Preclínica 4Sendas aband. preclínica (%) 20,79 20,79 12,29Sendas abandonadas f. I (%) 0,66 0,66 0,94Sendas abandonadas f. II (%) 2,59 2,59 2,70Sendas abandonadas f. III (%) 3,82 3,82 3,32Sendas aband. aprobación (%) 1,89 1,89 1,73Total sendas abandonadas (%) 29,74 29,74 20,97Valor con opción 23,71 23,71 45,96Valor sin opción 19,17 19,17 44,87Valor de la opción 4,55 4,55 1,09

Preclínica 5Sendas aband. preclínica (%) 29,60 29,61 16,09Sendas abandonadas f. I (%) 0,56 0,56 1,00Sendas abandonadas f. II (%) 2,16 2,16 2,60Sendas abandonadas f. III (%) 2,84 2,84 2,74Sendas aband. aprobación (%) 0,92 0,93 1,16Total sendas abandonadas (%) 36,08 36,09 23,59Valor con opción 14,71 14,71 30,52Valor sin opción 7,06 7,06 29,42Valor de la opción 7,65 7,65 1,10

Inicio preclínicaSendas aband. preclínica (%) 39,73 39,73 24,00Sendas abandonadas f. I (%) 0,47 0,47 0,58Sendas abandonadas f. II (%) 1,80 1,81 1,93Sendas abandonadas f. III (%) 2,37 2,37 2,31Sendas aband. aprobación (%) 0,65 0,64 0,87Total sendas abandonadas (%) 45,03 45,01 29,68Valor con opción 8,33 8,34 20,61Valor sin opción -3,57 -3,56 17,29Valor de la opción 11,90 11,90 3,32

Fuente: Elaboración propia.

37

Tabla 8.1. Análisis de sensibilidad (mill. euros 2003).

Costes Con opción Sin opción Valor opción23del estándar 1217,91 1201,41 16,50

Estándar 1099,10 1041,73 57,37

Volat. costes, σ Con opción Sin opción Valor opciónσf − 0, 4 ∀f 1146,23 1131,88 14,35σf − 0, 2 ∀f 1178,61 1163,56 15,05σf ∀f 1217,91 1201,41 16,50σf + 0, 2 ∀f 1265,90 1249,33 16,57

Volat. flujo caja, φ Con opción Sin opción Valor opción0,28 1208,83 1194,77 14,070,33 1213,68 1198,40 15,280,38 1217,91 1201,41 16,500,43 1220,81 1203,46 17,350,48 1221,00 1202,32 18,68

Prima de riesgo, η Con opción Sin opción Valor opción0,05 1404,64 1404,64 11,590,055 1299,66 1299,66 13,840,06 1201,41 1201,41 16,500,065 1109,13 1109,13 19,660,07 1023,13 1023,13 23,36

Fl. caja (%ventas) Con opción Sin opción Valor opción23,45% 999,94 976,25 23,7028,45% 1108,60 1088,98 19,6233,45% 1217,91 1201,41 16,5038,45% 1327,03 1312,96 14,0843,45% 1436,32 1424,22 12,10

Fuente: Elaboración propia.

38

Tabla 8.2. Análisis de sensibilidad (mill. euros 2003).

Competencia (años) Con opción Sin opción Valor opción4 1146,95 1128,46 18,486 1217,91 1201,41 16,508 1367,40 1353,92 13,48

Deriva, α Con opción Sin opción Valor opción0,26 1291,65 1276,66 14,990,28 1254,10 1238,37 15,730,30 1217,91 1201,41 16,500,32 1188,93 1171,67 17,260,34 1160,76 1142,79 17,97

Correlación, ρ Con opción Sin opción Valor opciónCentrada en -0,15 1236,25 1219,90 16,35Centrada en -0,10 1217,91 1201,41 16,50Centrada en -0,05 1199,33 1182,80 16,53Centrada en 0 1178,78 1162,21 16,57

Interés real, r Con opción Sin opción Valor opción0,88 1392,72 1379,56 13,161,28 1302,31 1287,57 14,741,68 1217,91 1201,41 16,502,08 1138,90 1120,36 18,542,48 1065,38 1044,52 20,86

Vencimiento patente, T Con opción Sin opción Valor opción1 año menos 1085,36 1064,87 20,48Estándar 1217,91 1201,41 16,501 año más 1348,17 1334,63 13,55

Fuente: Elaboración propia.

Notas: i) El término competencia hace referencia a los años de convivencia

con genéricos; ii) El análisis de la deriva se realiza para el mismo pico de

ventas, por lo que una mayor deriva implica un menor flujo de caja en

lanzamiento.

39

Tabla 9. Valoración de Zeltia.

Casa Fecha Precio objetivo (euros)Credit Lyonnais 28/04/2003 7.53InverCaixa 28/04/2003 4.90Dredsner Kleinwort Wasserstein 25/04/2003 9.20CAI Cheuvreux 14/04/2003 4.90ING Barings 07/04/2003 8.10UBS Warburg 04/04/2004 4.00Espírito Santo B&M 31/03/2003 10.75SCH Bolsa SV 11/03/2003 19.00Ibersecurities Valores y Bolsa 06/02/2003 7.80Julius Bär 20/01/2003 13.00BBVA 15/01/2003 11.60SSSB 05/11/2002 3.80Banesto Bolsa 31/10/2002 4.50

Fuente: Zeltia.

40

Gráfico 1. Coste hasta finalizar la inversión en cada fase

(millones de euros 2003).

Notas: i) El gráfico se corresponde con una senda seleccionada al azar de un

compuesto a 1 año de acabar la fase preclínica; ii) Se han descontado los

costes en los que incurrirá la multinacional farmacéutica con la que

PharmaMar pactará para la venta del fármaco fuera de Europa.

41

Gráfico 2. Ciclo de vida del producto bajo el modelo 1.

Flujo de caja libre trimestral (mill. euros 2003).

Nota: El gráfico se corresponde con una senda seleccionada al azar de un

compuesto a 1 año de acabar la fase preclínica.

42

Gráfico 3. Descripción del algoritmo de Longstaff-Schwartz

(en millones de euros 2003).

Nota: El gráfico se corresponde con una senda seleccionada al azar de un

compuesto a 1 año de acabar la fase preclínica.

43