PLASTICIDAD CEREBRAL

William Guevara Ortega

El sistema nervioso no es una red estática de elementos interconectados entre sí, se trata de un órgano vivo, plástico, que crece y cambia constantemente en respuesta a sus programas genéticos y a sus interacciones con el entorno. El concepto de neuroplasticidad fue desarrollado en la década de los ochenta y describe al cerebro como un órgano ya no estático, sino dinámico, es decir, que cambia constantemente su arquitectura, sus relaciones funcionales (la formación de nuevas conexiones implica la creación de sinapsis). La neuroplasticidad se refiere a la capacidad de adaptación que presenta nuestro SN ante momentos o circunstancias cruciales de nuestra vida, dos de ellas de carácter obligatorio, el desarrollo y el aprendizaje; la tercera una posibilidad, los trasplantes; y, la cuarta una ficción (aún) los implantes (artificiales). Los procesos plásticos intervienen en el desarrollo del SN, en el aprendizaje y la memoria, y en la recuperación de las lesiones cerebrales. Otra posibilidad que se desarrolla en la actualidad, y sería una cuarta posibilidad, muy ligada a las lesiones cerebrales es de los trasplantes, y una más, actualísima, es la de los implantes (artificiales), los neurochips, pero sobre eso habrá que ser cauteloso para profundizar sobre ello.Alguno hallazgos que han demostrado los estudios actuales:

a) El cerebro mejora con la edad, y nos conduce a algo que siempre se ha señalado como sabiduría.b) El cerebro se puede regenerar mediante su uso y potenciación.c) El cerebro cambia de forma según las áreas que más utilizemos en nuestra actividad mental.d) Los seres humanos podemos crear nuevas neuronas a lo largo de toda la vida.e) El esfuerzo para crear nuevas neuronas puede incrementarse mediante el esfuerzo mental.f) Los efectos son específicos: Dependiendo de la naturaleza de la actividad mental, las neuronas

nuevas se multiplican con especial intensidad en distintas zonas cerebrales.g) El moderno estudio de la Neuroplasticidad demuestra que los cerebros de las personas mayores no

degeneran, sino que tienen una evolución particular, de acuerdo a la actividad realizada, que convierte a esas personas en gente “sabia” cuando llega a la vejez”

I. PLASTICIDAD Y DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO

El SNC comienza a desarrollarse a partir de un epitelio aparentemente simple, aún no se entiende como este epitelio germinal se transforma en un órgano tan complejo como el cerebro. El SNC se transforma siguiendo un programa de desarrollo rígido a la vez que es flexible y modificable; así, la herencia y el ambiente contribuyen tanto a su construcción como a su mantenimiento.

El estudio de los mecanismos que determinan el ensamblaje del SN y sus modificaciones, durante y después del desarrollo, tiene repercusiones importantes no sólo para entender el funcionamiento de nuestra propia mente, sino para explicar el origen de muchas condiciones patológicas, lo que permitirá enfocar el tratamiento adecuado de éstas.

La revisión del desarrollo del SN se refiere a la histogénesis, es decir, a los procesos mediante los cuales se genera y desarrolla el tejido nervioso. El estudio de la plasticidad tiene por objeto entender cómo se modifican los circuitos neuronales tanto durante la histogénesis como después que ésta ha terminado. Los procesos moleculares y celulares que operan en el ensamblaje del SNC son muy parecidos a los implicados en la plasticidad, es decir, la capacidad que tiene el sistema de modificarse. Esto sugiere que probablemente ambos procesos tengan una base común.

La biología del desarrollo nos permite comprender que los circuitos neuronales básicos son parte de un plan genético, el cual es prácticamente inmodificable. Así, los más relevantes quedan fijados desde los momentos más tempranos de la vida. Sin embargo, en el ámbito de las sinapsis las cosas son muy diferentes, allí no existen los absolutos. Los axones y las dendritas modifican su morfología y fisiología, dependiendo de la relación que tengan con el medio y con las células cercanas. Esta plasticidad en el sistema nervioso fue observada hace 50 años por Donald Hebb, quien propuso que la supervivencia de un terminal sináptico (y por ello de la o las neuronas que lo forman) depende si no en su totalidad, al menos en parte de su continua estimulación. Se ejemplifica fácilmente como “uso y desuso”.

A. HISTOGÉNESIS DEL SISTEMA NERVIOSO.El SNC surge del neuroectodermo, un epitelio pseudoestratificado, de apariencia simple y

homogénea. Las células del neuroectodermo se diferencian del resto de las células ectodérmicas en etapas muy tempranas del desarrollo embrionario. Este epitelio forma la placa neural, que se pliega

longitudinalmente, formando el tubo neural. Las diferentes partes del tubo neural son distintas entre sí desde etapas muy tempranas del desarrollo.Cuatro mecanismos celulares delicadamente controlados subyacen a los cambios anatómicos globales del sistema nervioso durante la vida embrionaria y fetal, estos son:

1. Proliferación celularSe refiere a la producción de células nerviosas, las cuáles tienen su origen como una simple capa

celular a lo largo de la superficie interna del tubo neural, llamada capa ventricular, todas las neuronas y la glía se derivan de esta capa de células. La separación de estos dos tipos de células tiene lugar muy pronto en la organización de la capa ventricular, en donde el proceso de formación de células neurales continúa hasta el nacimiento, inclusive en algunas regiones encefálicas se produce la aparición postnatal de células nerviosas, por ejemplo en el cerebelo humano surgen neuronas durante meses después del nacimiento.

2. Migración celularLas neuronas del sistema nervioso en desarrollo están siempre en movimiento, en alguna etapa las

células nerviosas que se forman en la capa ventricular a través de la división mitótica comienzan a desplazarse. Las células nerviosas en esta época se denominan neuroblastos, con cortas extensiones en la “cabeza” y la “cola”. El epitelio neural se caracteriza por un vigoroso proceso de división celular, de tal manera que con el tiempo algunas células postmitóticas empiezan a migrar del lumen hacia la periferia del mismo. Las células no se mueven sin propósito, de forma azarosa. Las claves sobre el proceso de la migración celular vienen de los estudios que emplean sustancias radioactivas que llegan a incorporarse a las células antes de la migración. Estas sustancias “identifican” la célula de modo que pueda ser seguida y pueden perfilarse claramente sus vías migratorias. Algunas células se mueven a lo largo de la superficie de un tipo de célula glial inusual que aparece bastante pronto. Estas células gliales se extienden desde la superficie interna del SN emergente hasta la externa. La vía glial actúa como una serie de alambres guía, con cada célula nerviosa nuevamente creada progresando a lo largo de su longitud. Esta serie de alambres guía reciben el nombre de guía radial. También pueden migrar las neuronas siguiendo la longitud de los axones de las células formadas más tempranamente.

Los mecanismos que guían la migración neuronal desde sus sitios de nacimiento hacia aquellos en donde se diferencian, son en gran parte desconocidos. En la actualidad se conocen dos formas de migración neuronal: la radial y la tangencial. La migración radial es la mejor estudiada, en ella las neuronas recién formadas que salen de la zona ventricular se asocian con prolongaciones de células gliales que les sirven de andamio y guía para desplazarse (radialmente) hacia regiones más superficiales del cerebro. Las migraciones tangenciales son en ángulo recto a las radiales.

Las neuronas jóvenes tienen la capacidad de detectar el sitio exacto donde debe terminar su migración y donde se establecerán, formando entonces árboles dendríticos y proyecciones axónicas. Se desconoce la naturaleza de las “claves” y de los mecanismos que “informan” a las neuronas migratorias que han llegado al sitio donde deberán diferenciarse. Es posible que las neuronas que han migrado y que han llegado a su destino final, pierdan su afinidad por las prolongaciones celulares que les guiaron hasta ese sitio y expresen nuevas afinidades por otras neuronas o células no neuronales localizadas en el entorno del sitio de diferenciación.

Una vez que las neuronas en desarrollo han migrado, deben alinearse con otras neuronas que han migrado a la misma zona para formar las estructuras del SN. Este proceso es conocido como agrupación. Se piensa que tanto la migración como la agrupación están mediadas por moléculas de adhesión celular, localizadas en la superficie de las neuronas y de otras células. Las moléculas de adhesión tienen la capacidad de reconocer moléculas de otras células y de adherirse a ellas.

3. Diferenciación celularAl principio, las nuevas células nerviosas no poseen más parecido con las células nerviosas maduras

del que poseen con las células de otros órganos. Una vez que las células alcanzan sus destinos, sin embargo, comienzan a adquirir la apariencia distintiva de las neuronas características de sus regiones particulares. La consecución de la forma típica de una neurona depende en parte de los determinantes de la célula individual y en parte de las influencias de las células vecinas.

4. Muerte celularEs una fase crucial del desarrollo del encéfalo, especialmente en las etapas embrionarias. De hecho,

en muchas regiones del sistema nervioso la mayoría de las células nerviosas mueren durante el desarrollo prenatal. Se ha sugerido que durante el desarrollo hay competencia entre células para conectarse a estructuras diana tales como otras células nerviosas u órganos. De acuerdo con esta visión, aquellas células

que establecen conexiones rápidamente permanecen, aquéllas sin lugar para realizar conexiones sinápticas mueren.

La muerte celular se constituye en un proceso activo, cuando la muerte celular es pasiva se denomina necrosis, y cuando es activa se denomina apóptosis. La muerte celular necrótica es peligrosa, ya que al morir las células se rompen y derraman sus contenidos al líquido extracelular, lo cual da lugar a una inflamación, posiblemente dolorosa. Por el contrario, en la muerte celular apoptótica, el ADN y otras estructuras internas se rompen y empaquetan en membranas antes de que se desintegre la membrana celular, por consiguiente no se produce inflamación. Los tejidos van perdiendo células de forma segura, limpia y ordenada. Uno de los peligros es que si se inhiben los programas genéticos que regulan la muerte celular apoptótica pueden originar neoplasias y si se activa de forma inadecuada pueden ocasionar una enfermedad neurodegenerativa.

B. PROCESOS ULTERIORES DEL DESARROLLOEl encéfalo humano incrementa cuatro veces su peso y tamaño entre el nacimiento y la madurez, se

han considerado determinados cambios estructurales postnatales que se dan para que se produzca este crecimiento en peso y tamaño. Estos son:

1. MielinizaciónEl desarrollo de una vaina alrededor de los axones cambia enormemente la velocidad a la que éstos conducen los mensajes. En los humanos la fase más intensa de mielinización se da poco después del nacimiento (inclusive se supone que la mielina puede añadirse a los axones durante toda la vida). Los primeros tractos nerviosos que se mielinizan se encuentran en la médula espinal, desde aquí se extienden sucesivamente al encéfalo posterior, medio y anterior. La mielinización más temprana del SNP es evidente en los nervios craneales y raquídeos alrededor de las 24 semanas después de la concepción. En la corteza cerebral las zonas sensoriales se mielinizan antes que las motoras.

2. Producción de neuronas después del nacimientoTradicionalmente se ha creído que la mayoría de los mamíferos tienen en el nacimiento todas las

células nerviosas que poseerán. En años recientes se ha modificado esta creencia, en primer lugar debido a que actualmente parece que durante un tiempo después del nacimiento se añaden pequeñas neuronas. La corriente más ampliamente aceptada es que todas las grandes células que contendrá el encéfalo se hallan ya en el nacimiento. Sin embargo, hay unas pocas regiones alrededor de los ventrículos encefálicos, llamadas zonas subventriculares, en las que la división mitótica de los precursores de las células nerviosas sigue siendo evidente después del nacimiento.

3. Formación de células glialesLas células gliales se forman de las mismas poblaciones de células inmaduras que las neuronas. Las

influencias que determinan si la célula se desarrollará en una neurona o en glía sigue siendo un misterio. Las células gliales siguen proliferando durante toda la vida, inclusive dando lugar a procesos aberrante (originándose tumores gliales, glioma). De hecho, la fase más intensa de proliferación glial en muchos animales se da después del nacimiento, cuando las células gliales se añaden a partir de células inmaduras localizadas en las zonas subventriculares.

4. Formación de sinapsis y dendritasEn las células nerviosas, los mayores cambios que se producen entre el nacimiento y la madurez

tienen lugar en las ramificaciones y las conexiones entre neuronas. Las sinapsis se incrementan a una tasa rápida, particularmente en las dendritas, las cuales tienen un proceso de crecimiento permanente. Para proporcionar apoyo a las necesidades metabólicas del expandido árbol dendrítico, el cuerpo neuronal aumenta enormemente su volumen.

La formación de conexiones en el SN podría realizarse por quimioafinidad, que explicaría el crecimiento ordenado de axones por rutas específicas, sino además el establecimiento de contactos sinápticos con neuronas blanco. Existe otra hipótesis que postula que la migración inicial de los axones es parcialmente aleatoria y que es la actividad neuronal de la que finalmente depende el modelaje de las conexiones. Ambas hipótesis tienen algo de cierto. El crecimiento axonal hacia sus destinos ha llevado a la conclusión de que no es una sola la hipótesis que explica esto, sino que pueden ser varias de ellas. Se sabe actualmente que la “energía y el poder” de los axones en crecimiento surgen de las propiedades del cono de crecimiento, una estructura especializada en el extremo del axón que se extiende. Los conos de crecimiento son estructuras sumamente móviles, ideadas para explorar el ambiente extracelular y responder a las señales locales

modificando la velocidad o la dirección del crecimiento. Los conos de crecimiento están provistos de numerosas prolongaciones finas, llamadas filopodios, que se forman y desaparecen rápidamente, al igual que los dedos que se extienden para tocar o sensar el ambiente. Observaciones de axones vivientes en modelos animales muestran que los conos de crecimiento disminuyen la velocidad y cambian de forma en los puntos de decisión, y se tornan menos aerodinámicos y más complejos. Estas modificaciones, funcionales y estructurales, posiblemente reflejen una evaluación de señales muy importantes en el medio ambiente local.

Uno de los descubrimientos más fascinantes de los últimos tiempos ha sido la identificación de compuestos, propios del microambiente embrionario, capaces de atraer o repeler las terminaciones axónicas, ya sea por contacto (cuando tales moléculas hacen parte de las membranas celulares o de la matriz extracelular sobre la cual migra el axón) o por gradientes diferenciales de concentración en el espacio intersticial e intercelular, como ocurre en el caso de aquellas sustancias que difunden a través de los tejidos. Los factores con actividad de atracción axonal son las cadherinas y las moléculas de adhesión molecular o CAM, por la sigla inglesa Cell Adhesion Molecules (que incluye las proteínas NCAM, Nr CAM, Fas II, lamininas, Axonina 1 y TAG 1). Ahora bien, la atracción por difusión es ejercida, sobre todo, por otras moléculas denominadas netrinas. Se han detectado muchas sustancias quimiotrópicas, tanto en la matriz extracelular (laminina y la fibronectina), en las células adyacentes (cadherinas y moléculas de adhesión celular) y en los conos de crecimiento (integrinas).

Las sustancias con capacidad para repeler los axones, también pueden localizarse en la matriz extracelular y el espacio intersticial (desde donde ejercen un efecto de repulsión por difusión) o en la membrana de las células, donde dirigen la denominada repulsión por contacto. Entre las primeras están las semaforinas secretadas y las tenasinas, en tanto que el segundo grupo está compuesto por los ligandos Eph y las semaforinas de dominio transmembranal. De un modo similar, las fibras nerviosas se organizan para formar vías especializadas (fascículos o tractos). Durante este proceso los axones son atraídos por las moléculas de adhesión celular, al tiempo que el microambiente adverso que los rodea, rico en Eph y semaforinas, los repele y obliga a permanecer agrupados. Cuando se acercan a los órganos blanco, las fibras deben separarse y es por ello que los tejidos periféricos son ricos en ácido polisiálico (PSA, del inglés Polysialic Acid) , agente que interfiere con la acción de las CAM, estimulando la separación de cada una de las fibras. Se han descrito dos clases de inhibidores: Una que actúa para prevenir la extensión de los axones cercanos, así tenemos en la matriz extracelular la proteína IN-1 (inhibidor 1) secretada por los oligodendrocitos e incorporada a las vainas de mielina que rodean a los axones centrales. Una segundo tipo actúa como factor inhibitorio difusible o quimiorrepelente, tenemos las semaforinas, su proteína se denomina colapsina.

En la actualidad se ha planteado la hipótesis neurotrófica, que implica varias presunciones acerca de las neuronas y sus blancos. Primero, las neuronas dependen de la disponibilidad de alguna cantidad mínima de factor trófico para su supervivencia y luego para la persistencia de sus conexiones blanco. Segundo, los tejidos blancos sintetizan y ponen a disposición de las neuronas en desarrollo los factores tróficos apropiados. Tercero, los blancos producen factores tróficos en cantidades limitadas; y en consecuencia, la supervivencia de las neuronas en desarrollo (y, más tarde, la persistencia de las conexiones neuronales) depende de la competencia neuronal por el factor disponible. La molécula más estudiada es el factor de crecimiento nervioso (NFG) ha proporcionado firme apoyo a las presunciones expresadas.

Los conocimientos actuales permiten concluir que el crecimiento de las terminaciones nerviosas, está guiado por las fuerzas de atracción y repulsión que encuentran en su camino y que son originadas por diversas moléculas ubicadas en la membrana de las células, en la matriz extracelular o en el espacio intersticial. Dado que cada uno de los axones responde de manera diferente a tales señales, el margen de error es mínimo y este ingenioso sistema explica la exquisita y compleja disposición de las fibras nerviosas.

A raíz de estos hallazgos, diversos expertos postulan que la estructura básica del cerebro se forma durante la etapa prenatal, pero gracias a un alto grado de plasticidad, durante el resto de la vida se pueden modificar las redes neuronales. Además, existen períodos críticos durante los cuales los estímulos sensoriales externos son vitales para que el proceso de maduración culmine con éxito. Para la construcción de patrones sinápticos adultos es necesario eliminar numerosas conexiones inmaduras, que se forman en las primeras etapas del desarrollo, y adicionar circuitos neuronales nuevos. Una de las teorías aceptadas para explicar este proceso sostiene que determinados estímulos, al actuar sobre una neurona, son capaces de liberar un sistema de señales intracelulares que llegan al núcleo, donde promueven la síntesis de ciertas proteínas con capacidad de modificar la arquitectura de la neurona y promover el desarrollo de nuevas sinapsis. Entre los agentes implicados en este sistema de señales se encuentran diversas neurotrofinas y otras moléculas, entre ellas el denominado factor de crecimiento nervioso (NGF, por Nerve Growth Factor), BDNF y neurotropina-4. Aunque sigue siendo un misterio la forma en que tales sustancias dirigen la disposición de las fibras nerviosas y los exactos mecanismos moleculares que intervienen en este proceso, es indudable que los estudios en curso aportarán valiosa información al respecto.

C. EL CEREBRO ADOLESCENTEElizabeth Sowell, neurocientífica de UCLA, ha realizado investigaciones sobre el cerebro del

adolescente, sostiene que éste es un gran proyecto de construcción, una obra abierta, con millones de conexiones en proceso de utilización y otras tantas en proceso de eliminación. El cerebro adolescente es un cerebro inmaduro y vulnerable, es un cerebro que se está convirtiendo en algo que será. La adolescencia siempre fue el centro de la atención por los cambios sexuales que ocurren en nuestro cuerpo, pero ahora que las neuroimágenes se han desarrollado se ha podido comprobar que el cerebro adolescente es algo que está en pleno cambio y transformación.

Jay Giedd ha descubierto que el cerebro adolescente experimenta una remodelación general de su estructura básica, en zonas que tienen que ver con las funciones lógicas, el lenguaje, los impulsos y la intuición. Preparando al órgano para comenzar a lidiar con los conceptos abstractos y difíciles, como la honestidad y la justicia; con la aparición súbita de emociones y sentimientos como la vergüenza, envidia; con las situaciones sociales como relacionarse con el sexo opuesto, hablar en público; y situaciones motrices como deportes, bailes; es decir, el cerebro comienza una preparación para asumir nuevos retos y situaciones que harán que esté preparado para la edad adulta. Giedd ha descubierto cambios impresionantes en el cerebro adolescente, como la proliferación dendrítica (llamada exhuberancia), crecimiento de la corteza parietal (asociada al razonamiento lógico y espacial), la corteza temporal (lenguaje), pero lo más importante descubierto por él es un crecimiento complejo de la corteza prefrontal, encargado de las funciones ejecutivas, así como hacer planes, reprimir impulsos, seguimiento de normas y reglas, en suma a ser adultos. Se ha comprobado que la corteza prefrontal aumenta considerablemente su sustancia gris, para luego disminuir su tamaño, al parecer como una forma de especialización. (Revisar el artículo en la revista SEMANAL, http://www.xlsemanal.com/web/articulo.php?id=880&id_edicion=84)

John Mazziotta, neurólogo de la UCLA, ha realizado estudios sobre desarrollo cerebral en bebés y adolescentes sostiene que el cerebro en una “máquina de inhibición”, el cerebro funciona a todas horas, y una de las tareas a las que se dedica es la de inhibirse en toda serie de acciones, pone empeño en no hacer una serie de cosas q no le son beneficiosas, “el desarrollo es una inhibición progresiva” afirma. Por ello es que la inmadurez cerebral de los bebés hace que se la pasen imitando a las personas que tiene a su lado, lo mismo ocurre con los adolescentes que hacen lo que sus pares y los ancianos (por deterioro) no inhiben conductas como “pellizcar” a sus enfermeras.

Durante la adolescencia ocurre:- Maduración del cerebelo- Remodelación (crecimiento y poda) de la corteza prefrontal- Aumento y disminución ostensible de la sustancia gris cerebral- Aumento de la mielinización en el girus cinguli y el hipocampo- Las fibras que conectan las áreas de Wernicke completan su mielinización- Aumento de la corteza parietal (relacionado al cálculo y la lógica)- El núcleo caudado sufre de una poda neuronal- Desciende la proporción de sinapsis excitadoras a inhibidoras de 7:1 a 4:1- Reconocimiento emocional de parte de la amígdala- Disminución de la secreción de dopamina en el núcleo accumbens

2. PLASTICIDAD Y APRENDIZAJE Un principio fundamental que rige la interacción entre las influencias y el desarrollo del SN es que las neuronas y las sinapsis que no se activan por la experiencia normalmente no sobreviven. Por ejemplo, animales criados en oscuridad completa (privación visual precoz) presentan menos espinas dendríticas en sus cortezas visuales primarias, así como déficit en su visión de profundidad y de patrones cuando llegan a adultos. Animales criados en lugares de gran riqueza estimulatoria tienen una corteza cerebral más gruesa, con las dendritas más desarrolladas y más sinapsis por neurona.En los SN de los adultos también ocurren los fenómenos de plasticidad, ocurren cambios y estos cambios se mantienen. Aquí tenemos al aprendizaje y la memoria, ambos se refieren a diferentes aspectos del mismo fenómeno neuroplástico: El aprendizaje consiste en la inducción de cambios neuronales relacionados con la conducta como consecuencia de la experiencia, y la memoria consiste en su mantenimiento y expresión de cambio conductual.

Plasticidad sináptica a corto plazo

Hace 25 años fueron descubiertos los principios de la plasticidad cerebral. Experimentos clásicos utilizando un molusco marino (Aplysia), efectuados por los doctores Bliss y Lomo, permitieron determinar el mecanismo fundamental del aprendizaje. Tales investigadores describieron cómo se aumenta la eficiencia sináptica con la estimulación eléctrica repetitiva. Así, aquellas sinapsis inicialmente débiles modifican su arquitectura después de ser sometidas a estímulos de alta frecuencia, de tal forma que en etapas subsiguientes transmiten los impulsos nerviosos en una forma más intensa.Dicho fenómeno ha recibido el nombre de potenciación a largo plazo (LTP, siglas del inglés Long Term Potentiation, PLP en castellano) y constituye un proceso compartido por toda la escala zoológica. De él depende la memoria, el aprendizaje y las modificaciones del comportamiento para adaptarse a un medio ambiente cambiante. Además está implicado en la recuperación funcional después de cualquier lesión cerebral.La molécula más importante en los procesos de potenciación a largo plazo es el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), que tiene como ligando natural al neurotransmisor glutamato. Se trata de una proteína transmembranal con propiedades particulares, que le permiten intervenir activamente en los procesos de modificación sináptica. En reposo, el receptor NMDA permanece cerrado y bloqueado por un átomo de magnesio. Para ser abierto requiere el concurso de dos fenómenos simultáneos: la despolarización de la membrana celular (que desplaza el magnesio) y la entrada de una molécula de glutamato procedente del espacio sináptico. La doble estimulación abre canales iónicos a través del receptor NMDA, por los cuales ingresan a la célula iones de calcio, sodio y potasio. El calcio actúa como segundo mensajero y activa diversos péptidos endógenos como la proteína cinasa calcio/calmodulina dependiente (CaMKII) y cinasas dependientes de tirosina. El resultado final es la fosforilación de otras proteínas, algunas de las cuales son translocadas al núcleo, donde estimulan la actividad de varios factores de transcripción, entre ellos CREB (por cAMP Response Element Binding Protein). De este modo son activados determinados genes, los cuales codifican proteínas destinadas a modificar, en forma transitoria o permanente, la sinapsis.

No todos los cambios propios de la potenciación a largo plazo ocurren a nivel de postsinpático, algunos de ellos aparecen también en la terminal presináptica. Uno de los efectos más interesantes, que se presentan después de la apertura de los canales NMDA, es la activación de la enzima óxido nítrico sintetasa, con la subsecuente producción de óxido nítrico; éste difunde en forma retrógrada hacia la neurona presináptica, donde desencadena la actividad de la enzima CaMKII y esta última fosforila la sinapsina I, péptido que en condiciones normales mantiene la vesícula sináptica fija al citoesqueleto. Al final, la fosforilación de sinapsina I hace que pierda sus propiedades biológicas y así se facilita la salida de neurotransmisores.

Algunos cambios en la eficacia sináptica surgen en forma aguda como resultado de la actividad durante los milisegundos a minutos precedentes. La facilitación, aumento transitorio de la fuerza sináptica, se desarrolla cuando dos o más potenciales de acción invaden la terminación presináptica en íntima sucesión, lo que conduce a la liberación de más neurotransmisor con cada potencial de acción sucesivo.

Se puede afirmar, categóricamente, de que la experiencia afecta al desarrollo nervioso, sin embargo, no se conocen los mecanismos a través de los cuales se produce ello. Los mecanismos neurales del aprendizaje no asociativo fueron demostrados en un molusco, la Aplysia, demostrándose que ante fenómenos de aprendizaje ocurren cambios a nivel sináptico, sobre todo en la cantidad de NT. Para los fenómenos de memoria a largo plazo se tiene la función de los segundo mensajeros que originan cambios estructurales a nivel neural.

El fenómeno ligado a la memoria es la Potenciación a Largo Plazo (PLP), este es un fenómeno de plasticidad nerviosa en circuitos neurales simples. La PLP consiste en la facilitación duradera de la transmisión sináptica como resultado de la activación de una sinapsis por estimulación de las neuronas presinápticas con un estímulo intenso de alta frecuencia. Donde ha sido mejor estudiada es en el Hipocampo, allí se han encontrado dos propiedades de la PLP: 1) la PLP puede durar mucho tiempo; y 2) solamente se producirá la PLP si hay co-ocurrencia entre las neuronas pre y postsináptica.

3. PLASTICIDAD Y LESIONES

Son tres los mecanismos más importantes que suceden a una lesión:La degeneración neuronal.- ocurre en la axotomía, y puede ser anterógrada y retrógrada. Se denomina degeneración anterógrada cuando la degeneración ocurre en el segmento distal del axón, y es retrógrada cuando la degeneración ocurre en el segmento proximal. La anterógrada ocurre más rápido que la retrógrada. Cuando la degeneración se extiende de las neuronas dañadas a neuronas relacionadas con ellas a través de las sinapsis se denomina degeneración transneuronal y también puede ser anterógrada y retrógrada.

La regeneración neuronal.- se refiere al nuevo crecimiento de neuronas dañadas, es muy común en los invertebrados y poco menos en los vertebrados inferiores. En los mamíferos adultos prácticamente no se produce regeneración, y si ocurre alguna forma de regeneración es mejor en el SNP. La clave está en las células de Schwann. La regeneración en los vertebrados inferiores abre la posibilidad de un uso médico asombrosos, sólo habrían que identificar y aplicarse al encéfalo humano los factores que fomentan la regeneración precisa en los vertebrados inferiores.Especificidad en la reinervación.- La reinervación axónica incluye una jerarquía. En primer lugar están los axones más directamente relacionados con los perdidos, y luego los secundarios (resto de la zona).En general se denominan, según la neoformación de tejido;

Circuitos homólogos: Cuando la recuperación depende de las fibras intactas de la misma estructura que las lesionadas.

Circuitos heterólogos: Cuando la recuperación depende de fibras o vías intactas distintas a la lesionada.Parece que el crecimiento axónico depende también de la existencia de otros axones, incluso hay algunos que parecen tener una barrera química o de glía para evitar esta regeneración.No hay una especificidad absoluta, sino una gradación jerárquica en la que algunos sistemas se encontrarán normalmente en condiciones mucho más desfavorables que otros para reinervar el territorio denervado.La reorganización neuronal.- La mayoría de los estudios de reorganización neuronal en la vida adulta se han centrado en la capacidad de los sistemas sensorial y motor de reorganizarse en respuesta a las lesiones y a la experiencia. Las cortezas primarias sensorial y motora se adaptan idealmente al estudio de la reorganización neuronal debido a su disposición topográfica.Los cambios debidos a la reorganización son lentos y rápidos. Los cambios lentos sirven para compensar las lesiones del SN, mientras que la función principal de los cambios rápidos es la de ajustar el cerebro a los cambios debidos a la experiencia. La capacidad de la neocorteza de aumentar o reducir con rapidez la representación de varias clases de estímulos y respuestas, dependiendo de la experiencia, puede ser uno de los mecanismos neuronales del aprendizaje sensoriomotor.Se han propuesto dos tipos de mecanismos para explicar la reorganización de los circuitos nerviosos: el fortalecimiento de las conexiones existentes mediante la liberación de la inhibición, y el establecimiento de nuevas conexiones mediante el crecimiento de brotes colaterales.El papel de la reorganización neuronal en la recuperación de una función tras una lesión nerviosa resulta controvertido. Parece probable que la reorganización neuronal contribuya a la recuperación de una lesión cerebral, pero hasta el momento la única prueba existente en apoyo de esta hipótesis es de carácter indirecto. El problema estriba en que la lesión cerebral da lugar a una variedad de cambios que pueden confundirse fácilmente con la recuperación genuina de la función. La recuperación luego de la lesión puede deberse a la disminución del edema cerebral, y a factores como conductas compensatorias (tanto cognitivas como motoras).Otro modelo basado en el de Luria pero más reciente es el de Pusakulich, quien desarrolla su modelo deductivo bioemergente. Describe 3 ejes principales de las funciones cerebrales, el longitudinal, transversal y vertical, cada uno de los cuales tendría dos polos. Del cruce de cada uno de ellos determinaría la organización de funciones determinadas. Tendríamos los siguientes ejes: El polo anterior=motor/ posterior=sensorial; el polo izquierdo=verbal/ derecho=no verbal; el polo superior=cortical / inferior=subcortical. Como ejemplo simplificado de las funciones que se determinarían en cada cuadrante tenemos la siguiente tabla: 

EJE LONGITUDINAL

EJE TRANSVERSAL

ANTERIOR/MOTOR POSTERIOR/SENSITIVO

IZQUIERDO/VERBAL LENGUAJE EXPRESIVO LENGUAJE RECEPTIVO

DERECHO/NO VERBAL MANIPULACIÓN ESPACIAL

ANÁLISIS ESPACIAL

 Se han elaborado diversas hipótesis para explicar la recuperación funcional, así tenemos:Vicariedad.- esta hipótesis se basa en una creencia muy generalizada en doctos y legos, que solamente usamos el 10% de nuestro cerebro para todas nuestras funciones, entonces la recuperación de una lesión se debería a que el tejido intacto toma a su cargo las funciones de las zonas dañadas. Tiene como base científica a la equipotencialidad, que significa que en una determinada región del cerebro, cualquier célula nerviosa es capaz de garantizar tan bien como cualquier otra una cierta expresión funcional.

1. Redundancia o duplicidad.- sostiene que en el cerebro habría múltiples estructuras diferentes y todas ellas capaces de ejecutar las mismas funciones.

2. Substitución funcional.- una parte del cerebro, que normalmente no está asociada a determinada función, podría reprogramarse o, con mayor precisión, expresar de otra manera su bagaje genético para encargarse de las funciones del área lesionada. Esta idea explica la recuperación de la función de manera diferente, el comportamiento substituido no corresponde exactamente a la manera normal de hacer las cosas.

3. Diásquisis.- Se refiere a la situación en que se encuentra la parte no afectada del cerebro, al estado de las áreas cerebrales indemnes al daño, este es un estado de choque. La diásquisis es este estado de choque que, por lo menos durante la fase inmediatamente postraumática, puede oponer obstáculo al funcionamiento normal del tejido sano. Cuando el daño es relativamente menor o está muy localizado, el choque (diásquisis) es solo transitorio y, con el tiempo, el estado del paciente mejora. En caso de una lesión más importante, la diásquisis corre el riesgo de ser permanente y no hay esperanza de recuperación.

A pesar de las dificultades del estudio de la recuperación de la función, a partir de su investigación han surgido tres conclusiones generales:

La recuperación genuina de la función es menos habitual y menos completa de lo que la mayoría piensa.

Es más probable que las lesiones pequeñas se relacionen con la recuperación de las lesiones grandes.

La probabilidad de recuperación es mayor en los pacientes jóvenes, mujeres, zurdos, CI elevado y personalidad optimista.

Repercusiones terapéuticas de la plasticidad nerviosaLa ejercitación rehabilitadora es mejor para la recuperación de las lesiones cerebrales. Se ha demostrado que la ejercitación repetitiva muy estereotipada del mismo movimiento es superior, desde el punto de vista terapéutico, a la fisioterapia convencional. En lesiones espinales el uso de los ejercicios rehabilitadores ha conseguido un 90% de resultados favorables, mientras que la fisioterapia clásica consiguió sólo un 50%.

La ingeniería genética ha permitido aislar numerosas neurotrofinas y se han identificado y clonado los genes que regulan su síntesis. Las neurotrofinas son sustancias químicas vitales que se aportan a las neuronas desde sus lugares de destino, algunas de ellas tienen la capacidad de salvar de la muerte a las células dañadas y fomentar y dirigir su regeneración, su potencialidad en el tratamiento de las lesiones cerebrales es grande. Las formas para iniciar la liberación sostenida de las neurotrofinas son dos: el uso de células embrionarias y la inyección de virus alterados genéticamente que produzcan neurotrofinas.

Nuestros axones centrales (del SNC) tienen incapacidad regenerativa, a diferencia de los periféricos que pueden regenerarse inclusive en animales adultos, incluidos nosotros. La respuesta a esta interrogante probablemente resida en las señales moleculares que promueven e inhiben la proliferación de axones. Nuestros nervios periféricos están rodeados por una membrana basal —una capa extracelular proteinácea compuesta por colágenos, glucoproteínas y proteoglicanos— que es secretada en parte por las células de Schwann. Cuando el nervio periférico es aplastado sus axones degeneran, pero la membrana basal se mantiene durante meses, formando un medio acogedor para la regeneración de los conos de crecimiento. Las células de Schwann reaccionan liberando factores neurotróficos los cuales promueven el alargamiento del axón. Este medio periférico es tan favorable que inclusive las neuronas del SNC pueden ser inducidas a extenderse en los segmentos transplantados del nervio periférico.Esto conducía a dos hipótesis: en el SNC hay una ausencia de factores promotores del crecimiento como las neurotrofinas, o existen moléculas que impiden activamente la proliferación de los axones. Cuando se encontró el IN-1 en la mielina (secretada por los oligodendrocitos) se corroboró la segunda suposición. Lo más sorprendente es que los anticuerpos contra el IN-1 aumentan sustancialmente el grado de regeneración de la médula espinal de las ratas. En la actualidad existe un tratamiento levemente útil para la lesión medular, las dosis altas de un esteroide, metilprednisolona, inmediatamente después de la lesión impiden algo del daño secundario a las neuronas luego del traumatismo.Volvamos otra vez a las diferencias entre los axones centrales y periféricos. Algunos animales no tienen el factor IN-1 en el SNC por ello pueden regenerar nervios centrales (como los visuales y auditivos). Nuestro SN difiere del de los animales inferiores en que presenta un ambiente molecular desfavorable para el nuevo crecimiento después de la lesión. No se sabe por qué sucede este fenómeno. Se supone que los encéfalos que almacenan cantidades extraordinarias de información dan mayor importancia a estabilizar la conectividad adulta.

Los transplantes nerviosos surgen en los últimos tiempos como una de las estrategias más audaces e increíbles en la “reparación” neural para los trastornos neurológicos. Dos estrategias guían los estudios de

los transplantes neurales: el primero consiste en realizar un transplante con el fin de estimular y dirigir la regeneración; el segundo consiste en la sustitución del tejido disfuncional con un nuevo tejido.Extraído de:1. BRAILOWSKY, S. STEIND, D. El cerebro averiado. Fondo de Cultura Económica. México DF. 1992.2. DE LA FUENTE, R., ALVAREZ, F. Biología de la mente. Fondo de Cultura Económica. México DF. 19983. PINEL, J.P. Biospicología. Pearson educación, SA. Madrid , 20012. PURVES, D. y otros, Invitación a la neurociencia. Editorial Médica panamericana. Buenos Aires 2001