Presentacin de PowerPoint

El problema del AlcoholConsumo de alcohol es responsable del 3,8% de la mortalidad global y 4,6% os de vida ajustados por discapacidad (DALYs o AVAD)

En Europa muertes atribuibles al alcohol varan segn sexo siendo 1,0 % y 1,8 % para los hombres y mujeres , respectivamente.Enfermedad heptica alcohlicaUn estudio reciente en Francia indic que el abuso del alcohol es responsable hasta un tercio de los casos de fibrosis heptica.

Umbral de consumo de alcohol para desarrollo de fibrosis: En un meta-anlisis consumo diario de 25 g de etanol. Mujeres incluso bajo 12 g de etanol. Roulot D, Costes JL, Buyck JF, Warzocha U, Gambier N, Czernichow S, et al. Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years. Gut 2010;60:977984.Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, Torchio P. Meta-analysis of alcohol intake in relation to risk of liver cirrhosis. Alcohol Alcohol 1998;33: 381392.Finalmente, el riesgo de cirrosis est casi seguro relacionado con el tiempo durante el cual una persona ha bebido regularmente y no simplemente a la cantidad consumida usual.Hay evidencia clnica de que la suspensin del consumo en cualquier momento de la historia natural de la enfermedad reduce los riesgos de progresin de esta.Abuso del alcohol y dependenciaExisten instrumentos de screening para bsqueda de consumo de riesgo y dependencia:

AUDIT(Alcohol Use Disorders Inventory Test)

Sndrome abstinencia del alcoholCondicin mdica grave que afecta a los pacientes dependientes del alcohol que de repente suspenden o disminuyen el consumo de alcohol. SAA ligero o moderado generalmente se desarrolla dentro de 6 a 24 sntomas pueden incluir aumento de la PA y el pulso, temblores, hiperreflexia, irritabilidad, ansiedad, dolor de cabeza, nuseas y vmitos.Severo: Delirium Tremens, Epilepsia, coma, PCRManejo Farmacolgico: Benzodiacepinas: Precaucion disfuncion hepaticaBaclofenaTopiramato

Sndrome abstinencia del alcoholPatogenia

Espectro de la ALD, factores de riesgo y comorbilidad. Ms de 95% de bebedores desarrollar hgado graso, pero slo hasta 35% de esta poblacin desarrolla formas ms severas de ALD, incluyendo la fibrosis, hepatitis alcohlica, cirrosis y HCC. Muchos factores de riesgo9Esteatosis

Mecanismos de hgado graso no alcohlico. (1) El consumo de alcohol puede directamente (a travs de acetaldehdo) o indirectamente (a travs de la regulacin de mltiples factores) hasta de regular la expresin de SREBP-1c y disminuye la expresin de PPAR-, que conduce a la induccin de la sntesis de cidos grasos y la inhibicin de hgado graso -oxidacin, lo que resulta en el desarrollo de hgado graso no alcohlico. La exposicin al alcohol tambin inhibe la AMPK y, posteriormente, aumenta la actividad de Acetil Coa Carboxilasa, pero disminuye la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), lo que lleva a un aumento en la sntesis de cidos grasos y una disminucin en los cidos grasos -oxidacin. (2) El consumo de alcohol tambin puede modificar muchos factores, incluyendo HIF-1, C3, C1qa, PKC [H9255], y iNOS, que posteriormente contribuyen al desarrollo de hgado graso.10Hepatitis Alcohlica

AH es un sndrome caracterizado por la infiltracin del hgado por clulas inflamatorias y dao hepatocelular.Mecanismos que subyacen a la inflamacin en la ALD. (1) La activacin de la inmunidad innata. La infiltracin del parnquima de los neutrfilos y los macrfagos es una caracterstica prominente de ALD y es probablemente debido a la activacin mediada por etanol de la inmunidad innata y la posterior induccin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. El consumo de alcohol hasta regula una variedad de factores que activan las clulas de Kupffer, clulas estrelladas, y hepatocitos, lo que resulta en la produccin de citocinas y quimiocinas. La exposicin al alcohol tambin disminuye la actividad del proteasoma y eleva la IL-8 expresin en los hepatocitos. (2) La activacin de la inmunidad adaptativa. ALD est asociada con la infiltracin de clulas T CD4 + y CD8 + en el hgado. El consumo de alcohol induce especies reactivas de oxgeno (ROS) y provoca la formacin de muchos aductos de protenas que pueden servir como antgenos en la respuesta inmune adaptativa, lo que resulta en la acumulacin de clulas T y B en el hgado.11Fibrosis

Los mecanismos de la fibrosis heptica en pacientes con ALD. (1) El consumo de alcohol causa dao de los hepatocitos, lo que conduce a la liberacin de una variedad de mediadores y la posterior induccin de la activacin de las clulas estrelladas. (2) El acetaldehdo se dirige directamente a las clulas estrelladas y hasta regula la expresin de los colgenos en estas clulas. (3) Resultados de consumo de alcohol en la elevacin de los niveles de LPS en el hgado. LPS pueden mejorar directamente la activacin de las clulas estrelladas a travs de la regulacin de la sealizacin de TGF- e indirectamente promover la activacin de las clulas estrelladas travs de la activacin de las clulas de Kupffer para liberar citocinas y quimiocinas profibrticos. (4) natural killer (NK) las clulas se activan durante la hepatitis viral o la terapia de IFN-. Las clulas asesinas naturales activadas pueden matar a las clulas estrelladas liberando TRAIL e inhibir la proliferacin de clulas estrelladas por la liberacin de IFN-; por lo tanto, tienen un papel importante en la inhibicin de la fibrosis heptica. El consumo de alcohol suprime los efectos antifibrticos de las clulas NK y IFN-, promoviendo as la fibrosis heptica.12Carcinoma hepatocelularAcortamiento de telomeros inestabilidad cromosmica, Alteraciones del microambiente y macroambientePerdida de puntos de control del ciclo celualrFormacin Acetaldehdo carcinogeno mutagnico. Al igual que la cirrosis de cualquier otra etiologa, cirrosis alcohlica es un factor de riesgo importante para el CHC. Los mecanismos que contribuyan al desarrollo de CHC en pacientes con cirrosis, incluyendo cirrosis alcohlica, son complejas e incluyen acortamiento de los telmeros (que induce inestabilidad cromosmica), alteraciones del microambiente y macroambiente que promueven la supervivencia de las clulas tumorales y la proliferacin, el deterioro de la proliferacin de los hepatocitos, prdida de los puntos de control del ciclo celular, y la activacin de pathways.96 oncognico

Hay algunos mecanismos nicas que contribuyen al desarrollo de HCC especficamente en pacientes con ALD.97,98 Estos incluyen la formacin de acetaldehdo, que es un carcingeno con propiedades mutagnicas, la induccin de etanol-estimulada de CYP2E1, que metaboliza muchos de los compuestos procarcinognicos en las bebidas alcohlicas y el efecto inmunosupresor de alcohol. Aumento de los niveles de LPS en pacientes con ALD pueden sinergizar con la infeccin por VHC para promover la tumorignesis hgado a travs de la regulacin de las clulas madre del cncer, indicado por el anlisis de marcadores de clulas madre13Factores de riesgo para progresin de la enfermedad en ALDAlcohol: 60% de bebedores > 60g /daMujer: estrgenos y su impacto sinrgico sobre el estrs oxidativo y la inflamacinObesidadCoinfeccion VHCEnfermedades de deposito

Existe una clara relacin dosis-relacin entre la cantidad de alcohol y la probabilidad de desarrollar ALD. Esteatosis alcohlica puede se encuentran en el 60% de los individuos que beben> 60 g de alcohol al da y el riesgo de desarrollar cirrosis es mayor en aquellos con una el consumo diario de ms de 120 g de alcohol por da Sin embargo, las cantidades diarias inferiores de alcohol tambin puede conducir a la significativa dao heptico en algunos individuos. El consumo de> 40 g confiere un riesgo de progresion 30%.Adems, las mujeres beber cantidades iguales de exhibicin alcohol superior de etanol en sangre niveles que los hombres. Esta diferencia es posiblemente debido a la mayor gstriconiveles de alcohol deshidrogenasa resultantes en un primer paso ms rpido metabolismo de alcohol en hombres [102] o a un menor volumen de distribucin de alcohol en las mujeres en comparacin con los hombres.

14Diagnostico histolgico ALDEtapas histolgicas: EsteatosisEsteatohepatitisFibrosisCirrosisCHC La prevalencia y la distribucin de las lesiones histolgicas no es bien conocida. 1407 pacientes ingresados por alcoholismo o EHA se realizado biopsia, el 14% de los pacientes tenan hgado normal,el 28% esteatosis pura,20% fibrosis (con o sin esteatosis), 8,5% hepatitis alcohlicael 29% la cirrosisNaveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;25:108111.15El diagnstico histolgico de ALD requiere una biopsia del hgadoPercutanea o transyugular. Procedimiento invasivo con alta morbilidadFormas agresivas (Ej. Esteatohepatitis graves)Otros cofactores que contribuyen a enfermedadEnsayos clinicos. Puede serhecho por va percutnea en la mayora de los pacientes y requiere un transyugularenfoque en pacientes con un recuento bajo de plaquetas y / o una prolongadatiempo de protrombina. Sin embargo, la biopsia heptica es un procedimiento invasivocon una morbilidad significativa. Por lo tanto, no se recomienda paratodos los pacientes con sospecha de ALD. Las indicaciones precisas del hgadobiopsia no estn bien establecidos en la prctica habitual. Sin embargo,est indicado en pacientes con formas agresivas de ALD comoesteatohepatitis graves que requieren tratamientos especficos (por ejemplo, corticosteroidesy / o pentoxifilina) y en pacientes con otros cofactoresse sospecha que contribuyen a la enfermedad heptica. En el contexto de clnicaensayos, la evaluacin de la histologa heptica mediante la realizacin de un hgadoSe recomienda biopsia. Es importante destacar que la evaluacin de la histologa hepticapermite una mejor prediccin de los resultados del paciente. Por lo tanto,permite que el riesgo de pronstico de mortalidad a largo plazo de pacientes conALD para ser clasificado de acuerdo con la gravedad de la histolgicolesiones [136]. Se observa un aumento en la mortalidad de al menos 50%en pacientes con diagnstico histolgico de ASH o cirrosis en comparacina los que slo esteatosis alcohlica16Diagnostico clnicoEl diagnstico de la ALD se sospecha con consumo de alcohol> 30 g / d y la presencia de anormalidades clnicas y / o biolgicos sugestivos de lesinGran parte de los pacientes asintomtico Screening dificil,

17Examenes de sangre de rutina, (VCM), (GGT), (GOT) y (GPT) puede indicar fase temprana

Disminucin de la albmina, T. Protrombina alargado, aumento del nivel de bilirrubina o trombocitopenia, sospechar enfermedad avanzadaNO existe examen que detecte el consumo crnico de alcohol. Apoyan:GGT (S: 73% E: 75% para consumo diario de ms de 50g)GOT/AST: (S: 50% E: 82% para consumo diario de ms de 50g)GPT/ALT: (S: 35% E: 86% para consumo diario de ms de 50g)Transferrina deficiente en carbohidratos (S: 69% E: 92% para consumo diario de ms de 50g)

La relacin GOT / GPT es tpicamente mayor que 1 no es sensible ni especifica.19Marcadores serolgicos de fibrosisGOT / ndice de la relacin de plaquetas (APRI)FibroTestFibroMeterHepaScoreFibroMeterA

En general ComparablesElastografiaMedicin de la rigidez heptica ha demostrado ser una herramienta confiable para evaluar la fibrosis heptica en pacientes con ALD. Precaucin: Esteatohepatitis alcoholica (aumenta rigidez)Imgenes: ECO, TAC, RMUtiles para evaluar enfermedad hepatica avanzada y sus complicaciones independiente de la etiologaNo tiene un rol en establecer alcohol como causante etiolgicoPermiten detectar esteatosis heptica

22Hepatitis alcohlica Hepatitis alcoholica es un sindromeIcterica o ascitis de comienzo reciente en un paciente alcoholico.Historicamente: Hepatitis aguda alcoholicaExacerbacinEsteatohepatitis alcoholica(ASH) es la primera causa de este sndromeel trmino '' agudo '' es no se recomienda, ya que es una exacerbacin de un subyacente enfermedad heptica crnica y por lo general sigue un curso prolongado.23Esteatohepatitis alcohlicaSe define por la coexistencia de esteatosis, balonamiento del hepatocito, un infiltrado inflamatorio con PMN, inclusiones hialinas de Mallory-Denk.

Se ven cuerpos eosinfilos de Mallory en los hepatocitos, que estn rodeados por tejido fibrtico (tincin de Masson).24Esteaotohepatitis alcohlica En un reciente prospectivo estudio de cohorte de 250 pacientes, histolgicos ASH severa probada era observado en 6% de los pacientes con una descompensacin heptica crnica y en el 25% de los pacientes que desarroll una insuficiencia heptica aguda sobre crnica durante el ingresoEsteaotohepatitis alcohlica: presentacin Ictericia progresiva es la principal caracterstica de Presentacion Puede estar asociada con fiebre con o sin infeccin, prdida de peso y la desnutricin, sensibilidad a la palpacin HDEn casos severos, ASH puede inducir una descompensacin heptica con ascitis, encefalopata y hemorragia gastrointestinal. Niveles de GOT estn tpicamente elevadas a 2-6 veces el lmite superior con relacin GOT / GPT mayor de 2 y el aumento de bilirubinemia y neutrofilia.Esteaotohepatitis alcohlica: presentacin Dependiendo de la gravedad, albmina puede disminuir, alteracin de pruebas de coagulacin. Los pacientes con formas graves de ASH son propensos a desarrollar infeccin bacteriana e insuficiencia renal aguda debido al Tipo 1 sndrome hepatorrenal

Modelos pronsticosMaddrey: Formas severas de ASH >32. Sin tratamiento un indice de sobrevivencia en 1 mes de entre 50- 65%Score de ABIC clasifica de acuerdo a un bajo, intermedio y alto riesgo dea muerte.Mejoria temprana en funcion hepatica: Correlaciona con mejor pronosticoPor ejemplo, un cambia >2 en el MELD en la primera semana se ha demostrado predecir en el hospital mortalidad [177]. Una observacin similar se obtuvo con la Puntaje Lille, que incluye la reduccin de la bilirrubina srica al da 7 [178]. Basado en un reciente meta-anlisis de individuo28Manejo: Medidas GeneralesMedidas Generales: AbstinenciaEvaluacin nutricional: suplementacion con Vit BIngesta proteica 1.5mg/kg/daPrevencin de toxicidad renal: SHR tipo 1Infecciones: frecuentes y dificiles de diagnosticas

29Terapia especfica: CorticoterapiaEl ms reciente metaanlisis Cochrane inform que los corticosteroides reducen significativamente la mortalidad en el subgrupo de ensayos que incluyeron pacientes con Maddry > 32 o encefalopata hepticaProporcion limitada de paciente responden a corticoidesCorticoterapiaPor ejemplo, despus de 7 das en corticosteroides, una Puntaje Lille > 0,45 predice una mala respuesta. En malos respondedores, se recomienda la interrupcin de los corticosteroides especialmente en aquellos clasificados como respondedores nulos (puntuacin Lille > 0,56)En general contraindicado en cuadros septicos sobreagregados.

PentoxifilinaLa pentoxifilina se ha evaluado en pacientes con ASH por sus propiedades antioxidantes y las propiedades anti-TNF.

Un ensayo controlado aleatorio posterior. En pacientes con cirrosis relacionados o no con ALD apoyaron el efecto preventivo de la pentoxifilina sobre el sndrome hepatorrenal

Sin embargo, un anlisis de sensibilidad restringido al subgrupo de los pacientes con ASH severa (DF P32), no logr mostrar una significativa diferencia en la supervivencia entre la pentoxifilina y placebo tratada pacientes.En comparacin con el placebo, pacientes con ASH severa (DF>P32) tratados con pentoxifilina mostraron una mayor supervivencia de 6 meses. Este beneficio de supervivencia fue no va acompaada de cambios significativos en la funcin heptica, pero relacionada con una marcada reduccin en la incidencia del sndrome hepatorrenal

Un ensayo controlado aleatorio posterior pacientes con cirrosis relacionados o no con ALD tambin apoyaron el efecto preventivo de la pentoxifilina sobre el sndrome hepatorrenal

32Anti TNF-aUn estudio aleatorizado piloto en pacientes con DF > 32 dosis unica infliximab en combinacin con corticosteroides fue bien tolerada y se asocia con una mejora significativa en la puntuacin de Maddrey en el da 28 o etanercept. . Sin embargo, el tamao de este estudio no permiti la comparacin con un grupo control [198]. Sin embargo, la eficacia de los anti-TNFa no se confirm en dos los ensayos controlados aleatorios de pruebas mltiples dosis de infliximab

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Recomendaciones

Transplante hepaticoEnfermedad heptica alcohlica es una de las causas ms comunes de cirrosis y de las indicaciones para OLT en Europa y los EE.UUFuerte evidencia al apoyo a las influencias genticas y ambientales sobre la dependencia de alcohol diagnosticado DSMIVThereluctance to transplant livers in alcoholics stems partly from theview that alcoholics are responsible for their illness and that arelapse can damage the allograft. An opinion poll in Great Britainshowed that family physicians believed that, given the scarcityof donor organs, alcoholic patients should take lower priority thanother candidates, even when the latter had less chance of a successfuloutcome from transplantation37Indicaciones y contraindicacionesCirrosis Alcohlica: La mayora de los programas requieren un perodo de 6 meses de la abstinencia antes del evaluacin de los pacientes alcohlicos. Child < 9 v/ Child 11 -15 (indicacin clsica)Pacientes con hepatitis alcohlica que no responden a tratamientoEl perodo de 6 meses de abstinencia se presume: (a) para permitir a algunos pacientes a recuperarse de su hgadoenfermedad y obviar la necesidad de LT; y (b) para identificar subconjuntos depacientes con probabilidad de mantener la abstinencia despus de LT. No obstante, los datosen relacin con la utilidad de la regla de 6 meses como predictor de largo plazosobriedad son controvertidos. El beneficio de supervivencia relacionados con LTaparece restringido a pacientes con descompensacin avanzada(es decir, 11 a 15 puntos en la puntuacin de Child-Pugh) [229]. A la inversa, unaestudio controlado aleatorio demostr que el inventario inmediatopara el trasplante de hgado no mostr un beneficio de supervivencia en comparacincon la atencin estndar para Child-Pugh fase B (es decir, de Child-Pugh