PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO

Departamento de Salud de Alcoy

COMITÉ ETICO DE INVESTIGACION CLINICA DEL

HOSPITAL “VIRGEN DE LOS LIRIOS DE ALCOY”

PROCEDIMIENTOSNORMALIZADOS DE

TRABAJO Diciembre 2009

INDICE

1. DOCUMENTACION BASICA

-- Declaración de Helsinki de la ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL y enmiendas posteriores) Nueva versión Asamblea de Seul, octubre 2008).

-- ORDEN SCO/256/2007 por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano.

-- NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA según:

A) Normas internacionales (incluida regulación europea) de mayo de 1996.

B) Directiva de la Comunidad Europea de abril de 2001.

C) Directiva 2005/28/CE por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas respecto a los medicamentos en investigación de uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos producto.

D) Orden SCO/256/2007, por el que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano.

-- REAL DECRETO 223/2004 POR EL QUE SE REGULAN LOS ENSAYOS CLÍNICOS CON MEDICAMENTOS

-- DECRETO 73/2009, DE 5 DE JUNIO DEL CONSELL DE LA GENERALIDAD VALENCIANA, POR EL QUE SE REGULA LA GESTION DE ENSAYOS CLINICOS Y ESTUDIOS POST-AUTORIZACION OBSERVACIONALES CON MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

-- LEY 29/2006 DE 26 DE JULIO DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS.

2. COMPOSICIÓN Y ESTRUCTURA DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACION CLÍNICA, MIEMBROS QUE LOS COMPONEN, MEDIOS CON QUE CUENTA Y UBICACIÓN.

3. FUNCIONES DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA. FUNCIONES D ELOS MIEMBROS, PRESIDENTE Y SECRETARIO. PROCEDIMIENTOS DE COMUNICACIÓN CON EL PROGRAMA DE ENSAYOS CLINICOS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA

4. ELECCIÓN, SUSTITUCIÓN Y RENOVACIÓN DE LOS MIEMBROS DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA: PROCEDIMIENTOS, CRITERIOS Y DURACION DE LOS CARGOS

5. ÁMBITO DE ACTUACIÓN

6. PERIODICIDAD DE LAS REUNIONES Y TIEMPO MÁXIMO DE RESPUESTA A LOS PROTOCOLOS. PROCEDIMIENTO DE LAS CONVOCATORIAS DE LAS REUNIONES DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA.

7. DOCUMENTACIÓN QUE PRESENTARÁN LOS PROTOCOLOS A EVALUAR Y MODELO DES SOLICITUD DE EVALUACION.

8. PROCEDIMIENTO DE EVALUACIÓN.

9. CRITERIOS DE APROBACIÓN O NO APROBACION DE LOS ENSAYOS.

10. CASOS EN QUE SE PUEDE REALIZAR UNA REVISION RAPIDA DE LA DOCUMENTACION CORRESPONDIENTE A UN ENSAYO CLINICO Y EL PROCEDIMIENTO QUE DEBE SEGUIRSE EN ESTOS CASOS.

11. MECANISMO EN LA TOMA DE DECISIONES.

12. PROCEDIMIENTO PARA IDENTIFICAR EL PROTOCOLO Y GARANTIZAR QUE ES EL APROBADO POR LA DIRECCIÓN GENERAL DE FARMACIA Y MEDICAMENTOS.

13. MODELO DE ACTA DE LAS DECISIONES DEL COMITÉ

14. PROCEDIMIENTOS PARA REALIZAR EL SEGUIMIENTO DEL ENSAYO, DE INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES ADVERSAS Y SOLICITUD DE SUSPENSIÓN CAUTELAR.

15. ARCHIVO DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA: DOCUMENTACIÓN ARCHIVADA Y ACCESO A LA MISMA. TIEMPO MÍNIMO DE ARCHIVO.

16. PROCEDIMIENTO DE IDENTIFICACIÓN DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL Y COLABORADORES DE CADA ENSAYO CLÍNICO, ESPECIFICANDO QUIENES PUEDEN PARTICIPAR EN EL MISMO, SOLICITAR MEDICACIÓN A FARMACIA Y ADMINISTRAR LOS MEDICAMENTOS EN ESTUDIO

17. OBLIGACIONES DE LOS INVESTIGADORES.

18. RECEPCIÓN, IDENTIFICACIÓN, ALMACENAMIENTO, MANIPULACIÓN, DISTRIBUCIÓN Y DEVOLUCIÓN DE LAS MUESTRAS PARA INVESTIGACIÓN CLÍNICA, Y FINANCIACIÓN DE LAS MISMAS

19. ANEXOS DE LOS PROCEDIMIENTOS INDICADOS

1. DOCUMENTACION BASICA

PRINCIPIOS ÉTICOS PARA LAS INVESTIGACIONES MÉDICAS EN SERES HUMANOS (Declaración de Helsinki de la ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL y enmiendas posteriores).

Estos principios son adoptados en su totalidad por el Comité Ético de Investigación Clínica

DECLARACION DE HELSINKI DE LA ASOCIACION MEDICA MUNDIAL Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

Adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio 1964

y enmendada por la 29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, octubre 1975

35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre 1983 41ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, septiembre 1989 48ª Asamblea GeneralSomerset West, Sudáfrica, octubre 1996

52ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000 Nota de Clarificación del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM,

Washington 2002 Nota de Clarificación del Párrafo 30, agregada por la Asamblea General de la AMM,

Tokio 2004 59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008

A. INTRODUCCION

1. La Asociación Médica Mundial (AMM) ha promulgado la Declaración de Helsinki como una propuesta de principios éticos para investigación médica en seres humanos, incluida la investigación del material humano y de información identificables.

La Declaración debe ser considerada como un todo y un párrafo no debe ser aplicado sin considerar todos los otros párrafos pertinentes.

2. Aunque la Declaración está destinada principalmente a los médicos, la AMM insta a otros participantes en la investigación médica en seres humanos a adoptar estos principios.

3. El deber del médico es promover y velar por la salud de los pacientes, incluidos los que participan en investigación médica. Los conocimientos y la conciencia del médico han de subordinarse al cumplimiento de ese deber.

4. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al médico con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente”, y el Código Internacional de Etica Médica afirma que: "El médico debe considerar lo mejor para el paciente cuando preste atención médica”.

5. El progreso de la medicina se basa en la investigación que, en ultimo término, debe incluir estudios en seres humanos. Las poblaciones que están subrepresentadas en la investigación médica deben tener un acceso apropiado a la participación en la investigación.

6. En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros intereses.

7. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es comprender las causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las intervenciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y tratamientos). Incluso, las mejores intervenciones actuales deben ser evaluadas continuamente a través de la investigación para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.

Octubre 2008 DoH Oct2008

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8. En la práctica de la medicina y de la investigación médica, la mayoría de las intervenciones implican algunos riesgos y costos.

9. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para promover el respeto a todoslos seres humanos y para proteger su salud y sus derechos individuales. Algunas poblaciones sometidas a la investigación son particularmente vulnerables y necesitan protección especial. Estas incluyen a los que no pueden otorgar o rechazar el consentimiento por sí mismos y a los que pueden ser vulnerables a coerción o influencia indebida.

10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y estándares internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito ético, legal o jurídico nacional o internacional disminuya o elimine cualquiera medida de protección para las personas que participan en la investigación establecida en esta Declaración.

B. PRINCIPIOS PARA TODA INVESTIGACION MEDICA

11. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la confidencialidad de la información personal de las personas que participan en investigación.

12. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos.

13. Al realizar una investigación médica, hay que prestar atención adecuada a los factores que puedan dañar el medio ambiente.

14. El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos debe describirse claramente en un protocolo de investigación. Este debe hacer referencia siempre a las consideraciones éticas que fueran del caso y debe indicar cómo se han considerado los principios enunciados en esta Declaración. El protocolo debe incluir información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, otros posibles conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio y estipulaciones para tratar o compensar a las personas que han sufrido daños como consecuencia de su participación en la investigación. El protocolo debe describir los arreglos para el acceso después del ensayo a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o el acceso a otra atención o beneficios apropiadas.

15. El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración, comentario, consejo y aprobación, a un comité de ética de investigación antes de comenzar el estudio. Este comité debeser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida. El comité debe considerar las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación, como también las normas internacionales vigentes, pero no se debe permitir que éstas disminuyan o eliminen ninguna de las protecciones para las personas que participan en la investigación establecidas en esta Declaración. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. No se debe hacer ningún cambio en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité.


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16. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo por personas con la formación y calificaciones científicas apropiadas. La investigación en pacientes o voluntarios sanos necesita la supervisión de un médico u otro profesional de la salud competente y calificado apropiadamente. La responsabilidad de la protección de las personas que toman parte en la investigación debe recaer siempre en un médico u otro profesional de la salud y nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento.

17. La investigación médica en una población o comunidad con desventajas o vulnerable sólo se justifica si la investigación responde a las necesidades y prioridades de salud de esta población o comunidad y si existen posibilidades razonables de que la población o comunidad, sobre la que la investigación se realiza, podrá beneficiarse de sus resultados.

18. Todo proyecto de investigación médica en seres humanos debe ser precedido de una cuidadosa comparación de los riesgos y los costos para las personas y las comunidades que participan en la investigación, en comparación con los beneficios previsibles para ellos y para otras personas o comunidades afectadas por la enfermedad que se investiga.

19. Todo ensayo clínico debe ser inscrito en una base de datos disponible al público antes de aceptar a la primera persona.

20. Los médicos no deben participar en estudios de investigación en seres humanos a menos de que estén seguros de que los riesgos inherentes han sido adecuadamente evaluados y de que es posible hacerles frente de manera satisfactoria. Deben suspender inmediatamente el experimento en marcha si observan que los riesgos que implican son más importantes que los beneficios esperados o si existen pruebas concluyentes de resultados positivos o beneficiosos.

21. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la importancia de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para la persona que participa en la investigación.

22. La participación de personas competentes en la investigación médica debe ser voluntaria. Aunque puede ser apropiado consultar a familiares o líderes de la comunidad, ninguna persona competente debe ser incluida en un estudio, a menos que ella acepte libremente.

23. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de la persona que participa en la investigación y la confidencialidad de su información personal y para reducir al mínimo las consecuencias de la investigación sobre su integridad física, mental y social.

24. En la investigación médica en seres humanos competentes, cada individuo potencial debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas del experimento y todo otro aspecto pertinente de la investigación. La persona potencial debe ser informada del derecho de participar o no en la investigación y de retirar su consentimiento en cualquier momento, sin exponerse a represalias. Se debe prestar especial atención a las necesidades específicas de información de cada individuo potencial, como también a los métodos utilizados para entregar la información. Después de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra persona calificada apropiadamente debe pedir entonces, preferiblemente por escrito, el consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no se puede otorgar por escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado formalmente.


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25.Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos identificables, el médico debe pedir normalmente el consentimiento para la recolección, análisis, almacenamiento y reutilización. Podrá haber situaciones en las que será imposible o impracticable obtener el consentimiento para dicha investigación o podría ser una amenaza para su validez. En esta situación, la investigación sólo puede ser realizada después de ser considerada y aprobada por un comité de ética de investigación.

26. Al pedir el consentimiento informado para la participación en la investigación, el médico debe poner especial cuidado cuando el individuo potencial está vinculado con él por una relación de dependencia o si consiente bajo presión. En una situación así, el consentimiento informado debe ser pedido por una persona calificada adecuadamente y que nada tenga que ver con aquella relación.

27. Cuando el individuo potencial sea incapaz, el médico debe pedir el consentimiento informado del representante legal. Estas personas no deben ser incluidas en la investigación que no tenga posibilidades de beneficio para ellas, a menos que ésta tenga como objetivo promover la salud de la población representada por el individuo potencial y esta investigación no puede realizarse en personas competentes y la investigación implica sólo un riesgo y costo mínimos.

28. Si un indivividuo potencial que participa en la investigación considerado incompetente es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigación, el médico debe pedirlo, además del consentimiento del representante legal. El desacuerdo del individuo potencial debe ser respetado.

29. La investigación en individuos que no son capaces física o mentalmente de otorgar consentimiento, por ejemplo los pacientes inconscientes, se puede realizar sólo si la condición física/mental que impide otorgar el consentimiento informado es una característica necesaria de la población investigada. En estas circunstancias, el médico debe pedir el consentimiento informado al representante legal. Si dicho representante no está disponible y si no se puede retrasar la investigación, el estudio puede llevarse a cabo sin consentimiento informado, siempre que las razones específicas para incluir a individuos con una enfermedad que no les permite otorgar consentimiento informado hayan sido estipuladas en el protocolo de la investigación y el estudio haya sido aprobado por un comité de ética de investigación. El consentimiento para mantenerse en la investigación debe obtenerse a la brevedad posible del individuo o de un representante legal.

30. Los autores, directores y editores todos tienen obligaciones éticas con respecto a la publicación de los resultados de su investigación. Los autores tienen el deber de tener a la disposición del público los resultados de su investigación en seres humanos y son responsables de la integridad y exactitud de sus informes. Deben aceptar las normas éticas de entrega de información. Se deben publicar tanto los resultados negativos e inconclusos como los positivos o de lo contrario deben estar a la disposición del público..En la publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales y conflictos de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su publicación.

C. PRINCIPIOS APLICABLES CUANDO LA INVESTIGACION MEDICA SE COMBINA CON LA ATENCION MEDICA

31. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo en la medida en que tal investigación acredite un justificado valor potencial preventivo, diagnóstico o terapéutico y si el médico tiene buenas razones para creer que la participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los pacientes que toman parte en la investigación.


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32. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben ser evaluados mediante su comparación con la mejor intervención probada existente, excepto en las siguientes circunstancias:

- El uso de un placebo, o ningún tratamiento, es aceptable en estudios para los que no hay una intervención probada existente.

- Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, el uso de un placebo es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención que no implique un riesgo, efectos adversos graves o daño irreversible para los pacientes que reciben el placebo o ningún tratamiento. Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de esta opción.

33. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio tienen derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier beneficio, por ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o a otra atención apropiada o beneficios.

34. El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la atención que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar en una investigación o su decisión de retirarse nunca debe perturbar la relación médico-paciente.

35. Cuando en la atención de un enfermo las intervenciones probadas han resultado ineficaces o no existen, el médico, después de pedir consejo de experto, con el consentimiento informado del paciente o de un representante legal autorizado, puede permitirse usar intervenciones no comprobadas, si, a su juicio, ello da alguna esperanza de salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible, tales intervenciones deben ser investigadas a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y, cuando sea oportuno, puesta a disposición del público.

NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA

Las Buenas prácticas Clínicas son un conjunto de requisitos éticos y científicos de calidad reconocidos a escala internacional que deben cumplirse en la planificación, realización, registro y comunicación de los ensayos clínicos en los que participen seres humanos. Su cumplimiento garantiza la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, así como la fiabilidad de los resultados del ensayo clínico.

Con el fin de no duplicar las recomendaciones ya publicadas, hemos adoptado las especificadas en los documentos siguientes:

· “ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE. GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE” y que establece un estándar unificado de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos. Mayo de 1996 · Directiva 2001/20/CE del parlamento europeo y del consejo de 4 de abril de 2001 · Directiva 2005/28/CE por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas respecto a los medicamentos en investigación de uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos productos · ORDEN SCO/256/2007 por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano.

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE

GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE

E6(R1)

Current Step 4 version dated 10 June 1996

(including the Post Step 4 corrections)

This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.

E6(R1)Document History

FirstCodification History Date

NewCodificationNovember

2005

E6 Approval by the Steering Committee under Step 2and release for public consultation.

27 April 1995

E6

E6 Approval by the Steering Committee under Step 4 and recommended for adoption to the three ICH regulatory bodies.

1May1996

E6

Current Step 4 version

E6 Approval by the Steering Committee of Post-Step 4editorial corrections.

10June1996

E6(R1)

GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICEICH Harmonised Tripartite Guideline

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 1 May 1996, this guideline is recommended for

adoption to the three regulatory parties to ICH (This document includes the Post Step 4 corrections agreed by the Steering Committee on

10 June 1996)

TABLE OF CONTENTS

INTRODUCTION.............................................................................................................11. GLOSSARY .............................................................................................................22. THE PRINCIPLES OF ICH GCP........................................................................83. INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS

COMMITTEE (IRB/IEC).......................................................................................93.1 Responsibilities.........................................................................................................93.2 Composition, Functions and Operations...............................................................113.3 Procedures ..............................................................................................................113.4 Records....................................................................................................................124. INVESTIGATOR ..................................................................................................124.1 Investigator's Qualifications and Agreements......................................................124.2 Adequate Resources ...............................................................................................124.3 Medical Care of Trial Subjects...............................................................................134.4 Communication with IRB/IEC...............................................................................134.5 Compliance with Protocol ......................................................................................134.6 Investigational Product(s)......................................................................................144.7 Randomization Procedures and Unblinding .........................................................154.8 Informed Consent of Trial Subjects.......................................................................154.9 Records and Reports...............................................................................................184.10 Progress Reports.....................................................................................................194.11 Safety Reporting.....................................................................................................194.12 Premature Termination or Suspension of a Trial ................................................194.13 Final Report(s) by Investigator..............................................................................205. SPONSOR..............................................................................................................205.1 Quality Assurance and Quality Control................................................................205.2 Contract Research Organization (CRO)................................................................205.3 Medical Expertise...................................................................................................215.4 Trial Design ............................................................................................................215.5 Trial Management, Data Handling, and Record Keeping....................................21

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Guideline for Good Clinical Practice

5.6 Investigator Selection ............................................................................................ 225.7 Allocation of Responsibilities ................................................................................ 235.8 Compensation to Subjects and Investigators ....................................................... 235.9 Financing................................................................................................................ 235.10 Notification/Submission to Regulatory Authority(ies)......................................... 235.11 Confirmation of Review by IRB/IEC ..................................................................... 235.12 Information on Investigational Product(s) ........................................................... 245.13 Manufacturing, Packaging, Labelling, and Coding Investigational Product(s) . 245.14 Supplying and Handling Investigational Product(s)............................................ 245.15 Record Access ......................................................................................................... 255.16 Safety Information ................................................................................................. 255.17 Adverse Drug Reaction Reporting......................................................................... 265.18 Monitoring .............................................................................................................. 26

5.18.1 Purpose ................................................................................................. 265.18.2 Selection and Qualifications of Monitors ............................................ 265.18.3 Extent and Nature of Monitoring........................................................ 265.18.4 Monitor's Responsibilities.................................................................... 265.18.5 Monitoring Procedures......................................................................... 285.18.6 Monitoring Report ................................................................................ 28

5.19 Audit ....................................................................................................................... 285.19.1 Purpose ................................................................................................. 295.19.2 Selection and Qualification of Auditors .............................................. 295.19.3 Auditing Procedures............................................................................. 29

5.20 Noncompliance ....................................................................................................... 295.21 Premature Termination or Suspension of a Trial ................................................ 305.22 Clinical Trial/Study Reports.................................................................................. 305.23 Multicentre Trials .................................................................................................. 306. CLINICAL TRIAL PROTOCOL AND PROTOCOL AMENDMENT(S)...... 306.1 General Information .............................................................................................. 306.2 Background Information ....................................................................................... 316.3 Trial Objectives and Purpose ................................................................................ 316.4 Trial Design............................................................................................................ 316.5 Selection and Withdrawal of Subjects .................................................................. 326.6 Treatment of Subjects............................................................................................ 326.7 Assessment of Efficacy........................................................................................... 326.8 Assessment of Safety ............................................................................................. 32

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6.9 Statistics .................................................................................................................326.10 Direct Access to Source Data/Documents .............................................................336.11 Quality Control and Quality Assurance................................................................336.12 Ethics ......................................................................................................................336.13 Data Handling and Record Keeping......................................................................336.14 Financing and Insurance .......................................................................................336.15 Publication Policy ...................................................................................................336.16 Supplements ...........................................................................................................337. INVESTIGATOR’S BROCHURE.......................................................................347.1 Introduction ............................................................................................................347.2 General Considerations..........................................................................................35

7.2.1 Title Page ..............................................................................................357.2.2 Confidentiality Statement....................................................................35

7.3 Contents of the Investigator’s Brochure ...............................................................357.3.1 Table of Contents..................................................................................357.3.2 Summary...............................................................................................357.3.3 Introduction ..........................................................................................357.3.4 Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and

Formulation ..........................................................................................357.3.5 Nonclinical Studies...............................................................................367.3.6 Effects in Humans ................................................................................377.3.7 Summary of Data and Guidance for the Investigator ........................38

7.4 APPENDIX 1: .........................................................................................................397.5 APPENDIX 2: .........................................................................................................408. ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A

CLINICAL TRIAL................................................................................................418.1 Introduction ............................................................................................................418.2 Before the Clinical Phase of the Trial Commences ..............................................428.3 During the Clinical Conduct of the Trial ..............................................................468.4 After Completion or Termination of the Trial ......................................................52

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GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE

INTRODUCTION

Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible.The objective of this ICH GCP Guideline is to provide a unified standard for the European Union (EU), Japan and the United States to facilitate the mutual acceptance of clinical data by the regulatory authorities in these jurisdictions. The guideline was developed with consideration of the current good clinical practices of the European Union, Japan, and the United States, as well as those of Australia, Canada, the Nordic countries and the World Health Organization (WHO). This guideline should be followed when generating clinical trial data that are intended to be submitted to regulatory authorities. The principles established in this guideline may also be applied to other clinical investigations that may have an impact on the safety and well-being of human subjects.

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1. GLOSSARY

1.1 Adverse Drug Reaction (ADR) In the pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages, particularly as the therapeutic dose(s) may not be established: all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. The phrase responses to a medicinal product means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e. the relationship cannot be ruled out. Regarding marketed medicinal products: a response to a drug which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of diseases or for modification of physiological function (see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting).

1.2 Adverse Event (AE) Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An adverse event (AE) can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product (see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting).

1.3 Amendment (to the protocol) See Protocol Amendment.

1.4 Applicable Regulatory Requirement(s) Any law(s) and regulation(s) addressing the conduct of clinical trials of investigational products.

1.5 Approval (in relation to Institutional Review Boards) The affirmative decision of the IRB that the clinical trial has been reviewed and may be conducted at the institution site within the constraints set forth by the IRB, the institution, Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirements.

1.6 Audit A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and accurately reported according to the protocol, sponsor's standard operating procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s).

1.7 Audit Certificate A declaration of confirmation by the auditor that an audit has taken place.

1.8 Audit Report A written evaluation by the sponsor's auditor of the results of the audit.

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1.9 Audit Trail Documentation that allows reconstruction of the course of events.

1.10 Blinding/Masking A procedure in which one or more parties to the trial are kept unaware of the treatment assignment(s). Single-blinding usually refers to the subject(s) being unaware, and double-blinding usually refers to the subject(s), investigator(s), monitor, and, in some cases, data analyst(s) being unaware of the treatment assignment(s).

1.11 Case Report Form (CRF) A printed, optical, or electronic document designed to record all of the protocol required information to be reported to the sponsor on each trial subject.

1.12 Clinical Trial/Study Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy. The terms clinical trial and clinical study are synonymous.

1.13 Clinical Trial/Study Report A written description of a trial/study of any therapeutic, prophylactic, or diagnostic agent conducted in human subjects, in which the clinical and statistical description, presentations, and analyses are fully integrated into a single report (see the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports).

1.14 Comparator (Product) An investigational or marketed product (i.e., active control), or placebo, used as a reference in a clinical trial.

1.15 Compliance (in relation to trials) Adherence to all the trial-related requirements, Good Clinical Practice (GCP) requirements, and the applicable regulatory requirements.

1.16 Confidentiality Prevention of disclosure, to other than authorized individuals, of a sponsor's proprietary information or of a subject's identity.

1.17 Contract A written, dated, and signed agreement between two or more involved parties that sets out any arrangements on delegation and distribution of tasks and obligations and, if appropriate, on financial matters. The protocol may serve as the basis of a contract.

1.18 Coordinating Committee A committee that a sponsor may organize to coordinate the conduct of a multicentre trial.

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1.19 Coordinating Investigator An investigator assigned the responsibility for the coordination of investigators at different centres participating in a multicentre trial.

1.20 Contract Research Organization (CRO) A person or an organization (commercial, academic, or other) contracted by the sponsor to perform one or more of a sponsor's trial-related duties and functions.

1.21 Direct Access Permission to examine, analyze, verify, and reproduce any records and reports that are important to evaluation of a clinical trial. Any party (e.g., domestic and foreign regulatory authorities, sponsor's monitors and auditors) with direct access should take all reasonable precautions within the constraints of the applicable regulatory requirement(s) to maintain the confidentiality of subjects' identities and sponsor’s proprietary information.

1.22 Documentation All records, in any form (including, but not limited to, written, electronic, magnetic, and optical records, and scans, x-rays, and electrocardiograms) that describe or record the methods, conduct, and/or results of a trial, the factors affecting a trial, and the actions taken.

1.23 Essential Documents Documents which individually and collectively permit evaluation of the conduct of a study and the quality of the data produced (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial).

1.24 Good Clinical Practice (GCP) A standard for the design, conduct, performance, monitoring, auditing, recording, analyses, and reporting of clinical trials that provides assurance that the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity, and confidentiality of trial subjects are protected.

1.25 Independent Data-Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee) An independent data-monitoring committee that may be established by the sponsor to assess at intervals the progress of a clinical trial, the safety data, and the critical efficacy endpoints, and to recommend to the sponsor whether to continue, modify, or stop a trial.

1.26 Impartial Witness A person, who is independent of the trial, who cannot be unfairly influenced by people involved with the trial, who attends the informed consent process if the subject or the subject’s legally acceptable representative cannot read, and who reads the informed consent form and any other written information supplied to the subject.

1.27 Independent Ethics Committee (IEC) An independent body (a review board or a committee, institutional, regional, national, or supranational), constituted of medical professionals and non-medical members, whose responsibility it is to ensure the protection of the rights, safety and well-being of human subjects involved in a trial and to provide public assurance of that protection, by, among other things, reviewing and approving / providing favourable

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opinion on, the trial protocol, the suitability of the investigator(s), facilities, and the methods and material to be used in obtaining and documenting informed consent of the trial subjects. The legal status, composition, function, operations and regulatory requirements pertaining to Independent Ethics Committees may differ among countries, but should allow the Independent Ethics Committee to act in agreement with GCP as described in this guideline.

1.28 Informed Consent A process by which a subject voluntarily confirms his or her willingness to participate in a particular trial, after having been informed of all aspects of the trial that are relevant to the subject's decision to participate. Informed consent is documented by means of a written, signed and dated informed consent form.

1.29 Inspection The act by a regulatory authority(ies) of conducting an official review of documents, facilities, records, and any other resources that are deemed by the authority(ies) to be related to the clinical trial and that may be located at the site of the trial, at the sponsor's and/or contract research organization’s (CRO’s) facilities, or at other establishments deemed appropriate by the regulatory authority(ies).

1.30 Institution (medical) Any public or private entity or agency or medical or dental facility where clinical trials are conducted.

1.31 Institutional Review Board (IRB) An independent body constituted of medical, scientific, and non-scientific members, whose responsibility is to ensure the protection of the rights, safety and well-being of human subjects involved in a trial by, among other things, reviewing, approving, and providing continuing review of trial protocol and amendments and of the methods and material to be used in obtaining and documenting informed consent of the trial subjects.

1.32 Interim Clinical Trial/Study Report A report of intermediate results and their evaluation based on analyses performed during the course of a trial.

1.33 Investigational Product A pharmaceutical form of an active ingredient or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial, including a product with a marketing authorization when used or assembled (formulated or packaged) in a way different from the approved form, or when used for an unapproved indication, or when used to gain further information about an approved use.

1.34 Investigator A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator. See also Subinvestigator.

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1.35 Investigator / Institution An expression meaning "the investigator and/or institution, where required by the applicable regulatory requirements".

1.36 Investigator's Brochure A compilation of the clinical and nonclinical data on the investigational product(s) which is relevant to the study of the investigational product(s) in human subjects (see 7. Investigator’s Brochure).

1.37 Legally Acceptable Representative An individual or juridical or other body authorized under applicable law to consent, on behalf of a prospective subject, to the subject's participation in the clinical trial.

1.38 Monitoring The act of overseeing the progress of a clinical trial, and of ensuring that it is conducted, recorded, and reported in accordance with the protocol, Standard Operating Procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s).

1.39 Monitoring Report A written report from the monitor to the sponsor after each site visit and/or other trial-related communication according to the sponsor’s SOPs.

1.40 Multicentre Trial A clinical trial conducted according to a single protocol but at more than one site, and therefore, carried out by more than one investigator.

1.41 Nonclinical Study Biomedical studies not performed on human subjects.

1.42 Opinion (in relation to Independent Ethics Committee) The judgement and/or the advice provided by an Independent Ethics Committee (IEC).

1.43 Original Medical Record See Source Documents.

1.44 Protocol A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents. Throughout the ICH GCP Guideline the term protocol refers to protocol and protocol amendments.

1.45 Protocol Amendment A written description of a change(s) to or formal clarification of a protocol.

1.46 Quality Assurance (QA) All those planned and systematic actions that are established to ensure that the trial is performed and the data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory requirement(s).

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1.47 Quality Control (QC) The operational techniques and activities undertaken within the quality assurance system to verify that the requirements for quality of the trial-related activities have been fulfilled.

1.48 Randomization The process of assigning trial subjects to treatment or control groups using an element of chance to determine the assignments in order to reduce bias.

1.49 Regulatory Authorities Bodies having the power to regulate. In the ICH GCP guideline the expression Regulatory Authorities includes the authorities that review submitted clinical data and those that conduct inspections (see 1.29). These bodies are sometimes referred to as competent authorities.

1.50 Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR) Any untoward medical occurrence that at any dose: - results in death, - is life-threatening, - requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, - results in persistent or significant disability/incapacity,or- is a congenital anomaly/birth defect(see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting).

1.51 Source Data All information in original records and certified copies of original records of clinical findings, observations, or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation of the trial. Source data are contained in source documents (original records or certified copies).

1.52 Source Documents Original documents, data, and records (e.g., hospital records, clinical and office charts, laboratory notes, memoranda, subjects' diaries or evaluation checklists, pharmacy dispensing records, recorded data from automated instruments, copies or transcriptions certified after verification as being accurate copies, microfiches, photographic negatives, microfilm or magnetic media, x-rays, subject files, and records kept at the pharmacy, at the laboratories and at medico-technical departments involved in the clinical trial).

1.53 Sponsor An individual, company, institution, or organization which takes responsibility for the initiation, management, and/or financing of a clinical trial.

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1.54 Sponsor-Investigator An individual who both initiates and conducts, alone or with others, a clinical trial, and under whose immediate direction the investigational product is administered to, dispensed to, or used by a subject. The term does not include any person other than an individual (e.g., it does not include a corporation or an agency). The obligations of a sponsor-investigator include both those of a sponsor and those of an investigator.

1.55 Standard Operating Procedures (SOPs) Detailed, written instructions to achieve uniformity of the performance of a specific function.

1.56 Subinvestigator Any individual member of the clinical trial team designated and supervised by the investigator at a trial site to perform critical trial-related procedures and/or to make important trial-related decisions (e.g., associates, residents, research fellows). See also Investigator.

1.57 Subject/Trial Subject An individual who participates in a clinical trial, either as a recipient of the investigational product(s) or as a control.

1.58 Subject Identification Code A unique identifier assigned by the investigator to each trial subject to protect the subject's identity and used in lieu of the subject's name when the investigator reports adverse events and/or other trial related data.

1.59 Trial Site The location(s) where trial-related activities are actually conducted.

1.60 Unexpected Adverse Drug Reaction An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator's Brochure for an unapproved investigational product or package insert/summary of product characteristics for an approved product) (see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting).

1.61 Vulnerable Subjects Individuals whose willingness to volunteer in a clinical trial may be unduly influenced by the expectation, whether justified or not, of benefits associated with participation, or of a retaliatory response from senior members of a hierarchy in case of refusal to participate. Examples are members of a group with a hierarchical structure, such as medical, pharmacy, dental, and nursing students, subordinate hospital and laboratory personnel, employees of the pharmaceutical industry, members of the armed forces, and persons kept in detention. Other vulnerable subjects include patients with incurable diseases, persons in nursing homes, unemployed or impoverished persons, patients in emergency situations, ethnic minority groups, homeless persons, nomads, refugees, minors, and those incapable of giving consent.

1.62 Well-being (of the trial subjects) The physical and mental integrity of the subjects participating in a clinical trial.

2. THE PRINCIPLES OF ICH GCP

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2.1 Clinical trials should be conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with GCP and the applicable regulatory requirement(s).

2.2 Before a trial is initiated, foreseeable risks and inconveniences should be weighed against the anticipated benefit for the individual trial subject and society. A trial should be initiated and continued only if the anticipated benefits justify the risks.

2.3 The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society.

2.4 The available nonclinical and clinical information on an investigational product should be adequate to support the proposed clinical trial.

2.5 Clinical trials should be scientifically sound, and described in a clear, detailed protocol.

2.6 A trial should be conducted in compliance with the protocol that has received prior institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC) approval/favourable opinion.

2.7 The medical care given to, and medical decisions made on behalf of, subjects should always be the responsibility of a qualified physician or, when appropriate, of a qualified dentist.

2.8 Each individual involved in conducting a trial should be qualified by education, training, and experience to perform his or her respective task(s).

2.9 Freely given informed consent should be obtained from every subject prior to clinical trial participation.

2.10 All clinical trial information should be recorded, handled, and stored in a way that allows its accurate reporting, interpretation and verification.

2.11 The confidentiality of records that could identify subjects should be protected, respecting the privacy and confidentiality rules in accordance with the applicable regulatory requirement(s).

2.12 Investigational products should be manufactured, handled, and stored in accordance with applicable good manufacturing practice (GMP). They should be used in accordance with the approved protocol.

2.13 Systems with procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be implemented.

3. INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IRB/IEC)

3.1 Responsibilities 3.1.1 An IRB/IEC should safeguard the rights, safety, and well-being of all trial

subjects. Special attention should be paid to trials that may include vulnerable subjects.

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3.1.2 The IRB/IEC should obtain the following documents:

trial protocol(s)/amendment(s), written informed consent form(s) and consent form updates that the investigator proposes for use in the trial, subject recruitment procedures (e.g. advertisements), written information to be provided to subjects, Investigator's Brochure (IB), available safety information, information about payments and compensation available to subjects, the investigator’s current curriculum vitae and/or other documentation evidencing qualifications, and any other documents that the IRB/IEC may need to fulfil its responsibilities.The IRB/IEC should review a proposed clinical trial within a reasonable time and document its views in writing, clearly identifying the trial, the documents reviewed and the dates for the following:- approval/favourable opinion;

- modifications required prior to its approval/favourable opinion;

- disapproval / negative opinion; and

- termination/suspension of any prior approval/favourable opinion.

3.1.3 The IRB/IEC should consider the qualifications of the investigator for the proposed trial, as documented by a current curriculum vitae and/or by any other relevant documentation the IRB/IEC requests.

3.1.4 The IRB/IEC should conduct continuing review of each ongoing trial at intervals appropriate to the degree of risk to human subjects, but at least once per year.

3.1.5 The IRB/IEC may request more information than is outlined in paragraph 4.8.10 be given to subjects when, in the judgement of the IRB/IEC, the additional information would add meaningfully to the protection of the rights, safety and/or well-being of the subjects.

3.1.6 When a non-therapeutic trial is to be carried out with the consent of the subject’s legally acceptable representative (see 4.8.12, 4.8.14), the IRB/IEC should determine that the proposed protocol and/or other document(s) adequately addresses relevant ethical concerns and meets applicable regulatory requirements for such trials.

3.1.7 Where the protocol indicates that prior consent of the trial subject or the subject’s legally acceptable representative is not possible (see 4.8.15), the IRB/IEC should determine that the proposed protocol and/or other document(s) adequately addresses relevant ethical concerns and meets applicable regulatory requirements for such trials (i.e. in emergency situations).

3.1.8 The IRB/IEC should review both the amount and method of payment to subjects to assure that neither presents problems of coercion or undue influence on the trial subjects. Payments to a subject should be prorated and not wholly contingent on completion of the trial by the subject.

3.1.9 The IRB/IEC should ensure that information regarding payment to subjects, including the methods, amounts, and schedule of payment to trial subjects, is set forth in the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects. The way payment will be prorated should be specified.

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3.2 Composition, Functions and Operations 3.2.1 The IRB/IEC should consist of a reasonable number of members, who

collectively have the qualifications and experience to review and evaluate the science, medical aspects, and ethics of the proposed trial. It is recommended that the IRB/IEC should include:

(a) At least five members. (b) At least one member whose primary area of interest is in a nonscientific

area.(c) At least one member who is independent of the institution/trial site. Only those IRB/IEC members who are independent of the investigator and the sponsor of the trial should vote/provide opinion on a trial-related matter. A list of IRB/IEC members and their qualifications should be maintained.

3.2.2 The IRB/IEC should perform its functions according to written operating procedures, should maintain written records of its activities and minutes of its meetings, and should comply with GCP and with the applicable regulatory requirement(s).

3.2.3 An IRB/IEC should make its decisions at announced meetings at which at least a quorum, as stipulated in its written operating procedures, is present.

3.2.4 Only members who participate in the IRB/IEC review and discussion should vote/provide their opinion and/or advise.

3.2.5 The investigator may provide information on any aspect of the trial, but should not participate in the deliberations of the IRB/IEC or in the vote/opinion of the IRB/IEC.

3.2.6 An IRB/IEC may invite nonmembers with expertise in special areas for assistance.

3.3 Procedures The IRB/IEC should establish, document in writing, and follow its procedures, which should include: 3.3.1 Determining its composition (names and qualifications of the members) and

the authority under which it is established.

3.3.2 Scheduling, notifying its members of, and conducting its meetings.

3.3.3 Conducting initial and continuing review of trials.

3.3.4 Determining the frequency of continuing review, as appropriate.

3.3.5 Providing, according to the applicable regulatory requirements, expedited review and approval/favourable opinion of minor change(s) in ongoing trials that have the approval/favourable opinion of the IRB/IEC.

3.3.6 Specifying that no subject should be admitted to a trial before the IRB/IEC issues its written approval/favourable opinion of the trial.

3.3.7 Specifying that no deviations from, or changes of, the protocol should be initiated without prior written IRB/IEC approval/favourable opinion of an appropriate amendment, except when necessary to eliminate immediate hazards to the subjects or when the change(s) involves only logistical or

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administrative aspects of the trial (e.g., change of monitor(s), telephone number(s)) (see 4.5.2).

3.3.8 Specifying that the investigator should promptly report to the IRB/IEC:

(a) Deviations from, or changes of, the protocol to eliminate immediate hazards to the trial subjects (see 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4).

(b) Changes increasing the risk to subjects and/or affecting significantly the conduct of the trial (see 4.10.2).

(c) All adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected.(d) New information that may affect adversely the safety of the subjects or the

conduct of the trial. 3.3.9 Ensuring that the IRB/IEC promptly notify in writing the

investigator/institution concerning:

(a) Its trial-related decisions/opinions. (b) The reasons for its decisions/opinions. (c) Procedures for appeal of its decisions/opinions.

3.4 Records The IRB/IEC should retain all relevant records (e.g., written procedures, membership lists, lists of occupations/affiliations of members, submitted documents, minutes of meetings, and correspondence) for a period of at least 3 years after completion of the trial and make them available upon request from the regulatory authority(ies). The IRB/IEC may be asked by investigators, sponsors or regulatory authorities to provide its written procedures and membership lists.

4. INVESTIGATOR

4.1 Investigator's Qualifications and Agreements 4.1.1 The investigator(s) should be qualified by education, training, and experience

to assume responsibility for the proper conduct of the trial, should meet all the qualifications specified by the applicable regulatory requirement(s), and should provide evidence of such qualifications through up-to-date curriculum vitae and/or other relevant documentation requested by the sponsor, the IRB/IEC, and/or the regulatory authority(ies).

4.1.2 The investigator should be thoroughly familiar with the appropriate use of the investigational product(s), as described in the protocol, in the current Investigator's Brochure, in the product information and in other information sources provided by the sponsor.

4.1.3 The investigator should be aware of, and should comply with, GCP and the applicable regulatory requirements.

4.1.4 The investigator/institution should permit monitoring and auditing by the sponsor, and inspection by the appropriate regulatory authority(ies).

4.1.5 The investigator should maintain a list of appropriately qualified persons to whom the investigator has delegated significant trial-related duties.

4.2 Adequate Resources

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4.2.1 The investigator should be able to demonstrate (e.g., based on retrospective data) a potential for recruiting the required number of suitable subjects within the agreed recruitment period.

4.2.2 The investigator should have sufficient time to properly conduct and complete the trial within the agreed trial period.

4.2.3 The investigator should have available an adequate number of qualified staff and adequate facilities for the foreseen duration of the trial to conduct the trial properly and safely.

4.2.4 The investigator should ensure that all persons assisting with the trial are adequately informed about the protocol, the investigational product(s), and their trial-related duties and functions.

4.3 Medical Care of Trial Subjects 4.3.1 A qualified physician (or dentist, when appropriate), who is an investigator or

a sub-investigator for the trial, should be responsible for all trial-related medical (or dental) decisions.

4.3.2 During and following a subject's participation in a trial, the investigator/institution should ensure that adequate medical care is provided to a subject for any adverse events, including clinically significant laboratory values, related to the trial. The investigator/institution should inform a subject when medical care is needed for intercurrent illness(es) of which the investigator becomes aware.

4.3.3 It is recommended that the investigator inform the subject's primary physician about the subject's participation in the trial if the subject has a primary physician and if the subject agrees to the primary physician being informed.

4.3.4 Although a subject is not obliged to give his/her reason(s) for withdrawing prematurely from a trial, the investigator should make a reasonable effort to ascertain the reason(s), while fully respecting the subject's rights.

4.4 Communication with IRB/IEC 4.4.1 Before initiating a trial, the investigator/institution should have written and

dated approval/favourable opinion from the IRB/IEC for the trial protocol, written informed consent form, consent form updates, subject recruitment procedures (e.g., advertisements), and any other written information to be provided to subjects.

4.4.2 As part of the investigator's/institution’s written application to the IRB/IEC, the investigator/institution should provide the IRB/IEC with a current copy of the Investigator's Brochure. If the Investigator's Brochure is updated during the trial, the investigator/institution should supply a copy of the updated Investigator’s Brochure to the IRB/IEC.

4.4.3 During the trial the investigator/institution should provide to the IRB/IEC all documents subject to review.

4.5 Compliance with Protocol 4.5.1 The investigator/institution should conduct the trial in compliance with the

protocol agreed to by the sponsor and, if required, by the regulatory authority(ies) and which was given approval/favourable opinion by the

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IRB/IEC. The investigator/institution and the sponsor should sign the protocol, or an alternative contract, to confirm agreement.

4.5.2 The investigator should not implement any deviation from, or changes of the protocol without agreement by the sponsor and prior review and documented approval/favourable opinion from the IRB/IEC of an amendment, except where necessary to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects, or when the change(s) involves only logistical or administrative aspects of the trial (e.g., change in monitor(s), change of telephone number(s)).

4.5.3 The investigator, or person designated by the investigator, should document and explain any deviation from the approved protocol.

4.5.4 The investigator may implement a deviation from, or a change of, the protocol to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects without prior IRB/IEC approval/favourable opinion. As soon as possible, the implemented deviation or change, the reasons for it, and, if appropriate, the proposed protocol amendment(s) should be submitted:

(a) to the IRB/IEC for review and approval/favourable opinion, (b) to the sponsor for agreement and, if required, (c) to the regulatory authority(ies).

4.6 Investigational Product(s) 4.6.1 Responsibility for investigational product(s) accountability at the trial site(s)

rests with the investigator/institution.

4.6.2 Where allowed/required, the investigator/institution may/should assign some or all of the investigator's/institution’s duties for investigational product(s) accountability at the trial site(s) to an appropriate pharmacist or another appropriate individual who is under the supervision of the investigator/institution..

4.6.3 The investigator/institution and/or a pharmacist or other appropriate individual, who is designated by the investigator/institution, should maintain records of the product's delivery to the trial site, the inventory at the site, the use by each subject, and the return to the sponsor or alternative disposition of unused product(s). These records should include dates, quantities, batch/serial numbers, expiration dates (if applicable), and the unique code numbers assigned to the investigational product(s) and trial subjects. Investigators should maintain records that document adequately that the subjects were provided the doses specified by the protocol and reconcile all investigational product(s) received from the sponsor.

4.6.4 The investigational product(s) should be stored as specified by the sponsor (see 5.13.2 and 5.14.3) and in accordance with applicable regulatory requirement(s).

4.6.5 The investigator should ensure that the investigational product(s) are used only in accordance with the approved protocol.

4.6.6 The investigator, or a person designated by the investigator/institution, should explain the correct use of the investigational product(s) to each subject and should check, at intervals appropriate for the trial, that each subject is following the instructions properly.

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4.7 Randomization Procedures and Unblinding The investigator should follow the trial's randomization procedures, if any, and should ensure that the code is broken only in accordance with the protocol. If the trial is blinded, the investigator should promptly document and explain to the sponsor any premature unblinding (e.g., accidental unblinding, unblinding due to a serious adverse event) of the investigational product(s).

4.8 Informed Consent of Trial Subjects 4.8.1 In obtaining and documenting informed consent, the investigator should

comply with the applicable regulatory requirement(s), and should adhere to GCP and to the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. Prior to the beginning of the trial, the investigator should have the IRB/IEC's written approval/favourable opinion of the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects.

4.8.2 The written informed consent form and any other written information to be provided to subjects should be revised whenever important new information becomes available that may be relevant to the subject’s consent. Any revised written informed consent form, and written information should receive the IRB/IEC's approval/favourable opinion in advance of use. The subject or the subject’s legally acceptable representative should be informed in a timely manner if new information becomes available that may be relevant to the subject’s willingness to continue participation in the trial. The communication of this information should be documented.

4.8.3 Neither the investigator, nor the trial staff, should coerce or unduly influence a subject to participate or to continue to participate in a trial.

4.8.4 None of the oral and written information concerning the trial, including the written informed consent form, should contain any language that causes the subject or the subject's legally acceptable representative to waive or to appear to waive any legal rights, or that releases or appears to release the investigator, the institution, the sponsor, or their agents from liability for negligence.

4.8.5 The investigator, or a person designated by the investigator, should fully inform the subject or, if the subject is unable to provide informed consent, the subject's legally acceptable representative, of all pertinent aspects of the trial including the written information and the approval/ favourable opinion by the IRB/IEC.

4.8.6 The language used in the oral and written information about the trial, including the written informed consent form, should be as non-technical as practical and should be understandable to the subject or the subject's legally acceptable representative and the impartial witness, where applicable.

4.8.7 Before informed consent may be obtained, the investigator, or a person designated by the investigator, should provide the subject or the subject's legally acceptable representative ample time and opportunity to inquire about details of the trial and to decide whether or not to participate in the trial. All questions about the trial should be answered to the satisfaction of the subject or the subject's legally acceptable representative.

4.8.8 Prior to a subject’s participation in the trial, the written informed consent form should be signed and personally dated by the subject or by the subject's legally

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acceptable representative, and by the person who conducted the informed consent discussion.

4.8.9 If a subject is unable to read or if a legally acceptable representative is unable to read, an impartial witness should be present during the entire informed consent discussion. After the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, is read and explained to the subject or the subject’s legally acceptable representative, and after the subject or the subject’s legally acceptable representative has orally consented to the subject’s participation in the trial and, if capable of doing so, has signed and personally dated the informed consent form, the witness should sign and personally date the consent form. By signing the consent form, the witness attests that the information in the consent form and any other written information was accurately explained to, and apparently understood by, the subject or the subject's legally acceptable representative, and that informed consent was freely given by the subject or the subject’s legally acceptable representative.

4.8.10 Both the informed consent discussion and the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects should include explanations of the following:

(a) That the trial involves research. (b) The purpose of the trial. (c) The trial treatment(s) and the probability for random assignment to each

treatment.(d) The trial procedures to be followed, including all invasive procedures. (e) The subject's responsibilities. (f) Those aspects of the trial that are experimental. (g) The reasonably foreseeable risks or inconveniences to the subject and,

when applicable, to an embryo, fetus, or nursing infant. (h) The reasonably expected benefits. When there is no intended clinical

benefit to the subject, the subject should be made aware of this.(i) The alternative procedure(s) or course(s) of treatment that may be

available to the subject, and their important potential benefits and risks.(j) The compensation and/or treatment available to the subject in the event of

trial-related injury.(k) The anticipated prorated payment, if any, to the subject for participating

in the trial. (l) The anticipated expenses, if any, to the subject for participating in the

trial.(m) That the subject's participation in the trial is voluntary and that the

subject may refuse to participate or withdraw from the trial, at any time, without penalty or loss of benefits to which the subject is otherwise entitled.

(n) That the monitor(s), the auditor(s), the IRB/IEC, and the regulatory authority(ies) will be granted direct access to the subject's original medical records for verification of clinical trial procedures and/or data, without violating the confidentiality of the subject, to the extent permitted by the

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applicable laws and regulations and that, by signing a written informed consent form, the subject or the subject's legally acceptable representative is authorizing such access.

(o) That records identifying the subject will be kept confidential and, to the extent permitted by the applicable laws and/or regulations, will not be made publicly available. If the results of the trial are published, the subject’s identity will remain confidential.

(p) That the subject or the subject's legally acceptable representative will be informed in a timely manner if information becomes available that may be relevant to the subject's willingness to continue participation in the trial.

(q) The person(s) to contact for further information regarding the trial and the rights of trial subjects, and whom to contact in the event of trial-related injury.

(r) The foreseeable circumstances and/or reasons under which the subject's participation in the trial may be terminated.

(s) The expected duration of the subject's participation in the trial. (t) The approximate number of subjects involved in the trial.

4.8.11 Prior to participation in the trial, the subject or the subject's legally acceptable representative should receive a copy of the signed and dated written informed consent form and any other written information provided to the subjects. During a subject’s participation in the trial, the subject or the subject’s legally acceptable representative should receive a copy of the signed and dated consent form updates and a copy of any amendments to the written information provided to subjects.

4.8.12 When a clinical trial (therapeutic or non-therapeutic) includes subjects who can only be enrolled in the trial with the consent of the subject’s legally acceptable representative (e.g., minors, or patients with severe dementia), the subject should be informed about the trial to the extent compatible with the subject’s understanding and, if capable, the subject should sign and personally date the written informed consent.

4.8.13 Except as described in 4.8.14, a non-therapeutic trial (i.e. a trial in which there is no anticipated direct clinical benefit to the subject), should be conducted in subjects who personally give consent and who sign and date the written informed consent form.

4.8.14 Non-therapeutic trials may be conducted in subjects with consent of a legally acceptable representative provided the following conditions are fulfilled:

(a) The objectives of the trial can not be met by means of a trial in subjects who can give informed consent personally.

(b) The foreseeable risks to the subjects are low. (c) The negative impact on the subject’s well-being is minimized and low. (d) The trial is not prohibited by law. (e) The approval/favourable opinion of the IRB/IEC is expressly sought on the

inclusion of such subjects, and the written approval/ favourable opinion covers this aspect.

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Such trials, unless an exception is justified, should be conducted in patients having a disease or condition for which the investigational product is intended. Subjects in these trials should be particularly closely monitored and should be withdrawn if they appear to be unduly distressed.

4.8.15 In emergency situations, when prior consent of the subject is not possible, the consent of the subject's legally acceptable representative, if present, should be requested. When prior consent of the subject is not possible, and the subject’s legally acceptable representative is not available, enrolment of the subject should require measures described in the protocol and/or elsewhere, with documented approval/favourable opinion by the IRB/IEC, to protect the rights, safety and well-being of the subject and to ensure compliance with applicable regulatory requirements. The subject or the subject's legally acceptable representative should be informed about the trial as soon as possible and consent to continue and other consent as appropriate (see 4.8.10) should be requested.

4.9 Records and Reports 4.9.1 The investigator should ensure the accuracy, completeness, legibility, and

timeliness of the data reported to the sponsor in the CRFs and in all required reports.

4.9.2 Data reported on the CRF, that are derived from source documents, should be consistent with the source documents or the discrepancies should be explained.

4.9.3 Any change or correction to a CRF should be dated, initialed, and explained (if necessary) and should not obscure the original entry (i.e. an audit trail should be maintained); this applies to both written and electronic changes or corrections (see 5.18.4 (n)). Sponsors should provide guidance to investigators and/or the investigators' designated representatives on making such corrections. Sponsors should have written procedures to assure that changes or corrections in CRFs made by sponsor's designated representatives are documented, are necessary, and are endorsed by the investigator. The investigator should retain records of the changes and corrections.

4.9.4 The investigator/institution should maintain the trial documents as specified in Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial (see 8.) and as required by the applicable regulatory requirement(s). The investigator/institution should take measures to prevent accidental or premature destruction of these documents.

4.9.5 Essential documents should be retained until at least 2 years after the last approval of a marketing application in an ICH region and until there are no pending or contemplated marketing applications in an ICH region or at least 2 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development of the investigational product. These documents should be retained for a longer period however if required by the applicable regulatory requirements or by an agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the investigator/institution as to when these documents no longer need to be retained (see 5.5.12).

4.9.6 The financial aspects of the trial should be documented in an agreement between the sponsor and the investigator/institution.

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4.9.7 Upon request of the monitor, auditor, IRB/IEC, or regulatory authority, the investigator/institution should make available for direct access all requested trial-related records.

4.10 Progress Reports 4.10.1 The investigator should submit written summaries of the trial status to the

IRB/IEC annually, or more frequently, if requested by the IRB/IEC.

4.10.2 The investigator should promptly provide written reports to the sponsor, the IRB/IEC (see 3.3.8) and, where applicable, the institution on any changes significantly affecting the conduct of the trial, and/or increasing the risk to subjects.

4.11 Safety Reporting 4.11.1 All serious adverse events (SAEs) should be reported immediately to the

sponsor except for those SAEs that the protocol or other document (e.g., Investigator's Brochure) identifies as not needing immediate reporting. The immediate reports should be followed promptly by detailed, written reports. The immediate and follow-up reports should identify subjects by unique code numbers assigned to the trial subjects rather than by the subjects' names, personal identification numbers, and/or addresses. The investigator should also comply with the applicable regulatory requirement(s) related to the reporting of unexpected serious adverse drug reactions to the regulatory authority(ies) and the IRB/IEC.

4.11.2 Adverse events and/or laboratory abnormalities identified in the protocol as critical to safety evaluations should be reported to the sponsor according to the reporting requirements and within the time periods specified by the sponsor in the protocol.

4.11.3 For reported deaths, the investigator should supply the sponsor and the IRB/IEC with any additional requested information (e.g., autopsy reports and terminal medical reports).

4.12 Premature Termination or Suspension of a Trial If the trial is prematurely terminated or suspended for any reason, the investigator/institution should promptly inform the trial subjects, should assure appropriate therapy and follow-up for the subjects, and, where required by the applicable regulatory requirement(s), should inform the regulatory authority(ies). In addition:4.12.1 If the investigator terminates or suspends a trial without prior agreement of

the sponsor, the investigator should inform the institution where applicable, and the investigator/institution should promptly inform the sponsor and the IRB/IEC, and should provide the sponsor and the IRB/IEC a detailed written explanation of the termination or suspension.

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4.12.2 If the sponsor terminates or suspends a trial (see 5.21), the investigator should promptly inform the institution where applicable and the investigator/institution should promptly inform the IRB/IEC and provide the IRB/IEC a detailed written explanation of the termination or suspension.

4.12.3 If the IRB/IEC terminates or suspends its approval/favourable opinion of a trial (see 3.1.2 and 3.3.9), the investigator should inform the institution where applicable and the investigator/institution should promptly notify the sponsor and provide the sponsor with a detailed written explanation of the termination or suspension.

4.13 Final Report(s) by Investigator Upon completion of the trial, the investigator, where applicable, should inform the institution; the investigator/institution should provide the IRB/IEC with a summary of the trial’s outcome, and the regulatory authority(ies) with any reports required.

5. SPONSOR

5.1 Quality Assurance and Quality Control 5.1.1 The sponsor is responsible for implementing and maintaining quality

assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with the protocol, GCP, and the applicable regulatory requirement(s).

5.1.2 The sponsor is responsible for securing agreement from all involved parties to ensure direct access (see 1.21) to all trial related sites, source data/documents , and reports for the purpose of monitoring and auditing by the sponsor, and inspection by domestic and foreign regulatory authorities.

5.1.3 Quality control should be applied to each stage of data handling to ensure that all data are reliable and have been processed correctly.

5.1.4 Agreements, made by the sponsor with the investigator/institution and any other parties involved with the clinical trial, should be in writing, as part of the protocol or in a separate agreement.

5.2 Contract Research Organization (CRO) 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsor's trial-related duties and

functions to a CRO, but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor. The CRO should implement quality assurance and quality control.

5.2.2 Any trial-related duty and function that is transferred to and assumed by a CRO should be specified in writing.

5.2.3 Any trial-related duties and functions not specifically transferred to and assumed by a CRO are retained by the sponsor.

5.2.4 All references to a sponsor in this guideline also apply to a CRO to the extent that a CRO has assumed the trial related duties and functions of a sponsor.

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5.3 Medical Expertise The sponsor should designate appropriately qualified medical personnel who will be readily available to advise on trial related medical questions or problems. If necessary, outside consultant(s) may be appointed for this purpose.

5.4 Trial Design 5.4.1 The sponsor should utilize qualified individuals (e.g. biostatisticians, clinical

pharmacologists, and physicians) as appropriate, throughout all stages of the trial process, from designing the protocol and CRFs and planning the analyses to analyzing and preparing interim and final clinical trial reports.

5.4.2 For further guidance: Clinical Trial Protocol and Protocol Amendment(s) (see 6.), the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports, and other appropriate ICH guidance on trial design, protocol and conduct.

5.5 Trial Management, Data Handling, and Record Keeping 5.5.1 The sponsor should utilize appropriately qualified individuals to supervise the

overall conduct of the trial, to handle the data, to verify the data, to conduct the statistical analyses, and to prepare the trial reports.

5.5.2 The sponsor may consider establishing an independent data-monitoring committee (IDMC) to assess the progress of a clinical trial, including the safety data and the critical efficacy endpoints at intervals, and to recommend to the sponsor whether to continue, modify, or stop a trial. The IDMC should have written operating procedures and maintain written records of all its meetings.

5.5.3 When using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems, the sponsor should:

(a) Ensure and document that the electronic data processing system(s) conforms to the sponsor’s established requirements for completeness, accuracy, reliability, and consistent intended performance (i.e. validation).

(b) Maintains SOPs for using these systems. (c) Ensure that the systems are designed to permit data changes in such a

way that the data changes are documented and that there is no deletion of entered data (i.e. maintain an audit trail, data trail, edit trail).

(d) Maintain a security system that prevents unauthorized access to the data. (e) Maintain a list of the individuals who are authorized to make data changes

(see 4.1.5 and 4.9.3). (f) Maintain adequate backup of the data. (g) Safeguard the blinding, if any (e.g. maintain the blinding during data

entry and processing). 5.5.4 If data are transformed during processing, it should always be possible to

compare the original data and observations with the processed data.

5.5.5 The sponsor should use an unambiguous subject identification code (see 1.58) that allows identification of all the data reported for each subject.

5.5.6 The sponsor, or other owners of the data, should retain all of the sponsor-specific essential documents pertaining to the trial (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial).

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5.5.7 The sponsor should retain all sponsor-specific essential documents in conformance with the applicable regulatory requirement(s) of the country(ies) where the product is approved, and/or where the sponsor intends to apply for approval(s).

5.5.8 If the sponsor discontinues the clinical development of an investigational product (i.e. for any or all indications, routes of administration, or dosage forms), the sponsor should maintain all sponsor-specific essential documents for at least 2 years after formal discontinuation or in conformance with the applicable regulatory requirement(s).

5.5.9 If the sponsor discontinues the clinical development of an investigational product, the sponsor should notify all the trial investigators/institutions and all the regulatory authorities.

5.5.10 Any transfer of ownership of the data should be reported to the appropriate authority(ies), as required by the applicable regulatory requirement(s).

5.5.11 The sponsor specific essential documents should be retained until at least 2 years after the last approval of a marketing application in an ICH region and until there are no pending or contemplated marketing applications in an ICH region or at least 2 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development of the investigational product. These documents should be retained for a longer period however if required by the applicable regulatory requirement(s) or if needed by the sponsor.

5.5.12 The sponsor should inform the investigator(s)/institution(s) in writing of the need for record retention and should notify the investigator(s)/institution(s) in writing when the trial related records are no longer needed.

5.6 Investigator Selection 5.6.1 The sponsor is responsible for selecting the investigator(s)/institution(s). Each

investigator should be qualified by training and experience and should have adequate resources (see 4.1, 4.2) to properly conduct the trial for which the investigator is selected. If organization of a coordinating committee and/or selection of coordinating investigator(s) are to be utilized in multicentre trials, their organization and/or selection are the sponsor's responsibility.

5.6.2 Before entering an agreement with an investigator/institution to conduct a trial, the sponsor should provide the investigator(s)/institution(s) with the protocol and an up-to-date Investigator's Brochure, and should provide sufficient time for the investigator/institution to review the protocol and the information provided.

5.6.3 The sponsor should obtain the investigator's/institution's agreement:

(a) to conduct the trial in compliance with GCP, with the applicable regulatory requirement(s) (see 4.1.3), and with the protocol agreed to by the sponsor and given approval/favourable opinion by the IRB/IEC (see 4.5.1);

(b) to comply with procedures for data recording/reporting; (c) to permit monitoring, auditing and inspection (see 4.1.4) and (d) to retain the trial related essential documents until the sponsor informs

the investigator/institution these documents are no longer needed (see 4.9.4 and 5.5.12).

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The sponsor and the investigator/institution should sign the protocol, or an alternative document, to confirm this agreement.

5.7 Allocation of Responsibilities Prior to initiating a trial, the sponsor should define, establish, and allocate all trial-related duties and functions.

5.8 Compensation to Subjects and Investigators 5.8.1 If required by the applicable regulatory requirement(s), the sponsor should

provide insurance or should indemnify (legal and financial coverage) the investigator/the institution against claims arising from the trial, except for claims that arise from malpractice and/or negligence.

5.8.2 The sponsor's policies and procedures should address the costs of treatment of trial subjects in the event of trial-related injuries in accordance with the applicable regulatory requirement(s).

5.8.3 When trial subjects receive compensation, the method and manner of compensation should comply with applicable regulatory requirement(s).

5.9 Financing The financial aspects of the trial should be documented in an agreement between the sponsor and the investigator/institution.

5.10 Notification/Submission to Regulatory Authority(ies) Before initiating the clinical trial(s), the sponsor (or the sponsor and the investigator, if required by the applicable regulatory requirement(s)) should submit any required application(s) to the appropriate authority(ies) for review, acceptance, and/or permission (as required by the applicable regulatory requirement(s)) to begin the trial(s). Any notification/submission should be dated and contain sufficient information to identify the protocol.

5.11 Confirmation of Review by IRB/IEC 5.11.1 The sponsor should obtain from the investigator/institution:

(a) The name and address of the investigator's/institution’s IRB/IEC. (b) A statement obtained from the IRB/IEC that it is organized and operates

according to GCP and the applicable laws and regulations.(c) Documented IRB/IEC approval/favourable opinion and, if requested by the

sponsor, a current copy of protocol, written informed consent form(s) and any other written information to be provided to subjects, subject recruiting procedures, and documents related to payments and compensation available to the subjects, and any other documents that the IRB/IEC may have requested.

5.11.2 If the IRB/IEC conditions its approval/favourable opinion upon change(s) in any aspect of the trial, such as modification(s) of the protocol, written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, and/or other procedures, the sponsor should obtain from the investigator/institution a copy of the modification(s) made and the date approval/favourable opinion was given by the IRB/IEC.

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5.11.3 The sponsor should obtain from the investigator/institution documentation and dates of any IRB/IEC reapprovals/re-evaluations with favourable opinion, and of any withdrawals or suspensions of approval/favourable opinion.

5.12 Information on Investigational Product(s) 5.12.1 When planning trials, the sponsor should ensure that sufficient safety and

efficacy data from nonclinical studies and/or clinical trials are available to support human exposure by the route, at the dosages, for the duration, and in the trial population to be studied.

5.12.2 The sponsor should update the Investigator's Brochure as significant new information becomes available (see 7. Investigator's Brochure).

5.13 Manufacturing, Packaging, Labelling, and Coding Investigational Product(s)

5.13.1 The sponsor should ensure that the investigational product(s) (including active comparator(s) and placebo, if applicable) is characterized as appropriate to the stage of development of the product(s), is manufactured in accordance with any applicable GMP, and is coded and labelled in a manner that protects the blinding, if applicable. In addition, the labelling should comply with applicable regulatory requirement(s).

5.13.2 The sponsor should determine, for the investigational product(s), acceptable storage temperatures, storage conditions (e.g. protection from light), storage times, reconstitution fluids and procedures, and devices for product infusion, if any. The sponsor should inform all involved parties (e.g. monitors, investigators, pharmacists, storage managers) of these determinations.

5.13.3 The investigational product(s) should be packaged to prevent contamination and unacceptable deterioration during transport and storage.

5.13.4 In blinded trials, the coding system for the investigational product(s) should include a mechanism that permits rapid identification of the product(s) in case of a medical emergency, but does not permit undetectable breaks of the blinding.

5.13.5 If significant formulation changes are made in the investigational or comparator product(s) during the course of clinical development, the results of any additional studies of the formulated product(s) (e.g. stability, dissolution rate, bioavailability) needed to assess whether these changes would significantly alter the pharmacokinetic profile of the product should be available prior to the use of the new formulation in clinical trials.

5.14 Supplying and Handling Investigational Product(s) 5.14.1 The sponsor is responsible for supplying the investigator(s)/institution(s) with

the investigational product(s).

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5.14.2 The sponsor should not supply an investigator/institution with the investigational product(s) until the sponsor obtains all required documentation (e.g. approval/favourable opinion from IRB/IEC and regulatory authority(ies)).

5.14.3 The sponsor should ensure that written procedures include instructions that the investigator/institution should follow for the handling and storage of investigational product(s) for the trial and documentation thereof. The procedures should address adequate and safe receipt, handling, storage, dispensing, retrieval of unused product from subjects, and return of unused investigational product(s) to the sponsor (or alternative disposition if authorized by the sponsor and in compliance with the applicable regulatory requirement(s)).

5.14.4 The sponsor should:

(a) Ensure timely delivery of investigational product(s) to the investigator(s). (b) Maintain records that document shipment, receipt, disposition, return, and

destruction of the investigational product(s) (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial).

(c) Maintain a system for retrieving investigational products and documenting this retrieval (e.g. for deficient product recall, reclaim after trial completion, expired product reclaim).

(d) Maintain a system for the disposition of unused investigational product(s) and for the documentation of this disposition.

5.14.5 The sponsor should:

(a) Take steps to ensure that the investigational product(s) are stable over the period of use.

(b) Maintain sufficient quantities of the investigational product(s) used in the trials to reconfirm specifications, should this become necessary, and maintain records of batch sample analyses and characteristics. To the extent stability permits, samples should be retained either until the analyses of the trial data are complete or as required by the applicable regulatory requirement(s), whichever represents the longer retention period.

5.15 Record Access 5.15.1 The sponsor should ensure that it is specified in the protocol or other written

agreement that the investigator(s)/institution(s) provide direct access to source data/documents for trial-related monitoring, audits, IRB/IEC review, and regulatory inspection.

5.15.2 The sponsor should verify that each subject has consented, in writing, to direct access to his/her original medical records for trial-related monitoring, audit, IRB/IEC review, and regulatory inspection.

5.16 Safety Information 5.16.1 The sponsor is responsible for the ongoing safety evaluation of the

investigational product(s).

5.16.2 The sponsor should promptly notify all concerned investigator(s)/institution(s) and the regulatory authority(ies) of findings that could affect adversely the

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safety of subjects, impact the conduct of the trial, or alter the IRB/IEC's approval/favourable opinion to continue the trial.

5.17 Adverse Drug Reaction Reporting 5.17.1 The sponsor should expedite the reporting to all concerned

investigator(s)/institutions(s), to the IRB(s)/IEC(s), where required, and to the regulatory authority(ies) of all adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected.

5.17.2 Such expedited reports should comply with the applicable regulatory requirement(s) and with the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting.

5.17.3 The sponsor should submit to the regulatory authority(ies) all safety updates and periodic reports, as required by applicable regulatory requirement(s).

5.18 Monitoring

5.18.1 Purpose The purposes of trial monitoring are to verify that:

(a) The rights and well-being of human subjects are protected. (b) The reported trial data are accurate, complete, and verifiable from source

documents.(c) The conduct of the trial is in compliance with the currently approved

protocol/amendment(s), with GCP, and with the applicable regulatory requirement(s).

5.18.2 Selection and Qualifications of Monitors (a) Monitors should be appointed by the sponsor. (b) Monitors should be appropriately trained, and should have the scientific

and/or clinical knowledge needed to monitor the trial adequately. A monitor’s qualifications should be documented.

(c) Monitors should be thoroughly familiar with the investigational product(s), the protocol, written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, the sponsor’s SOPs, GCP, and the applicable regulatory requirement(s).

5.18.3 Extent and Nature of Monitoring The sponsor should ensure that the trials are adequately monitored. The

sponsor should determine the appropriate extent and nature of monitoring. The determination of the extent and nature of monitoring should be based on considerations such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, size, and endpoints of the trial. In general there is a need for on-site monitoring, before, during, and after the trial; however in exceptional circumstances the sponsor may determine that central monitoring in conjunction with procedures such as investigators’ training and meetings, and extensive written guidance can assure appropriate conduct of the trial in accordance with GCP. Statistically controlled sampling may be an acceptable method for selecting the data to be verified.

5.18.4 Monitor's Responsibilities

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The monitor(s) in accordance with the sponsor’s requirements should ensure that the trial is conducted and documented properly by carrying out the following activities when relevant and necessary to the trial and the trial site:

(a) Acting as the main line of communication between the sponsor and the investigator.

(b) Verifying that the investigator has adequate qualifications and resources (see 4.1, 4.2, 5.6) and remain adequate throughout the trial period, that facilities, including laboratories, equipment, and staff, are adequate to safely and properly conduct the trial and remain adequate throughout the trial period.

(c) Verifying, for the investigational product(s): (i) That storage times and conditions are acceptable, and that supplies

are sufficient throughout the trial. (ii) That the investigational product(s) are supplied only to subjects who

are eligible to receive it and at the protocol specified dose(s). (iii) That subjects are provided with necessary instruction on properly

using, handling, storing, and returning the investigational product(s).

(iv) That the receipt, use, and return of the investigational product(s) at the trial sites are controlled and documented adequately.

(v) That the disposition of unused investigational product(s) at the trial sites complies with applicable regulatory requirement(s) and is in accordance with the sponsor.

(d) Verifying that the investigator follows the approved protocol and all approved amendment(s), if any.

(e) Verifying that written informed consent was obtained before each subject's participation in the trial.

(f) Ensuring that the investigator receives the current Investigator's Brochure, all documents, and all trial supplies needed to conduct the trial properly and to comply with the applicable regulatory requirement(s).

(g) Ensuring that the investigator and the investigator's trial staff are adequately informed about the trial.

(h) Verifying that the investigator and the investigator's trial staff are performing the specified trial functions, in accordance with the protocol and any other written agreement between the sponsor and the investigator/institution, and have not delegated these functions to unauthorized individuals.

(i) Verifying that the investigator is enroling only eligible subjects.(j) Reporting the subject recruitment rate. (k) Verifying that source documents and other trial records are accurate,

complete, kept up-to-date and maintained.(l) Verifying that the investigator provides all the required reports,

notifications, applications, and submissions, and that these documents are accurate, complete, timely, legible, dated, and identify the trial.

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(m) Checking the accuracy and completeness of the CRF entries, source documents and other trial-related records against each other. The monitor specifically should verify that:(i) The data required by the protocol are reported accurately on the

CRFs and are consistent with the source documents. (ii) Any dose and/or therapy modifications are well documented for each

of the trial subjects.(iii) Adverse events, concomitant medications and intercurrent illnesses

are reported in accordance with the protocol on the CRFs.(iv) Visits that the subjects fail to make, tests that are not conducted, and

examinations that are not performed are clearly reported as such on the CRFs.

(v) All withdrawals and dropouts of enrolled subjects from the trial are reported and explained on the CRFs.

(n) Informing the investigator of any CRF entry error, omission, or illegibility. The monitor should ensure that appropriate corrections, additions, or deletions are made, dated, explained (if necessary), and initialled by the investigator or by a member of the investigator's trial staff who is authorized to initial CRF changes for the investigator. This authorization should be documented.

(o) Determining whether all adverse events (AEs) are appropriately reported within the time periods required by GCP, the protocol, the IRB/IEC, the sponsor, and the applicable regulatory requirement(s).

(p) Determining whether the investigator is maintaining the essential documents (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial).

(q) Communicating deviations from the protocol, SOPs, GCP, and the applicable regulatory requirements to the investigator and taking appropriate action designed to prevent recurrence of the detected deviations.

5.18.5 Monitoring Procedures The monitor(s) should follow the sponsor’s established written SOPs as well as

those procedures that are specified by the sponsor for monitoring a specific trial.

5.18.6 Monitoring Report (a) The monitor should submit a written report to the sponsor after each trial-

site visit or trial-related communication.(b) Reports should include the date, site, name of the monitor, and name of

the investigator or other individual(s) contacted.(c) Reports should include a summary of what the monitor reviewed and the

monitor's statements concerning the significant findings/facts, deviations and deficiencies, conclusions, actions taken or to be taken and/or actions recommended to secure compliance.

(d) The review and follow-up of the monitoring report with the sponsor should be documented by the sponsor’s designated representative.

5.19 Audit

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If or when sponsors perform audits, as part of implementing quality assurance, they should consider:

5.19.1 Purpose The purpose of a sponsor's audit, which is independent of and separate from

routine monitoring or quality control functions, should be to evaluate trial conduct and compliance with the protocol, SOPs, GCP, and the applicable regulatory requirements.

5.19.2 Selection and Qualification of Auditors (a) The sponsor should appoint individuals, who are independent of the

clinical trials/systems, to conduct audits.(b) The sponsor should ensure that the auditors are qualified by training and

experience to conduct audits properly. An auditor’s qualifications should be documented.

5.19.3 Auditing Procedures (a) The sponsor should ensure that the auditing of clinical trials/systems is

conducted in accordance with the sponsor's written procedures on what to audit, how to audit, the frequency of audits, and the form and content of audit reports.

(b) The sponsor's audit plan and procedures for a trial audit should be guided by the importance of the trial to submissions to regulatory authorities, the number of subjects in the trial, the type and complexity of the trial, the level of risks to the trial subjects, and any identified problem(s).

(c) The observations and findings of the auditor(s) should be documented.(d) To preserve the independence and value of the audit function, the

regulatory authority(ies) should not routinely request the audit reports. Regulatory authority(ies) may seek access to an audit report on a case by case basis when evidence of serious GCP non-compliance exists, or in the course of legal proceedings.

(e) When required by applicable law or regulation, the sponsor should provide an audit certificate.

5.20 Noncompliance 5.20.1 Noncompliance with the protocol, SOPs, GCP, and/or applicable regulatory

requirement(s) by an investigator/institution, or by member(s) of the sponsor's staff should lead to prompt action by the sponsor to secure compliance.

5.20.2 If the monitoring and/or auditing identifies serious and/or persistent noncompliance on the part of an investigator/institution, the sponsor should terminate the investigator's/institution’s participation in the trial. When an investigator's/institution’s participation is terminated because of noncompliance, the sponsor should notify promptly the regulatory authority(ies).

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5.21 Premature Termination or Suspension of a Trial If a trial is prematurely terminated or suspended, the sponsor should promptly inform the investigators/institutions, and the regulatory authority(ies) of the termination or suspension and the reason(s) for the termination or suspension. The IRB/IEC should also be informed promptly and provided the reason(s) for the termination or suspension by the sponsor or by the investigator/institution, as specified by the applicable regulatory requirement(s).

5.22 Clinical Trial/Study Reports Whether the trial is completed or prematurely terminated, the sponsor should ensure that the clinical trial reports are prepared and provided to the regulatory agency(ies) as required by the applicable regulatory requirement(s). The sponsor should also ensure that the clinical trial reports in marketing applications meet the standards of the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports. (NOTE: The ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports specifies that abbreviated study reports may be acceptable in certain cases.)

5.23 Multicentre Trials For multicentre trials, the sponsor should ensure that: 5.23.1 All investigators conduct the trial in strict compliance with the protocol agreed

to by the sponsor and, if required, by the regulatory authority(ies), and given approval/favourable opinion by the IRB/IEC.

5.23.2 The CRFs are designed to capture the required data at all multicentre trial sites. For those investigators who are collecting additional data, supplemental CRFs should also be provided that are designed to capture the additional data.

5.23.3 The responsibilities of coordinating investigator(s) and the other participating investigators are documented prior to the start of the trial.

5.23.4 All investigators are given instructions on following the protocol, on complying with a uniform set of standards for the assessment of clinical and laboratory findings, and on completing the CRFs.

5.23.5 Communication between investigators is facilitated.

6. CLINICAL TRIAL PROTOCOL AND PROTOCOL AMENDMENT(S) The contents of a trial protocol should generally include the following topics. However, site specific information may be provided on separate protocol page(s), or addressed in a separate agreement, and some of the information listed below may be contained in other protocol referenced documents, such as an Investigator’s Brochure.

6.1 General Information 6.1.1 Protocol title, protocol identifying number, and date. Any amendment(s)

should also bear the amendment number(s) and date(s).

6.1.2 Name and address of the sponsor and monitor (if other than the sponsor).

6.1.3 Name and title of the person(s) authorized to sign the protocol and the protocol amendment(s) for the sponsor.

6.1.4 Name, title, address, and telephone number(s) of the sponsor's medical expert (or dentist when appropriate) for the trial.

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6.1.5 Name and title of the investigator(s) who is (are) responsible for conducting the trial, and the address and telephone number(s) of the trial site(s).

6.1.6 Name, title, address, and telephone number(s) of the qualified physician (or dentist, if applicable), who is responsible for all trial-site related medical (or dental) decisions (if other than investigator).

6.1.7 Name(s) and address(es) of the clinical laboratory(ies) and other medical and/or technical department(s) and/or institutions involved in the trial.

6.2 Background Information 6.2.1 Name and description of the investigational product(s).

6.2.2 A summary of findings from nonclinical studies that potentially have clinical significance and from clinical trials that are relevant to the trial.

6.2.3 Summary of the known and potential risks and benefits, if any, to human subjects.

6.2.4 Description of and justification for the route of administration, dosage, dosage regimen, and treatment period(s).

6.2.5 A statement that the trial will be conducted in compliance with the protocol, GCP and the applicable regulatory requirement(s).

6.2.6 Description of the population to be studied.

6.2.7 References to literature and data that are relevant to the trial, and that provide background for the trial.

6.3 Trial Objectives and Purpose A detailed description of the objectives and the purpose of the trial.

6.4 Trial Design The scientific integrity of the trial and the credibility of the data from the trial depend substantially on the trial design. A description of the trial design, should include: 6.4.1 A specific statement of the primary endpoints and the secondary endpoints, if

any, to be measured during the trial.

6.4.2 A description of the type/design of trial to be conducted (e.g. double-blind, placebo-controlled, parallel design) and a schematic diagram of trial design, procedures and stages.

6.4.3 A description of the measures taken to minimize/avoid bias, including:

(a) Randomization. (b) Blinding.

6.4.4 A description of the trial treatment(s) and the dosage and dosage regimen of the investigational product(s). Also include a description of the dosage form, packaging, and labelling of the investigational product(s).

6.4.5 The expected duration of subject participation, and a description of the sequence and duration of all trial periods, including follow-up, if any.

6.4.6 A description of the "stopping rules" or "discontinuation criteria" for individual subjects, parts of trial and entire trial.

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6.4.7 Accountability procedures for the investigational product(s), including the placebo(s) and comparator(s), if any.

6.4.8 Maintenance of trial treatment randomization codes and procedures for breaking codes.

6.4.9 The identification of any data to be recorded directly on the CRFs (i.e. no prior written or electronic record of data), and to be considered to be source data.

6.5 Selection and Withdrawal of Subjects 6.5.1 Subject inclusion criteria.

6.5.2 Subject exclusion criteria.

6.5.3 Subject withdrawal criteria (i.e. terminating investigational product treatment/trial treatment) and procedures specifying:

(a) When and how to withdraw subjects from the trial/ investigational product treatment.

(b) The type and timing of the data to be collected for withdrawn subjects. (c) Whether and how subjects are to be replaced. (d) The follow-up for subjects withdrawn from investigational product

treatment/trial treatment.

6.6 Treatment of Subjects 6.6.1 The treatment(s) to be administered, including the name(s) of all the

product(s), the dose(s), the dosing schedule(s), the route/mode(s) of administration, and the treatment period(s), including the follow-up period(s) for subjects for each investigational product treatment/trial treatment group/arm of the trial.

6.6.2 Medication(s)/treatment(s) permitted (including rescue medication) and not permitted before and/or during the trial.

6.6.3 Procedures for monitoring subject compliance.

6.7 Assessment of Efficacy 6.7.1 Specification of the efficacy parameters.

6.7.2 Methods and timing for assessing, recording, and analysing of efficacy parameters.

6.8 Assessment of Safety 6.8.1 Specification of safety parameters.

6.8.2 The methods and timing for assessing, recording, and analysing safety parameters.

6.8.3 Procedures for eliciting reports of and for recording and reporting adverse event and intercurrent illnesses.

6.8.4 The type and duration of the follow-up of subjects after adverse events.

6.9 Statistics

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6.9.1 A description of the statistical methods to be employed, including timing of any planned interim analysis(ses).

6.9.2 The number of subjects planned to be enrolled. In multicentre trials, the numbers of enrolled subjects projected for each trial site should be specified. Reason for choice of sample size, including reflections on (or calculations of) the power of the trial and clinical justification.

6.9.3 The level of significance to be used.

6.9.4 Criteria for the termination of the trial.

6.9.5 Procedure for accounting for missing, unused, and spurious data.

6.9.6 Procedures for reporting any deviation(s) from the original statistical plan (any deviation(s) from the original statistical plan should be described and justified in protocol and/or in the final report, as appropriate).

6.9.7 The selection of subjects to be included in the analyses (e.g. all randomized subjects, all dosed subjects, all eligible subjects, evaluable subjects).

6.10 Direct Access to Source Data/Documents The sponsor should ensure that it is specified in the protocol or other written agreement that the investigator(s)/institution(s) will permit trial-related monitoring, audits, IRB/IEC review, and regulatory inspection(s), providing direct access to source data/documents.

6.11 Quality Control and Quality Assurance

6.12 Ethics Description of ethical considerations relating to the trial.

6.13 Data Handling and Record Keeping

6.14 Financing and Insurance Financing and insurance if not addressed in a separate agreement.

6.15 Publication Policy Publication policy, if not addressed in a separate agreement.

6.16 Supplements (NOTE: Since the protocol and the clinical trial/study report are closely related, further relevant information can be found in the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports.)

33


7. INVESTIGATOR’S BROCHURE

7.1 Introduction The Investigator's Brochure (IB) is a compilation of the clinical and nonclinical data on the investigational product(s) that are relevant to the study of the product(s) in human subjects. Its purpose is to provide the investigators and others involved in the trial with the information to facilitate their understanding of the rationale for, and their compliance with, many key features of the protocol, such as the dose, dose frequency/interval, methods of administration: and safety monitoring procedures. The IB also provides insight to support the clinical management of the study subjects during the course of the clinical trial. The information should be presented in a concise, simple, objective, balanced, and non-promotional form that enables a clinician, or potential investigator, to understand it and make his/her own unbiased risk-benefit assessment of the appropriateness of the proposed trial. For this reason, a medically qualified person should generally participate in the editing of an IB, but the contents of the IB should be approved by the disciplines that generated the described data.This guideline delineates the minimum information that should be included in an IB and provides suggestions for its layout. It is expected that the type and extent of information available will vary with the stage of development of the investigational product. If the investigational product is marketed and its pharmacology is widely understood by medical practitioners, an extensive IB may not be necessary. Where permitted by regulatory authorities, a basic product information brochure, package leaflet, or labelling may be an appropriate alternative, provided that it includes current, comprehensive, and detailed information on all aspects of the investigational product that might be of importance to the investigator. If a marketed product is being studied for a new use (i.e., a new indication), an IB specific to that new use should be prepared. The IB should be reviewed at least annually and revised as necessary in compliance with a sponsor's written procedures. More frequent revision may be appropriate depending on the stage of development and the generation of relevant new information. However, in accordance with Good Clinical Practice, relevant new information may be so important that it should be communicated to the investigators, and possibly to the Institutional Review Boards (IRBs)/Independent Ethics Committees (IECs) and/or regulatory authorities before it is included in a revised IB. Generally, the sponsor is responsible for ensuring that an up-to-date IB is made available to the investigator(s) and the investigators are responsible for providing the up-to-date IB to the responsible IRBs/IECs. In the case of an investigator sponsored trial, the sponsor-investigator should determine whether a brochure is available from the commercial manufacturer. If the investigational product is provided by the sponsor-investigator, then he or she should provide the necessary information to the trial personnel. In cases where preparation of a formal IB is impractical, the sponsor-investigator should provide, as a substitute, an expanded background information section in the trial protocol that contains the minimum current information described in this guideline.

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7.2 General Considerations The IB should include:

7.2.1 Title Page This should provide the sponsor's name, the identity of each investigational

product (i.e., research number, chemical or approved generic name, and trade name(s) where legally permissible and desired by the sponsor), and the release date. It is also suggested that an edition number, and a reference to the number and date of the edition it supersedes, be provided. An example is given in Appendix 1.

7.2.2 Confidentiality Statement The sponsor may wish to include a statement instructing the investigator/recipients to treat the IB as a confidential document for the sole information and use of the investigator's team and the IRB/IEC.

7.3 Contents of the Investigator’s Brochure The IB should contain the following sections, each with literature references where appropriate:

7.3.1 Table of Contents An example of the Table of Contents is given in Appendix 2

7.3.2 Summary A brief summary (preferably not exceeding two pages) should be given, highlighting the significant physical, chemical, pharmaceutical, pharmacological, toxicological, pharmacokinetic, metabolic, and clinical information available that is relevant to the stage of clinical development of the investigational product.

7.3.3 Introduction A brief introductory statement should be provided that contains the chemical name (and generic and trade name(s) when approved) of the investigational product(s), all active ingredients, the investigational product (s ) pharmacological class and its expected position within this class (e.g. advantages), the rationale for performing research with the investigational product(s), and the anticipated prophylactic, therapeutic, or diagnostic indication(s). Finally, the introductory statement should provide the general approach to be followed in evaluating the investigational product.

7.3.4 Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and Formulation A description should be provided of the investigational product substance(s) (including the chemical and/or structural formula(e)), and a brief summary should be given of the relevant physical, chemical, and pharmaceutical properties.To permit appropriate safety measures to be taken in the course of the trial, a description of the formulation(s) to be used, including excipients, should be provided and justified if clinically relevant. Instructions for the storage and handling of the dosage form(s) should also be given. Any structural similarities to other known compounds should be mentioned.

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7.3.5 Nonclinical Studies

Introduction:The results of all relevant nonclinical pharmacology, toxicology, pharmacokinetic, and investigational product metabolism studies should be provided in summary form. This summary should address the methodology used, the results, and a discussion of the relevance of the findings to the investigated therapeutic and the possible unfavourable and unintended effects in humans. The information provided may include the following, as appropriate, if known/available:

Species tested Number and sex of animals in each group Unit dose (e.g., milligram/kilogram (mg/kg)) Dose interval Route of administration Duration of dosing Information on systemic distribution Duration of post-exposure follow-up Results, including the following aspects:

Nature and frequency of pharmacological or toxic effects Severity or intensity of pharmacological or toxic effects Time to onset of effects Reversibility of effects Duration of effects Dose response

Tabular format/listings should be used whenever possible to enhance the clarity of the presentation.The following sections should discuss the most important findings from the studies, including the dose response of observed effects, the relevance to humans, and any aspects to be studied in humans. If applicable, the effective and nontoxic dose findings in the same animal species should be compared (i.e., the therapeutic index should be discussed). The relevance of this information to the proposed human dosing should be addressed. Whenever possible, comparisons should be made in terms of blood/tissue levels rather than on a mg/kg basis.

(a) Nonclinical Pharmacology A summary of the pharmacological aspects of the investigational product and, where appropriate, its significant metabolites studied in animals, should be included. Such a summary should incorporate studies that assess potential therapeutic activity (e.g. efficacy models, receptor binding, and specificity) as well as those that assess safety (e.g., special studies to assess pharmacological actions other than the intended therapeutic effect(s)).

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(b) Pharmacokinetics and Product Metabolism in Animals A summary of the pharmacokinetics and biological transformation and disposition of the investigational product in all species studied should be given. The discussion of the findings should address the absorption and the local and systemic bioavailability of the investigational product and its metabolites, and their relationship to the pharmacological and toxicological findings in animal species.

(c) Toxicology A summary of the toxicological effects found in relevant studies conducted in different animal species should be described under the following headings where appropriate:

Single dose Repeated dose CarcinogenicitySpecial studies (e.g. irritancy and sensitisation)Reproductive toxicity Genotoxicity (mutagenicity)

7.3.6 Effects in Humans

Introduction:A thorough discussion of the known effects of the investigational product(s) in humans should be provided, including information on pharmacokinetics, metabolism, pharmacodynamics, dose response, safety, efficacy, and other pharmacological activities. Where possible, a summary of each completed clinical trial should be provided. Information should also be provided regarding results of any use of the investigational product(s) other than from in clinical trials, such as from experience during marketing.

(a) Pharmacokinetics and Product Metabolism in Humans A summary of information on the pharmacokinetics of the investigational product(s) should be presented, including the following, if available:Pharmacokinetics (including metabolism, as appropriate, and absorption, plasma protein binding, distribution, and elimination).Bioavailability of the investigational product (absolute, where possible, and/or relative) using a reference dosage form.Population subgroups (e.g., gender, age, and impaired organ function).Interactions (e.g., product-product interactions and effects of food).Other pharmacokinetic data (e.g., results of population studies performed within clinical trial(s).

(b) Safety and Efficacy A summary of information should be provided about the investigational product's/products' (including metabolites, where appropriate) safety, pharmacodynamics, efficacy, and dose response that were obtained from preceding trials in humans (healthy volunteers and/or patients). The implications of this information should be discussed. In cases where a number of clinical trials have been completed, the use of summaries of safety and efficacy across multiple trials by indications in subgroups may provide a clear presentation of the data. Tabular summaries of adverse drug reactions for all the clinical trials (including those for all the studied indications) would be useful. Important differences in adverse drug

37


reaction patterns/incidences across indications or subgroups should be discussed.The IB should provide a description of the possible risks and adverse drug reactions to be anticipated on the basis of prior experiences with the product under investigation and with related products. A description should also be provided of the precautions or special monitoring to be done as part of the investigational use of the product(s).

(c) Marketing Experience The IB should identify countries where the investigational product has been marketed or approved. Any significant information arising from the marketed use should be summarised (e.g., formulations, dosages, routes of administration, and adverse product reactions). The IB should also identify all the countries where the investigational product did not receive approval/registration for marketing or was withdrawn from marketing/registration.

7.3.7 Summary of Data and Guidance for the Investigator This section should provide an overall discussion of the nonclinical and clinical data, and should summarise the information from various sources on different aspects of the investigational product(s), wherever possible. In this way, the investigator can be provided with the most informative interpretation of the available data and with an assessment of the implications of the information for future clinical trials. Where appropriate, the published reports on related products should be discussed. This could help the investigator to anticipate adverse drug reactions or other problems in clinical trials.

The overall aim of this section is to provide the investigator with a clear understanding of the possible risks and adverse reactions, and of the specific tests, observations, and precautions that may be needed for a clinical trial. This understanding should be based on the available physical, chemical, pharmaceutical, pharmacological, toxicological, and clinical information on the investigational product(s). Guidance should also be provided to the clinical investigator on the recognition and treatment of possible overdose and adverse drug reactions that is based on previous human experience and on the pharmacology of the investigational product.

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7.4 APPENDIX 1:

TITLE PAGE (Example)

SPONSOR'S NAME

Product:Research Number: Name(s): Chemical, Generic (if approved)

Trade Name(s) (if legally permissible and desired by the sponsor)

INVESTIGATOR'S BROCHURE

Edition Number: Release Date:

Replaces Previous Edition Number: Date:

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40

7.5 APPENDIX 2:

TABLE OF CONTENTS OF INVESTIGATOR'S BROCHURE (Example)

- Confidentiality Statement (optional) ........................................................................... - Signature Page (optional) ............................................................................................. 1 Table of Contents ......................................................................................................... 2 Summary ......................................................................................................................3 Introduction .................................................................................................................. 4 Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and Formulation .................... 5 Nonclinical Studies ...................................................................................................... 5.1 Nonclinical Pharmacology ........................................................................................... 5.2 Pharmacokinetics and Product Metabolism in Animals ............................................ 5.3 Toxicology ..................................................................................................................... 6 Effects in Humans ........................................................................................................ 6.1 Pharmacokinetics and Product Metabolism in Humans ............................................ 6.2 Safety and Efficacy .......................................................................................................6.3 Marketing Experience .................................................................................................. 7 Summary of Data and Guidance for the Investigator ................................................

NB: References on 1. Publications 2. Reports

These references should be found at the end of each chapter Appendices (if any)

8. ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL

8.1 Introduction Essential Documents are those documents which individually and collectively permit evaluation of theof the data produced. These documents serve to demonstrate the compliance of the investigator, sponsoof Good Clinical Practice and with all applicable regulatory requirements. Essential Documents also serve a number of other important purposes. Filing essential documents asponsor sites in a timely manner can greatly assist in the successful management of a trial by the iThese documents are also the ones which are usually audited by the sponsor's independent audregulatory authority(ies) as part of the process to confirm the validity of the trial conduct and the integrThe minimum list of essential documents which has been developed follows. The various documenaccording to the stage of the trial during which they will normally be generated: 1) before the clinicaduring the clinical conduct of the trial, and 3) after completion or termination of the trial. A descriptidocument, and whether it should be filed in either the investigator/institution or sponsor files, or both. the documents, provided the individual elements are readily identifiable. Trial master files should be established at the beginning of the trial, both at the investigator/institutioA final close-out of a trial can only be done when the monitor has reviewed both investigator/institutiothat all necessary documents are in the appropriate files. Any or all of the documents addressed in this guideline may be subject to, and should be available for, inspection by the regulatory authority(ies).

41


8.2 Before the Clinical Phase of the Trial Commences During this planning stage the following documents should be generated and should be on file before th

Title of Document Purpose

8.2.1 INVESTIGATOR’S BROCHURE To document that relevant and current scieninformation about the investigational prodhas been provided to the investigator

8.2.2 SIGNED PROTOCOL AND AMENDMENTS, IF ANY, AND SAMPLE CASE REPORT FORM (CRF)

To document investigator and sponagreement to the protocol/amendment(s) CRF

8.2.3 INFORMATION GIVEN TO TRIAL SUBJECT- INFORMED CONSENT FORM

(including all applicable translations) To document the informed consent

- ANY OTHER WRITTEN INFORMATION To document that subjects will be giappropriate written information (content wording) to support their ability to give finformed consent

- ADVERTISEMENT FOR SUBJECT RECRUITMENT (if used) To document that recruitment measures

appropriate and not coercive

8.2.4 FINANCIAL ASPECTS OF THE TRIAL To document the financial agreement betwthe investigator/institution and the sponsorthe trial

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8.2.5 INSURANCE STATEMENT (where required)

To document that compensation to subject(s)trial-related injury will be available

8.2.6 SIGNED AGREEMENT BETWEEN INVOLVED PARTIES, e.g.:- investigator/institution and sponsor - investigator/institution and CRO

- sponsor and CRO - investigator/institution and authority(ies)

(where required)

To document agreements

8.2.7 DATED, DOCUMENTED APPROVAL/FAVOURABLE OPINION OF INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) /INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OF THE FOLLOWING: - protocol and any amendments - CRF (if applicable) - informed consent form(s) - any other written information to be

provided to the subject(s) - advertisement for subject recruitment (if used) - subject compensation (if any) - any other documents given approval/

favourable opinion

To document that the trial has been subject tIRB/IEC review and given approval/favouraopinion. To identify the version number date of the document(s)

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8.2.8 INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE COMPOSITION

To document that the IRB/IEC is constituteagreement with GCP

8.2.9 REGULATORY AUTHORITY(IES) AUTHORISATION/APPROVAL/NOTIFICATION OF PROTOCOL (where required)

To document appropriate authorisation/approval/notification by the regulatauthority(ies) has been obtained prior to initiatiothe trial in compliance with the applicable regulatory requirement(s)

8.2.10 CURRICULUM VITAE AND/OR OTHER RELEVANT DOCUMENTS EVIDENCING QUALIFICATIONS OF INVESTIGATOR(S) AND SUB-INVESTIGATOR(S)

To document qualifications and eligibilityconduct trial and/or provide medical superviof subjects

8.2.11 NORMAL VALUE(S)/RANGE(S) FOR MEDICAL/ LABORATORY/TECHNICAL PROCEDURE(S) AND/OR TEST(S) INCLUDED IN THE PROTOCOL

To document normal values and/or ranges oftests

8.2.12 MEDICAL/LABORATORY/TECHNICALPROCEDURES /TESTS - certification or - accreditation or - established quality control and/or external

quality assessment or - other validation (where required)

To document competence of facility to perfrequired test(s) , and support reliabilityresults

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8.2.13 SAMPLE OF LABEL(S) ATTACHED TO INVESTIGATIONAL PRODUCT CONTAINER(S)

To document compliance with applicalabelling regulations and appropriatenessinstructions provided to the subjects

8.2.14 INSTRUCTIONS FOR HANDLING OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS (if not included in protocol or Investigator’s Brochure)

To document instructions needed to ensproper storage, packaging, dispensing disposition of investigational products and trrelated materials

8.2.15 SHIPPING RECORDS FOR INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS

To document shipment dates, batch numband method of shipment of investigatioproduct(s) and trial-related materials. Alltracking of product batch, review of shippconditions, and accountability

8.2.16 CERTIFICATE(S) OF ANALYSIS OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) SHIPPED

To document identity, purity, and strengthinvestigational product(s) to be used in the tr

8.2.17 DECODING PROCEDURES FOR BLINDED TRIALS

To document how, in case of an emergeidentity of blinded investigational product be revealed without breaking the blind for remaining subjects' treatment

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8.2.18 MASTER RANDOMISATION LIST To document method for randomisation of tpopulation

8.2.19 PRE-TRIAL MONITORING REPORT To document that the site is suitable for trial (may be combined with 8.2.20)

8.2.20 TRIAL INITIATION MONITORING REPORT

To document that trial procedures wreviewed with the investigator and investigator’s trial staff ( may be combined w8.2.19)

8.3 During the Clinical Conduct of the Trial In addition to having on file the above documents, the following should be added to the files during relevant information is documented as it becomes available

8.3.1 INVESTIGATOR’S BROCHURE UPDATES To document that investigator is informed timely manner of relevant information abecomes available

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8.3.2 ANY REVISION TO: - protocol/amendment(s) and CRF - informed consent form - any other written information provided to

subjects- advertisement for subject recruitment (if used)

To document revisions of these trial reladocuments that take effect during trial

8.3.3 DATED, DOCUMENTED APPROVAL/FAVOURABLE OPINION OF INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) /INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OF THE FOLLOWING: - protocol amendment(s) - revision(s) of:

- informed consent form - any other written information to be

provided to the subject - advertisement for subject recruitment (if used)

- any other documents given approval/favourable opinion

- continuing review of trial (where required)

To document that the amendment(s) anrevision(s) have been subject to IRB/IEC revand were given approval/favourable opinionidentify the version number and date of document(s).

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8.3.4 REGULATORY AUTHORITY(IES) AUTHORISATIONS/APPROVALS/NOTIFICATIONS WHERE REQUIRED FOR:- protocol amendment(s) and other

documents

To document compliance with applicable regulatory requirements

8.3.5 CURRICULUM VITAE FOR NEW INVESTIGATOR(S) AND/OR SUB-INVESTIGATOR(S)

(see 8.2.10)

8.3.6 UPDATES TO NORMAL VALUE(S)/RANGE(S) FOR MEDICAL/ LABORATORY/ TECHNICAL PROCEDURE(S)/TEST(S) INCLUDED IN THE PROTOCOL

To document normal values and ranges that revised during the trial (see 8.2.11)

8.3.7 UPDATES OF MEDICAL/LABORATORY/ TECHNICAL PROCEDURES/TESTS - certification or - accreditation or - established quality control and/or external

quality assessment or - other validation (where required)

To document that tests remain adequthroughout the trial period (see 8.2.12)

8.3.8 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS SHIPMENT

(see 8.2.15.)

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8.3.9 CERTIFICATE(S) OF ANALYSIS FOR NEW BATCHES OF INVESTIGATIONAL PRODUCTS

(see 8.2.16)

8.3.10 MONITORING VISIT REPORTS To document site visits by, and findings of, monitor

8.3.11 RELEVANT COMMUNICATIONS OTHER THAN SITE VISITS - letters - meeting notes - notes of telephone calls

To document any agreements or significdiscussions regarding trial administratprotocol violations, trial conduct, adverse ev(AE) reporting

8.3.12 SIGNED INFORMED CONSENT FORMS To document that consent is obtainedaccordance with GCP and protocol and daprior to participation of each subject in trAlso to document direct access permission 8.2.3)

8.3.13 SOURCE DOCUMENTS To document the existence of the subject substantiate integrity of trial data collectedinclude original documents related to the trto medical treatment, and history of subject

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8.3.14 SIGNED, DATED AND COMPLETED CASE REPORT FORMS (CRF)

To document that the investigator or authormember of the investigator’s staff confirms observations recorded

8.3.15 DOCUMENTATION OF CRF CORRECTIONS

To document all changes/additions corrections made to CRF after initial data wrecorded

8.3.16 NOTIFICATION BY ORIGINATING INVESTIGATOR TO SPONSOR OF SERIOUS ADVERSE EVENTS AND RELATED REPORTS

Notification by originating investigator sponsor of serious adverse events and relareports in accordance with 4.11

8.3.17 NOTIFICATION BY SPONSOR AND/OR INVESTIGATOR, WHERE APPLICABLE, TO REGULATORY AUTHORITY(IES) AND IRB(S)/IEC(S) OF UNEXPECTED SERIOUS ADVERSE DRUG REACTIONS AND OF OTHER SAFETY INFORMATION

Notification by sponsor and/or investigawhere applicable, to regulatory authorities IRB(s)/IEC(s) of unexpected serious advdrug reactions in accordance with 5.17 4.11.1 and of other safety informationaccordance with 5.16.2 and 4.11.2

8.3.18 NOTIFICATION BY SPONSOR TO INVESTIGATORS OF SAFETY INFORMATION

Notification by sponsor to investigators of sainformation in accordance with 5.16.2

8.3.19 INTERIM OR ANNUAL REPORTS TO IRB/IEC AND AUTHORITY(IES)

Interim or annual reports provided to IRB/in accordance with 4.10 and to authority(iesaccordance with 5.17.3

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8.3.20 SUBJECT SCREENING LOG To document identification of subjects entered pre-trial screening

8.3.21 SUBJECT IDENTIFICATION CODE LIST To document that investigator/institution kea confidential list of names of all subjallocated to trial numbers on enrolling in trial. Allows investigator/institution to revidentity of any subject

8.3.22 SUBJECT ENROLMENT LOG To document chronological enrolment subjects by trial number

8.3.23 INVESTIGATIONAL PRODUCTS ACCOUNTABILITY AT THE SITE

To document that investigational produchave been used according to the protocol

8.3.24 SIGNATURE SHEET To document signatures and initials of persons authorised to make entries ancorrections on CRFs

8.3.25 RECORD OF RETAINED BODY FLUIDS/ TISSUE SAMPLES (IF ANY)

To document location and identificationretained samples if assays need to be repeate

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8.4 After Completion or Termination of the Trial After completion or termination of the trial, all of the documents identified in sections 8.2 and 8.3 shoufollowing


8.4.1 INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) ACCOUNTABILITY AT SITE

To document that the investigational produchave been used according to the protocol.documents the final accounting investigational product(s) received at the sdispensed to subjects, returned by the subjeand returned to sponsor

8.4.2 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL PRODUCT DESTRUCTION

To document destruction of unuinvestigational products by sponsor or at site

8.4.3 COMPLETED SUBJECT IDENTIFICATION CODE LIST

To permit identification of all subjects enroin the trial in case follow-up is required. should be kept in a confidential manner andagreed upon time

8.4.4 AUDIT CERTIFICATE (if available) To document that audit was performed

8.4.5 FINAL TRIAL CLOSE-OUT MONITORING REPORT

To document that all activities required for tclose-out are completed, and copies of essendocuments are held in the appropriate files

8.4.6 TREATMENT ALLOCATION AND DECODING DOCUMENTATION

Returned to sponsor to document any decodthat may have occurred

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8.4.7 FINAL REPORT BY INVESTIGATOR TO IRB/IEC WHERE REQUIRED, AND WHERE APPLICABLE, TO THE REGULATORY AUTHORITY(IES)

To document completion of the trial

8.4.8 CLINICAL STUDY REPORT To document results and interpretation of tri

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ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1.5.2001L 121/34

DIRECTIVA 2001/20/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJOde 4 de abril de 2001

relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de losEstados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos

clínicos de medicamentos de uso humano

EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓNEUROPEA,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y enparticular su artículo 95,

Vista la propuesta de la Comisión (1),

Visto el dictamen del Comité Económico y Social (2),

De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo251 del Tratado (3),

Considerando lo siguiente:

(1) La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de1965, relativa a la aproximación de las disposicioneslegales, reglamentarias y administrativas sobre medica-mentos (4), establece que en las solicitudes de autoriza-ción para la comercialización de un medicamento debeadjuntarse un expediente con información y documentosrelativos a los resultados de las pruebas y ensayosclínicos realizados con el producto. La Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa ala aproximación de las legislaciones de los Estadosmiembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas demedicamentos (5) fija normas uniformes sobre la aper-tura y presentación de estos expedientes.

(2) Los principios de base aceptados para la realización deensayos clínicos con seres humanos son la protección delos derechos humanos y la dignidad del ser humanorespecto a la aplicación de la biología y la medicina, tal ycomo se menciona, por ejemplo, en la versión de 1996de la Declaración de Helsinki. La protección de lossujetos de un ensayo clínico se garantiza mediante unaevaluación de riesgos basada en los resultados depruebas toxicológicas previas a todo ensayo clínico, elcontrol efectuado por parte de los comités éticos y de lasautoridades competentes de los Estados miembros asícomo por las normas sobre protección de los datospersonales.

(3) Las personas que no están en condiciones de dar suconsentimiento a un ensayo clínico han de recibirprotección especial. Incumbe a los Estados miembrosestablecer las disposiciones correspondientes. Estaspersonas no podrán participar en ensayos clínicoscuando sea posible obtener los mismos resultados conpersonas en condiciones de dar su consentimiento. Demanera general, estas personas únicamente deberíanparticipar en ensayos clínicos cuando haya motivosfundados para suponer que la administración del medi-camento proporcionará a los pacientes un beneficiodirecto superior a los riesgos. No obstante, es precisollevar a cabo ensayos clínicos en los que intervenganniños para mejorar el tratamiento disponible para ellos.Los niños constituyen un grupo vulnerable de población,con diferencias de desarrollo, fisiología y psicología conrespecto a los adultos, lo que hace particularmenteimportante la investigación vinculada a la edad y aldesarrollo en beneficio de este grupo. Los medicamentosdestinados a los niños, incluidas las vacunas, han de serobjeto de ensayos científicos antes de proceder a suutilización generalizada, lo que sólo puede conseguirsegarantizando que los medicamentos que puedan poseerun valor clínico importante para los niños sean objetode estudio detallado. Los ensayos clínicos necesariosdeben realizarse en condiciones de protección óptima delos sujetos. Por tanto, es preciso fijar criterios de protec-ción de los niños en la realización de ensayos clínicos.

(4) En el caso de otras personas que no están en condi-ciones de dar su consentimiento como, por ejemplo, laspersonas que padecen demencia, los pacientes psiquiá-tricos, etc., la participación en ensayos clínicos se deberealizar con arreglo a criterios aún más restrictivos. Losmedicamentos en investigación únicamente podránadministrarse a las personas cuando existan motivosfundados para suponer que el beneficio derivado dedicha administración supera los posibles riesgos. En talescasos, además, antes de la participación en un ensayoclínico de tal tipo será necesario obtener el consenti-miento por escrito del representante legal del paciente,que deberá otorgarse en cooperación con el médico quele asiste.

(5) El concepto de representante legal hace referencia a lalegislación nacional vigente y, en consecuencia, puedecomprender personas físicas o jurídicas, autoridades y/oorganismos previstos por la legislación nacional.

(6) A fin de lograr una protección óptima de la salud, no sedeberán llevar a cabo ni en la Comunidad ni en tercerospaíses pruebas obsoletas o repetitivas. Por lo tanto,procede que la armonización de los requisitos técnicos

(1) DO C 306 de 8.10.1997, p. 9 yDO C 161 de 8.6.1999, p. 5.

(2) DO C 95 de 30.3.1998, p. 1.(3) Dictamen del Parlamento Europeo de 17 de noviembre de 1998(DO C 379 de 7.12.1998, p. 27), Posición común del Consejo de20 de julio de 2000 (DO C 300 de 20.10.2000, p. 32) y Decisióndel Parlamento Europeo de 12 de diciembre de 2000 (no publicadaaún en el Diario Oficial). Decisión del Consejo de 26 de febrero de2001.

(4) DO 22 de 9.2.1965, p. 1/65; Directiva modificada por última vezpor la Directiva 93/39/CEE del Consejo (DO L 214 de 24.8.1993,p. 22).

(5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1; Directiva modificada por última vezpor la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de15.9.1999, p. 9).

ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas1.5.2001 L 121/35

para el desarrollo de medicamentos tenga lugar en forosadecuados, entre otros la Conferencia Internacional deArmonización.

(7) Los medicamentos contemplados en la parte A delanexo del Reglamento (CEE) no 2309/93 del Consejo, de22 de julio de 1993, por el que se establecen procedi-mientos comunitarios para la autorización y supervisiónde medicamentos de uso humano y veterinario y por elque se crea la Agencia Europea para la Evaluación deMedicamentos (1), entre los que se encuentran losproductos destinados a la terapia génica y celular, debensometerse obligatoriamente a una evaluación científicaprevia de la Agencia Europea para la Evaluación deMedicamentos, en lo sucesivo denominada la «Agencia»,realizada con la colaboración del Comité de Especiali-dades Farmacéuticas, para que la Comisión pueda auto-rizar su comercialización; en el curso de esa evaluación,dicho Comité puede exigir información exhaustiva sobrelos resultados de los ensayos clínicos en los que sefundamente la solicitud de dicha autorización y, porconsiguiente, sobre la forma en que se han llevado acabo, así como que el solicitante efectúe ensayos clínicoscomplementarios. Debe, por tanto, establecerse lo nece-sario para que la Agencia disponga de toda la informa-ción relativa a la realización de los ensayos clínicos condichos medicamentos.

(8) Un dictamen único de cada Estado miembro implicadoreduce el plazo hasta el comienzo de un ensayo sinponer en peligro el bienestar de las personas que parti-cipan en el ensayo y sin excluir su realización en lugaresconcretos.

(9) Conviene que los Estados miembros donde se realice elensayo clínico dispongan de información sobre el conte-nido, el inicio y la finalización del ensayo y que todoslos demás Estados miembros puedan disponer de dichainformación. Debe, por tanto, crearse una base europeade datos que recoja dicha información, respetando lasnormas de confidencialidad.

(10) Los ensayos clínicos constituyen operaciones complejasque suelen durar más de un año y en las que a menudointervienen numerosos participantes, que se llevan acabo normalmente en diversos centros de investigaciónsituados, por lo general, en varios Estados miembros; enla actualidad, las normas relativas al inicio y realizaciónde los ensayos clínicos, así como los requisitos para sucorrecto desarrollo varían considerablemente de unEstado miembro a otro, lo cual retrasa y dificulta larealización de los mismos en el territorio comunitario.Procede, por tanto, simplificar y armonizar las disposi-ciones administrativas relativas a dichos ensayos estable-ciendo un procedimiento claro y transparente y creandolas condiciones propicias para que los órganos compe-tentes de la Comunidad coordinen los ensayos clínicosde forma eficaz.

(11) Debe preverse, como norma general, una autorizaciónimplícita, es decir, que puede iniciarse el ensayo clínicosi se cuenta con el dictamen favorable del Comité ético yla autoridad competente no ha comunicado objecionesdentro de un plazo determinado. Excepcionalmente, encasos particularmente complejos, puede ser necesariauna autorización explícita por escrito.

(12) Procede que los principios de las prácticas correctas defabricación se apliquen a los medicamentos en investiga-ción.

(13) Deben establecerse disposiciones especiales para eletiquetado de dichos medicamentos.

(14) Los ensayos clínicos de carácter no comercial dirigidospor científicos sin participación de la industria farmacéu-tica pueden ser de gran utilidad para los pacientes afec-tados. Por consiguiente, la Directiva debe tener en cuentala especial situación de los ensayos cuya concepción norequiere una producción o envasado particulares, si estosensayos se llevan a cabo con medicamentos que tienenautorización de comercialización en el sentido de laDirectiva 65/65/CEE y son producidos o importados deconformidad con las disposiciones de la Directiva 75/319/CEE y de la Directiva 91/356/CEE, y en pacientes delas mismas características que los contemplados en laindicación especificada en dicha autorización de comer-cialización. El etiquetado de medicamentos en investiga-ción destinados a ensayos de este tipo debe estar sujeto adisposiciones simplificadas comprendidas en las orienta-ciones en materia de prácticas correctas de fabricaciónrelativas a productos usados en investigación y en laDirectiva 91/356/CEE.

(15) La verificación de la conformidad con las buenas prác-ticas clínicas y la inspección de los datos, la informacióny los documentos para comprobar que han sido produ-cidos, registrados y comunicados correctamente, sonindispensables para justificar la participación de sereshumanos en los ensayos clínicos.

(16) El sujeto de un ensayo debe autorizar el estudio de suinformación personal durante las inspecciones realizadaspor las autoridades competentes y otras personas debi-damente autorizadas, con la condición de que dichainformación personal se considere estrictamente confi-dencial y no se ponga a disposición del público engeneral.

(17) La presente Directiva se entiende sin perjuicio de laDirectiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y delConsejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protec-ción de las personas físicas en lo que respecta al trata-miento de datos personales y a la libre circulación deestos datos (2).

(18) Es asimismo necesario establecer disposiciones sobre elseguimiento de las reacciones adversas que se produzcanen los ensayos clínicos mediante unos procedimientoscomunitarios de vigilancia (farmacovigilancia), a fin degarantizar el cese inmediato de cualquier ensayo clínicoen el que exista un nivel inaceptable de riesgos.

(1) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1; Reglamento modificado por elReglamento (CE) no 649/98 de la Comisión (DO L 88 de24.3.1998, p. 7). (2) DO L 281 de 23.11.1995, p. 31.


(19) Procede adoptar las medidas necesarias para la aplica-ción de la presente Directiva de conformidad con laDecisión 1999/468/CE del Consejo, de 28 de junio de1999, por la que se establecen los procedimientos parael ejercicio de las competencias de ejecución atribuidas ala Comisión (1).

HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Artículo 1

Ámbito de aplicación

1. La presente Directiva establece disposiciones específicasrelativas a la realización de los ensayos clínicos, incluidos losensayos multicéntricos, efectuados en seres humanos y refe-ridos a los medicamentos que se definen en el artículo 1 de laDirectiva 65/65/CEE, en lo que respecta a la aplicación de lasbuenas prácticas clínicas. La presente Directiva no se aplicará alos ensayos no intervencionales.

2. Las buenas prácticas clínicas son un conjunto de requi-sitos éticos y científicos de calidad reconocidos a escala interna-cional, que deben cumplirse en la planificación, la realización,el registro y la comunicación de los ensayos clínicos en queparticipen seres humanos. Su cumplimiento garantiza laprotección de los derechos, la seguridad y el bienestar de lossujetos del ensayo, así como la fiabilidad de los resultados delensayo clínico.

3. Los principios de las buenas prácticas clínicas y las direc-trices detalladas de acuerdo con dichos principios se adoptarány, en su caso, se revisarán para tener en cuenta los progresoscientíficos y técnicos, de acuerdo con el procedimiento contem-plado en el apartado 2 del artículo 21.

La Comisión publicará las directrices detalladas.

4. Todos los ensayos clínicos, incluidos los estudios debiodisponibilidad y bioequivalencia, serán diseñados, realizadosy comunicados de acuerdo con las normas de buenas prácticasclínicas.

Artículo 2

Definiciones

A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:

a) ensayo clínico: toda investigación efectuada en sereshumanos, con el fin de determinar o confirmar los efectosclínicos, farmacológicos y/o los demás efectos farmacodiná-micos de uno o varios medicamentos en investigación, y/ode detectar las reacciones adversas a uno o varios medica-mentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, ladistribución, el metabolismo y la eliminación de uno ovarios medicamentos en investigación con el fin de deter-minar su inocuidad y/o su eficacia.

La presente definición incluye los ensayos clínicos reali-zados en uno o varios centros, tanto en uno como envarios Estados miembros;

b) ensayo clínico multicéntrico: ensayo clínico realizado deacuerdo con un protocolo único pero en más de un centroy, por tanto, realizado por más de un investigador. Loscentros de ensayo pueden estar situados en un únicoEstado miembro, en varios Estados miembros o en Estadosmiembros y terceros países;

c) ensayo no intervencional: estudio en el que el o los medica-mentos se prescriban de la manera habitual, de acuerdocon las condiciones establecidas en la autorización decomercialización. La asignación del paciente a una estra-tegia terapéutica concreta no estará decidida de antemanopor un protocolo de ensayo, sino que estará determinadapor la práctica habitual de la medicina, y la decisión deprescribir el medicamento estará claramente disociada de ladecisión de incluir al paciente en el estudio. No deberáaplicarse a los pacientes ningún procedimiento comple-mentario de diagnóstico o de seguimiento y se utilizaránmétodos epidemiológicos para el análisis de los datos reco-gidos;

d) medicamento en investigación: forma farmacéutica de unasustancia activa o placebo que se investiga o se utilizacomo referencia en un ensayo clínico, incluidos losproductos con autorización de comercialización cuando seutilicen o combinen (en la formulación o en el envase) deforma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen paratratar una indicación no autorizada, o para obtener másinformación sobre un uso autorizado;

e) promotor: individuo, empresa, institución u organizaciónresponsable del inicio, gestión y/o financiación de unensayo clínico;

f) investigador: médico o persona que ejerza una profesiónreconocida en el Estado miembro para llevar a cabo investi-gaciones en razón de su formación científica y de su expe-riencia en la atención sanitaria requerida. El investigador esresponsable de la realización del ensayo clínico en uncentro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en uncentro, el investigador es el jefe responsable del equipo ypuede denominarse investigador principal;

g) manual del investigador: conjunto de datos clínicos y noclínicos sobre el medicamento en investigación pertinentepara el estudio de dicho medicamento en seres humanos;

h) protocolo: documento donde se describen los objetivos, eldiseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y laorganización de un ensayo. El término «protocolo» serefiere al protocolo, a las sucesivas versiones del mismo y asus modificaciones;

i) sujeto: individuo que participa en un ensayo clínico, bienrecibiendo el medicamento en investigación o bien comocontrol;(1) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.


j) consentimiento informado: decisión, que debe figurar porescrito y estar fechada y firmada, de participar en unensayo clínico, adoptada voluntariamente, tras haber sidoquien la adopta debidamente informado de su naturaleza,importancia, implicaciones y riesgos, y adecuadamentedocumentado, por una persona capaz de dar su consenti-miento o, si se trata de una persona que no está encondiciones de hacerlo, por su representante legal. Si lapersona interesada no está en condiciones de escribir,podrá dar, en casos excepcionales, su consentimiento oralen presencia de al menos un testigo, tal como esté estipu-lado en la legislación nacional;

k) comité ético: organismo independiente, en un Estadomiembro, constituido por profesionales sanitarios y miem-bros no médicos, encargado de velar por la protección delos derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que parti-cipen en un ensayo y de ofrecer garantía pública alrespecto, mediante un dictamen sobre el protocolo delensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuaciónde las instalaciones, así como sobre los métodos y losdocumentos que vayan a utilizarse para informar a lossujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimientoinformado;

l) inspección: revisión oficial por una autoridad competente delos documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemasde garantía de calidad y cualesquiera otros elementos que laautoridad competente considere relacionados con el ensayoclínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, enlas instalaciones del promotor y/o del organismo de investi-gación por contrato, o en cualquier otro establecimientoque la autoridad competente considere oportuno inspec-cionar;

m) acontecimiento adverso: cualquier incidencia perjudicial en unpaciente o sujeto de una investigación clínica tratado conun medicamento, aunque no tenga necesariamente relacióncausal con dicho tratamiento;

n) reacción adversa: toda reacción perjudicial y no deseada a unmedicamento en investigación, independientemente de ladosis administrada;

o) acontecimiento adverso grave o reacción adversa grave: cualquieracontecimiento adverso o reacción adversa que, a cualquierdosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haganecesaria la hospitalización o la prolongación de ésta,produzca invalidez o incapacidad permanente o impor-tante, o dé lugar a una anomalía o malformación congé-nita;

p) reacción adversa inesperada: reacción adversa cuya naturalezao gravedad no corresponde a la información referente alproducto (por ejemplo, el manual del investigador, en elcaso de un producto en investigación no autorizado, o laficha técnica del producto, en el caso de un productoautorizado).

Artículo 3

Protección de los sujetos del ensayo

1. La presente Directiva se aplicará sin perjuicio de lasdisposiciones nacionales relativas a la protección de los sujetosde ensayos clínicos cuando éstas concedan una protecciónmayor que las de la presente Directiva y siempre que seanconformes con los procedimientos y plazos previstos por estaúltima. Los Estados miembros aprobarán, si todavía no lo hanhecho, normas detalladas para proteger de posibles abusos a laspersonas que no están en condiciones de dar su consentimientoinformado.

2. Un ensayo clínico podrá iniciarse sólo si, en particular,

a) los riesgos e inconvenientes previsibles se han sopesado enfunción del beneficio personal que suponen para el sujetodel ensayo y para otros pacientes actuales o futuros. Unensayo clínico sólo se podrá iniciar cuando el Comité éticoy/o la autoridad competente haya llegado a la conclusión deque los beneficios terapéuticos y para la salud pública espe-rados justifican los riesgos y sólo podrá proseguir si sesupervisa permanentemente el cumplimiento de estecriterio;

b) el sujeto del ensayo o, cuando la persona no esté en condi-ciones de dar su consentimiento informado, su represen-tante legal ha tenido la oportunidad, mediante una entre-vista previa con el investigador o con un miembro delequipo de investigación, de entender los objetivos delensayo, sus riesgos e inconvenientes, así como las condi-ciones en las que se llevará a cabo, y se le ha informado desu derecho a retirarse de los ensayos en cualquier momento;

c) se respeta el derecho del sujeto del ensayo a su integridadfísica y mental, así como su derecho a la intimidad, y a laprotección de los datos que le afecten según las modalidadesprevistas en la Directiva 95/46/CE;

d) el sujeto del ensayo o, cuando la persona no esté en condi-ciones de dar su consentimiento informado, su represen-tante legal ha dado su consentimiento por escrito tras habersido informado sobre la naturaleza, importancia, implica-ciones y riesgos del ensayo clínico; si la persona no está encondiciones de escribir, podrá dar en casos excepcionales suconsentimiento oral en presencia de al menos un testigo, talcomo esté estipulado en la legislación nacional;

e) el sujeto del ensayo puede abandonarlo en todo momento,retirando el consentimiento y sin sufrir por ello perjuicioalguno;

f) las disposiciones sobre los seguros o indemnizaciones quecubren la responsabilidad del investigador y del promotor.

3. La atención sanitaria dispensada a los sujetos, así comolas decisiones médicas tomadas sobre ellos, serán responsabi-lidad de un médico debidamente cualificado o, en su caso, deun dentista cualificado.

4. Los sujetos dispondrán de un punto de contacto, dondepuedan obtener mayor información.


Artículo 4

Ensayos clínicos con menores

Sin perjuicio de cualquier otra restricción pertinente, se podrállevar a cabo un ensayo clínico con menores únicamente si:

a) se ha obtenido el consentimiento informado de los padres odel representante legal del menor; el consentimiento deberáreflejar la presunta voluntad del menor y podrá retirarse encualquier momento sin perjuicio para el menor;

b) el menor ha recibido, de personal que cuente con expe-riencia en el trato con menores, una información adecuadaa su capacidad de entendimiento sobre el ensayo, los riesgosy los beneficios;

c) el investigador o, en su caso, el investigador principal tieneen cuenta el deseo explícito de un menor capaz de formarseuna opinión y de apreciar estas informaciones, de negarse aparticipar o de retirarse en todo momento del ensayoclínico;

d) no se proporciona ningún incentivo o estímulo económicoaparte de una compensación;

e) se obtiene del ensayo clínico algún tipo de beneficio directopara el grupo de pacientes y sólo cuando dicha investiga-ción sea esencial para validar datos obtenidos de ensayosclínicos efectuados en personas capaces de otorgar suconsentimiento informado o por otros métodos de investi-gación; además, la investigación deberá bien guardar rela-ción directa con algún estado clínico que padezca el menoren cuestión o bien ser de naturaleza tal que sólo puedaefectuarse con menores;

f) se cumplen las correspondientes directrices científicas de laAgencia;

g) los ensayos clínicos han sido diseñados para reducir almínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otroriesgo previsible relacionado con la enfermedad y el gradode desarrollo; además, el umbral de riesgo y el grado desufrimiento han de definirse específicamente y comprobarseconstantemente;

h) el Protocolo ha sido aprobado por un Comité ético quecuente con expertos en pediatría o tras haber solicitadoasesoramiento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicoso-ciales en el ámbito de la pediatría; y

i) los intereses del paciente siempre prevalecen sobre los inte-reses de la ciencia y de la sociedad.

Artículo 5

Ensayos clínicos con adultos incapacitados que no estánen condiciones de dar un consentimiento informado jurí-

dicamente válido

En el caso de otras personas que no están en condiciones dedar su consentimiento informado jurídicamente válido, se apli-carán los mismos requisitos pertinentes existentes para laspersonas que están en condiciones de dar su consentimiento.Sin perjuicio de estos criterios, la participación en un ensayoclínico de mayores de edad incapacitados que no hayan dado ono se hayan negado a dar su consentimiento informado conanterioridad al comienzo de su incapacidad sólo será posible si:

a) se ha obtenido el consentimiento informado del represen-tante legal; el consentimiento deberá reflejar la presuntavoluntad del sujeto y podrá retirarse en cualquier momentosin perjuicio para éste;

b) la persona que no está en condiciones de dar su consenti-miento informado jurídicamente válido ha recibido unainformación adecuada a su capacidad de entendimientosobre el ensayo, los riesgos y los beneficios;

c) el investigador o, en su caso, el investigador principal tieneen cuenta el deseo explícito de un sujeto capaz de formarseuna opinión y de apreciar las informaciones, de negarse aparticipar o de retirarse en todo momento del ensayoclínico;

d) no se proporciona ningún incentivo o estímulo económicoaparte de una compensación;

e) la investigación es esencial para validar datos obtenidos deensayos clínicos efectuados en personas capaces de otorgarsu consentimiento informado o por otros métodos de inves-tigación y guarda relación directa con algún estado clínicoque padezca el mayor de edad incapacitado y que le debiliteo ponga en peligro su vida;

f) los ensayos clínicos han sido diseñados para reducir almínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otroriesgo previsible relacionado con la enfermedad y el gradode desarrollo; además, el umbral de riesgo y el grado desufrimiento han de definirse específicamente y comprobarseconstantemente;

g) el Protocolo ha sido aprobado por un Comité ético quecuente con expertos en la enfermedad en cuestión y en elgrupo de pacientes afectado o tras haber solicitado asesora-miento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosocialesen el ámbito de la enfermedad en cuestión y del grupo depacientes afectado;

h) los intereses del paciente siempre prevalecen sobre los inte-reses de la ciencia y de la sociedad; y

i) existe la esperanza fundada de que la administración delmedicamento en investigación reporte algún beneficio alpaciente que prevalezca sobre los riesgos o no produzcaningún riesgo.

Artículo 6

Comité ético

1. Con el fin de efectuar los ensayos clínicos, los Estadosmiembros adoptarán las medidas necesarias para la creación yfuncionamiento de Comités éticos.

2. El Comité ético deberá emitir dictamen antes de que seinicie el ensayo clínico correspondiente.

3. El Comité ético emitirá dictamen tomando en considera-ción, en particular, los aspectos siguientes:

a) la pertinencia del ensayo clínico y de su diseño;

b) la evaluación de los riesgos y los beneficios previsibles seajusta a lo dispuesto en la letra a) del apartado 2 del artículo3 y las conclusiones son justificadas;


c) el Protocolo;

d) la idoneidad del investigador y de sus colaboradores;

e) el manual del investigador;

f) la calidad de las instalaciones;

g) la adecuación y exhaustividad de la información escrita quese proporcione al sujeto, así como el procedimiento, paraque éste dé su consentimiento informado, y la justificaciónde la investigación en personas que no están en condicionesde dar su consentimiento informado por lo que se refiere alas restricciones específicas establecidas en el artículo 3;

h) las disposiciones previstas para la reparación o indemniza-ción en caso de lesión o muerte de un sujeto cuando éstasea atribuible al ensayo clínico;

i) todos los seguros o indemnizaciones que cubran la respon-sabilidad del investigador y del promotor;

j) las cantidades y el modo en que los investigadores y sujetospuedan ser, en su caso, remunerados o indemnizados por suparticipación en el ensayo clínico, así como los elementospertinentes de todo contrato previsto entre el promotor y elcentro;

k) las modalidades de reclutamiento de los sujetos que parti-cipen en el ensayo.

4. No obstante lo dispuesto en el presente artículo, unEstado miembro podrá decidir encargar a la autoridad compe-tente que hubiera designado a efectos del artículo 9 queexamine los elementos citados en las letras h), i) y j) delapartado 3 del presente artículo y que emita un dictamen alrespecto.

Cuando un Estado miembro se acoja a la presente disposicióninformará a la Comisión, a los demás Estados miembros y a laAgencia.

5. El Comité ético dispondrá de un plazo de 60 días a partirde la fecha de recepción de la solicitud formalmente válida paracomunicar su dictamen motivado al solicitante y a la autoridadcompetente del Estado miembro de que se trate.

6. Durante el plazo de evaluación de la solicitud dedictamen, el Comité ético podrá enviar una única solicitud deinformación que complemente la proporcionada anteriormentepor el solicitante. El plazo fijado en el apartado 5 se interrum-pirá hasta que se reciba la información complementaria.

7. No podrá concederse ninguna prórroga del plazo de 60días previsto en el apartado 5 excepto si se trata de ensayos queimpliquen medicamentos de terapia génica, de terapia celularsomática o de medicamentos que contengan organismos gené-ticamente modificados. En este caso se podrá conceder unaprórroga de 30 días como máximo. El plazo de 90 díasprevisto podrá prorrogarse para estos productos por otros 90días cuando se consulte a un grupo o a un comité de confor-midad con las normas y los procedimientos vigentes en elEstado miembro. Para la terapia celular xenogénica no existiráninguna limitación de plazo.

Artículo 7

Dictamen único

En el caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados en elterritorio de un solo Estado miembro, los Estados miembrosestablecerán un procedimiento para que se emita un únicodictamen, independientemente del número de Comités éticos,para dicho Estado miembro.

En caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados simultá-neamente en varios Estados miembros, se emitirá un dictamenúnico para cada uno de los Estados miembros en los que selleve a cabo el ensayo.

Artículo 8

Directrices detalladas

La Comisión, previa consulta a los Estados miembros y laspartes interesadas, establecerá y publicará unas directrices deta-lladas sobre la presentación de la solicitud y la documentaciónque deba acompañarse a una solicitud de dictamen del Comitéético, en particular respecto a la información proporcionada alos sujetos del ensayo, y sobre las garantías adecuadas deprotección de los datos personales.

Artículo 9

Inicio de un ensayo clínico

1. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesariaspara que el inicio de los ensayos clínicos se ajuste al procedi-miento previsto en el presente artículo.

El promotor sólo podrá iniciar el ensayo clínico una vez que elComité ético haya emitido un dictamen favorable, y siempre ycuando las autoridades competentes del Estado miembro inte-resado no le hayan comunicado objeciones motivadas. Losprocedimientos para adoptar estas decisiones podrán desarro-llarse en paralelo o no, según los deseos del promotor.

2. Antes de iniciar un ensayo clínico, el promotor deberápresentar a la autoridad competente del Estado miembro enque tenga previsto realizarlo, una solicitud de autorizaciónválida.

3. Si las autoridades competentes del Estado miembrocomunican al promotor objeciones motivadas, el promotorpodrá modificar, una sola vez, el contenido de la solicitudmencionada en el apartado 2 para tenerlas en cuenta. Si elpromotor no modifica la solicitud, se considerará que ha sidorechazada y no podrá iniciarse el ensayo clínico.

4. El examen por la autoridad competente a que se refiere elapartado 2 de una solicitud de autorización válida deberá reali-zarse lo antes posible y no podrá exceder de 60 días. LosEstados miembros podrán establecer en su ámbito de compe-tencia un plazo inferior a 60 días, cuando ésa haya sido supráctica habitual. No obstante, la autoridad competente, antesde que finalice ese período, podrá comunicar al promotor queno tiene ningún motivo de rechazo.


No podrá concederse ninguna nueva prórroga del plazoprevisto en el párrafo primero, excepto si se trata de ensayosque impliquen los medicamentos enumerados en el apartado 6,para los que podrá permitirse una prórroga máxima de 30 días.El plazo de 90 días previsto podrá prorrogarse para estosproductos por otros 90 días cuando se consulte a un grupo o aun comité de conformidad con las normas y los procedi-mientos vigentes en el Estado miembro. Para la terapia celularxenogénica no existirá ninguna limitación de plazo.

5. No obstante, y sin perjuicio del apartado 6, podrán estarsometidos a autorización por escrito previa a su inicio losensayos clínicos de los medicamentos que carezcan de unpermiso de comercialización con arreglo a la Directiva 65/65/CEE y que figuran en la parte A del anexo del Reglamento(CEE) no 2309/93 del Consejo, así como de los otros medica-mentos que se ajusten a las características particulares, comolos medicamentos cuyo(s) ingrediente(s) activo(s) sea(n) unproducto biológico de origen humano o animal o contengacomponentes biológicos de origen humano o animal o paracuya fabricación se requieran dichos componentes.

6. Deberá disponerse de una autorización escrita para poderiniciar ensayos clínicos que impliquen los medicamentos deterapia génica, de terapia celular somática, incluidos los deterapia celular xenogénica, así como todos los medicamentosque contengan organismos genéticamente modificados. Nopodrán realizarse ensayos de terapia génica que produzcanmodificaciones en la identidad génica germinal del sujeto.

7. Esta autorización se concederá sin perjuicio de la posibleaplicación de las Directivas 90/219/CEE del Consejo, de 23 deabril de 1990, relativa a la utilización confinada de microorga-nismos modificados genéticamente (1), y 90/220/CEE delConsejo de 23 de abril de 1990, relativa a la liberación inten-cional en el medio ambiente de organismos modificados gené-ticamente (2).

8. La Comisión establecerá y publicará, previa consulta a losEstados miembros, directrices detalladas sobre:

a) el modelo y el contenido de la solicitud mencionada en elapartado 2, así como la documentación que deba adjuntarseen apoyo de esta solicitud en relación con la calidad yfabricación del medicamento en investigación, las pruebastoxicológicas y farmacológicas, el protocolo y la informa-ción clínica sobre dicho medicamento, incluyendo elmanual del investigador;

b) la presentación y el contenido de la propuesta de modifica-ción contemplada en la letra a) del artículo 10, relativa a lasmodificaciones relevantes efectuadas en el Protocolo;

c) la comunicación de finalización del ensayo clínico.

Artículo 10

Realización de un ensayo clínico

La realización de un ensayo clínico podrá modificarse conarreglo a las disposiciones siguientes:

a) una vez iniciado el ensayo clínico, el Promotor podrá efec-tuar modificaciones al Protocolo. Cuando estas modifica-ciones sean relevantes y susceptibles de incidir en la segu-ridad de los sujetos del ensayo o de modificar la interpreta-ción de las pruebas científicas que respalden el desarrollodel ensayo, o sean significativas desde cualquier otro puntode vista, el promotor comunicará a las autoridades compe-tentes del Estado o Estados miembros implicados losmotivos y el contenido de dichas modificaciones e infor-mará de ello a los Comités éticos interesados conforme a losartículos 6 y 9.

Sobre la base de lo establecido en el apartado 3 del artículo6 y conforme al artículo 7, el Comité ético emitirá undictamen en el plazo máximo de 35 días a contar desde lafecha de recepción de la solicitud de modificación formal-mente válida. Si el dictamen no es favorable, el promotor nopodrá modificar el Protocolo.

Si el dictamen del Comité ético es favorable, y si las autori-dades competentes de los Estados miembros no han formu-lado objeciones razonadas a estas modificaciones relevantes,el promotor proseguirá el ensayo clínico según el Protocolomodificado. En caso de que se formulen objeciones, elPromotor deberá adaptar la modificación del Protocolo adichas objeciones o retirar la propuesta de modificación;

b) sin perjuicio de lo dispuesto en la letra a), y en función delas circunstancias, en particular cualquier novedad relativa ala realización del ensayo o a la evolución del medicamentoen investigación cuando dicha novedad pueda menoscabarla seguridad de los sujetos del ensayo, el promotor y elinvestigador tomarán las medidas urgentes de seguridadpertinentes para proteger a los sujetos del ensayo de unpeligro inmediato. El promotor comunicará sin demoraestas novedades y las medidas adoptadas a las autoridadescompetentes y se cerciorará de que se haya informadosimultáneamente al Comité ético;

c) en el plazo de 90 días a partir de la finalización de unensayo clínico, el promotor comunicará a las autoridadescompetentes del Estado o de los Estados miembros afec-tados y al Comité ético que ha finalizado el ensayo clínico.En caso de terminación anticipada del ensayo, el plazoquedará reducido a 15 días y deberán exponerse claramentelos motivos de la misma.

Artículo 11

Intercambio de información

1. Los Estados miembros en cuyo territorio tenga lugar elensayo clínico introducirán en una base de datos europea,accesible sólo para las autoridades competentes de los Estadosmiembros, para la Agencia y para la Comisión:

a) datos contenidos en la solicitud de autorización mencionadaen el apartado 2 del artículo 9;

b) las posibles modificaciones de dicha solicitud realizadas deconformidad con el apartado 3 del artículo 9;

(1) DO L 117 de 8.5.1990, p. 1; Directiva modificada por última vezpor la Directiva 98/81/CE (DO L 330 de 5.12.1998, p. 13).

(2) DO L 117 de 8.5.1990, p. 15; Directiva modificada por última vezpor la Directiva 97/35/CE de la Comisión (DO L 169 de 27.6.1997,p. 72).


c) las modificaciones del Protocolo realizadas de conformidadcon la letra a) del artículo 10;

d) el dictamen favorable del Comité ético;

e) la comunicación de finalización del ensayo;

f) la mención de que han sido realizadas las inspecciones parala verificación de la observancia de las buenas prácticasclínicas.

2. A instancia motivada de cualquier Estado miembro, de laAgencia o de la Comisión, la autoridad competente a la que sehaya dirigido la solicitud de autorización proporcionará toda lainformación complementaria relativa a dicho ensayo clínicoque no figure ya en la base de datos europea.

3. La Comisión, previa consulta a los Estados miembros,elaborará y publicará unas directrices detalladas sobre los datospertinentes que deban incluirse en esta base de datos europea,así como los métodos de intercambio electrónico de éstos. LaComisión, en colaboración con la Agencia, se hará cargo delfuncionamiento de la base de datos. Las directrices detalladas seelaborarán respetando estrictamente la confidencialidad de losdatos.

Artículo 12

Suspensión del ensayo o infracciones

1. Si un Estado miembro tiene razones objetivas para consi-derar que han dejado de cumplirse las condiciones de la soli-citud de autorización mencionada en el apartado 2 del artículo9 ó si dispone de información que permita dudar de la segu-ridad o del fundamento científico del ensayo clínico, podrásuspender o prohibir el ensayo, decisión que comunicará alpromotor.

El Estado miembro habrá de escuchar al promotor y/o alinvestigador antes de adoptar una decisión, salvo que exista unpeligro si se produce un retraso. Éstos deberán pronunciarse enun plazo de una semana.

En tal caso, la autoridad competente concernida informaráinmediatamente a las demás autoridades competentes, alComité ético, a la Agencia y a la Comisión de su decisión desuspender o prohibir el ensayo y de las razones que hanmotivado dicha decisión.

2. Cuando una autoridad competente tenga razones obje-tivas para considerar que el promotor o el investigador ocualquier otra persona que intervenga en el ensayo ha dejadode cumplir las obligaciones que les incumben, se lo comunicaráinmediatamente y le expondrá las medidas que considera opor-tuno que aplique para remediar la situación. La autoridadcompetente informará inmediatamente al Comité ético, a lasdemás autoridades competentes y a la Comisión de dichasmedidas.

Artículo 13

Fabricación e importación de medicamentos en investiga-ción

1. Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadaspara que la fabricación e importación de medicamentos eninvestigación se lleven a cabo bajo una autorización. Con el fin

de obtener esta autorización, el solicitante, al igual que poste-riormente el titular, deben cumplir unos requisitos al menosequivalentes a los que habrán de establecerse de acuerdo con elprocedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 21.

2. Los Estados miembros adoptarán las medidas apropiadaspara que el titular de la autorización mencionada en el apar-tado 1 disponga de una manera permanente y continua de almenos una persona cualificada que responda a las condicionesprevistas en el artículo 23 de la segunda Directiva 75/319/CEEdel Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproxima-ción de las disposiciones legales, reglamentarias y administra-tivas sobre especialidades farmacéuticas (1), y que responda, enparticular, del cumplimiento de las obligaciones especificadasen el apartado 3 del presente artículo.

3. Los Estados miembros adoptarán todas las medidasadecuadas para que la persona cualificada indicada en el artí-culo 21 de la Directiva 75/319/CEE, sin perjuicio de sus rela-ciones con el fabricante o el importador, tenga la responsabi-lidad, a tenor de los procedimientos previstos en el artículo 25de la mencionada Directiva, de velar:

a) en el caso de medicamentos en investigación fabricados enel Estado miembro en cuestión, por que cada lote de medi-camento se haya fabricado y controlado de acuerdo con lasexigencias de la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de13 de junio de 1991, por la que se establecen los principiosy directrices de las prácticas correctas de fabricación de losmedicamentos de uso humano (2), y de acuerdo, asimismo,con el expediente de especificación del producto y con lainformación notificada en cumplimiento del apartado 2 delartículo 9 de la presente Directiva;

b) en el caso de medicamentos en investigación fabricados enun tercer país, por que cada lote de medicamento se hayafabricado y controlado de acuerdo con unas prácticascorrectas de fabricación al menos equivalentes a lasprevistas por la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, deacuerdo con el expediente de especificación del producto, ypor que cada lote de fabricación se haya controlado deacuerdo con la información notificada en cumplimiento delapartado 2 del artículo 9 de la presente Directiva;

c) en el caso de un medicamento en investigación que sea unmedicamento de comparación, procedente de un tercer paísy que cuenta con una autorización de comercialización,cuando no puede obtenerse la documentación por la que secertifica que cada lote de fabricación se fabricó según prác-ticas correctas de fabricación al menos equivalentes a lasanteriormente citadas, por que cada lote de fabricación hayasido objeto de todos los análisis, pruebas o comprobacionespertinentes y necesarios para confirmar su calidad deacuerdo con la información notificada en cumplimiento delapartado 2 del artículo 9 de la presente Directiva.

Las directrices detalladas relativas a los elementos que debentenerse en cuenta en la evaluación de los productos para laliberación de los lotes en la Comunidad se elaborarán siguiendolas directrices de las prácticas correctas de fabricación, y enparticular de su anexo 13. Las mencionadas directrices se adop-tarán de acuerdo con el procedimiento indicado en el apartado2 del artículo 21 de la presente Directiva y se publicarán deconformidad con el artículo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE.

(1) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13; Directiva modificada por última vezpor la Directiva 93/39/CE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22.)

(2) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.


Si se cumplen las disposiciones previstas en las letras a), b) o c),se eximirá a los medicamentos en investigación de controlesposteriores cuando se importen de otro Estado miembro acom-pañados de los certificados de liberación de los lotes firmadospor la persona cualificada.

4. En todos los casos, la persona cualificada deberá certificaren un registro o documento equivalente que cada lote defabricación responde a las disposiciones del presente artículo.Dicho registro o documento equivalente deberá mantenerse aldía a medida que se realizan las operaciones se deberá poner adisposición de los agentes de la autoridad competente duranteel período que especifiquen las disposiciones de los Estadosmiembros en cuestión, y que en cualquier caso no será inferiora 5 años.

5. Toda persona que, en la fecha en que la presente Direc-tiva comience a aplicarse, ejerza en el Estado en que seencuentre las actividades de la persona cualificada indicada enel artículo 21 de la Directiva 75/319/CEE por lo que se refiere amedicamentos en investigación, pero no cumpla lo dispuestoen los artículos 23 y 24 de dicha Directiva, podrá seguirdesempeñando estas actividades en el Estado miembro corres-pondiente.

Artículo 14

Etiquetado

En el caso de los medicamentos en investigación, los datos quedeben figurar, al menos en la lengua o lenguas oficiales delEstado miembro, en el envase exterior de los medicamentos o,cuando no haya envase exterior, en el envase primario, seránpublicados por la Comisión en las directrices sobre prácticascorrectas de fabricación de medicamentos en investigación,adoptadas conforme al artículo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE.

Además, estas orientaciones establecerán disposiciones adap-tadas relativas al etiquetado de los medicamentos en investiga-ción destinados a los ensayos clínicos que tengan las siguientescaracterísticas:

— la concepción del ensayo no requiere una producción o unenvasado específicos,

— el ensayo se realiza con medicamentos que tienen, en losEstados miembros afectados por el ensayo, una autoriza-ción de comercialización en el sentido de la Directiva 65/65/CEE y son producidos o importados de conformidadcon las disposiciones de la Directiva 75/319/CEE,

— los pacientes que participan en el ensayo tienen las mismascaracterísticas que los contemplados en la indicación espe-cificada en dicha autorización.

Artículo 15

Verificación del cumplimiento por los medicamentos eninvestigación de las buenas prácticas clínicas y de las prác-

ticas correctas de fabricación

1. Con el fin de comprobar el cumplimiento de las normasrelativas a las buenas prácticas clínicas y a las prácticascorrectas de fabricación, los Estados miembros designarán unos

inspectores encargados de inspeccionar los lugares relacionadoscon la realización de los ensayos clínicos y, en concreto, elcentro o centros de ensayo, el lugar de fabricación del medica-mento en investigación, cualquier laboratorio de análisis utili-zado en el ensayo clínico y/o las instalaciones del promotor.

Las inspecciones serán efectuadas en nombre de la Comunidadpor las autoridades competentes del Estado miembro de que setrate, que mantendrán informada a la Agencia. Todos losdemás Estados miembros reconocerán los resultados de lasmismas. La coordinación de las inspecciones corresponderá a laAgencia [en el marco de sus competencias previstas en elReglamento (CEE) no 2309/93]. A este respecto, un Estadomiembro podrá pedir ayuda a otro Estado miembro.

2. Tras la inspección se elaborará un informe de inspección.Este informe deberá ponerse a disposición del promotor salva-guardando, no obstante los aspectos confidenciales. Podráponerse a disposición, de los demás Estados miembros, delComité ético así como de la Agencia, previa solicitud motivada.

3. La Comisión podrá solicitar otra inspección, a petición dela Agencia [en el marco de sus competencias previstas en elReglamento (CEE) no 2309/93] o de un Estado miembro afec-tado, y previa consulta de los Estados miembros afectados, sihubiera diferencias entre los Estados miembros respecto alcumplimiento de las disposiciones de la presente Directiva.

4. Dentro del respeto de los acuerdos que se puedan habercelebrado entre la Comunidad y terceros países, tanto la Comi-sión, previa solicitud motivada de un Estado miembro o porpropia iniciativa, como un Estado miembro, podrán proponerque se someta a inspección el centro de ensayo y/o las instala-ciones del promotor y/o del fabricante establecidos en un tercerpaís. La inspección será realizada por inspectores de la Comu-nidad debidamente cualificados.

5. Las directrices detalladas sobre la documentación relativaal ensayo clínico —que constituye el expediente permanentedel mismo—, los métodos de archivo, la cualificación de losinspectores y los métodos de inspección para comprobar que elensayo se ajusta a lo dispuesto en la presente Directiva seadoptarán y revisarán con arreglo al procedimiento contem-plado en el apartado 2 del artículo 21.

Artículo 16

Comunicación de acontecimientos adversos

1. El investigador comunicará inmediatamente al promotortodos los acontecimientos adversos graves, salvo cuando setrate de los señalados en el Protocolo o en el manual delinvestigador como acontecimientos que no requieren comuni-cación inmediata. La comunicación inmediata irá seguida decomunicaciones escritas pormenorizadas. En las comunica-ciones inmediatas y en las posteriores se identificará a lossujetos del ensayo mediante un número de código.

2. Los acontecimientos adversos y/o los resultados de labo-ratorio anómalos calificados en el Protocolo como determi-nantes para las evaluaciones de seguridad se comunicarán alpromotor con arreglo a los requisitos de comunicación ydentro de los períodos especificados en el Protocolo.


3. En caso de que se haya comunicado un fallecimiento deun sujeto de un ensayo clínico, el investigador proporcionará alpromotor y al Comité ético toda la información complemen-taria que le soliciten.

4. El promotor llevará unos registros detallados de todos losacontecimientos adversos que le sean comunicados por losinvestigadores. Estos registros se presentarán a los Estadosmiembros en cuyo territorio se esté realizando el ensayo clínicocuando éstos así lo soliciten.

Artículo 17

Comunicación de reacciones adversas graves

1. a) El promotor se encargará de que cualquier informaciónimportante sobre sospechas de reacciones adversasgraves inesperadas que hayan causado o puedan causarla muerte se registre y se comunique lo antes posible alas autoridades competentes de todos los Estados miem-bros interesados, así como al Comité ético, y en todocaso en el plazo máximo de siete días a partir delmomento en que el promotor tenga conocimiento delcaso; también se encargará de que posteriormente secomunique la información pertinente relativa a loshechos subsiguientes en un nuevo plazo de ocho días.

b) Todas las demás sospechas de reacciones adversas gravesinesperadas se comunicarán a las autoridades compe-tentes interesadas y al Comité ético interesado lo antesposible, y a más tardar en el plazo máximo de quincedías a partir del día en que el promotor tenga conoci-miento de ellas por primera vez.

c) Cada Estado miembro se cerciorará de que se registrentodas las sospechas de reacciones adversas graves inespe-radas de un medicamento en investigación que se hayanpuesto en su conocimiento.

d) El promotor informará asimismo a los demás investiga-dores.

2. Una vez al año mientras dure el ensayo clínico, elpromotor proporcionará a los Estados miembros en cuyo terri-torio se realice el ensayo clínico y al Comité ético un listado detodas las presuntas reacciones adversas graves que hayan apare-cido durante ese período y un informe sobre la seguridad de lossujetos del ensayo.

3. a) Cada Estado miembro se encargará de que todas laspresuntas reacciones adversas graves inesperadas de lasque el Estado miembro haya tenido conocimientoproducidas por un medicamento en investigación seincluyan inmediatamente en una base de datos europeaaccesible sólo, con arreglo al apartado 1 del artículo 11,a las autoridades competentes de los Estados miembros,la Agencia y la Comisión.

b) La Agencia pondrá a disposición de las autoridadescompetentes de los Estados miembros esta informacióncomunicada por el promotor.

Artículo 18

Directrices relativas a los informes

La Comisión, tras consultar a la Agencia, los Estados miembrosy las partes interesadas, establecerá y publicará unas directricesdetalladas sobre la elaboración, verificación y presentación de

los informes relativos a la comunicación de acontecimientos oreacciones adversos, así como los procedimientos de descodifi-cación relativos a las reacciones adversas graves inesperadas.

Artículo 19

Disposiciones generales

La presente Directiva se entenderá sin perjuicio de la responsa-bilidad civil y penal del promotor o del investigador. A talefecto, el promotor o su representante legal deberá estar esta-blecido en la Comunidad.

El promotor suministrará a título gratuito los medicamentos eninvestigación y, en su caso, los dispositivos utilizados paraadministrarlos, a menos que los Estados miembros hayan esta-blecido condiciones precisas aplicables en casos excepcionales.

Los Estados miembros informarán a la Comisión de las condi-ciones que hayan establecido.

Artículo 20

Adaptación al progreso científico y técnico

La presente Directiva se adaptará de acuerdo con el procedi-miento contemplado en el apartado 2 del artículo 21 a fin detener en cuenta el progreso científico y técnico.

Artículo 21

Comité

1. La Comisión estará asistida por el Comité permanente demedicamentos de uso humano, denominado en lo sucesivo «elComité», creado en virtud del artículo 2 ter de la Directiva75/318/CEE.

2. En los casos en que se haga referencia al presente apar-tado, serán de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión1999/468/CE, habida cuenta de lo dispuesto en el artículo 8 dela misma.

El período contemplado en el apartado 6 del artículo 5 de laDecisión 1999/468/CE queda fijado en tres meses.

3. El Comité aprobará su Reglamento interno.

Artículo 22

Aplicación

1. Los Estados miembros adoptarán y publicarán antes del 1de mayo de 2003 las disposiciones legales, reglamentarias yadministrativas necesarias para dar cumplimiento a lodispuesto en la presente Directiva. Informarán inmediatamentede ello a la Comisión.

Aplicarán estas disposiciones a partir del 1 de mayo de 2004 amás tardar.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones,éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompa-ñadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estadosmiembros establecerán las modalidades de la mencionada refe-rencia.


2. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión eltexto de las disposiciones de Derecho interno que adopten enel ámbito regulado por la presente Directiva.

Artículo 23

Entrada en vigor

La presente Directiva entrará en vigor el día de su publicaciónen el Diario Oficial de las Comunidades Europeas.

Artículo 24

Destinatarios

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estadosmiembros.

Hecho en Luxemburgo, el 4 de abril de 2001.

Por el Parlamento Europeo

La Presidenta

N. FONTAINE

Por el Consejo

El Presidente

R. ROSENGREN

APROFARM

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DIARIO OFICIAL DE LA UNIÓN EUROPEA DOUE NÚM. L91 – 09/04/2005 COMISIÓN

DIRECTIVA 2005/28/CE DE LA COMISIÓN de 8 de abril de 2005 por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas respecto a los medicamentos en investigación de uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos productos

(Texto pertinente a efectos del EEE)

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS, Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, Vista la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano1 , y, en particular, su artículo 1, apartado 3, su artículo 13, apartado 1, y su artículo 15, apartado 5,

Considerando lo siguiente:

(1) La Directiva 2001/20/CE establece que se adoptarán los principios de las buenas prácticas clínicas y las directrices detalladas de acuerdo con dichos principios, requisitos mínimos para la autorización de la fabricación o importación de medicamentos en investigación y las directrices detalladas sobre la documentación relativa al ensayo clínico para comprobar que dicho ensayo se ajusta a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE.

(2) Los principios y directrices de las buenas prácticas deben garantizar que la realización de ensayos clínicos de medicamentos en investigación, según se definen éstos en el artículo 2, letra d), de la Directiva 2001/20/CE, se base en la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano.

(3) Los requisitos de fabricación que han de aplicarse a los medicamentos en investigación figuran en la Directiva 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigación de uso humano2. En el título IV de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano3, figuran las disposiciones que se aplican a la autorización de fabricación de medicamentos dentro de los requisitos necesarios para la solicitud de una autorización de comercialización. En el artículo 3, apartado 3, de dicha Directiva se establece que esos requisitos no son aplicables a los medicamentos destinados a ensayos de investigación y desarrollo. Por consiguiente, es necesario fijar los requisitos mínimos relativos a las solicitudes de autorización de fabricación o importación de medicamentos en investigación y a la gestión de tales autorizaciones, así como los relativos a la concesión y el contenido de las autorizaciones con el fin de garantizar la calidad del medicamento en investigación empleado en el ensayo clínico.

(4) Por lo que respecta a la protección de los sujetos del ensayo y con el fin de garantizar que no se realizarán ensayos clínicos innecesarios, es importante definir los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas que permitan que se documenten los resultados de los ensayos para su utilización en una fase posterior.

(5) Han de definirse los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas con el fin de que todos los expertos y las personas que participan en el diseño, el inicio, la realización y el registro de los ensayos clínicos apliquen las mismas normas de buenas prácticas clínicas.

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(6) Deben establecerse disposiciones en cada Estado miembro para el funcionamiento de los Comités éticos basadas en directrices detalladas comunes con el fin de garantizar la protección del sujeto del ensayo y permitir al mismo tiempo la aplicación armonizada en los distintos Estados miembros de los procedimientos que deban aplicar los Comités éticos.

(7) Con objeto de asegurar que los ensayos clínicos se ajusten a las disposiciones relativas a las buenas prácticas clínicas, es necesario que los inspectores garanticen en la práctica el carácter efectivo de dichas disposiciones. Por consiguiente, es fundamental determinar directrices detalladas sobre las normas mínimas para la cualificación de los inspectores, en particular en relación con sus estudios y su formación. Por el mismo motivo, deben establecerse directrices detalladas relativas a los procedimientos de inspección, en particular acerca de la cooperación entre las diversas agencias y el seguimiento de las inspecciones.

(8) La Conferencia internacional sobre armonización (Internacional Conference on Harmonisation, ICH) alcanzó en 1995 un consenso para proporcionar un enfoque armonizado de las buenas prácticas clínicas. Deberá tenerse en cuenta el documento de consenso tal como fue adoptado por el Comité de medicamentos de uso humano de la Agencia Europea de Medicamentos (en lo sucesivo, «la Agencia») y publicado por ésta.

(9) Los promotores, investigadores y demás participantes deben tener en cuenta las directrices científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comité de medicamentos de uso humano y publicadas por la Agencia, así como las demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas sobre medicamentos de la Unión Europea.

(10) Al realizar ensayos clínicos de medicamentos en investigación de uso humano debe garantizarse la seguridad y la protección de los derechos de los sujetos del ensayo. Las normas detalladas aprobadas por los Estados miembros en virtud del artículo 3, apartado 1, de la Directiva 2001/20/CE para proteger de posibles abusos a las personas que no estén en condiciones de dar su consentimiento informado, deben regular asimismo a las personas que de manera temporal no estén en condiciones de dar su consentimiento informado, como es el caso en situaciones de emergencia.

(11) Los ensayos clínicos de carácter no comercial realizados por investigadores sin la participación de la industria farmacéutica pueden ser muy beneficiosos para los pacientes afectados. En la Directiva 2001/20/CE se reconoce el carácter específico de tales ensayos clínicos de carácter no comercial. En particular, cuando se realizan ensayos con medicamentos autorizados y en pacientes con las mismas características que las incluidas en la indicación autorizada, deben tenerse en cuenta los requisitos que ya cumplen dichos medicamentos autorizados, en lo que respecta a la fabricación o la importación. No obstante, podría ser asimismo necesario, debido a las condiciones específicas en las que se realizan los ensayos de carácter no comercial, que los Estados miembros prevean normas específicas que deban aplicarse a dichos ensayos no sólo cuando se realicen con medicamentos autorizados y en pacientes con las mismas características, con el fin de ajustarse a los principios impuestos por la presente Directiva, en particular en lo que respecta a los requisitos de fabricación o importación con vistas a la autorización, así como a la documentación que deba presentarse y archivarse para el expediente permanente del ensayo. Las condiciones en las que los investigadores públicos realizan las investigaciones de carácter no comercial y los lugares en que éstas tienen lugar hacen que la aplicación de algunos de los pormenores de buenas prácticas clínicas resulte innecesaria o esté garantizada por otros medios. Los Estados miembros garantizarán en estos casos, al fijar las normas específicas, que se alcancen los objetivos de protección de los derechos de los pacientes que participen en el ensayo y, de manera general, la aplicación correcta de los principios de buenas prácticas clínicas. La Comisión elaborará un proyecto en el que se ofrecerán orientaciones al respecto.

(12) Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité permanente de medicamentos para uso humano.

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HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA: CAPÍTULO 1

OBJETO Artículo 1

1. La presente Directiva establece las siguientes disposiciones que deberán aplicarse a los medicamentos en investigación de uso humano: a) los principios de las buenas prácticas clínicas y las directrices detalladas de acuerdo con dichos principios, con arreglo al artículo 1, apartado 3, de la Directiva 2001/20/CE, para el diseño, la realización y la comunicación de ensayos clínicos, con sujetos humanos, de estos productos; b) los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos productos, con arreglo al artículo 13, apartado 1, párrafo primero, de la Directiva 2001/20/CE; c) las directrices detalladas sobre la documentación relativa a los ensayos clínicos, el archivo, la cualificación de los inspectores y los procedimientos de inspección, con arreglo al artículo 15, apartado 5, de la Directiva 2001/20/CE.

2. Al aplicar los principios, directrices detalladas y requisitos contemplados en el apartado 1, los Estados miembros deberán tener en cuenta las normas de aplicación técnica que se establecen en las orientaciones publicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Unión Europea.

3. Al aplicar los principios, directrices detalladas y requisitos, contemplados en el apartado 1, relativos a los ensayos clínicos de carácter no comercial realizados por los investigadores sin la participación de la industria farmacéutica, los Estados miembros podrán introducir normas específicas con el fin de tener en cuenta el carácter específico de dichos ensayos en lo que respecta a los capítulos 3 y 4.

4. Los Estados miembros podrán tener en cuenta la situación especial de los ensayos cuya planificación no requiere procesos particulares de fabricación o acondicionamiento, realizados con medicamentos que cuentan con autorización de comercialización con arreglo a la Directiva 2001/83/CE, fabricados o importados de conformidad con la misma Directiva y realizados en pacientes de las mismas características que los incluidos en la indicación especificada en dicha autorización de comercialización. El etiquetado de los medicamentos en investigación destinados a ensayos de dicha naturaleza podrá estar sujeto a disposiciones simplificadas establecidas en las directrices de buenas prácticas de fabricación de medicamentos en investigación. Los Estados miembros deberán informar a la Comisión y a los demás Estados miembros de todas las normas específicas aplicadas con arreglo al presente apartado, las cuales serán publicadas por la Comisión.

CAPÍTULO 2

BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS PARA EL DISEÑO, LA REALI-ZACIÓN, EL REGISTRO Y LA COMUNICACIÓN DE ENSAYOS

CLÍNICOS SECCIÓN 1

BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS Artículo 2

1. Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo prevalecerán sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. 2. Cada persona que participe en la realización de un ensayo estará capacitada por su formación, educación y experiencia para ejecutar sus tareas.

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3. Los ensayos clínicos, en todos sus aspectos, deberán ser seguros desde el punto de vista científico y deberán regirse por principios éticos. 4. Deberán adoptarse los procedimientos necesarios que aseguren la calidad de cada uno de los aspectos del ensayo.

Artículo 3

La información disponible, tanto clínica como no clínica, sobre un medicamento en investigación deberá ser adecuada para avalar el ensayo clínico propuesto. Los ensayos clínicos deberán realizarse de acuerdo con la Declaración de Helsinki sobre los Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, aprobada por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial (1996).

Artículo 4

El protocolo clínico contemplado por el artículo 2, letra h), de la Directiva 2001/20/CE deberá establecer la definición de inclusión y exclusión de los sujetos que participen en un ensayo, el seguimiento y la política de publicación. El investigador y el promotor tendrán en cuenta todas las directrices pertinentes relativas al inicio y realización del ensayo clínico.

Artículo 5

Toda la información sobre el ensayo clínico deberá registrarse, tratarse y conservarse de forma que pueda ser comunicada, interpretada y comprobada de manera precisa, protegiendo al mismo tiempo el carácter confidencial de los registros de los sujetos del ensayo.

SECCIÓN 2 COMITÉ ÉTICO

Artículo 6

1. Cada Comité ético establecido en virtud del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/20/CE adoptará las normas correspondientes de procedimiento necesarias para aplicar los requisitos establecidos en dicha Directiva 2001/20/CE y, en particular, en sus artículos 6 y 7. 2. Los Comités éticos conservarán en todos los casos los documentos esenciales, que se definen en el artículo 15, apar-tado 5, de la Directiva 2001/20/CE, relativos a cada ensayo clínico durante al menos tres años tras la finalización de dicho ensayo, o durante un período más largo si así lo disponen otros requisitos aplicables. 3. La transmisión de información entre el comité o comités éticos y las autoridades competentes de los Estados miembros deberá garantizarse mediante sistemas adecuados y eficaces.

SECCIÓN 3 PROMOTORES

Artículo 7

1. Un promotor podrá delegar la totalidad o una parte de sus funciones en relación con el ensayo en un particular, empresa, institución u organismo. No obstante, en estos casos el promotor seguirá siendo el responsable de garantizar que la realización de los ensayos y los datos finales generados por dichos ensayos se ajusten a la Directiva 2001/20/CE, así como los de la presente Directiva. 2. El investigador y el promotor podrán ser la misma persona.

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SECCIÓN 4 MANUAL DEL INVESTIGADOR

Artículo 8

1. La información del Manual del investigador, al que se refiere el artículo 2, letra g), de la Directiva 2001/20/CE, se presentará de forma concisa, simple, objetiva, equilibrada y no propagandística, que permita a un clínico o posible investigador comprenderla y hacer su propia evaluación de riesgos y beneficios sin ningún sesgo respecto a la adecuación del ensayo clínico propuesto. El párrafo primero se aplicará también a las actualizaciones del manual del investigador. 2. Si el medicamento en investigación dispone de una autorización de comercialización, podrá utilizarse el resumen de las características del producto en lugar del Manual del investigador. 3. El promotor deberá validar y actualizar periódicamente, al menos una vez al año, el Manual del investigador.

CAPÍTULO 3 AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN O IMPORTACIÓN

Artículo 9

1. La autorización establecida a tenor del artículo 13, apartado 1, de la Directiva 2001/20/CE se exigirá tanto para la fabricación total o parcial de un medicamento en investigación, como para las diversas operaciones de división, acondiciona-miento o presentación. Dicha autorización será necesaria incluso en los casos en que los productos fabricados estén destinados a la exportación. La autorización será también necesaria para las importaciones a un Estado miembro procedentes de terceros países. 2. La autorización prevista en el artículo 13, apartado 1, de la Directiva 2001/20/CE no se exigirá para la reconstitución anterior a la utilización o para el acondicionamiento en caso de que estas operaciones las realicen en hospitales, centros sanitarios o clínicas farmacéuticos u otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros para efectuar dichas operaciones, siempre que los medicamentos en investigación estén destinados a ser utilizados únicamente en dichas instituciones.

Artículo 10

1. Con el fin de obtener la autorización, el solicitante deberá cumplir como mínimo los siguientes requisitos: a) especificar en su solicitud los tipos de medicamentos y formas farmacéuticas que se pretenden fabricar o importar; b) especificar en su solicitud las operaciones de fabricación o importación de que se trate; c) especificar en su solicitud, cuando proceda, por ejemplo en caso de inactivación de agentes virales o no convencionales, el proceso de fabricación; d) especificar en su solicitud el lugar en el que se fabricarán los productos o tener a su disposición, para la fabricación o importación de los medicamentos y formas farmacéuticas, locales, equipo técnico y medios de control adecuados y suficientes que se ajusten a los requisitos que establece la Directiva 2003/94/CE por lo que respecta a la fabricación, el control y el almacenamiento de los productos; e) disponer de manera permanente y continua de al menos una persona cualificada tal como se establece en el artículo 13, apartado 2, de la Directiva 2001/20/CE. A efectos del primer párrafo, letra a), en los «tipos de medicamentos» se incluyen los productos hemoderivados, medicamentos inmunológicos, productos destinados a la terapia celular, productos destinados a la terapia génica, productos biotecnológicos, productos extraídos de seres humanos o animales, medicamentos a base de plantas, medicamentos homeopáticos, radiofármacos y productos que contienen ingredientes química-mente activos. 2. El solicitante deberá facilitar en su solicitud los documentos que demuestren que cumple lo dispuesto en el apartado 1.

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Artículo 11

1. La autoridad competente únicamente deberá expedir la autorización una vez comprobada la exactitud de los datos facilitados por el solicitante en virtud del artículo 10 mediante una investigación realizada por sus agentes. 2. Los Estados miembros deberán tomar todas las medidas pertinentes que garanticen que el procedimiento para la concesión de una autorización se complete en el plazo de 90 días, a partir del día en que las autoridades competentes reciban la solicitud válida. 3. La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir al solicitante información suplementaria relativa a los datos facilitados en virtud del artículo 10, apartado 1, incluida en particular la información relativa a la persona cualificada a disposición del solicitante de conformidad con el artículo 10, apartado 1, letra e). En caso de que la autoridad competente ejerza ese derecho, la aplicación de los plazos establecidos en el apartado 2 quedará en suspenso hasta que se faciliten los datos suplementarios exigidos.

Artículo 12

1. Con el fin de garantizar el cumplimiento de los requisitos establecidos en el artículo 10, la autorización podrá estar condicionada al cumplimiento de determinadas obligaciones impuestas en el momento de la concesión de la autorización o en una fecha posterior. 2. Una autorización únicamente se aplicará a los locales indicados en la solicitud y a los tipos de medicamentos y las formas farmacéuticas indicados en la misma en virtud del artículo 10, apartado 1, letra a).

Artículo 13

El titular de la autorización deberá cumplir, como mínimo, los requisitos siguientes: a) disponer del personal que responda a las exigencias legales previstas por el Estado miembro interesado, tanto desde el punto de vista de la fabricación como de los controles; b) disponer de los medicamentos en investigación/autorizados únicamente de acuerdo con la legislación de los Estados miembros interesados; c) informar previamente a la autoridad competente de toda modificación que desee aportar a cualquiera de los datos suministrados con arreglo al artículo 10, apartado 1, y, en particular, deberá informar sin demora a la autoridad competente en caso de sustitución imprevista de la persona cualificada contemplada en el artículo 13, apartado 2, de la Directiva 2001/20/CE; d) permitir en todo momento el acceso a sus locales de los agentes de la autoridad competente de los Estados miembros interesados; e) permitir que la persona cualificada mencionada en el artículo 13, apartado 2, de la Directiva 2001/20/CE pueda cumplir su misión, por ejemplo poniendo a su disposición todos los medios necesarios; f) respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de medicamentos previstos en el Derecho comunitario. La Comisión publicará las directrices detalladas con arreglo a dichos principios contemplados en la letra f) y las revisará cuando sea necesario para tener en cuenta los progresos técnicos y científicos.

Artículo 14

En caso de que el titular de la autorización solicite la modificación de alguno de los datos a los que se refiere el artículo 10, apartado 1, letras a) y e), la duración del procedimiento relativo a esta solicitud no rebasará los 30 días. En casos excepcionales, este plazo podrá ser prorrogado hasta 90 días.

Artículo 15

La autoridad competente suspenderá o retirará la autorización de fabricación, de forma parcial o total, cuando el titular de la autorización incumpla alguno de los requisitos pertinentes.

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CAPÍTULO 4 EXPEDIENTE PERMANENTE DEL ENSAYO Y MÉTODOS DE

ARCHIVO Artículo 16

La documentación mencionada en el artículo 15, apartado 5, de la Directiva 2001/20/CE con el nombre de expediente permanente del ensayo constará de los documentos esenciales que permitan la evaluación de la realización de un ensayo clínico y de la calidad de los datos obtenidos. Estos documentos deberán demostrar el cumplimiento por parte del investigador y el promotor de los principios y directrices de buenas prácticas clínicas y de todos los requisitos aplicables y, en particular, el anexo I de la Directiva 2001/83/CE. El expediente permanente del ensayo proporcionará la base para las auditorías que pueda realizar el auditor independiente del promotor y las inspecciones de las autoridades competentes. El contenido de los documentos esenciales deberá ajustarse al carácter específico de cada fase del ensayo clínico. La Comisión publicará orientaciones suplementarias con el fin de especificar el contenido de dichos documentos.

Artículo 17

El promotor y el investigador conservarán los documentos esenciales de cada ensayo clínico durante al menos cinco años tras la finalización del ensayo. Los conservarán durante un período más largo si así lo disponen otros requisitos aplicables o un acuerdo entre el promotor y el investigador. Los documentos esenciales deberán archivarse de forma que se puedan poner fácilmente a disposición de las autoridades competentes, en caso de que los soliciten. El expediente médico del sujeto del ensayo deberá ser custodiado con arreglo a la legislación nacional y conforme al período máximo permitido por el hospital, la institución o la consulta privada.

Artículo 18

Todos los cambios en la titularidad de los datos y documentos deberán documentarse. El nuevo propietario asumirá las responsabilidades de las tareas de archivo y conservación de los datos de conformidad con el artículo 17.

Artículo 19

El promotor nombrará a las personas de su organización responsables de los archivos. El acceso a los mismos deberá limitarse a los responsables designados.

Artículo 20

Los soportes utilizados para conservar los documentos esenciales deberán garantizar que los documentos permanezcan completos y legibles durante el período previsto de conservación y que estén a disposición de las autoridades competentes en caso de que los soliciten. Cualquier modificación de los registros habrá de ser rastreable.

CAPÍTULO 5 INSPECTORES

Artículo 21

1. Deberá sensibilizarse a los inspectores, nombrados por los Estados miembros en virtud del artículo 15, apartado 1, de la Directiva 2001/20/CE, acerca del carácter confidencial y de la obligación de respetar la confidencialidad de la información a la que tengan acceso en el ejercicio de sus funciones de inspección de las buenas prácticas clínicas, con arreglo a los requisitos comunitarios, la normativa nacional o los acuerdos internacionales aplicables.

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2. Los Estados miembros garantizarán que los inspectores hayan completado una formación de nivel universitario, o contar con una experiencia equivalente, en medicina, farmacia, farmacología, toxicología u otros ámbitos pertinentes. 3. Los Estados miembros velarán por que los inspectores reciban la formación adecuada, se evalúen periódicamente sus necesidades de formación y se adopten medidas adecuadas para mantener y mejorar sus competencias. Los Estados miembros deberán garantizar que los inspectores tengan conocimiento de los principios y procesos aplicables al desarrollo de medicamentos y de la investigación clínica. Los inspectores deberán tener asimismo conocimiento de la legislación comunitaria y nacional aplicable y de las directrices aplicables a la realización de ensayos clínicos y la concesión de autorizaciones de comercialización. Los inspectores deberán estar familiarizados con los procedimientos y sistemas de registro de datos clínicos, así como con la organización y regulación del sistema de asistencia sanitaria en el Estado miembro correspondiente y, cuando proceda, en terceros países. 4. Los Estados miembros mantendrán registros actualizados sobre la cualificación, formación y experiencia de cada inspector. 5. Se facilitará a cada inspector un documento en el que se expondrán los procedimientos normalizados de trabajo y se ofrecerá información detallada sobre las tareas, responsabilidades y requisitos de formación continua. Dichos procedimientos se mantendrán actualizados. 6. Los inspectores contarán con los medios adecuados de identificación. 7. Cada inspector firmará una declaración para comunicar cualquier vínculo económico o de otro tipo con las partes que serán objeto de inspección. Esta declaración se tendrá en cuenta a la hora de designar a los inspectores para una inspección determinada.

Artículo 22

A fin de garantizar la presencia de las competencias necesarias en determinadas inspecciones, los Estados miembros podrán nombrar equipos de inspectores y expertos con cualificaciones y experiencia adecuadas para cumplir de forma colectiva los requisitos necesarios para realizar la inspección.

CAPÍTULO 6 PROCEDIMIENTOS DE INSPECCIÓN

Artículo 23

1. Las inspecciones de buenas prácticas clínicas podrán tener lugar: a) antes, durante o después de la realización de los ensayos clínicos; b) como parte de la verificación de las solicitudes de autorización de comercialización; c) como seguimiento de éstas.

2. De conformidad con el artículo 15, apartados 1 y 2, de la Directiva 2001/20/CE, las inspecciones podrán ser solicitadas y coordinadas por la Agencia Europea de Medicamentos, dentro del ámbito de aplicación del Reglamento (CE) n o 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo ( 1 ), especialmente en relación con los ensayos clínicos referentes a las solicitudes presentadas mediante el procedimiento establecido en dicho Reglamento. 3. Las inspecciones se realizarán de conformidad con los documentos de orientación sobre las inspecciones elaborados para apoyar el reconocimiento mutuo de las conclusiones de las inspecciones dentro de la Comunidad. 4. Los Estados miembros deberán conseguir la mejora y la armonización de las orientaciones sobre inspección, en colaboración con la Comisión y la Agencia, mediante inspecciones conjuntas, acuerdos en cuanto a procesos y procedimientos y puesta en común de experiencias y formación.

Artículo 24

Los Estados miembros pondrán a disposición pública en sus territorios los documentos relativos a la adopción de los principios de las buenas prácticas clínicas. Elaborarán el marco jurídico y administrativo

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para la realización de las inspecciones de las buenas prácticas clínicas, definiendo las competencias de los inspectores para penetrar en los centros donde se realizan los ensayos clínicos y para tener acceso a los datos. Al hacerlo, deberán garantizar asimismo que, cuando se solicite y sea pertinente, los inspectores de la autoridad competente de los demás Estados miembros puedan acceder también a los centros de ensayos clínicos y a los datos.

Artículo 25

Los Estados miembros proporcionarán recursos suficientes y, en particular, nombrarán a un número adecuado de inspectores para garantizar la comprobación efectiva del cumplimiento de las buenas prácticas clínicas.

Artículo 26

Los Estados miembros elaborarán los procedimientos pertinentes para la comprobación del cumplimiento de las buenas prácticas clínicas. Los procedimientos incluirán las normas para examinar los procedimientos de gestión del estudio y las condiciones de planificación, realización, supervisión y registro de los ensayos clínicos, así como las medidas de seguimiento.

Artículo 27

Los Estados miembros elaborarán los procedimientos pertinentes para las actividades siguientes: a) nombrar a los expertos que acompañarán a los inspectores en caso necesario; b) solicitar inspecciones/ayuda de otros Estados miembros, de conformidad con el artículo 15, apartado 1, de la Directiva 2001/20/CE, y cooperar en las inspecciones realizadas en centros de otro Estado miembro; c) organizar inspecciones en terceros países.

Artículo 28

Los Estados miembros mantendrán registros de las inspecciones nacionales y, en su caso, internacionales, incluida la situación de cumplimiento de las buenas prácticas clínicas, así como de su seguimiento.

Artículo 29

1. Con objeto de armonizar la realización de inspecciones por parte de las autoridades competentes de los distintos Estados miembros, la Comisión, previa consulta con los Estados miembros, deberá publicar documentos de orientación en los que figuren las disposiciones comunes sobre la realización de dichas inspecciones. 2. Los Estados miembros deberán garantizar que los procedimientos nacionales de inspección se ajustan a los documentos de orientación mencionados en el apartado 1. 3. Los documentos de orientación mencionados en el apartado 1 podrán actualizarse periódicamente según la evolución científica y técnica.

Artículo 30

1. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para garantizar que los inspectores y demás expertos respeten el carácter confidencial. Por lo que respecta a los datos personales, deberán cumplirse los requisitos que figuran en la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo4.2. Los Estados miembros garantizarán que los informes de inspección se pongan únicamente a disposición de los destinatarios mencionados en el artículo 15, apartado 2, de la Directiva 2001/20/CE, de conformidad con sus normativas nacionales y en función de los acuerdos celebrados entre la Comunidad y terceros países.

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CAPÍTULO 7 DISPOSICIONES FINALES

Artículo 31

1. Los Estados miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva, a más tardar el 29 de enero de 2006. Comunicarán inmediatamente a la Comisión el texto de las disposiciones y la tabla de correspondencias entre dichas disposiciones y la presente Directiva. Cuando los Estados miembros adopten estas disposiciones, éstas deberán hacer referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia. 2. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el texto de las principales disposiciones de Derecho nacional que adopten en el ámbito de la presente Directiva.

Artículo 32

La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Artículo 33

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Hecho en Bruselas, el 8 de abril de 2005. Por la Comisión Günter VERHEUGEN Vicepresidente

( 1 ) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34. ( 2 ) DO L 262 de 14.10.2003, p. 22. ( 3 ) DO L 311 de 28.11.2003, p. 67. Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 2004/27/CE (DO L 136 de 30.4.2004, p. 34). ( 4 ) DO L 281 de 23.11.1995, p. 31.

BOE núm. 38 Martes 13 febrero 2007 62

8. Laxantes:a) Sodio, dihidrógeno fosfato (únicamente en aso-

ciación con otros laxantes).b) Sodio, hidrógeno fosfato (únicamente en asocia-

ción con otros laxantes).

Disposición transitoria primera. Adecuación de la com-posición de los medicamentos publicitarios a lo dis-puesto en esta orden.

1. Los laboratorios titulares de autorizaciones de medicamentos publicitarios inscritos en el Registro Ofi-cial de Medicamentos, que deban adecuar su composi-ción a lo dispuesto en esta orden, lo solicitarán a la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de conformidad con lo dispuesto en la normativa vigente, en el plazo de seis meses, a contar desde la entrada en vigor de esta orden.

2. En el plazo de noventa días la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios resolverá lo que proceda.

3. Autorizada la composición y conformada la docu-mentación presentada, el laboratorio comunicará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios la fecha de comienzo de fabricación del nuevo medi-camento.

4. Terminada la fabricación del lote del medicamento, el laboratorio procederá al envío de muestras y copias de los protocolos de fabricación y de control de ese lote a la división correspondiente de la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Efectuada dicha entrega, el lote podrá ser comercializado.

5. Las autorizaciones de los medicamentos publicita-rios que no hayan sido adecuadas en el plazo de veinti-cuatro meses desde la entrada en vigor de esta orden, o cuya adecuación no haya sido solicitada en el plazo esta-blecido en el apartado 1 de esta disposición transitoria, serán revocadas a todos los efectos, causando baja en el Registro Oficial de Medicamentos.

Disposición transitoria segunda. Pérdida de la condición de los medicamentos actualmente calificados como publicitarios que no puedan adecuarse a lo dispuesto en esta orden.

1. Los medicamentos actualmente calificados como publicitarios que no puedan adecuarse a lo dispuesto en esta orden, perderán dicha condición a todos los efectos, por lo que el laboratorio deberá:

a) Cesar en la promoción al público de esos medica-mentos.

b) Renunciar a la calificación de publicitario del medicamento.

c) Modificar las condiciones de la autorización para adecuarla a las exigencias vigentes para la autorización de los medicamentos no publicitarios, mediante el aporte de la documentación correspondiente en el plazo de un año desde la entrada en vigor de esta orden.

d) Ajustar, en su caso, el precio a su nueva condición.

2. El incumplimiento de los requisitos establecidos en el apartado 1 de esta disposición transitoria, supondrá la revocación de la autorización del medicamento.

Disposición final primera. Actuaciones de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

La Dirección General de Farmacia y Productos Sanita-rios y la Agencia Española de Medicamentos y Productos

Sanitarios adoptarán, en el ámbito de sus respectivcompetencias, las medidas necesarias para el cumpmiento y aplicación de lo dispuesto en esta orden.

Disposición final segunda. Entrada en vigor.

La presente orden entrará en vigor el día siguiente de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

Madrid, 3 de febrero de 2007.–La Ministra de Sanidy Consumo, Elena Salgado Méndez.

2960 ORDEN SCO/256/2007, de 5 de febrero, por que se establecen los principios y las directces detalladas de buena práctica clínica y lrequisitos para autorizar la fabricación importación de medicamentos en investigción de uso humano.

Los ensayos clínicos con medicamentos de uhumano están regulados en el título III de la Ley 29/200de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicmentos y productos sanitarios, que recoge en su articlado parte muy importante de los principios garantistque ya contaban con previsiones normativas precedetes. En particular, el vigente Real Decreto 223/2004, dede febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos comedicamentos, que incorporó al ordenamiento jurídiespañol la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeodel Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximción de las disposiciones legales, reglamentarias y admnistrativas de los Estados miembros sobre la aplicacióde buenas prácticas clínicas en la realización de ensayclínicos de medicamentos de uso humano. Esta directiestableció la obligación de adoptar los principios y diretrices de buena práctica clínica y de las normas de correcfabricación de medicamentos en investigación, asi comlas directrices detalladas para la autorización de la fabcación o importación de medicamentos en investigació

Posteriormente, el Real Decreto 2183/2004, de 12 noviembre, por el que se modifica el Real Decreto 1564/199de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula régimen de autorización de los laboratorios farmacéucos e importadores de medicamentos y la garantía calidad en su fabricación industrial, transpuso la Directi2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, pla que se establecen los principios y directrices de lprácticas correctas de fabricación de los medicamentde uso humano y de los medicamentos en investigacióde uso humano.

Mas recientemente, la Directiva 2005/28/CE de Comisión, de 8 de abril de 2005, por la que se estableclos principios y las directrices detalladas de las buenprácticas clínicas respecto a los medicamentos en invesgación de uso humano, así como los requisitos para autrizar la fabricación o importación de dichos productoincluye asimismo las directrices detalladas sobre la docmentación relativa a los ensayos clínicos, el archivo, cualificación de los inspectores y los procedimientos inspección.

Mediante esta disposición se incorpora al ordenmiento jurídico interno la Directiva 2005/28/CE de Comisión, de 8 de abril de 2005.

En la aplicación de los requisitos y las directrices cotempladas en esta orden se deberán tener en cuenta ldirectrices comunitarias publicadas por la Comisión Eurpea en los distintos volúmenes de las normas sobre medcamentos de la Unión Europea.

En la tramitación de esta orden han sido oídos lsectores afectados.

6296 Martes 13 febrero 2007 BOE n

Esta orden se dicta al amparo de lo establecido en la disposición final segunda del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.

En su virtud, con la aprobación previa del Ministro de Administraciones Públicas y de acuerdo con el Consejo de Estado, dispongo:

Artículo 1. Objeto.

Esta orden regula los principios y las directrices de buena práctica clínica en los ensayos clínicos con medica-mentos en investigación de uso humano, los requisitos para autorizar la fabricación o importación de estos medi-camentos, las directrices detalladas sobre la documenta-ción relativa a dichos ensayos, así como su archivo, y la cualificación de los inspectores y los procedimientos de inspección.

Artículo 2. Principios y directrices de buena práctica clí-nica.

En la realización de ensayos clínicos con medicamen-tos en investigación de uso humano se deberá observar lo siguiente:

a) Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo prevalecerán por encima de los intere-ses de la ciencia y de la sociedad.

b) Cada persona que participe en la realización de un ensayo estará capacitada por su titulación, formación y experiencia para ejecutar sus tareas.

c) Los ensayos clínicos, en todos sus aspectos, debe-rán tener una sólida base científica y deberán regirse por principios éticos.

d) Deberán adoptarse los procedimientos necesa-rios que aseguren la calidad de cada uno de los aspectos del ensayo clínico.

e) La información disponible sobre un medicamento en investigación, tanto clínica como no clínica, deberá ser adecuada para avalar el ensayo clínico propuesto.

f) Los ensayos clínicos deberán realizarse de acuerdo con la Declaración de Helsinki sobre los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, aprobada por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial.

g) El protocolo deberá establecer los criterios de inclusión, exclusión y retirada de los sujetos que partici-pen en un ensayo, el plan de monitorización y el plan de publicación.

h) El investigador y el promotor tendrán en cuenta todas las instrucciones para la realización de ensayos clí-nicos en España o, en su caso, las directrices de la Comi-sión Europea relativas al inicio, realización y finalización del ensayo clínico publicadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

i) Toda la información sobre el ensayo clínico deberá registrarse, tratarse y conservarse de forma que pueda ser comunicada, evaluada y verificada de manera precisa, protegiendo al mismo tiempo el carácter confidencial de los registros de los sujetos del ensayo.

j) Los Comités Éticos de Investigación Clínica adop-tarán los procedimientos normalizados de trabajo necesa-rios para la realización de sus funciones, de acuerdo con lo establecido en el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.

Los Comités conservarán todos los documentos esen-ciales, relacionados con cada ensayo clínico evaluado, durante al menos tres años tras la finalización del mismo, o durante un periodo más largo si así lo establece la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios o la autoridad competente de la comunidad autó-

noma correspondiente. Esta documentación debevarse preferentemente agrupada por protocolos, lugar que permita garantizar la confidencialidadinformación durante el tiempo de archivo requericaso de cese de la actividad del Comité, la institucla que esté constituido el Comité debe mantener el ade la documentación durante el plazo establecidocada ensayo clínico debe incluir, como mínimsiguiente:

1.º El protocolo, las modificaciones y toda lamentación presentada por el promotor o su represelegal.

2.º Los dictámenes o informes emitidos pComité (Comité Ético de Investigación Clínica de Recia si el ensayo clínico es multicéntrico), especificaversión de los documentos revisados.

3.º Copia de la correspondencia con el investy/o el promotor o su representante.

4.º La documentación relativa a las actividadseguimiento del ensayo clínico.

5.º El informe anual sobre la marcha del ensanico.

6.º Copia de cualquier correspondencia con lacia Española de Medicamentos y Productos Sanitarcon las autoridades competentes de la comunidadnoma donde este localizado el comité.

7.º Copia de las notificaciones y corresponrelevantes con los Comités implicados y/o el Comreferencia, de un ensayo multicéntrico.

8.º Las sospechas de reacciones adversas reciblos informes de seguridad presentados por el prom

9.º Notificación de la finalización del ensayo cya sea prematura o programada.

10.º Resumen del informe final del ensayo presentado por el promotor.

11.º Cualquier otra documentación relevante.

Los Comités deben mantener archivada la doctación relacionada con su funcionamiento y actividcaso de cese de la misma, esta documentación debservarse en la institución durante al menos trestranscurridos desde la finalización del último estudluado. Debe incluir como mínimo, lo siguiente:

1.º Resoluciones de acreditación y de postemodificaciones.

2.º Currículum vitae de los miembros actualeshayan pertenecido al Comité.

3.º Convocatoria y actas de las reunioneComité.

4.º Procedimientos normalizados de trabajComité, versión actual y archivo histórico.

k) La Agencia Española de Medicamentos y Ptos Sanitarios establecerá los procedimientos que ticen la transmisión de información entre la AgenciComités Éticos de Investigación Clínica.

l) El promotor de un ensayo clínico podrá deletotalidad o una parte de sus funciones en un partempresa, institución u organismo, que deberá pomarcha un sistema de garantía y control de calidaobligaciones del promotor establecidas en las normbuena práctica clínica que se hayan delegado seaplicación al particular, empresa, institución u orgacontratado. No obstante, en estos casos, el proseguirá siendo el responsable de garantizar que la rción del ensayo clínico y los datos finales generaddicho estudio se ajustan a lo dispuesto en el Real to 223/2004, de 6 de febrero, y en esta orden. Cuatransferencia de funciones del promotor en relacióun ensayo clínico debe quedar específicamente mentada.


m) El investigador y el promotor podrán ser la misma persona física.

n) La información del manual del investigador y sus actualizaciones se presentarán de forma concisa, sencilla, objetiva, equilibrada y no promocional, comprensible para los posibles investigadores y que les permita realizar una evaluación no sesgada de los riesgos y beneficios y de la pertinencia del ensayo clínico propuesto. Este docu-mento servirá como referencia para la evaluación del carácter esperado, o no, de las reacciones adversas gra-ves que pudieran ocurrir durante la realización del ensayo.

ñ) En caso de medicamentos autorizados en algún Estado miembro de la Unión Europea, cuando el medica-mento se utilice en las condiciones de uso autorizadas, el manual del investigador podrá reemplazarse por la ficha técnica autorizada.

o) El manual del investigador debe validarse y actua-lizarse de manera regular por el promotor, al menos una vez al año.

Artículo 3. Requisitos de la solicitud para la autorización de fabricación o importación.

1. Será necesaria la autorización previa otorgada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios para la fabricación total o parcial, incluyendo las diversas operaciones de división, acondicionamiento o presentación, de medicamentos en investigación, incluso en los casos en que los medicamentos fabricados estén destinados a la exportación. La autorización será necesa-ria también para las importaciones procedentes de terce-ros países.

2. No se exigirá la citada autorización para el acondi-cionamiento final, en caso de que se realice en un Servi-cio de Farmacia autorizado, siempre que los medicamen-tos en investigación estén destinados a ser utilizados únicamente en un centro sanitario dependiente de dicho servicio.

Cuando en el contexto de un ensayo clínico específico cuyo promotor sea un investigador o un grupo de investi-gadores, un Servicio de Farmacia autorizado desee reali-zar una operación de fabricación distinta de las contem-pladas anteriormente, deberá solicitar una autorización previa a la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios y únicamente se podrá utilizar el medica-mento en el ensayo clínico concreto. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios acordará con las comunidades autónomas los procedimientos de verifica-ción de las normas de correcta fabricación en estos casos.

3. El solicitante deberá disponer de manera perma-nente y continua de una persona cualificada o de un director técnico, conforme a lo establecido en el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los labo-ratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantia en su fabricación industrial.

4. La solicitud para la autorización de fabricación o importación deberá incorporar los datos y documentos siguientes:

a) Los tipos de medicamentos y formas farmacéuti-cas que se pretenden fabricar o importar.

b) Las operaciones de fabricación o importación de que se trate.

c) El proceso de fabricación, cuando proceda, como en el caso de inactivación de agentes virales o no conven-cionales.

d) La identificación del lugar en el que se fabricarán los productos, que deberá contar, para la fabricación o importación de los medicamentos y formas farmacéuti-cas, de los locales, el equipo técnico y los medios de con-

trol adecuados y suficientes que se ajusten a los requitos que establece el Real Decreto 1564/1992, de 18 diciembre, en lo que respecta a la fabricación, el controel almacenamiento de los productos.

5. Los tipos de medicamentos referidos en el aptado 4.a) de este artículo incluyen medicamentos hemderivados, inmunológicos, de terapia celular, de terapgénica, biotecnológicos, de origen humano o animplantas medicinales, homeopáticos, radiofármacos y origen químico.

6. La autorización establecida en el apartado 1 este artículo se notificará en el plazo de 90 días desde presentación de una solicitud válida, por la Agencia Espñola de Medicamentos y Productos Sanitarios, una vcomprobada la exactitud de los datos facilitados por solicitante. En caso de que la Agencia precise datos complementarios, el plazo para resolver quedará en suspenhasta que se faciliten los mismos.

La citada autorización podrá estar condicionada cumplimiento de determinadas obligaciones impuesten el momento de la concesión de la autorización o una fecha posterior, con el fin de garantizar el cumpmiento de los requisitos establecidos en la misma.

La autorización únicamente será válida para las instlaciones, los tipos de medicamentos y las formas farmcéuticas solicitadas.

Artículo 4. Obligaciones del titular de la autorización fabricación o importación.

1. El titular de la autorización deberá cumplir, commínimo, los requisitos siguientes:

a) Disponer de los medios personales, materialestécnicos necesarios, que respondan a las exigencias legles para la fabricación y control establecidos en el ReDecreto 1564/1992, de 18 de diciembre.

b) Disponer de los medicamentos en investigaciónautorizados, conforme a lo dispuesto en el Real Decre223/2004, de 6 de febrero.

c) Permitir en todo momento el acceso a sus instaciones a los inspectores.

d) Permitir que la persona cualificada o el directtécnico pueda cumplir las funciones establecidas en fución de su cargo.

e) Respetar los principios y directrices de las normde correcta fabricación de medicamentos previstos en normativa europea.

2. Para modificar los requisitos establecidos en lapartados 3 y 4 del artículo 3, el titular de una autorizacióde fabricación deberá solicitarlo a la Agencia Española Medicamentos y Productos Sanitarios. En el caso de qla modificación se refiera a los tipos y formas farmacéucas autorizadas o afecte al director técnico, la duración dprocedimiento relativo a esta solicitud no será superior30 días. En casos excepcionales, este plazo podrá ser prrrogado hasta 90 días.

3. El incumplimiento de los requisitos establecidserá causa de suspensión o revocación de la autorizacióde fabricación de forma parcial o total.

4. Sólo podrán importar medicamentos en investigción los importadores que estén en posesión de la autozación de importación prevista en el artículo 3, otorgapor la Agencia Española de Medicamentos y ProductSanitarios.

Artículo 5. Adquisición de medicamentos para ensayclínicos.

1. Medicamentos comercializados en España y en resto de la Unión Europea: Cuando los medicament


que se vayan a utilizar en un ensayo clínico estén comer-cializados en España o en otro Estado miembro de la Unión Europea, el promotor de un ensayo clínico podrá obtenerlos bien a través de un distribuidor autorizado, tal como un almacén mayorista, o directamente del titular de la autorización de comercialización, previa presentación de la autorización de la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios para ese ensayo clínico.

2. Medicamentos procedentes de un tercer país: Podrá importar medicamentos en investigación un impor-tador autorizado por la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios, previa solicitud de la importa-ción del medicamento en investigación de un ensayo clínico a la Agencia.

Para obtener la autorización de importación de medi-camentos procedentes de un tercer país sin un acuerdo de mutuo reconocimiento vigente, es necesario que aporte un certificado del director técnico o persona cuali-ficada en el que se acredite que cada lote importado se ha fabricado en unas condiciones equivalentes a las normas de correcta fabricación de la Unión Europea o, si no se puede emitir ese certificado, un certificado de liberación de estos lotes firmado también por el director técnico, en el que se acredite que se han llevado a cabo, en la Unión Europea, los análisis, pruebas o controles necesarios para evaluar su calidad conforme a la información presentada para la autorización del ensayo.

Artículo 6. Archivo maestro del ensayo y métodos de archivo.

1. La documentación relativa al ensayo clínico cons-tituye el archivo maestro del mismo y constará de los documentos esenciales que permitan la evaluación de la realización de un ensayo clínico y de la calidad de los datos obtenidos. Estos documentos deberán demostrar el cumplimiento por parte del investigador y el promotor de los principios y directrices de buena práctica clínica y de todos los requisitos aplicables y, en particular, del anexo II sobre normas y protocolos analíticos, farmacotoxicológi-cos y clínicos relativos a la realización de pruebas de medicamentos del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéu-ticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

2. El archivo maestro del ensayo proporcionará la base para las auditorías que pueda realizar el auditor independiente del promotor y las inspecciones de las autoridades competentes.

3. El contenido de los documentos esenciales deberá ajustarse al carácter específico de cada fase del ensayo clínico. Se deberán tener en cuenta las orientaciones suplementarias sobre el contenido de dichos documentos publicados por la Comisión Europea.

4. El promotor y el investigador conservarán los docu-mentos esenciales de cada ensayo clínico durante al menos cinco años tras la finalización del ensayo, o durante un período más largo si así lo disponen otros requisitos aplica-bles, como en el caso de que el estudio se presente como base para el registro de un medicamento en que se deberá cumplir el anexo II del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, o un acuerdo entre el promotor, el investigador y el centro.

5. Los documentos esenciales deberán archivarse de forma que se puedan poner fácilmente a disposición de las autoridades competentes, en caso de que los solici-ten.

6. La historia clínica del sujeto del ensayo deberá ser custodiada con arreglo a lo dispuesto en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica, y conforme al

período máximo permitido por el hospital, la institula consulta privada.

7. Todos los cambios en la titularidad de los ddocumentos deberán documentarse. El nuevo titulamirá las responsabilidades de las tareas de archivo servación de los datos.

8. El promotor nombrará a la persona de su ozación responsable de los archivos y el acceso a lomos deberá limitarse a las personas designadas.

9. Los soportes utilizados para conservar losmentos esenciales deberán garantizar que los doctos permanecen completos y legibles durante el pprevisto de conservación y que estén a disposiciónautoridades competentes en caso de que los soCualquier modificación de los registros habrá de szable, permitiendo conocer el dato inicial y el corrasí como la fecha y la firma del autor.

Artículo 7. Titulación, formación y experiencia inspectores de buena práctica clínica.

1. Los inspectores deberán tener la debida cución y formación universitaria en medicina, farmacmacología, toxicología u otras disciplinas pertinent

2. Las administraciones sanitarias garantizaformación de los inspectores, asegurándose de que

a) Reciban la formación adecuada, se evalúendicamente sus necesidades de formación y se admedidas adecuadas para mantener y mejorar su cución.

b) Tengan información referente a:1.º Los principios y procedimientos referen

desarrollo de medicamentos y de la investigación c2.º La legislación europea y nacional aplica

ensayos clínicos.3.º Las directrices aplicables a la realización de

yos clínicos y a la concesión de autorizaciones de ccialización.

4.º Los procedimientos y sistemas de regisdatos clínicos, así como sobre la organización y rción del sistema de asistencia sanitaria de su comcia y, cuando proceda, de terceros países.

3. Las administraciones sanitarias garantizarálos inspectores tienen experiencia previa suficientllevar a cabo una inspección.

4. Las administraciones sanitarias compedeberán designar los inspectores. A tal efecto mdrán un registro actualizado que incluya la titulaciómación y experiencia del inspector en temas de ición de buena práctica clínica.

Artículo 8. Normas comunes para la inspeccibuena práctica clínica.

1. Para armonizar la realización de inspeccionparte de las distintas administraciones sanitarias ctentes, los inspectores deberán seguir para su actprocedimientos normalizados de trabajo, que se arán en el seno del órgano competente de coorditécnica de inspecciones de la Agencia Española decamentos y Productos Sanitarios creado a tal efecactualizarán periódicamente de acuerdo con el acientífico y técnico y se harán públicos.

2. Las inspecciones se realizarán de conforcon los documentos sobre inspecciones elaboradosAgencia Europea de Medicamentos, para apoyar enocimiento mutuo de las conclusiones de las inspnes dentro de la Unión Europea. Estos documentosutilizados a nivel nacional como orientadores de locedimientos normalizados de trabajo de inspecciónbados por el órgano competente de coordinación t


de inspecciones de la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios creado a tal efecto.

3. Se facilitará a cada inspector un documento con dichos procedimientos normalizados de trabajo, así como sus responsabilidades y funciones.

4. Los inspectores de buena práctica clínica deberán firmar un documento de confidencialidad antes de iniciar las actividades como inspector.

5. La actividad de inspección de buena práctica clí-nica tendrá carácter confidencial. Deberán cumplir los requisitos en cuanto a la protección de los datos persona-les, establecidos en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal.

6. Los inspectores contarán con los medios adecua-dos de identificación facilitados por la administración sanitaria correspondiente.

7. El inspector firmará una declaración de intereses, para comunicar cualquier vínculo económico o de otro tipo con las partes que serán objeto de inspección. Esta declaración se tendrá en cuenta a la hora de designar a los inspectores para una inspección determinada.

8. Sin perjuicio de las incompatibilidades estableci-das para los inspectores en el ejercicio de sus actividades, asímismo serán incompatibles con cualquier tipo de inte-reses económicos directos derivados de la investigación clínica, así como de la fabricación, elaboración, distribu-ción y comercialización de los medicamentos.

9. Se podrán nombrar equipos de inspectores y expertos con cualificaciones y experiencia adecuadas para cumplir de forma conjunta la cualificación necesaria para realizar la inspección.

Artículo 9. Inspecciones de buena práctica clínica.

1. Las inspecciones de buena práctica clínica podrán realizarse antes, durante o después de la realización de los ensayos clínicos y podrán iniciarse como parte de la verificación de las solicitudes de autorización de comer-cialización, como seguimiento de éstas o como conse-cuencia de una denuncia.

2. Se podrán hacer inspecciones, entre otras, al cen-tro de investigación, al lugar de fabricación del medica-mento en investigación, a cualquier laboratorio de análi-sis utilizado en el ensayo clínico, a las instalaciones del promotor y/o de las organizaciones o empresas de inves-tigación implicadas por contrato en la realización del ensayo y al Comité Ético de Investigación Clínica.

3. Los objetivos principales de las inspecciones de buena práctica clínica serán:

a) Verificar que se han protegido los derechos, el bienestar y la seguridad de los sujetos que participan en los ensayos clínicos.

b) Garantizar la validez de los datos procedentes de ensayos clínicos que se presentan como base para la autorización de comercialización de los medicamentos o como seguimiento de ésta.

c) Garantizar la calidad de los ensayos clínicos que se realicen en centros sanitarios públicos y privados.

4. Realizada la inspección de buena práctica clínica, se elaborará un informe de inspección que deberá enviarse al inspeccionado y poner a disposición del pro-motor salvaguardando los aspectos confidenciales.

5. El informe de la inspección, previa solicitud moti-vada, se podrá poner a disposición de:

a) El Comité Ético de Investigación Clínica.b) La Agencia Española de Medicamentos y Produc-

tos Sanitarios y las autoridades sanitarias de las comuni-dades autónomas.

c) Las autoridades sanitarias de la Unión Europea.d) La Agencia Europea de Medicamentos.

6. En caso de que las desviaciones encontraddurante la inspección fueran calificadas de muy gravede acuerdo con el artículo 101 de la Ley 29/2006, de 26 julio de garantías y uso racional de los medicamentosproductos sanitarios, se enviará el informe al ComÉtico de Investigación Clínica, así como a la Agencia Espñola de Medicamentos y Productos Sanitarios o a comunidad autónoma correspondiente según quien harealizado la inspección.

Artículo 10. Competencias en materia de inspección buena práctica clínica.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produtos Sanitarios llevará a cabo actuaciones de inspección los siguientes casos:

a) Para verificar los resultados de los ensayos clícos presentados en las solicitudes de autorización medicamentos mediante los procedimientos de reconomiento mutuo, descentralizado y nacional.

b) Para verificar los resultados de los ensayos clícos presentados en las solicitudes de autorización de umedicamento mediante el procedimiento centralizadocoordinadas por la Agencia Europea de Medicamentodentro del ámbito de aplicación del Reglamento (CE) n726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 marzo de 2004, por el que se establecen procedimientcomunitarios para la autorización y el control de los medcamentos de uso humano y veterianario y por el que crea la Agencia Europea de Medicamentos.

c) Cuando se trate de inspecciones a realizar en territorio de las comunidades autónomas que no hubran recibido los correspondientes traspasos de la comptencia de ejecución de la legislación de productos farmcéuticos.

d) Cuando se trate de ensayos clínicos que carezcde la debida autorización por parte de la Agencia Espñola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. Podrán realizar inspecciones de buena prácticlínica, en todo el territorio español, los inspectores espñoles acreditados, previa conformidad por la autoridcompetente de la inspección del centro a inspeccionar. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitrios y las comunidades autónomas con competencia materia de inspección de buena práctica clínica podrsolicitar la colaboración y/o participación de inspectorno adscritos a su ámbito de competencia cuando lo esmen necesario. Si alguna comunidad autónoma condera necesaria la realización de una inspección de buepráctica clínica fuera del ámbito territorial de su comptencia, lo solicitará a la Agencia Española de Medicametos y Productos Sanitarios, que dará traslado de la solitud a la comunidad autónoma competente de inspección. Corresponde a la administración sanitaria ésta última, autorizar la inspección y determinar si lleva a cabo por inspectores propios o de la comunidque la solicitó.

3. Podrán acceder a los centros donde se realizan lensayos clínicos y tener acceso a los datos para cooperen inspecciones en España, previa solicitud y de confomidad con la Agencia Española de Medicamentos y Prductos Sanitarios, los inspectores de la autoridad comptente en materia de inspección de los Estados miembrde la Unión Europea. La Agencia informará de la inspeción a la comunidad autónoma donde se encuentre centro a inspeccionar. La inspección se llevara a cabo pel organismo competente.

4. La relación con las autoridades competentes los Estados miembros de la Unión Europea en materia inspección de buena práctica clínica, se llevará a cabo


través de la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios.

5. Las autoridades competentes de terceros países que vayan a realizar inspecciones de buena práctica clí-nica en España, deberán notificarlo a la Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios con tiempo suficiente para que pueda acudir a la citada inspección, si fuera pertinente. El promotor será responsable de informar a la autoridad competente del tercer país de esta obligación de notificación.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios elaborará los procedimientos pertinentes para las siguientes actividades:

a) Solicitar inspecciones o ayuda de otros Estados miembros de la Unión Europea y cooperar en las inspec-ciones realizadas en centros de otro país de la Unión Europea.

b) Realizar inspecciones en terceros países.

Artículo 11. Recursos y bases de datos de las inspeccio-nes de buena práctica clínica.

1. Las administraciones sanitarias competentes en materia de inspección de buena práctica clínica propor-cionarán recursos personales y materiales suficientes para garantizar la comprobación efectiva del cumpli-miento de las normas de buena práctica clínica.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios creará una base de datos con las inspeccio-nes nacionales y, en su caso, internacionales, incluyendo la situación de cumplimiento de buena práctica clínica, así como de su seguimiento. Para ello, las administraciones sanitarias competentes en materia de inspección remiti-rán a la Agencia los siguientes datos de todas las inspec-ciones de buena práctica clínica que se realicen en su territorio: código EudraCT del ensayo inspeccionado, datos del centro donde se realiza la inspección (nombre y dirección completa), tipo de centro inspeccionado, fecha de inspección y situación de cumplimiento de buena prác-tica clínica.

Disposición adicional primera. Normas de buenatica clínica y directrices de la Unión Europea.

La Agencia Española de Medicamentos y ProSanitarios publicará las normas de buena práctica aplicables en los ensayos clínicos realizados en Esp

Tambien se tendrán en cuenta las directrices pdas por la Comisión Europea.

Disposición adicional segunda. Exención de la aucion de fabricación para medicamentos de tcelular.

En el caso de medicamentos de terapias avanprocesados en entidades de naturaleza pública integen el Sistema Nacional de Salud, dichas entidades ncisarán autorización de fabricación hasta la publide una norma específica.

Disposición final primera. Título competencial.

Esta orden se dicta al amparo del artículo 149.1.la Constitución Española, que atribuye al Estado ctencia exclusiva en materia de legislación sobre ptos farmacéuticos.

Disposición final segunda. Incorporación de derela Unión Europea.

Mediante esta orden se incorpora al derecho ela Directiva 2005/28/CE de la Comisión, de 8 abril depor la que se establecen los principios y las diredetalladas de las buenas prácticas clínicas respectomedicamentos en investigación de uso humano, aslos requisitos para autorizar la fabricación o imporde dichos productos.

Disposición final tercera. Entrada en vigor.

La presente orden entrará en vigor el día siguiede su publicación en el «Boletín Oficial del Estado»

Madrid, 5 de febrero de 2007.–La Ministra de Say Consumo, Elena Salgado Méndez.

REAL DECRETO 223/2004 POR EL QUE SE REGULAN LOS ENSAYOS CLÍNICOS CON MEDICAMENTOS

BOE núm. 33 Sábado 7 febrero 2004 5429

ANEXO III

Trámites y criterios específicos de utilización de téc-nicas telemáticas correspondientes a cada uno de los

procedimientos administrativos

1. Recursos y reclamaciones.

1.1 Criterios para la presentación telemática derecursos y reclamaciones.

1.1.1 El interesado accederá mediante el navegadora la dirección www.map.es y seleccionará la secciónde Registro Telemático. Dentro de éste seleccionará elformulario del procedimiento relativo al recurso o recla-mación correspondiente.

1.1.2 Deberá cumplimentar los datos solicitados enel formulario.

1.1.3 Deberá anexar los documentos que considereoportunos seleccionando el apartado denominado Fiche-ros Anexos que abrirá una ventana en la que se podráseleccionar los ficheros a anexar. En ningún caso losficheros anexados deberán exceder de 2 megabytes deinformación que podrán ser distribuidos en un máximode 5 ficheros.

1.1.4 Una vez cumplimentados los datos del for-mulario y seleccionados los ficheros a enviar medianteel procedimiento anterior, deberá pulsar el botón FIR-MAR Y ENVIAR.

1.1.5 Si el recurso o reclamación es aceptada, elsistema devolverá en pantalla los datos del documentopresentado, mediante el preimpreso, indicando la per-sona que presenta el recurso o reclamación, el númerode orden dentro del Registro Telemático que hace elrecurso, la fecha de presentación y hora en que quedaregistrado en el Registro Telemático el recurso y la huelladigital generada.

2. Requisitos técnicos.

Para presentar escritos en el Registro Telemático delMinisterio de Administraciones Públicas, es necesariodisponer de un certificado reconocido. La relación decertificados admitidos por la versión actual (1.0) del regis-tro es la siguiente:

Certificado digital de clase 2 emitido por la FábricaNacional de Moneda y Timbre.

Para una adecuada interacción con la versión actualdel registro telemático se precisará además los siguien-tes requisitos técnicos:

Certificado digital de clase 2 emitido por la FábricaNacional de Moneda y Timbre.

Para una adecuada la interacción con la versión actualdel registro telemático se precisará además los siguien-tes requisitos técnicos:

Sistema operativo Windows 98 o superior.Internet Explorer 5.5 (SP2) o superior.Netscape 7.0 con:

NSS (Network Security Services) v. 3.4.2NSPR (Netscape Portable Runtime) v. 4.2JSS (Network Security Services for Java ) v. 3.2Java Plug in v. 1.4.1Java Runtime Environment v. 1.4.1

ANEXO IV

Requisitos para la obtención e instalación de un cer-tificado de usuario clase 2 CA emitido por la Fábrica

de la Moneda y Timbre-Real Casa de la Moneda

Para poder presentar determinadas solicitudes, escri-tos y comunicaciones, así como recursos y reclamacio-

nes, por vía telemática, ante el Ministerio de Adminis-traciones Públicas y sus organismos públicos, cuandoel interesado desee utilizar el certificado emitido por laFábrica Nacional de Moneda y Timbre-Real Casa de laMoneda, deberá proceder de acuerdo con las previsionesde la Fábrica Nacional de Moneda y Timbre que se reco-gen en su página web http://www.cert.fnmt.es/cla-se2/main.htm.

MINISTERIODE SANIDAD Y CONSUMO

2316 REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero,por el que se regulan los ensayos clínicos conmedicamentos.

Los ensayos clínicos con medicamentos han sidoobjeto de regulación en el título III de la Ley 25/1990,de 20 de diciembre, del Medicamento, y su desarrolloreglamentario en esta materia mediante el Real Decreto561/1993, de 16 de abril, por el que se establecenlos requisitos para la realización de ensayos clínicos conmedicamentos.

La Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeoy del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproxi-mación de las disposiciones legales, reglamentarias yadministrativas de los Estados miembros sobre la apli-cación de buenas prácticas clínicas en la realización deensayos clínicos de medicamentos de uso humano, havenido a armonizar las legislaciones de los Estados miem-bros de la Unión Europea sobre ensayos clínicos conmedicamentos en seres humanos, lo que ha hecho nece-sario la modificación de la legislación española vigenteen esta materia. En este sentido, el artículo 125 de laLey 53/2002, de 30 de diciembre, de medidas fiscales,administrativas y del orden social, ha introducido diver-sas modificaciones en el título III de la Ley 25/1990,de 20 de diciembre, del Medicamento, con la finalidadde eliminar las discrepancias de la citada norma conla Directiva 2001/20/CE, dotando así de la necesariacobertura legal a este reglamento. Asimismo, se ha teni-do en cuenta en la elaboración lo dispuesto en la Ley41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora dela autonomía del paciente y de derechos y obligacionesen materia de información y documentación clínica.

Este real decreto, por tanto, viene a incorporar ensu totalidad al ordenamiento jurídico interno la Directiva2001/20/CE, y sustituye al actual Real Decreto561/1993, de 16 de abril, por el que se establecenlos requisitos para la realización de ensayos clínicos conmedicamentos, dotando de nuevo desarrollo reglamen-tario a la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medi-camento, en cuanto a ensayos clínicos se refiere.

En este real decreto se han tenido en cuenta los prin-cipios básicos para la realización de ensayos clínicoscon seres humanos fundamentados en la protección delos derechos humanos y la dignidad del ser humanorespecto a la aplicación de la biología y la medicina,reflejados en la Declaración de Helsinki y en el Conveniode Oviedo sobre los derechos humanos y la biomedicina,así como las normas para la adecuada protección delos datos personales.

Por otra parte, se habilitan nuevos procedimientosadministrativos para la autorización de los ensayos clí-

5430 Sábado 7 febrero 2004 BOE núm. 33

nicos por parte de la Administración General del Estado,lo que supone agilizar y simplificar los trámites actual-mente existentes, equiparando las distintas reglamen-taciones en esta materia de los Estados miembros dela Unión Europea y permitiendo el mutuo reconocimientoentre las autoridades sanitarias de dichos Estados res-pecto a los resultados de los ensayos clínicos realizados.

En cuanto a la evaluación del ensayo clínico, en elámbito que les concierne, por parte del Comité Éticode Investigación Clínica, además del establecimiento deplazos máximos para dicha evaluación se recoge la exi-gencia del dictamen único. En este sentido, en los ensa-yos clínicos multicéntricos, en los que participen doso más centros ubicados en España, se designará un comi-té de referencia entre los distintos comités éticos impli-cados para la emisión del citado dictamen único, lo cualhace necesaria la creación de un organismo de coor-dinación denominado Centro Coordinador de ComitésÉticos de Investigación Clínica.

Especial mención merece la obligación de aplicar lasnormas de buena práctica clínica a la planificación, rea-lización, registro y comunicación de todos los ensayosclínicos que se realicen en España, como conjunto derequisitos éticos y científicos de calidad reconocidos aescala internacional y como garantía de la protecciónde los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetosdel ensayo, así como la fiabilidad de sus resultados.

La verificación de la conformidad con las normas debuenas práctica clínica y la inspección de los datos, lainformación y los documentos para comprobar que hansido producidos, registrados y comunicados correcta-mente, así como el cumplimiento de las normas decorrecta fabricación en la elaboración, importación y eti-quetado de los medicamentos en investigación, la vigi-lancia de la seguridad de estos medicamentos y lascomunicaciones entre las autoridades competentes enla materia, han sido también recogidos y tenidos en cuen-ta como requisitos indispensables para justificar la par-ticipación de seres humanos en los ensayos clínicos.

Por último, complementan este real decreto las nor-mas de buena práctica clínica y las instrucciones parala realización de ensayos clínicos en España, o en sucaso, las directrices de la Comisión Europea, que se publi-carán por el Ministerio de Sanidad y Consumo.

Este real decreto mediante el que se incorpora alordenamiento jurídico interno la Directiva 2001/20/CEdesarrolla el título III de la Ley 25/1990, de 20 de diciem-bre, del Medicamento, y se dicta al amparo de lo dis-puesto en el artículo 149.1.16.a de la Constitución Espa-ñola, en concordancia con el artículo 2.1 de la citadaley.

En la elaboración de este real decreto han sido oídaslas comunidades autónomas y los sectores afectados.

En su virtud, a propuesta de la Ministra de Sanidady Consumo, con la aprobación previa de la Ministra deAdministraciones Públicas, de acuerdo con el Consejode Estado y previa deliberación del Consejo de Ministrosen su reunión del día 6 de febrero de 2004,

D I S P O N G O :

CAPÍTULO I


Artículo 1. Ámbito de aplicación.

1. Este real decreto se aplicará a los ensayos clínicoscon medicamentos de uso humano que se realicen enEspaña.

A estos efectos, no tendrá la consideración de ensayoclínico la administración de un medicamento en inves-

tigación a un solo paciente, en el ámbito de la prácticamédica habitual y con el único propósito de conseguirun beneficio terapéutico para el paciente, que se regirápor lo dispuesto sobre uso compasivo en el artículo 28.

La práctica médica y la libertad profesional de pres-cripción del médico no ampararán, en ningún caso, larealización de ensayos clínicos no autorizados ni la uti-lización de remedios secretos o no declarados a la auto-ridad sanitaria.

2. Se excluyen del ámbito de aplicación de este realdecreto los estudios observacionales, definidos en el artí-culo 2.c), que se regirán por su normativa específica.

3. Quedan prohibidos los ensayos clínicos con medi-camentos de terapia génica que produzcan modifica-ciones en la identidad génica de la línea germinal delsujeto.

Artículo 2. Definiciones.

A los efectos de lo dispuesto en este real decreto,se aplicarán las siguientes definiciones:

a) Ensayo clínico: toda investigación efectuada enseres humanos para determinar o confirmar los efectosclínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodi-námicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/ode estudiar la absorción, distribución, metabolismo yexcreción de uno o varios medicamentos en investiga-ción con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.

A estos efectos, se aplicará la definición de medi-camento en investigación prevista en el párrafo d).

b) Ensayo clínico multicéntrico: ensayo clínico rea-lizado de acuerdo con un protocolo único pero en másde un centro y, por tanto, realizado por más de uninvestigador.

c) Estudio observacional: estudio en el que los medi-camentos se prescriben de la manera habitual, de acuer-do con las condiciones normales de la práctica clínica(aquellas establecidas en la autorización de comercia-lización). La asignación de un paciente a una estrategiaterapéutica concreta no estará decidida de antemanopor un protocolo de ensayo, sino que estará determinadapor la práctica habitual de la medicina, y la decisiónde prescribir un medicamento determinado estará cla-ramente disociada de la decisión de incluir al pacienteen el estudio. No se aplicará a los pacientes ningunaintervención, ya sea diagnóstica o de seguimiento, queno sea la habitual de la práctica clínica, y se utilizaránmétodos epidemiológicos para el análisis de los datosrecogidos.

d) Medicamento en investigación: forma farmacéu-tica de una sustancia activa o placebo que se investigao se utiliza como referencia en un ensayo clínico, inclui-dos los productos con autorización de comercializacióncuando se utilicen o combinen (en la formulación o enel envase) de forma diferente a la autorizada, o cuandose utilicen para tratar una indicación no autorizada, opara obtener más información sobre un uso autorizado.

e) Promotor: individuo, empresa, institución u orga-nización responsable del inicio, gestión y/o financiaciónde un ensayo clínico.

f) Monitor: profesional capacitado con la necesariacompetencia clínica, elegido por el promotor, que seencarga del seguimiento directo de la realización delensayo. Sirve de vínculo entre el promotor y el inves-tigador principal, cuando éstos no concurran en la mismapersona.

g) Organización de investigación por contrato(CRO): persona física o jurídica contratada por el pro-motor para realizar funciones o deberes del promotoren relación con el ensayo clínico.

h) Investigador: médico o persona que ejerce unaprofesión reconocida para llevar a cabo investigaciones


en razón de su formación científica y de su experienciaen la atención sanitaria requerida. El investigador es res-ponsable de la realización del ensayo clínico en un cen-tro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro,el investigador es el responsable del equipo y puededenominarse investigador principal.

i) Investigador coordinador: investigador responsa-ble de la coordinación de los investigadores de todoslos centros españoles que participan en un ensayo clínicomulticéntrico.

j) Manual del investigador: conjunto de datos clí-nicos y no clínicos sobre el medicamento en investi-gación pertinente para el estudio de dicho medicamentoen seres humanos.

k) Protocolo: documento donde se describen losobjetivos, el diseño, la metodología, las consideracionesestadísticas y la organización de un ensayo. El términoprotocolo se refiere al protocolo original, a sus sucesivasversiones y a sus modificaciones.

l) Sujeto del ensayo: individuo que participa en unensayo clínico, bien recibiendo el medicamento en inves-tigación, bien como control.

m) Consentimiento informado: decisión, que debefigurar por escrito y estar fechada y firmada, de participaren un ensayo clínico adoptada voluntariamente por unapersona capaz de dar su consentimiento tras haber sidodebidamente informada y documentada acerca de sunaturaleza, importancia, implicaciones y riesgos.

En el supuesto de que el sujeto tenga un impedimentopara escribir, el consentimiento podrá otorgarse en casosexcepcionales de forma oral en presencia de al menosun testigo.

Cuando el sujeto del ensayo no sea una persona capazpara dar su consentimiento, la decisión deberá adoptarsepor su representante legal en los términos previstos enel artículo 7.

n) Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC): orga-nismo independiente, constituido por profesionales sani-tarios y miembros no sanitarios, encargado de velar porla protección de los derechos, seguridad y bienestar delos sujetos que participen en un ensayo y de ofrecergarantía pública al respecto, mediante un dictamen sobreel protocolo del ensayo, la idoneidad de los investiga-dores y la adecuación de las instalaciones, así comolos métodos y los documentos que vayan a utilizarsepara informar a los sujetos del ensayo con el fin deobtener su consentimiento informado. En el caso deensayos clínicos multicéntricos, el Comité Ético de Inves-tigación Clínica encargado de emitir el dictamen se deno-mina Comité Ético de Investigación Clínica de Referencia.

ñ) Inspección: revisión oficial por una autoridadcompetente de los documentos, las instalaciones, losarchivos, los sistemas de garantía de calidad y cuales-quiera otros elementos que la autoridad competente con-sidere relacionados con el ensayo clínico y que puedanencontrarse en el lugar del ensayo, en las instalacionesdel promotor y/o de la organización de investigaciónpor contrato, o en cualquier otro establecimiento quela autoridad competente considere oportuno inspeccio-nar.

o) Acontecimiento adverso: cualquier incidenciaperjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensa-yo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenganecesariamente relación causal con dicho tratamiento.

p) Reacción adversa: toda reacción nociva y nointencionada a un medicamento en investigación, inde-pendientemente de la dosis administrada.

q) Acontecimiento adverso grave o reacción adver-sa grave: cualquier acontecimiento adverso o reacciónadversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, ame-nace la vida del sujeto, haga necesaria la hospitalizacióno la prolongación de ésta, produzca invalidez o inca-

pacidad permanente o importante, o dé lugar a una ano-malía o malformación congénita. A efectos de su noti-ficación, se tratarán también como graves aquellas sos-pechas de acontecimiento adverso o reacción adversaque se consideren importantes desde el punto de vistamédico, aunque no cumplan los criterios anteriores.

r) Reacción adversa inesperada: reacción adversacuya naturaleza o gravedad no se corresponde con lainformación referente al producto (por ejemplo, elmanual del investigador en el caso de un medicamentoen investigación no autorizado para su comercialización,o la ficha técnica del producto en el caso de un medi-camento autorizado).

CAPÍTULO II

Protección de los sujetos del ensayo

Artículo 3. Postulados éticos.

1. Sólo se podrá iniciar un ensayo clínico cuandoel Comité Ético de Investigación Clínica que corresponday la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios hayan considerado que los beneficios espe-rados para el sujeto del ensayo y para la sociedad jus-tifican los riesgos; asimismo, sólo podrá proseguir si sesupervisa permanentemente el cumplimiento de estecriterio.

2. Los ensayos clínicos se realizarán en condicionesde respeto a los derechos del sujeto y a los postuladoséticos que afectan a la investigación biomédica con sereshumanos. En particular, se deberá salvaguardar la inte-gridad física y mental del sujeto, así como su intimidady la protección de sus datos, de acuerdo con la LeyOrgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protecciónde Datos de Carácter Personal. Se obtendrá y documen-tará el consentimiento informado de cada uno de lossujetos del ensayo, libremente expresado, antes de suinclusión en el ensayo en los términos previstos en elartículo 7 de este real decreto.

3. Sólo se podrán realizar ensayos clínicos cuandose cumplan todos los requisitos siguientes:

a) Disponer de suficientes datos científicos y, en par-ticular, ensayos farmacológicos y toxicológicos en ani-males, que garanticen que los riesgos que implica enla persona en que se realiza son admisibles.

b) Que el estudio se base en los conocimientos dis-ponibles, la información buscada suponga, presumible-mente, un avance en el conocimiento científico sobreel ser humano o para mejorar su estado de salud y sudiseño minimice los riesgos para los sujetos participantesen él.

c) Que los riesgos e inconvenientes previsibles paralos sujetos del ensayo se hayan ponderado con respectoa los beneficios previsibles para cada sujeto del ensayoy futuros pacientes.

4. Con el fin de garantizar una protección óptimade la salud y los derechos de los sujetos, no se podránllevar a cabo investigaciones obsoletas o repetitivas.

5. El ensayo clínico debe estar diseñado para reduciral mínimo posible el dolor, la incomodidad, el miedoy cualquier otro riesgo previsible en relación con la enfer-medad y edad o grado de desarrollo del sujeto; tantoel umbral de riesgo como el grado de incomodidad debenser definidos de forma específica y monitorizados duran-te el ensayo, especialmente cuando los sujetos del ensa-yo sean menores, adultos incapaces o constituyan unapoblación especialmente vulnerable en razón de su situa-ción económica, médica o social.

6. El tratamiento, comunicación y cesión de losdatos de carácter personal de los sujetos participantes


en el ensayo se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datosde Carácter Personal, y constará expresamente en elconsentimiento informado.

7. La atención sanitaria que se dispense y las deci-siones médicas que se adopten sobre los sujetos seránresponsabilidad de un médico o de un odontólogo debi-damente cualificados.

8. Los sujetos participantes en ensayos clínicos sinbeneficio potencial directo para el sujeto en investigaciónrecibirán del promotor la compensación pactada por lasmolestias sufridas. La cuantía de la compensación eco-nómica estará en relación con las características delensayo, pero en ningún caso será tan elevada comopara inducir a un sujeto a participar por motivos distintosdel interés por el avance científico.

La contraprestación que se hubiera pactado por laparticipación voluntaria en el ensayo se percibirá en todocaso, si bien se reducirá proporcionalmente según laparticipación del sujeto en la experimentación, en elsupuesto de que decida revocar su consentimiento yabandonar el ensayo.

En los casos extraordinarios de investigaciones sinbeneficio potencial directo para el sujeto en investigaciónen menores e incapaces, para evitar la posible explo-tación de estos sujetos, no se producirá ninguna com-pensación económica por parte del promotor, a excep-ción del reintegro de los gastos extraordinarios y pér-didas de productividad que se deriven de la participacióndel sujeto en el ensayo.

9. Los sujetos que participen en ensayos con unposible beneficio potencial directo para el sujeto deinvestigación o sus representantes legales únicamentepodrán recibir del promotor el reintegro de los gastosextraordinarios y pérdidas de productividad que se deri-ven de su participación en el ensayo.

10. Los sujetos del ensayo dispondrán de un puntodonde puedan obtener mayor información sobre el ensa-yo, que constará en la hoja de información para el sujeto.

Artículo 4. De los ensayos clínicos con menores.

Sin perjuicio de la aplicación de las disposicionesgenerales establecidas en el artículo anterior, solo sepodrán realizar ensayos clínicos en menores de edadcuando se cumplan, además, las siguientes condicionesespeciales:

a) Que los ensayos sean de interés específico parala población que se investiga, y solo cuando dicha inves-tigación sea esencial para validar datos procedentes deensayos clínicos efectuados en personas capaces deotorgar su consentimiento informado u obtenidos porotros medios de investigación. Además, la investigacióndeberá guardar relación directa con alguna enfermedadque padezca el menor o bien ser de naturaleza tal quesolo pueda ser realizada en menores.

b) Que el bienestar del sujeto prevalezca siempresobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, yexistan datos que permitan prever que los beneficiosesperados superan los riesgos o que el riesgo que con-lleva el ensayo es mínimo.

c) Que la obtención del consentimiento informadose ajuste a lo especificado en el artículo. 7.3.

d) Que el protocolo sea aprobado por un ComitéÉtico de Investigación Clínica que cuente con expertosen pediatría o que haya recabado asesoramiento sobrelas cuestiones clínicas, éticas y psicosociales en el ámbitode la pediatría.

e) Que se sigan las directrices científicas correspon-dientes de la Agencia Europea para la Evaluación deMedicamentos.

Artículo 5. De los ensayos clínicos con adultos inca-pacitados.

Sin perjuicio de la aplicación de las disposicionesgenerales establecidas en el artículo 3, solo se podránrealizar ensayos clínicos en adultos que no estén en con-diciones de dar su consentimiento informado y que nolo hayan dado con anterioridad al comienzo de su inca-pacidad, cuando se cumplan, además, las siguientes con-diciones especiales:

a) Que los ensayos sean de interés específico parala población que se investiga, y dicha investigación seaesencial para validar datos procedentes de ensayos clí-nicos efectuados en personas capaces de otorgar suconsentimiento informado u obtenidos por otros mediosde investigación. Además, la investigación deberá guar-dar relación directa con alguna enfermedad que padezcael adulto incapaz, y que ésta le debilite o ponga en peligrosu vida.

b) Que el bienestar del sujeto prevalezca sobre losintereses de la ciencia y de la sociedad, y existan datosque permitan prever que reporta algún beneficio alpaciente que prevalezca sobre los riesgos o no produzcaningún riesgo.

c) Que el consentimiento informado se ajuste a loespecificado en el artículo 7.3. En todo caso, los sujetosno deben haberse negado a dar su consentimiento infor-mado con anterioridad al comienzo de su incapacidad.

d) Que el protocolo sea aprobado por un ComitéÉtico de Investigación Clínica que cuente con expertosen la enfermedad en cuestión o que haya recabado ase-soramiento de este tipo de expertos sobre las cuestionesclínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la enfer-medad y del grupo de pacientes afectado.

Artículo 6. De los ensayos clínicos sin beneficio directopara la salud de los sujetos.

1. En los ensayos clínicos sin beneficio potencialdirecto para la salud de los sujetos participantes, el riesgoque estos sujetos asuman estará justificado en razóndel beneficio esperado para la colectividad.

2. En menores y en sujetos incapacitados podránrealizarse ensayos sin beneficio potencial directo parael sujeto únicamente si, además de tenerse en cuentalo dispuesto en los artículos 4 y 5, el Comité Ético deInvestigación Clínica considera que se cumplen lossiguientes requisitos:

a) Que se adoptan las medidas necesarias paragarantizar que el riesgo sea mínimo.

b) Que las intervenciones a que van a ser sometidoslos sujetos del ensayo son equiparables a las que corres-ponden a la práctica médica habitual en función de susituación médica, psicológica o social.

c) Que del ensayo se pueden obtener conocimientosrelevantes sobre la enfermedad o situación objeto deinvestigación, de vital importancia para entenderla,paliarla o curarla.

d) Que estos conocimientos no pueden ser obte-nidos de otro modo.

e) Que existen garantías sobre la correcta obtencióndel consentimiento informado, de acuerdo con lo con-templado en el artículo 7.

3. En mujeres gestantes o en período de lactancia,sólo se podrán realizar ensayos clínicos sin beneficiopotencial directo para ellas cuando el Comité Ético deInvestigación Clínica concluya que no suponen ningúnriesgo previsible para su salud ni para la del feto o niño,y que se obtendrán conocimientos útiles y relevantessobre el embarazo o la lactancia.


Artículo 7. Del consentimiento informado.

1. La obtención del consentimiento informado debetener en cuenta los aspectos indicados en las recomen-daciones europeas al respecto y que se recogen en lasinstrucciones para la realización de ensayos clínicos enEspaña o, en su caso, en las directrices de la UniónEuropea.

2. El sujeto del ensayo deberá otorgar su consen-timiento después de haber entendido, mediante unaentrevista previa con el investigador o un miembro delequipo de investigación, los objetivos del ensayo, susriesgos e inconvenientes, así como las condiciones enlas que se llevará a cabo, y después de haber sido infor-mado de su derecho a retirarse del ensayo en cualquiermomento sin que ello le ocasione perjuicio alguno.

El consentimiento se documentará mediante una hojade información para el sujeto y el documento de con-sentimiento. La hoja de información contendrá única-mente información relevante, expresada en términos cla-ros y comprensibles para los sujetos, y estará redactadaen la lengua propia del sujeto.

3. Cuando el sujeto del ensayo no sea una personacapaz para dar su consentimiento o no esté en con-diciones de hacerlo, la decisión deberá adoptarse, tenien-do en cuenta lo indicado en este artículo.

a) Si el sujeto del ensayo es menor de edad:

1.o Se obtendrá el consentimiento informado previode los padres o del representante legal del menor; elconsentimiento deberá reflejar la presunta voluntad delmenor y podrá retirarse en cualquier momento sin per-juicio alguno para él. Cuando el menor tenga 12 o másaños, deberá prestar además su consentimiento paraparticipar en el ensayo.

2.o El menor recibirá, de personal que cuente conexperiencia en el trato con menores, una informaciónsobre el ensayo, los riesgos y los beneficios adecuadaa su capacidad de entendimiento.

3.o El investigador aceptará el deseo explícito delmenor de negarse a participar en el ensayo o de retirarseen cualquier momento, cuando éste sea capaz de for-marse una opinión en función de la información recibida.

4.o El promotor pondrá en conocimiento del Minis-terio Fiscal las autorizaciones de los ensayos clínicoscuya población incluya a menores.

b) Si el sujeto es un adulto sin capacidad para otor-gar su consentimiento informado:

1.o Deberá obtenerse el consentimiento informadode su representante legal, tras haber sido informadosobre los posibles riesgos, incomodidades y beneficiosdel ensayo. El consentimiento deberá reflejar la presuntavoluntad del sujeto y podrá ser retirado en cualquiermomento sin perjuicio para éste.

2.o Cuando las condiciones del sujeto lo permitan,este deberá prestar además su consentimiento para par-ticipar en el ensayo, después de haber recibido todala información pertinente adaptada a su nivel de enten-dimiento. En este caso, el investigador deberá tener encuenta la voluntad de la persona incapaz de retirarsedel ensayo.

4. Cuando el ensayo clínico tenga un interés espe-cífico para la población en la que se realiza la inves-tigación y lo justifiquen razones de necesidad en la admi-nistración del medicamento en investigación, podrásometerse a un sujeto a un ensayo clínico sin obtenerel consentimiento previo en los siguientes casos:

a) Si existe un riesgo inmediato grave para la inte-gridad física o psíquica del sujeto, se carece de unaalternativa terapéutica apropiada en la práctica clínica

y no es posible obtener su consentimiento o el de surepresentante legal. En este caso, siempre que las cir-cunstancias lo permitan, se consultará previamente alas personas vinculadas a él por razones familiares ode hecho.

b) Si el sujeto no es capaz para tomar decisionesdebido a su estado físico o psíquico y carece de repre-sentante legal. En este caso, el consentimiento lo pres-tarán las personas vinculadas a él por razones familiareso de hecho.

En ambos casos, esta eventualidad y la forma en quese procederá debe hallarse prevista en la documentacióndel ensayo aprobada por el Comité Ético de InvestigaciónClínica, y el sujeto o su representante legal será infor-mado en cuanto sea posible y deberá otorgar su con-sentimiento para continuar en el ensayo si procediera.

5. El sujeto participante en un ensayo clínico, o surepresentante legal, podrán revocar su consentimientoen cualquier momento, sin expresión de causa y sin quepor ello se derive para el sujeto participante responsa-bilidad ni perjuicio alguno.

Artículo 8. Del seguro u otra garantía financiera de lossujetos del ensayo.

1. Sólo podrá realizarse un ensayo clínico con medi-camentos en investigación si, previamente, se ha con-certado un seguro u otra garantía financiceraque cubralos daños y perjuicios que como consecuencia del ensayopuedan resultar para la persona en que hubiera de rea-lizarse, salvo que el ensayo se refiera únicamente a medi-camentos autorizados en España, su utilización en elensayo se ajuste a las condiciones de uso autorizadasy el Comité Ético de Investigación Clínica considere quelas intervenciones a las que serán sometidos los sujetospor su participación en el ensayo suponen un riesgoequivalente o inferior al que correspondería a su atenciónen la práctica clínica habitual.

2. El promotor del ensayo es el responsable de lacontratación de dicho seguro de responsabilidad o dela garantía financiera y éstos cubrirán las responsabi-lidades del promotor, del investigador principal y suscolaboradores, y del hospital o centro donde se llevea cabo el ensayo clínico.

3. En el supuesto previsto al final del apartado 1de este artículo, cuando no se concierte seguro u otragarantía financiera o, por cualquier circunstancia, el segu-ro o la garantía financiera concertados no cubran ente-ramente los daños, el promotor del ensayo clínico, elinvestigador principal y el hospital o centro donde serealice el ensayo serán responsables solidariamente, sinnecesidad de que medie culpa, del daño que en su saludsufra el sujeto sometido al ensayo clínico, así como delos perjuicios económicos que se deriven, incumbién-doles la carga de la prueba de que no son consecuenciadel ensayo clínico o de las medidas terapéuticas o diag-nósticas que se adopten durante su realización. Ni laautorización administrativa, ni el dictamen favorable delComité Ético de Investigación Clínica eximirán de res-ponsabilidad al promotor del ensayo clínico, al inves-tigador principal y sus colaboradores o al hospital o cen-tro donde se realice el ensayo clínico en estas circuns-tancias.

4. Se presume, salvo prueba en contrario, que losdaños que afecten a la salud del sujeto del ensayo duran-te su realización y en el año siguiente a la terminacióndel tratamiento se han producido como consecuenciadel ensayo. Sin embargo, una vez concluido el año, elsujeto del ensayo esta obligado a probar el nexo entreel ensayo y el daño producido.

5. A los efectos del régimen de responsabilidad pre-visto en este artículo, serán objeto de resarcimiento


todos los gastos derivados del menoscabo en la saludo estado físico del sujeto sometido al ensayo clínico,así como los perjuicios económicos que se deriven direc-tamente de dicho menoscabo, siempre que éste no seainherente a la patología objeto de estudio, o se incluyadentro de las reacciones adversas propias de la medi-cación prescrita para dicha patología, así como la evo-lución propia de su enfermedad como consecuencia dela ineficacia del tratamiento.

6. El importe mínimo que en concepto de respon-sabilidad estará garantizado será de 250.000 euros porsujeto sometido a ensayo clínico, como indemnizacióna tanto alzado. En caso de que la indemnización se fijecomo renta anual constante o creciente, el límite dela cobertura del seguro o de la garantía financiera seráde al menos 25.000 euros anuales por cada sujeto some-tido al ensayo clínico, pudiéndose establecer como capi-tal asegurado máximo o como importe máximo de lagarantía financiera un sublímite por ensayo clínico y añode 2.500.000 euros.

Se autoriza al Ministerio de Sanidad y Consumo pararevisar los límites anteriormente establecidos.

7. Cuando el promotor e investigador principal seanla misma persona y el ensayo clínico se realice en uncentro sanitario dependiente de una Administraciónpública, ésta podrá adoptar las medidas que considereoportunas para facilitar la garantía de los riesgos espe-cíficos derivados del ensayo en los términos señaladosen los apartados anteriores, con el objeto de fomentarla investigación.

CAPÍTULO III

De los Comités Éticos de Investigación Clínica

Artículo 9. Del Centro Coordinador de los Comités Éti-cos de Investigación Clínica.

1. Con el objeto de facilitar el dictamen único secreará el Centro Coordinador de Comités Éticos de Inves-tigación Clínica. Dicha organización se constituye comola unidad técnica operativa que tiene como objetivo faci-litar que los Comité Ético de Investigación Clínica acre-ditados por las comunidades autónomas puedan com-partir estándares de calidad y criterios de evaluaciónadecuados y homogéneos y favorecer la agilidad en elproceso de obtención del dictamen único.

2. El Centro Coordinador de Comités Éticos de Inves-tigación Clínica se adscribe al Ministerio de Sanidad yConsumo, a través de la Secretaría General de Sanidad.

3. El Centro Coordinador de Comités Éticos de Inves-tigación Clínica colaborará con las autoridades compe-tentes de las comunidades autónomas y rendirá cuentasde su actividad en el Consejo Interterritorial del SistemaNacional de Salud.

4. El Centro Coordinador de Comités Éticos de Inves-tigación Clínica desarrollará las siguientes actividades:

a) Facilitar el dictamen único en los ensayos mul-ticéntricos.

b) Coordinar con las comunidades autónomas eldesarrollo de un sistema informático de comunicaciónentre Comités Éticos de Investigación Clínica.

c) Gestionar la base de datos de ensayos clínicosde la red nacional de Comités Éticos de InvestigaciónClínica.

d) Promover criterios de evaluación comunes en losComités Éticos de Investigación Clínica.

e) Promover la formación de los miembros de losComités Éticos de Investigación Clínica.

f) Promover foros de debate entre Comités Éticosde Investigación Clínica.

g) Actuar como punto de contacto para proporcio-nar información sobre el funcionamiento de la red nacio-nal de Comités Éticos de Investigación Clínica.

h) Proporcionar asesoramiento a los Comités Éticosde Investigación Clínica en cuestiones de procedimiento.

i) Elaborar la memoria anual de actividades.

Artículo 10. Funciones de los Comités Éticos de Inves-tigación Clínica.

Los Comités Éticos de Investigación Clínica desem-peñarán las siguientes funciones:

a) Evaluar los aspectos metodológicos, éticos y lega-les de los ensayos clínicos que les sean remitidos, deconformidad con lo establecido en la sección 2.a delcapítulo IV.

b) Evaluar las modificaciones relevantes de los ensa-yos clínicos autorizados.

c) Realizar un seguimiento del ensayo, desde su ini-cio hasta la recepción del informe final.

Artículo 11. Acreditación de los Comités Éticos deInvestigación Clínica.

Los Comités Éticos de Investigación Clínica seránacreditados por la autoridad sanitaria competente encada comunidad autónoma, quien determinará el ámbitogeográfico e institucional de cada comité. Dicha acre-ditación deberá ser renovada periódicamente por dichaautoridad sanitaria según los procedimientos y plazosque ésta determine. Tanto la acreditación inicial comosus renovaciones deberán ser notificadas a la AgenciaEspañola de Medicamentos y Productos Sanitarios y alCentro Coordinador de Comités Éticos de InvestigaciónClínica.

Artículo 12. Composición de los Comités Éticos deInvestigación Clínica.

1. El Comité Ético de Investigación Clínica deberáestar constituido por al menos nueve miembros, demanera que se asegure la independencia de sus deci-siones, así como su competencia y experiencia en rela-ción con los aspectos metodológicos, éticos y legalesde la investigación, la farmacología y la práctica clínicaasistencial en medicina hospitalaria y extrahospitalaria.

2. Entre los miembros del citado comité figuraránmédicos, uno de los cuales será farmacólogo clínico;un farmacéutico de hospital, y un Diplomado universi-tario en Enfermería.

Al menos un miembro deberá ser independiente delos centros en los que se lleven a cabo proyectos deinvestigación que requieran la evaluación ética por partedel comité.

Al menos dos miembros deben ser ajenos a las pro-fesiones sanitarias, uno de los cuales deberá ser Licen-ciado en Derecho.

3. Se garantizará un sistema de renovación demiembros que permita nuevas incorporaciones de formaregular, a la vez que se mantiene la experiencia delcomité.

4. Tal como establece el artículo 4 de la Ley25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, la per-tenencia a un Comité Ético de Investigación Clínica seráincompatible con cualquier clase de intereses derivadosde la fabricación y venta de medicamentos y productossanitarios.

Artículo 13. Requisitos mínimos respecto a los mediose infraestructura de los Comités Éticos de Investiga-ción Clínica.

Las autoridades sanitarias de las comunidades autó-nomas correspondientes asegurarán que cada Comité


Ético de Investigación Clínica acreditado cuente al menoscon los siguientes medios:

a) Instalaciones específicas que permitan la reali-zación de su trabajo, en condiciones que garanticen laconfidencialidad. Deberán disponer de un espacio apro-piado para la secretaría del comité, para la realizaciónde las reuniones y para el manejo y archivo de docu-mentos confidenciales.

b) Equipamiento informático con capacidad sufi-ciente para manejar toda la información generada porel comité y disponibilidad de un sistema rápido de trans-misión de información.

c) Personal administrativo y técnico que permita alcomité poder ejercer de manera apropiada sus funciones.

Artículo 14. Normas generales de funcionamiento delos Comités Éticos de Investigación Clínica.

1. Ni el Comité Ético de Investigación Clínica ni nin-guno de sus miembros podrán percibir directa ni indi-rectamente remuneración alguna por parte del promotordel ensayo.

2. Los Comités Éticos de Investigación Clínica debe-rán elaborar y seguir para su funcionamiento unos pro-cedimientos normalizados de trabajo que como mínimose referirán a:

a) La composición y requisitos que deben cumplirsus miembros.

b) La periodicidad de las reuniones, que al menosdeberá ser mensual.

c) El procedimiento para convocar a sus miembros.d) Los aspectos administrativos, incluyendo la docu-

mentación que debe presentarse.e) Los casos en que se pueda realizar una revisión

rápida de la documentación correspondiente a un ensayoclínico y el procedimiento que debe seguirse en estoscasos.

f) La evaluación inicial de los protocolos y sistemade seguimiento de los ensayos.

g) Los mecanismos de toma de decisiones.h) La preparación y aprobación de las actas de las

reuniones.i) El archivo y conservación de la documentación

del comité y de la relacionada con los ensayos clínicosevaluados.

3. En los casos que exista Comisión de Investigacióno Comité de Ética Asistencial, deberá formar parte delcomité un miembro de cada una de ellas.

4. Cuando el Comité Ético de Investigación Clínicano reúna los conocimientos y experiencia necesariospara evaluar un determinado ensayo clínico recabará elasesoramiento de alguna persona experta no pertene-ciente al comité, que respetará el principio de confiden-cialidad. De esta manera:

a) Cuando el comité evalúe protocolos de investi-gación clínica con procedimientos quirúrgicos, técnicasdiagnósticas o productos sanitarios, contará con el ase-soramiento de al menos una persona experta en el pro-cedimiento o tecnología que se vaya a evaluar.

b) Cuando el comité evalúe ensayos clínicos quese refieran a menores o a sujetos incapacitados, contarácon el asesoramiento de al menos una persona con expe-riencia en el tratamiento de la población que se incluyaen el ensayo.

5. El investigador principal o los colaboradores deun ensayo clínico no podrán participar en la evaluación,ni en el dictamen de su propio protocolo, aun cuandosean miembros del comité.

6. Cada reunión del comité quedará recogida enel acta correspondiente, en la que se detallarán comomínimo los miembros asistentes, que para cada estudioevaluado se han ponderado los aspectos contempladosen este real decreto y la decisión adoptada sobre cadaensayo.

CAPÍTULO IV

De la intervención sobre los ensayos clínicoscon medicamentos

SECCIÓN 1.a DISPOSICIONES COMUNES

Artículo 15. Requisitos para la realización de ensayosclínicos.

Para la realización de ensayos clínicos con medica-mentos se precisará del previo dictamen favorable delComité Ético de Investigación Clínica correspondiente,de la conformidad de la dirección de cada uno de loscentros donde el ensayo vaya a realizarse y de la auto-rización de la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios.

El dictamen y la autorización citados en el párrafoanterior podrán solicitarse de forma simultánea o no,según las preferencias del promotor.

SECCIÓN 2.a DEL DICTAMEN DE LOS COMITÉS ÉTICOSDE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Artículo 16. Iniciación del procedimiento.

1. El promotor deberá solicitar por escrito el dic-tamen del Comité Ético de Investigación Clínica, deacuerdo con las instrucciones para la realización de ensa-yos clínicos en España o, en su caso, las directrices dela Comisión Europea, que publicará el Ministerio de Sani-dad y Consumo.

2. La solicitud deberá acompañarse de la siguientedocumentación:

a) El protocolo.b) El manual del investigador.c) Los documentos referentes al consentimiento

informado, incluyendo la hoja de información para elsujeto de ensayo.

d) Los documentos sobre la idoneidad del investi-gador y sus colaboradores.

e) Los documentos sobre la idoneidad de las ins-talaciones.

f) Las cantidades y el modo en que los investiga-dores y sujetos puedan ser, en su caso, remuneradoso indemnizados por su participación en el ensayo clínico,así como los elementos pertinentes de todo contratoprevisto entre el promotor y el centro.

g) Una copia de la póliza del seguro o del justificantede la garantía financiera del ensayo clínico o un cer-tificado de ésta, cuando proceda.

h) En los casos previstos en el artículo 8.3 de ausen-cia de seguro o de seguro con cobertura parcial, deberáacompañarse documento firmado de asunción de res-ponsabilidad en caso de daños producidos como con-secuencia del ensayo.

i) Los procedimientos y material utilizado para elreclutamiento de los sujetos del ensayo.

j) El compromiso de los investigadores que está pre-visto que participen en el ensayo.

Artículo 17. Criterios de evaluación para la emisión deldictamen.

1. El Comité Ético de Investigación Clínica corres-pondiente evaluará el protocolo, el manual del inves-


tigador y el resto de la documentación que acompañea la solicitud y emitirá su dictamen tomando en con-sideración, en particular, las siguientes cuestiones:

a) La pertinencia del ensayo clínico, teniendo encuenta el conocimiento disponible.

b) La pertinencia de su diseño para obtener con-clusiones fundamentadas con el número adecuado desujetos en relación con el objetivo del estudio.

c) Los criterios de selección y retirada de los sujetosdel ensayo, así como la selección equitativa de la mues-tra.

d) La justificación de los riesgos e inconvenientesprevisibles en relación con los beneficios esperables paralos sujetos del ensayo, para otros pacientes y parala comunidad, teniendo en cuenta el principio de pro-tección de los sujetos del ensayo desarrollado en el ar-tículo 3.

e) La justificación del grupo control (ya sea placeboo un tratamiento activo).

f) Las previsiones para el seguimiento del ensayo.g) La idoneidad del investigador y de sus colabo-

radores.h) La idoneidad de las instalaciones.i) La idoneidad de la información escrita para los

sujetos del ensayo y el procedimiento de obtención delconsentimiento informado, y la justificación de la inves-tigación en personas incapaces de dar su consentimientoinformado.

j) El seguro o la garantía financiera previstos parael ensayo.

k) Las cantidades y, en su caso, previsiones de remu-neración o compensación para los investigadores y suje-tos del ensayo y los aspectos relevantes de cualquieracuerdo entre el promotor y el centro, que han de constaren el contrato previsto en el artículo 30.

l) El plan previsto para el reclutamiento de los suje-tos.

2. Las cuestiones indicadas en los párrafos g), h)y k) del apartado anterior deberán ser evaluadas paracada uno de los centros implicados en el ensayo clínico.

Artículo 18. Procedimiento para la emisión del dicta-men en ensayos unicéntricos.

1. En el caso de los ensayos clínicos unicéntricos,la solicitud se presentará ante el Comité Ético de Inves-tigación Clínica correspondiente. Éste, en el plazo de10 días naturales, verificará que la solicitud reúne losrequisitos previstos en el artículo 16 y, sin perjuicio desu subsanación cuando proceda, comunicará al promo-tor la admisión a trámite de la solicitud con indicacióndel calendario de evaluación o, en su caso, su inadmisióna trámite.

2. El Comité Ético de Investigación Clínica dispondráde un plazo máximo de 60 días naturales, a contar desdela notificación de la admisión a trámite de la solicitud,para comunicar su dictamen motivado al promotor ya la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios.

3. Durante el periodo establecido en el apartadoanterior, el comité podrá solicitar una sola vez informa-ción complementaria al promotor; en tal caso se sus-penderá el cómputo del plazo de evaluación hasta quese reciba la información solicitada.

4. En el caso de ensayos clínicos que se refierana medicamentos de terapia génica, de terapia celularsomática o que contengan organismos modificadosgenéticamente, el plazo establecido en el apartado 2será de 90 días naturales. Dicho plazo podrá prorrogarse

por otros 90 días cuando se recabe dictamen de uncomité de expertos.

5. En el caso de ensayos clínicos que se refierana terapia celular xenogénica, no existirá ninguna limi-tación de plazo para la emisión del dictamen motivado.

Artículo 19. Dictamen único en ensayos clínicos mul-ticéntricos.

1. En los ensayos clínicos en los que participen doso más centros ubicados en España, se emitirá un únicodictamen con independencia del número de Comités Éti-cos de Investigación Clínica implicados.

El dictamen único se adoptará de conformidad conel procedimiento previsto en los apartados siguientes.

2. El promotor presentará la solicitud de evaluacióndel ensayo ante el Comité Ético de Investigación Clínicaque actuará como comité de referencia y que se res-ponsabilizará de la emisión del dictamen único y al restode los Comités Éticos de Investigación Clínica implicados.

3. El Comité Ético de Investigación Clínica de refe-rencia, en el plazo máximo de 10 días naturales, verificaráque la solicitud reúne los requisitos previstos en el artí-culo 16 y, sin perjuicio de su subsanación cuando pro-ceda, comunicará al promotor y a los Comité Ético deInvestigación Clínica implicados en el ensayo la admisióna trámite de la solicitud con indicación del calendariode evaluación o, en su caso, su inadmisión a trámite.

4. El Comité Ético de Investigación Clínica de refe-rencia dispondrá de un plazo máximo de 60 días natu-rales, a contar desde la notificación de la admisión atrámite al promotor para comunicar su dictamen moti-vado al promotor, a la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios y a los demás comitésimplicados en el ensayo.

Cada comité implicado remitirá con tiempo suficienteal comité de referencia un informe sobre los aspectoslocales del ensayo, así como sobre cualquier otro aspectodel ensayo que considere relevante.

5. Durante el periodo establecido en el apartadoanterior, el Comité Ético de Investigación Clínica de refe-rencia podrá solicitar una sola vez información comple-mentaria al promotor; en tal caso se suspenderá el cóm-puto del plazo de evaluación hasta que se reciba la infor-mación solicitada. Dicha información se presentará tam-bién a los demás comités implicados.

6. Los informes de los demás comités implicadosdeberán ser tenidos en cuenta por el Comité Ético deInvestigación Clínica de referencia para la emisión deldictamen único, que habrá de ser motivado, especial-mente, en caso de discrepar de la opinión de otro comitésobre cualquier aspecto del ensayo, pero sólo vincularánal comité de referencia respecto a los aspectos locales.

7. En el caso de ensayos clínicos que se refierana medicamentos de terapia génica, de terapia celularsomática o que contengan organismos modificadosgenéticamente, el plazo establecido en el apartado 4será de 90 días naturales. Dicho plazo podrá prorrogarsepor otros 90 días cuando se recabe dictamen de uncomité de expertos.

8. En el caso de ensayos clínicos que se refierana terapia celular xenogénica, no existirá ninguna limi-tación de plazo para la emisión del dictamen motivado.

SECCIÓN 3.a DE LA AUTORIZACIÓN DE LA AGENCIA ESPAÑOLA DEMEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Artículo 20. Iniciación del procedimiento.

1. La autorización del ensayo clínico deberá soli-citarse mediante escrito del promotor dirigido al Director


de la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios, de acuerdo con las instrucciones para la rea-lización de ensayos clínicos en España o, en su caso,las directrices de la Comisión Europea, que publicaráel Ministerio de Sanidad y Consumo.

2. La solicitud deberá acompañarse de la siguientedocumentación:

a) Protocolo del ensayo.b) Manual del investigador.c) Hoja de información para los sujetos del ensayo.d) Expediente del medicamento en investigación,

cuando proceda.e) Acreditación del pago de la tasa prevista en el

artículo 117.1, grupo V, epígrafe 5.2, de la Ley 25/1990,de 20 de diciembre, del Medicamento.

3. Además, será necesaria la calificación como pro-ducto en fase de investigación clínica para aquellos medi-camentos en investigación que se definan en las ins-trucciones para la realización de ensayos clínicos enEspaña o, en su caso, las directrices de la Comisión Euro-pea, que publicará el Ministerio de Sanidad y Consumo.Para la calificación del medicamento como producto enfase de investigación clínica, a los efectos previstos enel artículo 24, se deberá aportar la siguiente documen-tación:

a) Formulario de solicitud.b) Expediente del medicamento en investigación.c) Acreditación del pago de la tasa prevista en el

artículo 117.1, grupo V, epígrafe 5.1, de la Ley 25/1990,de 20 de diciembre, del Medicamento.

Artículo 21. Validación de la solicitud.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios, en el plazo de 10 días naturales, veri-ficará que la solicitud reúne los requisitos previstos enel artículo anterior, y notificará al solicitante la admisióna trámite de la solicitud con indicación del procedimientoaplicable, así como del plazo para la notificación de laresolución.

2. En el caso de que la solicitud no reúna los requi-sitos establecidos en el apartado anterior, se requeriráal solicitante para que subsane las deficiencias en elplazo máximo de 10 días, con indicación de que, si asíno lo hiciera, se archivará la solicitud previa resoluciónque se dictará en los términos establecidos en el artículo42 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de RégimenJurídico para las Administraciones Públicas y del Pro-cedimiento Administrativo Común.

3. En el plazo de 10 días naturales, a contar desdela presentación de la documentación requerida, se noti-ficará al solicitante la admisión a trámite de su solicituden los términos previstos en el apartado 1 de este artículoo, en su caso, su inadmisión a trámite.

Artículo 22. Procedimiento ordinario.

1. La autorización se entenderá otorgada si en elplazo de 60 días naturales, a contar desde la notificaciónde la admisión a trámite de la solicitud, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios no comu-nica objeciones motivadas al solicitante siempre y cuan-do se haya notificado de forma previa a la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios el dicta-men favorable del Comité Ético de Investigación Clínicay la conformidad de la dirección de los centros parti-cipantes en el ensayo.

2. En el caso de que se comuniquen objecionesmotivadas, el solicitante dispondrá del plazo de 15 díasnaturales para modificar su solicitud de acuerdo con las

objeciones planteadas o, en caso de discrepancia condichas objeciones, efectuar las alegaciones y presentarlos documentos que estime pertinentes en apoyo desu solicitud.

Transcurrido el plazo establecido en el párrafo ante-rior sin que el solicitante haya modificado la solicitudo presentado alegaciones, se le entenderá desistido desu solicitud.

3. A la vista de la modificación propuesta por elsolicitante o, en su caso, de sus alegaciones, la AgenciaEspañola de Medicamentos y Productos Sanitarios emi-tirá resolución expresa, autorizando o denegando el ensa-yo, que deberá ser notificada al solicitante en el plazode 15 días a contar desde la entrada en su registrogeneral del escrito de modificación o alegaciones.

4. La autorización del ensayo clínico se entenderásin perjuicio de la aplicación, cuando proceda, de la legis-lación vigente sobre la utilización confinada de organis-mos modificados genéticamente, y la liberación inten-cional en el medio ambiente de organismos modificadosgenéticamente.

Artículo 23. Procedimientos especiales.

1. Sin perjuicio de lo previsto en al artículo anterior,no podrá iniciarse un ensayo clínico sin la previa auto-rización por escrito de la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios en los siguientes casos:

a) Ensayos clínicos en los que la Agencia Españolade Medicamentos y Productos Sanitarios haya comu-nicado objeciones al promotor dentro del plazo esta-blecido en el apartado 1 del artículo anterior.

b) Ensayos clínicos con medicamentos que requie-ren la calificación de producto en fase de investigaciónclínica.

c) Ensayos clínicos con medicamentos de terapiagénica, terapia celular somática (incluidos los de terapiacelular xenogénica), así como todos los medicamentosque contengan organismos modificados genéticamente.

2. En los casos previstos en el apartado anterior,la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios emitirá resolución expresa que autorice o deniegueel ensayo clínico, de conformidad con el procedimientoy los plazos previstos en el artículo 22, con las parti-cularidades que se establecen en los apartados 3 y 4siguientes.

Una vez transcurrido el plazo correspondiente sin quese notifique al interesado la resolución, se podrá enten-der desestimada la solicitud.

3. En los ensayos clínicos con medicamentos deterapia génica, terapia celular somática (excluidos losde terapia celular xenogénica), así como todos los medi-camentos que contengan organismos modificados gené-ticamente, el plazo máximo para autorizar expresamenteel ensayo clínico será de 90 días naturales. Dicho plazose ampliará en 90 días naturales cuando resulte pre-ceptivo recabar algún informe de acuerdo con la nor-mativa vigente.

4. En los ensayos clínicos con medicamentos deterapia celular xenogénica, la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios no tendrá limite tem-poral para la comunicación de objeciones ni para la auto-rización o denegación del ensayo.

Artículo 24. Productos en fase de investigación clínica.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios, cuando autorice un ensayo clínico conun medicamento en investigación, hará constar en laautorización del ensayo la calificación de dicho medi-


camento como producto en fase de investigación clínica,en los casos que proceda.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios mantendrá un registro actualizado delos medicamentos en investigación calificados como pro-ductos en fase de investigación clínica, en el que seenumerarán las indicaciones concretas que pueden serobjeto de investigación clínica, así como las limitaciones,plazos, condiciones y garantías que, en su caso, se esta-blezcan.

3. Para la autorización de posteriores ensayos clí-nicos con un medicamento en investigación previamentecalificado como producto en fase de investigación clínicadeberá actualizarse, cuando resulte necesario, la docu-mentación citada en el artículo 20.3 conforme a las ins-trucciones para la realización de ensayos clínicos enEspaña o, en su caso, las directrices de la Comisión Euro-pea, que publicará el Ministerio de Sanidad y Consumo.

Las solicitudes que se acojan a lo dispuesto en elpárrafo anterior harán referencia a dichas circunstancias.

Artículo 25. Modificación de las condiciones de auto-rización de ensayos clínicos.

1. Cualquier modificación en las condiciones auto-rizadas para un ensayo clínico que se considere relevanteno podrá llevarse a efecto sin el previo dictamen favo-rable del Comité Ético de Investigación Clínica corres-pondiente y la autorización de la Agencia Española deMedicamentos y Productos Sanitarios.

Sin perjuicio de lo anterior, si la modificación se refiereexclusivamente a documentos específicos que deben serevaluados por el Comité Ético de Investigación Clínica,únicamente se requerirá el dictamen favorable de dichocomité para su aplicación. Por el contrario, si la modi-ficación se refiere a la documentación que deba ser eva-luada únicamente por la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios, solamente se requerirála autorización de ésta.

Si se dieran circunstancias que pudieran poner enpeligro la seguridad de los sujetos, el promotor y el inves-tigador adoptarán las medidas urgentes oportunas paraproteger a los sujetos de cualquier riesgo inmediato. Elpromotor informará lo antes posible tanto a la AgenciaEspañola de Medicamentos y Productos Sanitarios comoa los Comités Éticos de Investigación Clínica implicadosen el ensayo de dichas circunstancias y de las medidasadoptadas.

2. Se consideran modificaciones relevantes aquellasque se detallen en las instrucciones para la realizaciónde ensayos clínicos en España o, en su caso, las direc-trices de la Comisión Europea, que publicará el Ministeriode Sanidad y Consumo.

3. La solicitud deberá presentarse por escrito, fecha-da y firmada por el promotor e investigador, ante la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitariosy ante los Comités Éticos de Investigación Clínica corres-pondientes. La solicitud se adecuará a lo establecidoen las instrucciones para la realización de ensayos clí-nicos en España o, en su caso, las directrices de la Comi-sión Europea, que publicará el Ministerio de Sanidady Consumo.

4. El dictamen previo se adoptará conforme al pro-cedimiento establecido en los artículos 18 y 19. Noobstante:

a) El Comité Ético de Investigación Clínica corres-pondiente dispondrá de un plazo máximo de 35 díasnaturales, a contar desde la notificación de la admisióna trámite de la solicitud, para comunicar su dictamenmotivado al promotor, al Centro Coordinador de ComitésÉticos de Investigación Clínica, a la Agencia Españolade Medicamentos y Productos Sanitarios y, en el caso

de ensayos multicéntricos, a los Comités Éticos de Inves-tigación Clínica implicados.

b) En los ensayos multicéntricos, el informe de losComités Éticos de Investigación Clínica implicados dis-tintos del comité de referencia sólo resultará preceptivocuando la modificación suponga la incorporación de nue-vos centros o investigadores principales al ensayo, y sóloserá vinculante en los aspectos locales del ensayo. Sóloserá necesario el informe del comité ético correspon-diente al centro o investigador que se incorpore.

5. La autorización de la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios se adoptará conformeal procedimiento establecido en los artículos 21, 22 y23. No obstante, la autorización se entenderá otorgadasi en el plazo de 35 días naturales, a contar desde lanotificación de la admisión a trámite de la solicitud, laAgencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios no comunica objeciones motivadas al solicitante.

6. En caso de modificaciones en ensayos clínicoscon medicamentos de terapia génica, de terapia celularsomática (incluidos los de terapia celular xenogénica),así como todos los medicamentos que contengan orga-nismos modificados genéticamente, los plazos para suautorización podrán ser ampliados, notificando al pro-motor el nuevo plazo.

Artículo 26. Suspensión y revocación de la autorizacióndel ensayo clínico.

1. La autorización del ensayo clínico se suspenderáo revocará, de oficio o a petición justificada del promotor,mediante resolución de la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios en los siguientessupuestos:

a) Si se viola la ley.b) Si se alteran las condiciones de su autorización.c) Si no se cumplen los principios éticos recogidos

en el artículo 60 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre,del Medicamento.

d) Para proteger a los sujetos del ensayo.e) En defensa de la salud pública.

2. La resolución por la que se suspenda o revoquela autorización del ensayo se adoptará previa instruccióndel oportuno procedimiento, con audiencia al interesadoque deberá pronunciarse en el plazo de siete días a con-tar desde la notificación del inicio del procedimiento.

Una vez adoptada la resolución citada en el párrafoanterior, la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios notificará la decisión adoptada, conexpresa indicación de los motivos, a los Comités Éticosde Investigación Clínica participantes, a la Comisión Euro-pea, a la Agencia Europea para la Evaluación de Medi-camentos, a las autoridades sanitarias de las comuni-dades autónomas y a las autoridades sanitarias de losdemás Estados miembros.

3. Las autoridades sanitarias de las comunidadesautónomas, por propia iniciativa o a propuesta del Comi-té Ético de Investigación Clínica correspondiente, podránresolver la suspensión cautelar del ensayo clínico en loscasos previstos en el apartado 1, y lo notificarán deinmediato a la Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios, la cual, conforme a lo establecidoen el apartado 2, resolverá la suspensión o revocaciónde la autorización del ensayo o, en su caso, el levan-tamiento de la medida cautelar.

Artículo 27. Informe final del ensayo clínico.

1. Una vez finalizada la realización del ensayo clí-nico, en el plazo de 90 días, el promotor notificará a


la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios y a los comités éticos implicados el final del ensayo.

2. En caso de terminación anticipada, en el plazode 15 días el promotor remitirá a la Agencia Españolade Medicamentos y Productos Sanitarios y a los ComitésÉticos de Investigación Clínica implicados un informeque incluya los datos obtenidos hasta el momento desu conclusión anticipada, así como los motivos de ésta,y en su caso las medidas adoptadas en relación conlos sujetos participantes en el ensayo.

3. En el plazo de un año desde el final del ensayo,el promotor remitirá a la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios y a los Comités Éticosde Investigación Clínica implicados un resumen del infor-me final sobre los resultados del ensayo.

4. Cuando la duración del ensayo sea superior aun año, será necesario además que el promotor remitaun informe anual sobre la marcha del ensayo.

5. En todos los casos se seguirán las instruccionespara la realización de ensayos clínicos en España o, ensu caso, las directrices de la Comisión Europea, que publi-cará el Ministerio de Sanidad y Consumo.

CAPÍTULO V

Del uso compasivo

Artículo 28. Uso compasivo de medicamentos.

1. Se entiende por uso compasivo de medicamentosla utilización en pacientes aislados y al margen de unensayo clínico de medicamentos en investigación, inclui-das especialidades farmacéuticas para indicaciones ocondiciones de uso distintas de las autorizadas, cuandoel médico bajo su exclusiva responsabilidad considereindispensable su utilización.

2. Para utilizar un medicamento bajo las condicio-nes de uso compasivo se requerirá el consentimientoinformado del paciente o de su representante legal, uninforme clínico en el que el médico justifique la necesidadde dicho tratamiento, la conformidad del director delcentro donde se vaya a aplicar el tratamiento y la auto-rización de la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios.

3. El médico responsable comunicará a la AgenciaEspañola de Medicamentos y Productos Sanitarios losresultados del tratamiento, así como las sospechas dereacciones adversas que puedan ser debidas a éste.

Artículo 29. Continuación del tratamiento tras la fina-lización del ensayo.

Una vez finalizado el ensayo, toda continuación enla administración del medicamento en investigación, entanto no se autorice el medicamento para esas condi-ciones de uso, se regirá por las normas establecidaspara el uso compasivo en el artículo anterior.

CAPÍTULO VI

Aspectos económicos

Artículo 30. Aspectos económicos del ensayo clínico.

1. Todos los aspectos económicos relacionados conel ensayo clínico quedarán reflejados en un contratoentre el promotor y cada uno de los centros donde sevaya a realizar el ensayo. Esta documentación se pondráa disposición del Comité Ético de Investigación Clínicacorrespondiente.

2. Las Administraciones sanitarias competentespara cada servicio de salud establecerán los requisitos

comunes y condiciones de financiación, así como elmodelo de contrato de conformidad con los principiosgenerales de coordinación que acuerde el Consejo Inter-territorial del Sistema Nacional de Salud.

3. En el contrato constará el presupuesto inicial delensayo, que especificará los costes indirectos que apli-cará el centro, así como los costes directos extraordi-narios, considerando como tales aquellos gastos ajenosa los que hubiera habido si el sujeto no hubiera par-ticipado en el ensayo, como análisis y exploraciones com-plementarias añadidas, cambios en la duración de laatención a los enfermos, reembolso por gastos a lospacientes, compra de aparatos y compensación para lossujetos del ensayo e investigadores. También constaránlos términos y plazos de los pagos, así como cualquierotra responsabilidad subsidiaria que contraigan las par-tes.

CAPÍTULO VII

Medicamentos en investigación

Artículo 31. Fabricación.

1. La fabricación de medicamentos no autorizadosen España para su utilización en el ámbito de un ensayoclínico únicamente podrá realizarse previa autorizaciónde la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios. Esta autorización estará vigente durante eltiempo de realización del ensayo clínico en el que seutilicen.

2. El fabricante de un medicamento en investigaciónha de estar autorizado para el ejercicio de su actividadde acuerdo con lo establecido en el Real Decreto1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrollay regula el régimen de autorización de los laboratoriosfarmacéuticos e importadores de medicamentos y lagarantía de calidad de su fabricación industrial.

3. En el caso de que alguna de las fases de la fabri-cación, como el acondicionamiento final, se realicen enun servicio de farmacia hospitalario, dicho servicio que-dará excluido de la autorización contemplada en el apar-tado 2.

4. En todas las fases de la fabricación de un medi-camento en investigación se han de seguir las normasde correcta fabricación de medicamentos en la UniónEuropea, incluido su anexo 13, publicadas por el Minis-terio de Sanidad y Consumo.

Artículo 32. Importación.

1. La importación de medicamentos en investiga-ción, para su utilización en el ámbito de un ensayo clínico,únicamente podrá realizarse previa autorización de laAgencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios.

2. El laboratorio farmacéutico importador garanti-zará que el medicamento ha sido elaborado por un fabri-cante debidamente autorizado en el país de origen yque cumple normas de correcta fabricación, al menosequivalentes a las establecidas por la Unión Europea,sin perjuicio de la responsabilidad del promotor esta-blecida en el artículo 35.

3. La solicitud de fabricación o importación de medi-camentos en investigación podrá solicitarse en unidadde acto con la solicitud de realización del ensayo clínicoal que estén destinados.

La fabricación o importación de medicamentos hemo-derivados, estupefacientes o psicótropos se regirán porsu normativa específica en la materia.


Artículo 33. Etiquetado.

El etiquetado de los medicamentos en investigacióndeberá figurar al menos en lengua española oficial delEstado y adecuarse a lo establecido en el anexo 13 delas de normas de correcta fabricación de medicamentosen la Unión Europea.

CAPÍTULO VIII

Normas de buena práctica clínica

Artículo 34. Normas de buena práctica clínica.

Todos los ensayos clínicos con medicamentos quese realicen en España deberán llevarse a cabo de acuerdocon las normas de buena práctica clínica publicadas porel Ministerio de Sanidad y Consumo, siempre que nose opongan a lo dispuesto en este real decreto.

Artículo 35. Promotor.

1. El promotor o su representante legal habrá deestar establecido en uno de los Estados miembros dela Unión Europea.

2. Corresponde al promotor firmar las solicitudesde dictamen y autorización dirigidas al Comité Ético deInvestigación Clínica y a la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios.

3. Son responsabilidades del promotor:

a) Establecer y mantener un sistema de garantíasy control de calidad, con procedimientos normalizadosde trabajo escritos, de forma que los ensayos sean rea-lizados y los datos generados, documentados y comu-nicados de acuerdo con el protocolo, las normas de bue-na práctica clínica y lo dispuesto en este real decreto.

b) Firmar, junto con el investigador que correspon-da, el protocolo y cualquiera de sus modificaciones.

c) Seleccionar al investigador más adecuado segúnsu cualificación y medios disponibles, y asegurarse deque éste llevará a cabo el estudio tal como está espe-cificado en el protocolo.

d) Proporcionar la información básica y clínica dis-ponible del producto en investigación y actualizarla alo largo del ensayo.

e) Solicitar el dictamen del Comité Ético de Inves-tigación Clínica y la autorización de la Agencia Españolade Medicamentos y Productos Sanitarios, así como sumi-nistrarles la información y recabar las autorizaciones queprocedan, sin perjuicio de la comunicación a las comu-nidades autónomas, en caso de modificación o violacióndel protocolo o interrupción del ensayo, y las razonespara ello.

f) Suministrar de forma gratuita los medicamentosen investigación, garantizar que se han cumplido las nor-mas de correcta fabricación y que las muestras estánadecuadamente envasadas y etiquetadas. También esresponsable de la conservación de muestras y sus pro-tocolos de fabricación y control, del registro de las mues-tras entregadas y de asegurarse que en el centro dondese realiza el ensayo existirá un procedimiento correctode manejo, conservación y uso de dichas muestras.

Excepcionalmente, se podrán acordar con el centrootras vías de suministro.

g) Designar el monitor que vigilará la marcha delensayo.

h) Comunicar a las autoridades sanitarias, a losinvestigadores y a los Comités Éticos de InvestigaciónClínica involucrados en el ensayo las sospechas de reac-ciones adversas graves e inesperadas de conformidadcon lo establecido en los artículos 43 a 46.

i) Proporcionar al investigador y al Comité Ético deInvestigación Clínica, de forma inmediata, cualquier infor-mación de importancia a la que tenga acceso duranteel ensayo.

j) Proporcionar compensación económica a los suje-tos en caso de lesión o muerte relacionadas con el ensa-yo. Proporcionar al investigador cobertura legal y eco-nómica en estos casos excepto cuando la lesión seaconsecuencia de negligencia o mala práctica del inves-tigador.

k) Acordar con el investigador las obligaciones encuanto al tratamiento de datos, elaboración de informesy publicación de resultados. En cualquier caso, el pro-motor es responsable de elaborar los informes finaleso parciales del ensayo y comunicarlos a quien corres-ponda.

l) El promotor dispondrá de un punto de contacto,donde los sujetos del ensayo puedan obtener mayorinformación sobre éste, que podrá delegar en el inves-tigador.

Artículo 36. Monitor.

Son responsabilidades del monitor:a) Trabajar de acuerdo con los procedimientos nor-

malizados de trabajo del promotor, visitar al investigadorantes, durante y después del ensayo para comprobarel cumplimiento del protocolo, garantizar que los datosson registrados de forma correcta y completa, así comoasegurarse de que se ha obtenido el consentimientoinformado de todos los sujetos antes de su inclusiónen el ensayo.

b) Cerciorarse de que los investigadores y el centrodonde se realizará la investigación son adecuados paraeste propósito durante el periodo de realización del ensa-yo.

c) Asegurarse de que tanto el investigador principalcomo sus colaboradores han sido informados adecua-damente y garantizar en todo momento una comuni-cación rápida entre investigador y promotor.

d) Verificar que el investigador cumple el protocoloy todas sus modificaciones aprobadas.

e) Comprobar que el almacenamiento, distribución,devolución y documentación de los medicamentos eninvestigación es seguro y adecuado.

f) Remitir al promotor informes de las visitas demonitorización y de todos los contactos relevantes conel investigador.

Artículo 37. Investigador.

1. El investigador dirige y se responsabiliza de larealización práctica del ensayo clínico en un centro, yfirma junto con el promotor la solicitud, corresponsa-bilizándose con él.

2. Solamente podrá actuar como investigador unmédico o persona que ejerza una profesión reconocidaen España para llevar a cabo las investigaciones en razónde su formación científica y de su experiencia en la aten-ción sanitaria requerida.

3. Son responsabilidades del investigador:a) Estar de acuerdo y firmar junto con el promotor

el protocolo del ensayo.b) Conocer a fondo las propiedades de los medi-

camentos en investigación.c) Garantizar que el consentimiento informado se

recoge de conformidad a lo establecido en este realdecreto.

d) Recoger, registrar y notificar los datos de formacorrecta y garantizar su veracidad.

e) Notificar inmediatamente los acontecimientosadversos graves o inesperados al promotor.


f) Garantizar que todas las personas implicadas res-petarán la confidencialidad de cualquier informaciónacerca de los sujetos del ensayo, así como la protecciónde sus datos de carácter personal.

g) Informar regularmente al Comité Ético de Inves-tigación Clínica de la marcha del ensayo.

h) Corresponsabilizarse con el promotor de la ela-boración del informe final del ensayo, dando su acuerdocon su firma.

Artículo 38. Publicaciones.

1. El promotor está obligado a publicar los resul-tados, tanto positivos como negativos, de los ensayosclínicos autorizados en revistas científicas y con menciónal Comité Ético de Investigación Clínica que aprobó elestudio.

2. Cuando se hagan públicos estudios y trabajosde investigación sobre medicamentos, dirigidos a lacomunidad científica, se harán constar los fondos obte-nidos por el autor por o para su realización y la fuentede financiación.

3. Se mantendrá en todo momento el anonimatode los sujetos participantes en el ensayo.

4. Los resultados o conclusiones de los ensayos clí-nicos se comunicarán preferentemente en publicacionescientíficas antes de ser divulgados al público no sanitario.No se darán a conocer de modo prematuro o sensa-cionalista tratamientos de eficacia todavía no determi-nada, ni se exagerará ésta.

5. La publicidad de medicamentos en investigaciónqueda terminantemente prohibida, tal como se estableceen la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medica-mento, el Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio,por el que se regula la publicidad de los medicamentos,el Real Decreto 1907/1996, de 2 de agosto, sobre publi-cidad y promoción comercial de productos, actividadeso servicios con pretendida finalidad sanitaria, y la Ley34/1988, de 11 de noviembre, General de Publicidad.

Artículo 39. Archivo de la documentación del ensayoclínico.

Los documentos que constituyen el archivo maestrode un ensayo clínico deberán conservarse durante eltiempo y conforme a las especificaciones establecidasen las Instrucciones para la realización de ensayos clí-nicos en España o, en su caso, las directrices de la Comi-sión Europea que publicará el Ministerio de sanidad yConsumo.

CAPÍTULO IX

Verificación del cumplimiento de las normas de buenapráctica clínica

Artículo 40. Inspecciones.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios y las autoridades sanitarias competen-tes de las comunidades autónomas, en el ámbito desus respectivas competencias, verificarán la aplicaciónde este real decreto, de las normas de buena prácticaclínica y de las normas de correcta fabricación en losensayos clínicos que se realicen en España, a travésde las correspondientes inspecciones.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios informará a la Agencia Europea deEvaluación de Medicamentos de las inspecciones efec-tuadas y de sus resultados.

Asimismo, será responsable de la introducción de losdatos relativos a inspecciones en la base de datos euro-

pea de ensayos clínicos EUDRACT, de acuerdo con loespecificado en las instrucciones para la realización deensayos clínicos en España o, en su caso, las directricesde la Comisión Europea, que publicará el Ministerio deSanidad y Consumo.

3. Las inspecciones serán llevadas a cabo por ins-pectores debidamente cualificados y designados paratal efecto en los lugares relacionados con la realizaciónde los ensayos clínicos y, entre otros, en el centro ocentros en los que se lleve a cabo el ensayo, el lugarde fabricación del medicamento en investigación, cual-quier laboratorio de análisis utilizado en el ensayo clínicoy/o en las instalaciones del promotor.

4. Tras la inspección se elaborará un informe quese pondrá a disposición de los inspeccionados. Tambiénse podrá poner a disposición del Comité Ético de Inves-tigación Clínica implicado, de las autoridades compe-tentes en España y demás Estados miembros de la UniónEuropea y de la Agencia Europea de Evaluación de Medi-camentos,

5. Corresponde a la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios recabar la colaboraciónde las autoridades competentes de otros Estados miem-bros de la Unión Europea y terceros Estados para lainspección del centro del ensayo, instalaciones del pro-motor o instalaciones del fabricante del medicamentoen investigación establecido fuera del territorio nacional.

CAPÍTULO X

Comunicaciones

Artículo 41. Bases de datos.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios se responsabilizará de la inclusión enla base de datos europea de ensayos clínicos EUDRACTde los datos relativos a los ensayos clínicos que se llevena cabo en el territorio nacional, de acuerdo con lo esta-blecido en las instrucciones para la realización de ensa-yos clínicos en España o, en su caso, las directrices dela Comisión Europea, que publicará el Ministerio de Sani-dad y Consumo.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios se responsabilizará de mantener actua-lizada su base de datos de los ensayos clínicos auto-rizados que se lleven a cabo en el territorio nacional.Las autoridades competentes de las comunidades autó-nomas tendrán acceso a los datos relativos a los ensayosque se realicen en su ámbito territorial.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios pondrá a disposición de los ciudadanosa través de su página web información referente al títulodel ensayo, promotor, centros implicados, patología ypoblación en estudio de los ensayos clínicos autorizados.

Se considerará que no existe oposición, por partedel promotor del ensayo, a la publicación de los datosantes indicados de los ensayos promovidos por él, siem-pre que no se haga indicación expresa en su contraen la solicitud de autorización del ensayo clínico dirigidaa la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios.

CAPÍTULO XI

De la vigilancia de la seguridad de los medicamentosen investigación

Artículo 42. Obligaciones de los investigadores en elregistro y comunicación de acontecimientos adver-sos.

1. El investigador comunicará inmediatamente alpromotor todos los acontecimientos adversos graves, sal-


vo cuando se trate de los señalados en el protocoloo en el manual del investigador como acontecimientosque no requieran comunicación inmediata. La comuni-cación inicial irá seguida de comunicaciones escritas por-menorizadas. En las comunicaciones iniciales y en lasde seguimiento se identificará a los sujetos del ensayomediante un número de código específico para cadauno de ellos.

2. Los acontecimientos adversos y/o los resultadosde laboratorio anómalos calificados en el protocolo comodeterminantes para las evaluaciones de seguridad secomunicarán al promotor con arreglo a los requisitosde comunicación y dentro de los periodos especificadosen el protocolo.

3. En caso de que se haya comunicado un falle-cimiento de un sujeto participante en un ensayo clínico,el investigador proporcionará al promotor y a los ComitésÉticos de Investigación Clínica implicados toda la infor-mación complementaria que le soliciten.

Artículo 43. Obligaciones del promotor en el registro,evaluación y comunicación de acontecimientos adver-sos.

1. El promotor mantendrá unos registros detalladosde todos los acontecimientos adversos que le sean comu-nicados por los investigadores. Estos registros se pre-sentarán a la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios cuando ésta así lo solicite.

2. El promotor tiene la obligación de evaluar de for-ma continua la seguridad de los medicamentos en inves-tigación utilizando toda la información a su alcance. Asi-mismo, debe comunicar sin tardanza a la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los órga-nos competentes de las comunidades autónomas dondese realice el ensayo clínico y a los Comités Éticos deInvestigación Clínica implicados cualquier informaciónimportante que afecte a la seguridad del medicamentoen investigación. Dicha comunicación se realizará segúnlos criterios que se especifican en los artículos siguientesy de acuerdo con los procedimientos establecidos enlas instrucciones para la realización de ensayos clínicosen España o, en su caso, directrices de la Comisión Euro-pea, que publicará el Ministerio de Sanidad y Consumo.

3. La comunicación de información de seguridaddel promotor a los investigadores seguirá lo especificadoen las normas de buena práctica clínica.

Artículo 44. Notificación expeditiva de casos individua-les de sospecha de reacción adversa a la AgenciaEspañola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

1. El promotor notificará a la Agencia Española deMedicamentos y Productos Sanitarios todas las sospe-chas de reacciones adversas graves y a la vez inespe-radas asociadas a los medicamentos en investigación,tanto si ocurren en España como en otros Estados, ytanto si han ocurrido en el ensayo clínico autorizadocomo en otros ensayos clínicos o en un contexto deuso diferente, siempre que dichos medicamentos no seencuentren comercializados en España. Para los produc-tos comercializados, incluyendo el medicamento utiliza-do como control o los medicamentos utilizados comoconcomitantes, la Agencia Española de Medicamentosy Productos Sanitarios emitirá unas directrices especí-ficas que tendrán en cuenta los requerimientos de far-macovigilancia al objeto de evitar posibles duplicacionesen la notificación.

2. El plazo máximo de notificación será de 15 díasnaturales a partir del momento en que el promotor hayatenido conocimiento de la sospecha de reacción adversa.Cuando la sospecha de reacción adversa grave e ines-

perada haya ocasionado la muerte del sujeto, o puestoen peligro su vida, el promotor informará a la AgenciaEspañola de Medicamentos y Productos Sanitarios enel plazo máximo de siete días naturales a partir delmomento en que el promotor tenga conocimiento delcaso. Dicha información deberá ser completada, en loposible, en los ocho días siguientes.

3. Cuando las sospechas de reacciones adversasgraves e inesperadas ocurran en un ensayo clínico dobleciego, se deberá desvelar el código de tratamiento deese paciente concreto a efectos de notificación. Siempreque sea posible, se mantendrá el carácter ciego parael investigador, y para las personas encargadas del aná-lisis e interpretación de los resultados, así como de laelaboración de las conclusiones del estudio. En aquelloscasos en que se considere que este sistema de noti-ficación pueda interferir con la validez del estudio, podráacordarse con la Agencia Española de Medicamentosy Productos Sanitarios un sistema de notificación espe-cífico.

4. Las sospechas de reacciones adversas atribuiblesa placebo no estarán sujetas a este sistema de noti-ficación individualizada.

5. Las notificaciones se realizarán preferiblementeutilizando el formato electrónico estándar europeo. Cuan-do esto no sea posible, debido a un motivo justificado,se utilizará el formulario de notificación en papel paralas notificaciones de sospechas de reacción adversa queocurran en España. Para las notificaciones de sospechasde reacción adversa que ocurran fuera de España, podráutilizarse un formulario estándar internacional. Las noti-ficaciones que ocurran en España, con independenciadel formato utilizado, tendrán que ser comunicadas enla lengua española oficial del Estado.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios mantendrá una red de proceso dedatos para registrar todas las sospechas de reaccionesadversas graves inesperadas de un medicamento eninvestigación de las cuales tenga conocimiento. Dichared permitirá, además de la recepción de comunicacio-nes electrónicas, el acceso en tiempo real de las comu-nidades autónomas y la comunicación electrónica a laAgencia Europea de Evaluación de Medicamentos delas sospechas de reacciones adversas graves inespera-das que hayan ocurrido en España.

Artículo 45. Notificación expeditiva de casos individua-les de sospecha de reacción adversa a los órganoscompetentes de las comunidades autónomas.

1. El promotor notificará a los órganos competentesde las comunidades autónomas en cuyo territorio se estérealizando el ensayo, de forma individual y en el plazomáximo de 15 días, todas las sospechas de reaccionesadversas que sean a la vez graves e inesperadas aso-ciadas al medicamento en investigación y que hayanocurrido en pacientes seleccionados en sus respectivosámbitos territoriales. Este plazo máximo será de sietedías cuando se trate de sospechas de reacciones adver-sas que produzcan la muerte o amenacen la vida. Paralos medicamentos comercializados, incluyendo el utili-zado como control o los utilizados como concomitantes,la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios emitirá unas directrices específicas que tendránen cuenta los requerimientos de farmacovigilancia alobjeto de evitar posibles duplicaciones en la notificación.

2. El promotor notificará cualquier otra informaciónsobre reacciones adversas graves e inesperadas asocia-das al medicamento en investigación cuando así lo dis-pongan las normativas específicas de las comunidadesautónomas y, en cualquier caso, si la información suponeun cambio importante en el perfil de seguridad del pro-ducto investigado.


3. Cuando el promotor realice la comunicación enformato electrónico no será precisa la notificación a lascomunidades autónomas, dado que dicha informaciónles será accesible en tiempo real a través de la red deproceso de datos.

Artículo 46. Notificación expeditiva de casos individua-les de sospecha de reacción adversa a los ComitésÉticos de Investigación Clínica.

1. El promotor notificará a los comités éticos impli-cados, de forma individual y en el plazo máximo de 15días, todas las sospechas de reacciones adversas quesean a la vez graves e inesperadas asociadas al medi-camento en investigación y que hayan ocurrido enpacientes seleccionados en sus respectivos ámbitos. Elplazo máximo será de siete días cuando se trate de sos-pechas de reacciones adversas que produzcan la muerteo amenacen la vida.

2. El promotor notificará cualquier otra informaciónsobre reacciones adversas graves e inesperadas asocia-das al medicamento de investigación cuando así lo dis-pongan los comités éticos implicados en el momentodel dictamen favorable del estudio y, en cualquier caso,si la información supone un cambio importante en elperfil de seguridad del producto investigado. Los comitéséticos implicados podrán establecer que esta informa-ción adicional le sea suministrada periódicamente deforma resumida. La Agencia Española de Medicamentosy Productos Sanitarios, en consonancia con las dispo-siciones europeas, publicará las correspondientes direc-trices para orientar a los promotores.

Artículo 47. Informes periódicos de seguridad.

1. Adicionalmente a la notificación expeditiva, lospromotores de ensayos clínicos prepararán un informeperiódico en el que se evalúe la seguridad del medi-camento en investigación teniendo en cuenta toda lainformación disponible.

2. El informe periódico de seguridad se presentaráa la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios, a los órganos competentes de las comuni-dades autónomas correspondientes y a los Comités Éti-cos de Investigación Clínica implicados, anualmente has-ta el final del ensayo y siempre que lo soliciten las auto-ridades sanitarias o los comités éticos implicados.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios determinará el formato del informeperiódico de seguridad teniendo en cuenta la normativaeuropea al respecto. El informe periódico de seguridadno sustituirá a la solicitud de modificaciones a los docu-mentos del ensayo, que seguirá su procedimiento espe-cífico.

4. Sin perjuicio de la periodicidad señalada para losinformes de seguridad, el promotor preparará un informede evaluación ad hoc siempre que exista un problemade seguridad relevante. Dicho informe se presentará sintardanza a la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios, a los órganos competentes de lascomunidades autónomas y a los Comités Éticos de Inves-tigación Clínica concernidos.

5. El informe periódico de seguridad podrá ser unaparte del informe anual y final correspondientes o bienser preparado de forma independiente.

CAPÍTULO XII

Infracciones

Artículo 48. Infracciones administrativas en materia deensayos clínicos.

Constituirán infracciones administrativas las previstasen el artículo 108 de la Ley 25/1990, de 20 de diciem-

bre, del Medicamento, y serán sancionadas de acuerdocon el artículo 109 de la misma ley.

Disposición adicional única. Ensayos clínicos con pro-ductos sanitarios.

Los ensayos clínicos con productos sanitarios se regi-rán por los principios recogidos en este real decreto enlo que les resulte de aplicación.

Disposición transitoria primera. Régimen transitorio.

Los procedimientos iniciados con anterioridad a laentrada en vigor de este real decreto se regirán porlo establecido en el Real Decreto 561/1993, de 16 deabril, por el que se establecen los requisitos para la rea-lización de ensayos clínicos con medicamentos.

Disposición transitoria segunda. Aplicación de este realdecreto al ámbito de los servicios sanitarios de lasFuerzas Armadas.

En tanto no se desarrollen las previsiones contenidasen la disposición adicional segunda de la Ley 25/1990,de 20 de diciembre, del Medicamento, en la aplicaciónde este real decreto al ámbito de los servicios sanitariosde las Fuerzas Armadas se observarán las siguientesnormas:

a) Corresponderá al Ministerio de Sanidad y Con-sumo la acreditación de los Comités Éticos de Inves-tigación Clínica.

b) El Ministerio de Defensa, a través de la InspecciónGeneral de Sanidad de la Defensa, ejercerá las com-petencias en materia de inspección, recepción de comu-nicaciones y notificaciones y las demás que este realdecreto atribuye a las comunidades autónomas.

Disposición derogatoria única. Derogación normativa.

Queda derogado el Real Decreto 561/1993, de 16de abril, por el que se establecen los requisitos parala realización de ensayos clínicos con medicamentos,sin perjuicio de lo dispuesto en la disposición transitoriaprimera, así como cualquier otra disposición de igualo inferior rango que se oponga a lo dispuesto en estereal decreto.

Disposición final primera. Título habilitante.

Este real decreto tiene carácter de legislación sobreproductos farmacéuticos a los efectos previstos en elartículo 149.1.16..a de la Constitución Española, y seadopta en desarrollo del título III de la Ley 25/1990,de 20 de diciembre, del Medicamento.

Disposición final segunda. Facultad de desarrollo.

Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo paradictar las disposiciones necesarias para el desarrollo deeste real decreto, conforme al avance de los conoci-mientos científicos y técnicos y de acuerdo con las orien-taciones de la Unión Europea.

Asimismo, se faculta al Ministro de Sanidad y Con-sumo para la adopción de las normas de buena prácticaclínica y las instrucciones para la realización de ensayosclínicos en España, de acuerdo con las directrices queadopte la Comisión Europea.

Disposición final tercera. Entrada en vigor.

El presente real decreto entrará en vigor el día 1de mayo de 2004.

Dado en Madrid, a 6 de febrero de 2004.JUAN CARLOS R.

La Ministra de Sanidad y Consumo,ANA MARÍA PASTOR JULIÁN

DECRETO 73/2009, DE 5 DE JUNIO DEL CONSELL DE LA GENERALIDAD VALENCIANA, POR EL QUE SE REGULA LA GESTION DE ENSAYOS CLINICOS Y ESTUDIOS POST-AUTORIZACION OBSERVACIONALES CON MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Estos Procedimientos Normalizados de Trabajo se han redactado de conformidad al Decreto 73/2009, y su normativa de desarrollo representada por la Resolución de 16/07/2009 de la Consellería de Sanitat, de regulación de los procedimientos, documentación y plazos a observar en la presentación y modificaciones en procesos relacionados con los ensayos clínicos y estudios post-autorización observacionales de medicamentos y productos sanitarios en la Comunidad Valenciana, así como la Resolución de 16/07/2009 de la Consellería de Sanitat, por el que se aprueba el modelo de contrato que a ha de suscribirse entre la gerencia del centro sanitario, el promotor y los investigadores, para la realización de un ensayo clínico o estudios post-autorización observacionales de medicamentos y productos sanitarios en las organizaciones de servicios de la Comunidad Valenciana.

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Num. 6031 / 09.06.2009 23225

Num. 6031 / 09.06.2009 23226

Num. 6031 / 09.06.2009 23227

Num. 6068 / 30.07.2009 29608

Num. 6068 / 30.07.2009 29609

ORDEN DE CONSELLERÍA 94/127 y CIRCULAR 1/1999

LEY 29/2006 DE 26 DE JULIO DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS.

28122 Jueves 27 julio 2006 BOE núm. 178

I. Disposiciones generales

JEFATURA DEL ESTADO13554 LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso

racional de los medicamentos y productos sanitarios.

JUAN CARLOS I

REY DE ESPAÑA

A todos los que la presente vieren y entendieren.Sabed: Que las Cortes Generales han aprobado y Yo

vengo en sancionar la siguiente ley.

EXPOSICIÓN DE MOTIVOS

I

La Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento pretendía, según se señala en su exposición de motivos, dotar a la sociedad española de un instrumento institucio-nal que le permitiera esperar confiadamente que los pro-blemas relativos a los medicamentos fueran abordados por cuantos agentes sociales se vieran involucrados en su manejo, (industria farmacéutica, profesionales sanitarios, poderes públicos y los propios ciudadanos), en la pers-pectiva del perfeccionamiento de la atención a la salud. Los quince años transcurridos desde la aprobación de la citada Ley permiten afirmar que se ha alcanzado en gran parte el objetivo pretendido consagrándose la prestación farmacéutica como una prestación universal.

La prestación farmacéutica comprende los medica-mentos y productos sanitarios y el conjunto de actuacio-nes encaminadas a que los pacientes los reciban y utilicen de forma adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis precisas según sus requerimientos individuales, durante el período de tiempo adecuado, con la informa-ción para su correcto uso y al menor coste posible.

Es necesario hacer una valoración positiva de lo que son y representan los medicamentos y los productos sani-tarios para el Sistema Nacional de Salud, por lo que la política farmacéutica desarrollada durante este periodo se ha orientado en la dirección de asegurar su disponibilidad para cubrir las necesidades de los pacientes. A lo largo de estos años se ha completado la descentralización sanitaria prevista en la Ley General de Sanidad de 1986 y así, desde comienzos del año 2002, todas las Comunidades Autóno-mas han asumido las funciones que venía desempeñando y los servicios que venía prestando el Instituto Nacional de Salud, lo que supone una descentralización completa de la asistencia sanitaria del Sistema Nacional de Salud, incluida la de la prestación farmacéutica.

En los últimos años el papel de los profesionales del sector ha sido fundamental en estos logros. El médico es una figura central en las estrategias de impulso de la cali-dad en la prestación farmacéutica dado el papel que se le atribuye en el cuidado de la salud del paciente y, por tanto, en la prevención y el diagnóstico de la enfermedad, así como en la prescripción, en su caso, de tratamiento con medicamentos. El trabajo que los farmacéuticos y otros profesionales sanitarios realizan en los procedi-mientos de atención farmacéutica también tiene una importancia esencial ya que asegura la accesibilidad al medicamento ofreciendo, en coordinación con el médico, consejo sanitario, seguimiento farmacoterapéutico y apoyo profesional a los pacientes.

El desafío actual es asegurar la calidad de la presta-ción en todo el Sistema Nacional de Salud en un marco descentralizado capaz de impulsar el uso racional de los medicamentos y en el que el objetivo central sea que todos los ciudadanos sigan teniendo acceso al medica-mento que necesiten, cuando y donde lo necesiten, en condiciones de efectividad y seguridad.

II

Durante estos años, la modificación de la configura-ción jurídica y la composición de las estructuras de la Unión Europea, obligada por los nuevos retos y necesida-des emergentes, ha afectado a la regulación, entre otros, del sector farmacéutico, obligando a nuestro país a revi-sar la normativa interna vigente. Por este motivo se incor-poran a través de esta Ley a nuestro ordenamiento jurí-dico la Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, que modifica la Direc-tiva 2001/83/CE, por la que se establece un código comu-nitario sobre medicamentos de uso humano, y la Direc-tiva 2004/28/CE del Parlamento Europeo y del Consejo,de 31 de marzo de 2004, que modifica la Directiva 2001/82/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios. Además, también se asegura la armonización de nuestra normativa con el Reglamento (CE) n.º 726/2004, por el que se establecen los procedi-mientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos.

La experiencia derivada de la aplicación de la Ley 25/1990 ha puesto en evidencia la necesidad de intensificar la orientación de la reforma en torno a dos ideas-fuerza: la ampliación y reforzamiento de un sistema de garantías que gire en relación a la autorización del medicamento y la promoción del uso racional del mismo. Es de señalar que la citada Ley se refería ya a la primera de ellas al esta-blecer la exigencia de garantía de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. Sin embargo, el desarrollo tecnológico, la globalización y el acceso a la información así como la pluralidad de agentes que progresivamente intervienen en el ámbito de la producción, distribución, dispensación y administración de medicamentos aconse-

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jan en estos momentos, además de intensificar dichas garantías, ampliarlas a la transparencia y objetividad de las decisiones adoptadas así como al control de sus resul-tados.

La transferencia de competencias a las Comunidades Autónomas en materia de sanidad iniciada con anteriori-dad a la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, se ha ampliado y extendido a todas las Comunidades Autónomas con posterioridad a la entrada en vigor de la citada Ley. La gestión de las Comunidades Autónomas en materia de sanidad comprende un amplio espectro de políticas en cuanto a prioridades en el tratamiento de los problemas de salud, introducción de nuevas tecnologías y nuevos tratamientos, promoción de las alternativas más eficien-tes en los procesos diagnósticos y terapéuticos desarro-llados por los profesionales de las respectivas Comunida-des Autónomas, así como en políticas de rentas que afectan a los sistemas retributivos y de incentivos econó-micos a profesionales y centros sanitarios, todo ello den-tro del amplio margen que corresponde al ejercicio de las competencias asumidas en el marco de los criterios esta-blecidos por la Ley 16/2003, de Cohesión y Calidad del Sistema Nacional de Salud, y demás normativa estatal sobre la materia.

Además, el Plan Estratégico de Política Farmacéutica para el Sistema Nacional de Salud establece diversas estrategias que se incorporan en esta Ley para intensificar el uso racional de los medicamentos, entre las que se pueden señalar las orientadas a ofrecer una información de calidad, periódica e independiente a los profesionales, a garantizar una formación sobre uso racional de los medicamentos a los profesionales sanitarios, al refuerzo de la exigencia de la receta médica como documento imprescindible para la seguridad del paciente o las referi-das a la modificación de los prospectos de los medica-mentos para hacerlos inteligibles a los ciudadanos, ayu-dando a la consecución de la necesaria adherencia al tratamiento para que pueda alcanzarse el éxito terapéu-tico previsto por el médico con la imprescindible coopera-ción del farmacéutico.

Es necesario que nuestro Sistema garantice a los profe-sionales sanitarios que la información, la formación y la promoción comercial de los medicamentos tengan como elementos centrales de su desarrollo el rigor científico, la transparencia y la ética en la práctica de estas actividades.

Aunque los medicamentos han contribuido decisiva-mente a la mejora de la esperanza y al aumento de la cali-dad de vida, en ocasiones plantean problemas de efectivi-dad y de seguridad que han de ser conocidos por los profesionales por lo que cobra especial relevancia el prota-gonismo que esta Ley otorga al sistema español de farma-covigilancia del Sistema Nacional de Salud, con un enfo-que más innovador, que incorpora el concepto de farmacoepidemiología y gestión de los riesgos, y la garan-tía de seguimiento continuado del balance beneficio/riesgo de los medicamentos autorizados.

Los próximos años dibujan un panorama con un sen-sible aumento de la población, un marcado envejeci-miento de la misma y, por tanto, unas mayores necesida-des sanitarias derivadas de este fenómeno así como de la cronificación de numerosas patologías. Estas necesida-des tienen que garantizarse en un marco riguroso en cuanto a las exigencias de seguridad y eficacia de los medicamentos en beneficio de la calidad asistencial para los ciudadanos.

El crecimiento sostenido de las necesidades en mate-ria de prestación farmacéutica tendrá, por tanto, que enmarcarse necesariamente en estrategias de uso racio-nal de los medicamentos y de control del gasto farmacéu-tico, que permitan seguir asegurando una prestación universal de calidad contribuyendo a la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud.

En este sentido, la Ley considera necesario que la financiación selectiva y no indiscriminada de medicamen-tos se realice en función de la utilidad terapéutica de los mismos y de su necesidad para mejorar la salud de los ciudadanos.

Se modifica también en esta Ley el sistema de precios de referencia para posibilitar los necesarios ahorros al Sistema Nacional de Salud y asegurar la previsibilidad, la estabilidad y la gradualidad en el impacto para la indus-tria farmacéutica, afectando a todos los medicamentos en fase de madurez en el mercado.

La aparición en estos años de los medicamentos genéricos, productos de eficacia clínica demostrada y más económicos al haber expirado el periodo de exclusi-vidad de datos del medicamento original, asegura idénti-cas condiciones de calidad, seguridad y eficacia a menor precio. Por ello, en este objetivo de sostenibilidad, las medidas incorporadas en esta Ley pretenden eliminar los obstáculos que dificultan una mayor presencia de estos medicamentos en el mercado, equiparando la situación española con la de otros países de nuestro entorno.

Esta Ley aborda todos estos elementos e incorpora a la prestación farmacéutica las novedades pertinentes, las más relevantes de las cuales se señalan a continuación.

III

El título I aborda las disposiciones generales de la Ley, definiendo con precisión su ámbito de aplicación, exten-sivo tanto a los medicamentos de uso humano como veterinario, y las garantías de abastecimiento y dispensa-ción que han de procurar laboratorios farmacéuticos, almacenes mayoristas, oficinas de farmacia y demás agentes del sector. Particularmente novedosa es la regu-lación de las garantías de independencia de los profesio-nales del sector, que se traduce básicamente en una más precisa definición de los supuestos en que pueden surgir conflictos de intereses, de la que es fiel reflejo la prohibi-ción de conceder cualquier tipo de incentivo, bonificación, descuento no permitido, prima u obsequio por parte de quien tenga intereses directos o indirectos en la producción, fabricación y comercialización de medicamentos y produc-tos sanitarios. Como reconoce la Directiva 2001/83/CE,no debe permitirse otorgar, ofrecer o prometer a las per-sonas facultadas para prescribir o dispensar medicamen-tos y en el marco de la promoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajas pecuniarias o ventajas en especie. El título se cierra con normas relativas a la defensa y protección de la salud pública y a la colabora-ción y participación interadministrativa.

IV

El título II, «De los medicamentos», contempla a lo largo de seis capítulos la regulación de todos los aspectos relacionados con los mismos.

El capítulo I aborda una serie de modificaciones que traen causa de las directivas mencionadas, entre las que cabe destacar el abandono del concepto de especialidad farmacéutica sobre el que ha venido asentándose la nor-mativa española, y que afecta a la definición de los medi-camentos legalmente reconocidos, la nueva definición de medicamento de uso humano, el concepto de genérico armonizado en la Unión Europea y la incorporación de la definición de medicamento de uso veterinario.

El capítulo II incorpora criterios europeos de protec-ción de la innovación, investigación y desarrollo, para colaborar en el fomento de la competitividad del sector en España. Particular importancia reviste el nuevo sis-tema de exclusividad de datos, diverso y plenamente respetuoso con la necesaria protección de la propiedad intelectual e industrial asociadas a la innovación, al tiempo que promueve la disponibilidad rápida de genéri-


cos en el mercado. De acuerdo con el mismo, el solicitante de un producto genérico puede presentar la solicitud de autorización transcurridos ocho años como mínimo desde que se autorizó el medicamento de referencia en cualquier Estado miembro de la Unión Europea, lo que permitirá ir realizando la evaluación y tramitación admi-nistrativa para su autorización, si bien se garantiza el cumplimiento del periodo armonizado de exclusividad de los datos de la innovación al establecer que no podrá comercializar el medicamento hasta transcurridos diez años, u once si obtiene una indicación adicional con bene-ficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.

Este régimen de protección se completa, como no podía ser de otra manera, con la incorporación, con fines aclaratorios, mediante la oportuna modificación de la Ley de Patentes, de la denominada «cláusula o estipula-ción Bolar», según la cual no se considera violación del derecho de patente la realización con fines experimenta-les de los estudios y ensayos necesarios para la autoriza-ción de medicamentos genéricos. Además, se incorpora la habilitación para, reglamentariamente, abrir la posibi-lidad de introducir en el mercado los medicamentos genéricos con marca, como consecuencia de la nueva regulación europea.

Es importante también la incorporación del concepto de «autocuidado de la salud» relacionado con la califica-ción de medicamentos como medicamentos no sujetos a prescripción médica. Se trata de adaptar la redacción de la Ley a la realidad social del siglo XXI, en la que cada vez tiene más importancia el uso de medicamentos sin pres-cripción en las condiciones que se establecen, pero que debe ser realizada en el marco de un uso racional del medicamento, a cuyos fines es imprescindible el papel del farmacéutico en todo lo relacionado con una autome-dicación responsable.

El capítulo III regula los medicamentos veterinarios, lo que constituye una auténtica novedad de la Ley, que acoge una concepción de estos medicamentos alejada de la consideración de medicamentos especiales. Se regulan como medicamentos dotados de características propias, toda vez que por efecto de la normativa comunitaria euro-pea de aplicación, los citados medicamentos han de cum-plir las garantías generales de calidad, seguridad y efica-cia para la salvaguardia de la salud y el bienestar de los animales, así como la salud pública. Por este motivo se ha considerado necesario incorporar a la Ley un capítulo donde se regulen específicamente los aspectos funda-mentales de estos medicamentos.

Asimismo, se incorpora como regla general la exigencia de prescripción veterinaria previa a la dispensación de medicamentos destinados a los animales productores de alimentos y se regula el sistema español de farmacovigilan-cia veterinaria, necesario por cuanto la Directiva 2001/82/CE impone el necesario refuerzo de los sistemas de farmaco-vigilancia.

El capítulo IV se refiere a las garantías sanitarias de las fórmulas magistrales y preparados oficinales. Las prime-ras son preparadas con sustancias de acción e indicación reconocidas legalmente en España en las oficinas de far-macia y servicios farmacéuticos legalmente establecidos que dispongan de los medios necesarios para su prepara-ción. Los preparados oficinales deberán cumplir determi-nadas condiciones, entre las que destaca la necesidad de presentarse y dispensarse bajo principio activo, denomi-nación común internacional (DCI) o, en su defecto, deno-minación común o científica y en ningún caso bajo marca comercial.

El capítulo V regula las garantías sanitarias de los medicamentos especiales, entendiendo como tales a aquellos medicamentos que por sus características parti-culares requieren una regulación específica. En esta cate-goría se incluyen las vacunas y demás medicamentos

biológicos, los medicamentos de origen humano, los medicamentos de terapia avanzada, los radiofármacos, los medicamentos con sustancias psicoactivas con poten-cial adictivo, los medicamentos homeopáticos, los de plantas medicinales y los gases medicinales. De entre todos ellos, debe destacarse a los medicamentos de tera-pia celular. El texto pretende aclarar que la Ley y la nor-mativa europea relativa a garantías y condiciones de autorización serán aplicables sólo a los que se fabriquen industrialmente; el resto de medicamentos, que no estén destinados a la producción industrial, aún cuando concu-rran en ellos las características y condiciones establecidas en las definiciones de «medicamento de terapia génica» o de «medicamento de terapia celular somática», tendrán la regulación que reglamentariamente se determine.

En materia de farmacovigilancia, tanto de medica-mentos de uso humano como de uso veterinario, el capí-tulo VI regula las actividades de salud pública tendentes a la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de sus posibles efectos adversos, siendo de destacar el sistema español de farmacovigilancia, en el que las Administra-ciones sanitarias han de realizar lo necesario para reco-ger, elaborar y, en su caso, procesar toda la información útil para la supervisión de medicamentos y, en particular, la información sobre reacciones adversas a los mismos, así como para la realización de cuantos estudios se consi-deren necesarios para evaluar su seguridad.

V

El título III regula, bajo la rúbrica «de las garantías de la investigación de los medicamentos de uso humano», los ensayos clínicos con medicamentos. Destaca como novedad, y como garantía de transparencia, la posibilidad de que la Administración sanitaria pueda publicar los resultados de los ensayos clínicos cuando dicha publica-ción no se haya llevado a cabo por el promotor del mismo en plazo y siempre que los citados resultados permitan concluir que el producto presenta modificaciones de su perfil de eficacia o de seguridad; y ello, porque se toma en especial consideración el interés que, tanto para los pacientes que han participado en el ensayo como para los médicos y para la población en general, reviste el poder conocer los resultados del mismo, si de éstos se deriva que el medicamento plantea problemas de eficacia o de seguridad. Además, se mantiene el régimen de autoriza-ción administrativa previa, respetando los derechos fun-damentales de la persona y los postulados éticos que afectan a la investigación biomédica, y la necesidad de que se cumplan las normas de buena práctica clínica como requisitos indispensables para garantizar la idonei-dad del ensayo. Del mismo modo se mantienen las garan-tías de indemnización para los sujetos que pudieran verse perjudicados por su participación en los ensayos clínicos mediante la exigencia del aseguramiento previo de los daños y perjuicios que pudieran derivarse de aquéllos.

Por otra parte, la Ley faculta al Ministerio de Sanidad y Consumo para el desarrollo de acciones que permitan que los Comités Éticos de Investigación clínica acredita-dos por las Comunidades Autónomas puedan compartir estándares de calidad y criterios de evaluación adecuados y homogéneos en el conjunto del Sistema Nacional de Salud.

VI

Las novedades introducidas en el capítulo I del título IV se orientan, conforme exige la normativa comunitaria de aplicación, a garantizar la calidad de los medicamentos de uso humano y veterinario disponibles en el mercado, exi-


giendo que se respeten los principios relativos a las prácti-cas correctas de fabricación de estos medicamentos.

Por ello, se incorpora en esta Ley la autorización admi-nistrativa a las entidades que fabriquen medicamentos para su exportación y a las que fabriquen productos inter-medios, así como la obligación para los fabricantes de principios activos utilizados como materias primas de cumplir las normas de correcta fabricación de las mismas. Por su parte, los laboratorios deberán utilizar únicamente, como materias primas, principios activos fabricados de conformidad con las directrices detalladas en las normas de correcta fabricación de dichas materias primas.

El capítulo II refuerza las obligaciones de los almacenes mayoristas, en especial en el ámbito del abastecimiento. La Ley permite la utilización de estos intermediarios que posibilitan la llegada del medicamento a cualquier parte del territorio en un tiempo mínimo, lo que permite garan-tizar el acceso del ciudadano al medicamento cuando lo necesite. Precisamente por este motivo deben asumir una serie de obligaciones con el Sistema Nacional de Salud, entre las que debe destacar el tenerlo continuamente abastecido. Además, deben disponer de locales y medios precisos, garantizar la observancia de las condiciones generales o particulares de conservación de los medica-mentos, mantener unas existencias mínimas, asegurar plazos de entrega, frecuencia mínima de repartos, cumplir servicios de guardia y prevención de catástrofes, etc.

VII

El título V está dedicado a las garantías sanitarias del comercio exterior de medicamentos, un ámbito que en un marco cada vez más globalizado va adquiriendo una mayor relevancia. Se regulan en este título las importa-ciones y exportaciones y el régimen de los medicamentos destinados al tratamiento de los viajeros.

VIII

El título VI está dedicado al uso racional de los medi-camentos, principio que se concreta en medidas como una nueva regulación de la receta médica o la prohibición de que las actividades relacionadas con el proceso de puesta en el mercado de un medicamento tengan por finalidad aumentar las capacidades físicas de los depor-tistas. En relación con la receta médica, es destacable la previsión que contiene la Ley, que atribuye al médico u odontólogo en exclusiva la facultad de prescribir medica-mentos, tendente a erradicar prácticas no deseables. La receta médica se configura como una auténtica garantía de servicio profesional para el paciente, por lo que el far-macéutico dispensará con receta aquellos medicamentos que la requieran y no podrá prescribir por sí mismo un medicamento que precise de receta médica, pero sí cola-borar en el seguimiento farmacoterapéutico de los trata-mientos prescritos, a través de los procedimientos de la atención farmacéutica.

La Ley contiene una precisa y concreta regulación de las obligaciones de trazabilidad. Se impone la obligación, tanto a laboratorios como a almacenes mayoristas y ofici-nas de farmacia, de garantizar la adecuada trazabilidad de los medicamentos, como medida que coadyuva tanto a evitar un eventual desabastecimiento como a suministrar una precisa información sobre el destino último de los medicamentos comercializados en España. Como reco-noce la Directiva 2004/27/CE, es necesario controlar el conjunto de la cadena de distribución de medicamentos, desde su fabricación o su importación hasta su despacho al público, de forma que quede garantizado que los medi-camentos se conservan, transportan y manipulan en con-diciones adecuadas. Las disposiciones que conviene adoptar con este objetivo facilitarán considerablemente la retirada del mercado de productos defectuosos y permiti-

rán luchar más eficazmente contra las imitaciones fraudu-lentas.

Por otra parte, se adoptan medidas que pretenden reforzar la política de promoción de medicamentos gené-ricos conforme a lo establecido en el Plan Estratégico de Política Farmacéutica.

IX

El título VII está dedicado a la financiación pública de los medicamentos. Regula el régimen de fijación y revi-sión de precios industriales y de márgenes de distribu-ción y dispensación, incorporando, como criterio para la fijación de precio, la valoración de la utilidad terapéutica del medicamento y el grado de innovación, consecuencia de la aplicación efectiva del principio de financiación selectiva de medicamentos, principio que debe inspirar la incorporación de todo medicamento al Sistema Nacional de Salud.

Para garantizar la máxima objetividad en la fijación de precios, se tendrán en consideración los informes sobre utilidad terapéutica de los medicamentos que elabore la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios, con la colaboración de una red de expertos indepen-dientes de reconocido prestigio científico propuestos por las Comunidades Autónomas.

Una de las novedades de este título es la modificación del sistema de precios de referencia. Este sistema de con-trol del gasto farmacéutico es común en los países de nuestro entorno. Sin embargo, en la experiencia de su implantación en nuestro país, en los últimos años se han venido detectando deficiencias en su diseño que con este modelo se intentan paliar. Incorpora como novedades más relevantes la gradualidad en su impacto, la objetivi-dad, al afectar a todos los medicamentos con más de diez años en el mercado u once si han tenido alguna nueva indicación, y su previsibilidad, lo que determina la confi-guración de un marco predecible para la industria farma-céutica en nuestro país.

Por último, se dispone la aplicación de la normativa sobre medicamentos a los productos sanitarios que, financiados con fondos públicos, se dispensen, a través de receta oficial del Sistema Nacional de Salud, en territo-rio nacional.

X

El título VIII de la Ley está dedicado al régimen sancio-nador en materia farmacéutica, adaptado a las circunstan-cias actuales del sector y pendiente de revisión desde 1990. Por ello, con base tanto en la normativa comunitaria de reciente aprobación como en la interna de procedi-miento administrativo común y en la experiencia acumu-lada, se considera necesario adaptar el catálogo de infrac-ciones, modificando la calificación de algunas conductas y creando nuevos tipos de conductas sancionadas.

Entre las modificaciones más importantes, se incorpo-ran algunas nuevas como vender medicamentos sujetos a prescripción médica a través de internet, falsificar medi-camentos, no comunicar, por parte de los laboratorios farmacéuticos, almacenes mayoristas y oficinas de farma-cia, a las Administraciones sanitarias competentes, las unidades de medicamentos vendidas para su dispensa-ción en territorio nacional; incumplir los requisitos que, para la realización de la visita médica, establezca la nor-mativa de las Comunidades Autónomas; incumplir el promotor o investigador de un ensayo clínico, las obliga-ciones establecidas en la legislación vigente o en las nor-mas de buena práctica clínica, así como la realización de un ensayo clínico sin ajustarse al protocolo aprobado o el incumplimiento por parte del titular de la autorización de comercialización de la presentación de los informes periódicos de seguridad.


Otras infracciones ven agravada su tipificación, como ocurre con la modificación, por parte del titular de la auto-rización, de cualquiera de las condiciones por las que se otorgó la misma; el ofrecimiento directo o indirecto y la aceptación de cualquier tipo de incentivo, bonificación, descuento no permitido, prima u obsequio, efectuado por quien tenga intereses directos o indirectos en la produc-ción, fabricación y comercialización de medicamentos, a/de los profesionales sanitarios, con motivo de la prescrip-ción, dispensación y administración de los mismos, o a sus parientes y personas de su convivencia o no disponer las entidades de distribución y dispensación de las exis-tencias de medicamentos adecuadas para la normal pres-tación de sus actividades o servicios.

XI

El título IX incorpora la acción de cesación, medida procesal importada, por expresa exigencia de la Directiva 98/27/CE, de 19 de mayo de 1998, del derecho comunitario europeo, y concebida para aquellos casos en los que la publicidad de un medicamento de uso humano sea con-traria al contenido de la Ley o de sus disposiciones de desarrollo, afectando a intereses colectivos o difusos de los consumidores y usuarios. El objetivo fundamental de la medida es obtener el cese de la actividad contraria a las normas citadas y prohibir su reiteración futura.

XII

El título X recoge la regulación de las tasas correspon-dientes a los servicios suministrados por la Administra-ción en el ámbito material de la Ley. Este título debe su modificación a la necesidad de adecuarlo a lo previsto por la Ley 4/2004, de 29 de diciembre, de modificación de tasas y de beneficios fiscales de acontecimientos de excepcional interés.

XIII

Por último, el texto regula, en su disposición adicional sexta, las aportaciones al Sistema Nacional de Salud por parte de los laboratorios, calculadas en función de su volumen de ventas. Tales aportaciones se destinan a la investigación en el ámbito de la biomedicina y al desarro-llo de políticas de cohesión sanitaria y programas de for-mación para facultativos médicos y farmacéuticos y de educación sanitaria de la población, para favorecer el uso racional o responsable de medicamentos.

TÍTULO I


Artículo 1. Ámbito de aplicación de la Ley.

1. La Ley regula, en el ámbito de las competencias que corresponden al Estado, los medicamentos de uso humano y productos sanitarios, su investigación clínica, su evaluación, autorización, registro, fabricación, elabora-ción, control de calidad, almacenamiento, distribución, circulación, trazabilidad, comercialización, información y publicidad, importación y exportación, prescripción y dis-pensación, seguimiento de la relación beneficio-riesgo, así como la ordenación de su uso racional y el procedi-miento para, en su caso, la financiación con fondos públi-cos. La regulación también se extiende a las sustancias, excipientes y materiales utilizados para su fabricación, preparación o envasado.

2. Asimismo, regula la actuación de las personas físicas o jurídicas en cuanto intervienen en la circulación

industrial o comercial y en la prescripción o dispensación de los medicamentos y productos sanitarios.

3. Regula también la Ley los criterios y exigencias generales aplicables a los medicamentos veterinarios y, en particular, a los especiales, como las fórmulas magis-trales, y los relativos a los elaborados industrialmente incluidas las premezclas para piensos medicamentosos.

Artículo 2. Garantías de abastecimiento y dispensación.

1. Los laboratorios farmacéuticos, almacenes mayo-ristas, importadores, oficinas de farmacia, servicios de farmacia de hospitales, centros de salud y demás estruc-turas de atención a la salud están obligados a suministrar o a dispensar los medicamentos y productos sanitarios que se les soliciten en las condiciones legal y reglamenta-riamente establecidas.

2. Los responsables de la producción, distribución, venta y dispensación de medicamentos y productos sani-tarios deberán respetar el principio de continuidad en la prestación del servicio a la comunidad.

3. El Gobierno, para asegurar el abastecimiento de medicamentos, podrá adoptar medidas especiales en rela-ción con su fabricación, importación, distribución y dispen-sación. En el caso de los «medicamentos huérfanos» según lo dispuesto en el Reglamento (CE) n.º 141/2000 y de los «medicamentos sin interés comercial», el Gobierno podrá adoptar, además de las medidas señaladas, las relativas al régimen económico y fiscal de dichos medicamentos.A estos efectos así como a los previstos en el artículo 109.1 de esta Ley, se entiende por «medicamentos sin interés comercial» aquéllos de los que existe ausencia o insuficiencia de suministro en el mercado nacional, siendo necesarios para el tratamiento de determinadas enfermedades o patologías.

4. La prescripción y dispensación de medicamentos y productos sanitarios deberá realizarse de acuerdo con los criterios básicos de uso racional que se establecen en esta Ley.

5. Se prohíbe la venta por correspondencia y por procedimientos telemáticos de medicamentos y produc-tos sanitarios sujetos a prescripción médica. La normativa de desarrollo regulará dichas modalidades de venta con respecto a los medicamentos no sujetos a prescripción médica garantizando, en todo caso, que se dispensen por oficina de farmacia autorizada, con la intervención de un farmacéutico, previo asesoramiento personalizado con-forme previenen los artículos 19.4 y 84.1 de esta Ley, y con cumplimiento de la normativa aplicable a los medica-mentos objeto de venta.

Se prohíbe, asimismo, la venta a domicilio y cualquier tipo de venta indirecta al público de medicamentos.

Lo establecido en este apartado se entiende sin perjui-cio del reparto, distribución o suministro a las entidades legalmente autorizadas para la dispensación al público.

La normativa de desarrollo establecerá los requisitos para que puedan venderse directamente a profesionales de la medicina, odontología y veterinaria exclusivamente los medicamentos necesarios para el ejercicio de su acti-vidad profesional.

6. La custodia, conservación y dispensación de medicamentos de uso humano corresponderá exclusiva-mente:

a) A las oficinas de farmacia abiertas al público, legalmente autorizadas.

b) A los servicios de farmacia de los hospitales, de los centros de salud y de las estructuras de atención pri-maria del Sistema Nacional de Salud para su aplicación dentro de dichas instituciones o para los medicamentos que exijan una particular vigilancia, supervisión y control del equipo multidisciplinar de atención a la salud.


Artículo 3. Garantías de independencia.

1. Sin perjuicio de las incompatibilidades estableci-das para el ejercicio de actividades públicas, el ejercicio clínico de la medicina, odontología y de la veterinaria serán incompatibles con cualquier clase de intereses eco-nómicos directos derivados de la fabricación, elabora-ción, distribución y comercialización de los medicamen-tos y productos sanitarios.

2. Asimismo el ejercicio profesional del farmacéu-tico en oficina de farmacia o en un servicio de farmacia hospitalaria y demás estructuras asistenciales será incompatible con cualquier clase de intereses económi-cos directos de los laboratorios farmacéuticos.

3. El ejercicio clínico de la medicina, odontología y de la veterinaria serán incompatibles con el desempeño de actividad profesional o con la titularidad de oficina de farmacia.

4. La pertenencia a los comités de la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los Comités Éticos de Investigación Clínica o a los comités u órganos asesores o consultivos establecidos por las Administraciones sanitarias de las Comunidades Autóno-mas será incompatible con cualquier clase de intereses derivados de la fabricación y venta de los medicamentos y productos sanitarios.

5. El ejercicio de los profesionales sanitarios implica-dos en el ciclo de prescripción, dispensación y adminis-tración de medicamentos, será incompatible con las fun-ciones de delegados de visita médica, representantes, comisionistas o agentes informadores de los laboratorios farmacéuticos.

6. A efectos de garantizar la independencia de las decisiones relacionadas con la prescripción, dispensa-ción, y administración de medicamentos respecto de inte-reses comerciales se prohíbe el ofrecimiento directo o indirecto de cualquier tipo de incentivo, bonificaciones, descuentos, primas u obsequios, por parte de quien tenga intereses directos o indirectos en la producción, fabrica-ción y comercialización de medicamentos a los profesio-nales sanitarios implicados en el ciclo de prescripción, dispensación y administración de medicamentos o a sus parientes y personas de su convivencia. Esta prohibición será asimismo de aplicación cuando el ofrecimiento se realice a profesionales sanitarios que prescriban produc-tos sanitarios. Se exceptúa de la anterior prohibición los descuentos por pronto pago o por volumen de compras, que realicen los distribuidores a las oficinas de farmacia, siempre que no se incentive la compra de un producto frente al de sus competidores y queden reflejados en la correspondiente factura.

Artículo 4. Garantías de defensa de la salud pública.

1. Se prohíbe la elaboración, fabricación, importa-ción, exportación, distribución, comercialización, pres-cripción y dispensación de productos, preparados, sus-tancias o combinaciones de las mismas, que se presenten como medicamentos sin estar legalmente reconocidos como tales.

2. Queda expresamente prohibida la promoción, publicidad o información destinada al público de los pro-ductos incluidos en el apartado 1.

3. El incumplimiento de las prohibiciones anteriores dará lugar a las responsabilidades y sanciones previstas en el capítulo II del título VIII de esta Ley, con independen-cia de las medidas cautelares que procedan y de las res-ponsabilidades civiles o penales a que haya lugar.

Artículo 5. Obligaciones de las Administraciones Públi-cas y participación de los profesionales.

1. A efectos de salvaguardar las exigencias de salud y seguridad pública, las Administraciones públicas están obligadas a comunicarse cuantos datos, actuaciones o informaciones se deriven del ejercicio de sus competen-cias y resulten necesarias para la correcta aplicación de esta Ley.

2. Todos los profesionales que presten sus servicios en el Sistema Nacional de Salud o en el sistema público de investigación científica y desarrollo tecnológico espa-ñol, tienen el derecho a participar y el deber de colaborar con las Administraciones sanitarias en la evaluación y control de medicamentos y productos sanitarios.

3. Las comisiones y comités previstos en esta Ley se ajustarán a lo dispuesto sobre órganos colegiados en las disposiciones vigentes.

Artículo 6. Transparencia en la adopción de decisiones por las administraciones sanitarias.

Las administraciones sanitarias garantizarán la máxima transparencia en los procesos de adopción de sus decisiones en materia de medicamentos y productos sanitarios, sin perjuicio del derecho de la propiedad industrial. La participación en dichos procesos de toma de decisión será incompatible con cualquier clase de intere-ses personales derivados de la fabricación, comercializa-ción, representación, distribución y venta, relacionados con los medicamentos y productos sanitarios.

TÍTULO II

De los medicamentos

CAPÍTULO I

De los medicamentos reconocidos por la Ley y sus clases

Artículo 7. Medicamentos legalmente reconocidos.

1. Sólo serán medicamentos los que se enumeran a continuación:

a) Los medicamentos de uso humano y de uso vete-rinario elaborados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial.

b) Las fórmulas magistrales.c) Los preparados oficinales.d) Los medicamentos especiales previstos en esta Ley.

2. Tendrán el tratamiento legal de medicamentos a efectos de la aplicación de esta Ley y de su control gene-ral las sustancias o combinaciones de sustancias autoriza-das para su empleo en ensayos clínicos o para investiga-ción en animales.

3. Corresponde a la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios resolver sobre la atribu-ción de la condición de medicamento.

4. Los remedios secretos están prohibidos. Serán considerados secretos aquellos productos de los que se desconozca su composición y características.

5. Es obligatorio declarar a la autoridad sanitaria todas las características y propiedades conocidas de los medicamentos.

6. En caso de duda, cuando un producto pueda res-ponder a la definición de medicamento se le aplicará esta Ley, incluso si a dicho producto se le pudiera aplicar la definición contemplada en otra norma.


Artículo 8. Definiciones.

A los efectos de esta Ley se entenderá por:a) «Medicamento de uso humano»: toda sustancia o

combinación de sustancias que se presente como posee-dora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisioló-gicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.

b) «Medicamento de uso veterinario»: toda sustan-cia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda admi-nistrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de estable-cer un diagnóstico veterinario. También se considerarán «medicamentos veterinarios» las «premezclas para pien-sos medicamentosos» elaboradas para ser incorporadas a un pienso.

c) «Principio activo»: toda materia, cualquiera que sea su origen –humano, animal, vegetal, químico o de otro tipo–a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.

d) «Excipiente»: aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su pre-paración y estabilidad, modificar sus propiedades orga-nolépticas o determinar las propiedades físico-químicas del medicamento y su biodisponibilidad.

e) «Materia prima»: toda sustancia –activa o inactiva–empleada en la fabricación de un medicamento, ya per-manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso.

f) «Forma galénica o forma farmacéutica»: la dispo-sición a que se adaptan los principios activos y excipien-tes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma en la que el producto farmacéu-tico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada.

g) «Medicamento genérico»: todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponi-bilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un princi-pio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente dife-rentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solici-tante podrá estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medica-mento genérico satisface los criterios pertinentes defini-dos en las correspondientes directrices detalladas.

h) «Producto intermedio»: el destinado a una poste-rior transformación industrial por un fabricante autorizado.

i) «Fórmula magistral»: el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por un farmacéu-tico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresa-mente una prescripción facultativa detallada de los princi-pios activos que incluye, según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto, dispensado en oficina de farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario en los términos previstos en el artículo 42.5.

j) «Preparado oficinal»: aquel medicamento elabo-rado según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto y garantizado por un far-

macéutico o bajo su dirección, dispensado en oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el Formulario Nacional, destinado a su entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servi-cio farmacéutico.

k) «Medicamento en investigación»: forma farma-céutica de un principio activo o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, inclui-dos los productos con autorización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más infor-mación sobre un uso autorizado.

l) «Producto sanitario»: cualquier instrumento, dis-positivo, equipo, material u otro artículo, utilizado solo o en combinación, incluidos los programas informáticos que intervengan en su buen funcionamiento, destinado por el fabricante a ser utilizado en seres humanos con fines de:

1.º Diagnóstico, prevención, control, tratamiento o alivio de una enfermedad.

2.º Diagnóstico, control, tratamiento, alivio o com-pensación de una lesión o de una deficiencia.

3.º Investigación, sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico.

4.º Regulación de la concepción.

y que no ejerza la acción principal que se desee obte-ner en el interior o en la superficie del cuerpo humano por medios farmacológicos, inmunológicos ni metabólicos, pero a cuya función puedan contribuir tales medios.

m) «Producto de higiene personal»: sustancias o preparados que, sin tener la consideración legal de medi-camentos, productos sanitarios, cosméticos o biocidas, están destinados a ser aplicados sobre la piel, dientes o mucosas del cuerpo humano con finalidad de higiene o de estética, o para neutralizar o eliminar ectoparásitos.

n) «Producto cosmético»: toda sustancia o prepa-rado destinado a ser puesto en contacto con las diversas partes superficiales del cuerpo humano (epidermis, sis-tema piloso y capilar, uñas, labios y órganos genitales externos) o con los dientes y las mucosas bucales, con el fin exclusivo o principal de limpiarlos, perfumarlos, modi-ficar su aspecto, y/o corregir los olores corporales, y/o protegerlos o mantenerlos en buen estado.

CAPÍTULO II

De las garantías exigibles a los medicamentos de uso humano elaborados industrialmente y de las condiciones

de prescripción y dispensación de los mismos

Artículo 9. Autorización y registro.

1. Ningún medicamento elaborado industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios e inscripción en el Registro de Medicamentos o sin haber obtenido la autorización de conformidad con lo dispuesto en las normas europeas que establecen los pro-cedimientos comunitarios para la autorización y control de los medicamentos de uso humano y veterinario y que regula la Agencia Europea de Medicamentos.

2. Cuando un medicamento haya obtenido una auto-rización, de acuerdo con el apartado anterior, toda dosifi-cación, forma farmacéutica, vía de administración y pre-sentaciones adicionales, así como cualesquiera otras modificaciones y ampliaciones que se introduzcan, debe-rán ser objeto de autorización. Todas estas autorizaciones se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación de los periodos de exclusividad de datos.


3. Toda modificación, transmisión y extinción de las autorizaciones de los medicamentos deberá constar en el Registro de Medicamentos que a estos efectos tendrá, del mismo modo que la inscripción, carácter constitutivo.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios procederá de oficio a la incorporación al Registro de Medicamentos de las autorizaciones otorga-das por la Comisión Europea conforme al Reglamento (CE) n.º 726/2004/CE.

Artículo 10. Garantías exigibles para la autorización de medicamentos.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios otorgará la autorización a un medicamento si satisface las siguientes condiciones:

a) Alcanzar los requisitos de calidad que se establezcan.b) Ser seguro, no produciendo en condiciones nor-

males de utilización efectos tóxicos o indeseables despro-porcionados al beneficio que procura.

c) Ser eficaz en las indicaciones terapéuticas para las que se ofrece.

d) Estar correctamente identificado.e) Suministrar la información precisa, en formato

accesible y de forma comprensible por el paciente, para su correcta utilización.

2. La evaluación de los efectos terapéuticos positi-vos del medicamento se apreciarán en relación con cual-quier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pública, entendido como relación beneficio/riesgo.

3. Lo establecido en este artículo será asimismo de aplicación a las modificaciones que se produzcan en la autorización y habrá de observarse durante toda la vida del medicamento.

4. El titular de la autorización o, en su caso, el fabri-cante deben contar con los medios materiales y persona-les, la organización y la capacidad operativa suficientes para su correcta fabricación.

Artículo 11. Garantías de calidad.

1. Todo medicamento deberá tener perfectamente establecida su composición cualitativa y cuantitativa. Alternativamente, en el caso de sustancias como las bio-lógicas en las que esto no sea posible, sus procedimien-tos de preparación deben ser reproducibles.

2. El Ministro de Sanidad y Consumo establecerá el tipo de controles exigibles al laboratorio titular de la auto-rización de comercialización y al fabricante para garanti-zar la calidad de las materias primas, de los productos intermedios, del proceso de fabricación y del producto final, incluyendo envasado y conservación, a efectos de la autorización y registro, manteniéndose dichos controles mientras dure la producción y/o comercialización del medicamento. Los procedimientos de control de calidad habrán de modificarse conforme al avance de la técnica.

3. La Real Farmacopea Española es el código que establece la calidad que deben cumplir los principios acti-vos y excipientes que entran en la composición de los medicamentos de uso humano y veterinario. Se actuali-zará y publicará periódicamente.

El Ministerio de Sanidad y Consumo a través de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios fijará y publicará en el «Boletín Oficial del Estado» la fecha de la puesta en vigor de los sucesivos volúmenes de la Real Farmacopea Española.

4. La Real Farmacopea Española está constituida por las monografías contenidas en la Farmacopea Europea del Consejo de Europa y, en casos justificados, por las monografías peculiares españolas. Para las sustancias

fabricadas en países pertenecientes a la Unión Europea rige, en defecto de la Farmacopea Europea, la monografía de la farmacopea del país fabricante y, en su defecto, la de un tercer país. La Farmacopea incluirá monografías con-venientemente ordenadas y codificadas con las especifi-caciones de identidad, pureza y riqueza de, como mínimo, los principios activos y excipientes, así como los métodos analíticos oficiales y textos generales necesarios para la correcta aplicación de las monografías. Las especificacio-nes definidas en las monografías constituyen exigencias mínimas de obligado cumplimiento. Toda materia prima presentada bajo una denominación científica o común de la Farmacopea en vigor debe responder a las especifica-ciones de la misma. El Ministerio de Sanidad y Consumo podrá reconocer la vigencia en España a monografías concretas de Farmacopeas extranjeras.

5. Las oficinas de farmacia, servicios farmacéuticos, entidades de distribución y laboratorios farmacéuticos deben garantizar que disponen de acceso a la Real Farma-copea Española.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios y las Comunidades Autónomas establece-rán programas de control de calidad de los medicamentos para comprobar la observancia de las condiciones de la autorización y de las demás que sean de aplicación. A efectos de coordinación de dichos programas, en el marco del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, se establecerán criterios unitarios relativos a la extensión, intensidad y frecuencia de los controles a realizar.

7. Las autoridades y profesionales sanitarios y los laboratorios y distribuidores están obligados a colaborar diligentemente en los referidos programas de control de calidad y comunicar las anomalías de las que tuvieran conocimiento.

Artículo 12. Garantías de seguridad.

1. Los medicamentos, principios activos y materias primas que compongan aquéllos serán objeto de los estu-dios toxicológicos y clínicos que permitan garantizar su seguridad en condiciones normales de uso y que estarán en relación con la duración prevista del tratamiento.

2. Los estudios toxicológicos comprenderán ensa-yos de toxicidad aguda y crónica, ensayos de teratogenia, embriotoxicidad, fertilidad, ensayos de mutagénesis y, en su caso, de carcinogénesis y, en general, aquellos otros que se consideren necesarios para una correcta evalua-ción de la seguridad y tolerancia de un medicamento en condiciones normales de uso y en función de la duración del tratamiento. En todo caso, se cumplirá la normativa en materia de protección de animales utilizados para fines científicos. Estos estudios deberán realizarse de acuerdo con las buenas prácticas de laboratorio establecidas.

3. Complementariamente a los estudios toxicológi-cos y a los ensayos clínicos, los solicitantes de la autoriza-ción deberán acreditar la capacidad de realizar una ade-cuada vigilancia post-comercialización de la seguridad del medicamento. Asimismo, deberán presentar los pla-nes específicos de farmacovigilancia y de gestión de ries-gos que, de acuerdo con las directrices nacionales y euro-peas, se consideren necesarios, así como el compromiso fehaciente de desarrollo y ejecución de los mismos.

4. Las garantías de seguridad del medicamento se extenderán a los riesgos relativos a su utilización y, en particular, a cualquier riesgo de efectos no deseados para el medio ambiente.

5. Sin perjuicio de su propia responsabilidad, todas las autoridades y profesionales sanitarios así como los laboratorios farmacéuticos y almacenes mayoristas están obligados a colaborar diligentemente en el conocimiento de la seguridad del producto. Asimismo, los profesiona-les sanitarios, los laboratorios farmacéuticos y los alma-


cenes mayoristas están obligados a comunicar a las auto-ridades sanitarias las anomalías de las que tuvieran noticia, conforme a lo establecido en el capítulo VI de este título.

Artículo 13. Garantías de eficacia.

1. La eficacia de los medicamentos para cada una de sus indicaciones deberá establecerse con base en la reali-zación previa de estudios preclínicos y ensayos clínicos que se ajustarán a las exigencias normativas y a las que se deriven de los avances en el conocimiento científico de la materia.

2. Los estudios en animales deberán diseñarse y realizarse de forma que permitan conocer el perfil farma-cológico global de la sustancia. En todo caso, se cumplirá la normativa en materia de protección de animales utiliza-dos para fines científicos.

3. Los ensayos clínicos estarán planificados y se rea-lizarán de tal modo que permitan obtener la información necesaria para conocer el comportamiento de la sustan-cia en el organismo y evaluar la eficacia del medicamento. El efecto terapéutico debe cuantificarse para las distintas dosis y en todas las indicaciones solicitadas. En todos los ensayos se respetarán los requisitos éticos establecidos para la investigación con seres humanos.

Artículo 14. Garantías de identificación.

1. A cada principio activo le será atribuida una deno-minación oficial española (D.O.E.) por la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios. La deno-minación oficial española será de uso obligatorio, sin perjuicio de que pueda expresarse, además, en las corres-pondientes lenguas oficiales de las Comunidades Autó-nomas.

La denominación oficial española deberá ser igual, o lo más aproximada posible, salvadas las necesidades lin-güísticas, a la denominación común internacional (D.C.I.) fijada por la Organización Mundial de la Salud.

Las denominaciones oficiales españolas de los princi-pios activos serán de dominio público. La Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios publicará una lista con las denominaciones oficiales españolas de los principios activos autorizados en España, que se actualizará periódicamente.

Los organismos públicos promoverán la utilización de las denominaciones oficiales españolas, si existen, o, en su defecto, de las denominaciones comunes internacio-nales o, a falta de éstas, de las denominaciones usuales o científicas.

2. La denominación del medicamento podrá consis-tir en un nombre de fantasía que no pueda confundirse con la denominación común, o una denominación común o científica acompañada de una marca comercial o del nombre del titular de la autorización de comercialización.

Los medicamentos genéricos deberán designarse con una denominación oficial española de principio activo y, en su defecto, con la denominación común internacional o bien, si ésta no existiese, con la denominación común usual o científica de dicha sustancia, acompañada, en su caso, del nombre o marca del titular o fabricante. Se iden-tificarán, además, con las siglas EFG (Equivalente Farma-céutico Genérico).

La denominación del medicamento, cuando sea una denominación comercial o una marca, no podrá confun-dirse con una denominación oficial española o una deno-minación común internacional ni inducir a error sobre las propiedades terapéuticas o la naturaleza del medica-mento.

3. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá un Código Nacional de Medicamentos de general aplica-

ción que facilite su pronta identificación y podrá exigir que sus números o claves figuren en el etiquetado de los medicamentos.

Artículo 15. Garantías de información.

1. El Ministerio de Sanidad y Consumo regulará los aspectos relativos a las garantías de información: caracte-rísticas, extensión, pormenores y lugares donde deba figurar. En todo caso, para la elaboración de esta informa-ción sobre el medicamento, su titular proporcionará infor-mación escrita suficiente sobre su identificación, indica-ciones y precauciones a observar en su empleo. Esta información se presentará, al menos, en la lengua espa-ñola oficial del Estado y con ella se elaborará la ficha téc-nica, el prospecto y el etiquetado.

Los textos y demás características de la ficha técnica, el prospecto y el etiquetado forman parte de la autorización de los medicamentos y han de ser previamente autoriza-dos por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Sus modificaciones requerirán asimismo auto-rización previa.

2. La ficha técnica o resumen de las características del producto reflejará las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y sintetizará la información cientí-fica esencial para los profesionales sanitarios. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios apro-bará la ficha técnica en la que constarán datos suficientes sobre la identificación del medicamento y su titular, así como las indicaciones terapéuticas para las que el medi-camento ha sido autorizado, de acuerdo con los estudios que avalan su autorización. A la ficha técnica se acompa-ñará, preceptivamente, información actualizada del pre-cio del medicamento, y, cuando sea posible, la estimación del coste del tratamiento.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios pondrá la ficha técnica a disposición de losservicios de salud de las Comunidades Autónomas, de los colegios u organizaciones profesionales, de los médicos, odontólogos y farmacéuticos en ejercicio y, en su caso, de los veterinarios en ejercicio. El titular de la autorización estará obligado a poner la ficha técnica actualizada a dispo-sición de las Administraciones sanitarias y de los profesio-nales en todas sus actividades de promoción e información en los términos establecidos reglamentariamente.

3. El prospecto, que se elaborará de acuerdo con el contenido de la ficha técnica, proporcionará a los pacien-tes información suficiente sobre la denominación del principio activo, identificación del medicamento y su titu-lar e instrucciones para su administración, empleo y con-servación, así como sobre los efectos adversos, interac-ciones, contraindicaciones, en especial los efectos sobre la conducción de vehículos a motor, y otros datos que se determinen reglamentariamente con el fin de promover su más correcto uso y la observancia del tratamiento prescrito, así como las medidas a adoptar en caso de intoxicación. El prospecto deberá ser legible, claro, ase-gurando su comprensión por el paciente y reduciendo al mínimo los términos de naturaleza técnica.

4. En el etiquetado figurarán los datos del medica-mento, como la denominación del principio activo, del titular de la autorización, vía de administración, cantidad contenida, número de lote de fabricación, fecha de cadu-cidad, precauciones de conservación, condiciones de dis-pensación y demás datos que reglamentariamente se determinen. En cada embalaje figurarán codificados los datos del Código Nacional del Medicamento, el lote y uni-dad que permitan su identificación de forma individuali-zada por medios mecánicos, electrónicos e informáticos, en la forma que se determine reglamentariamente. En el embalaje deberá incluirse un espacio en blanco a rellenar por el farmacéutico donde éste podrá describir la posolo-


gía, duración del tratamiento y frecuencia de tomas. Al dispensar un medicamento, las oficinas de farmacia deberán emitir un recibo en el que se haga constar el nombre del medicamento, su precio de venta al público, y, la aportación del paciente. En el caso de los medica-mentos publicitarios, el recibo hará constar, además, el descuento que, en su caso, se hubiese efectuado.

5. A fin de garantizar el acceso a la información de las personas invidentes o con discapacidad visual, en todos los envases de los medicamentos deberán figurar impre-sos en alfabeto braille los datos necesarios para su correcta identificación. El titular de la autorización garantizará que, previa solicitud de las asociaciones de pacientes afectados, el prospecto esté disponible en formatos apropiados para las personas invidentes o con visión parcial.

6. Los medicamentos se elaborarán y presentarán de forma que se garantice la prevención razonable de accidentes, especialmente en relación con la infancia y personas con discapacidad. Los envases llevarán, en su caso, algún dispositivo de precinto que garantice al usua-rio que el medicamento mantiene la composición, calidad y cantidad del producto envasado por el laboratorio. Asi-mismo, los embalajes incluirán el símbolo autorizado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios, a efectos de facilitar la aplicación y desarrollo del sistema de recogida de residuos de medicamentos y favo-recer la protección del medio ambiente.

Artículo 16. Procedimiento de autorización y sus modifi-caciones: requisitos y garantías de transparencia.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá requerir al solicitante para que aporte documentación, estudios, datos o informaciones comple-mentarias, siendo de aplicación la normativa comunitaria, la específica de desarrollo de esta Ley y, en su defecto, la normativa reguladora del procedimiento administrativo común.

2. En el procedimiento de evaluación de los medica-mentos, la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios contará, a efectos de la emisión de los informes que correspondan, con comités u órganos de asesoramiento que incorporen a expertos cualificados del mundo científico y profesional.

3. En el procedimiento de autorización se podrá someter el medicamento, sus materias primas, productos intermedios y otros componentes a examen de los labo-ratorios oficiales de control de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que podrá solicitar la colaboración de otro laboratorio nacional acreditado a tal efecto por la propia Agencia, de un laboratorio oficial de control comunitario o de un tercer país.

4. Para garantizar la transparencia de sus actuaciones, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios asegurará el acceso público de sus decisiones sobre las autorizaciones de medicamentos, sus modificaciones, suspensiones y revocaciones, cuando todas ellas sean fir-mes, así como el resumen de las características del pro-ducto. Será, asimismo, de acceso público el informe de evaluación motivado, previa supresión de cualquier infor-mación comercial de carácter confidencial. La confidencia-lidad no impedirá la publicación de los actos de decisión de los órganos colegiados de asesoramiento técnico y cientí-fico del Ministerio de Sanidad y Consumo relacionados con la autorización de medicamentos, sus modificaciones, suspensiones y revocaciones.

Artículo 17. Expediente de autorización.

1. El expediente para la autorización de un medica-mento constará de toda la documentación relativa a infor-mación administrativa, resúmenes de expertos, informa-

ción química, farmacéutica y biológica para medicamentos que contengan principios activos químicos y/o biológicos, el resultado de las pruebas farmacéuticas, preclínicas y clínicas, y cualquier otra que se determine reglamentaria-mente. El solicitante o titular de una autorización será responsable de la exactitud de los documentos y datos presentados.

2. En la solicitud de autorización de los medicamen-tos, figurará, entre los datos de identificación, la completa y exacta composición cualitativa y cuantitativa, inclu-yendo no sólo principios activos, sino también todos los excipientes y los disolventes, aunque estos últimos des-aparezcan en el proceso de fabricación.

Asimismo, en la solicitud figurarán las indicaciones sobre las medidas de precaución y de seguridad que han de adoptarse al almacenar el medicamento, al adminis-trarlo a los pacientes y al eliminar los productos residua-les, junto con la indicación de cualquier riesgo potencial que el medicamento podría presentar para el medio ambiente.

En la solicitud se acreditará que el solicitante dispone de una persona cualificada responsable de la farmacovi-gilancia, así como de la infraestructura necesaria para informar sobre toda reacción adversa que se sospeche que ya se haya producido o se pueda producir.

3. El solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos estableci-dos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido auto-rizado desde hace ocho años como mínimo en cualquier Estado miembro de la Unión Europea, o por la Unión Europea, incluso cuando el medicamento de referencia no estuviera autorizado en España, sin perjuicio del dere-cho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial.

4. Cuando un medicamento biológico que sea simi-lar a un producto biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición de medicamento genérico, debido en particular a diferencias relacionadas con las materias primas o diferencias en el proceso de fabrica-ción del medicamento biológico y del medicamento bio-lógico de referencia, deberán aportarse los resultados de los ensayos preclínicos o clínicos adecuados relativos a dichas condiciones, y demás requisitos establecidos reglamentariamente.

5. El solicitante podrá sustituir los resultados de los ensayos clínicos y de los estudios preclínicos por una documentación bibliográfica-científica adecuada, si puede demostrar que los principios activos del medica-mento han tenido un uso médico bien establecido al menos durante diez años dentro de la Unión Europea y presentan una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad.

6. Cuando se trate de un medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en princi-pios activos y la misma forma farmacéutica que otro ya autorizado e inscrito, el solicitante podrá usar la docu-mentación farmacéutica, preclínica y clínica que obre en el expediente del medicamento autorizado siempre que cuente con el consentimiento del titular.

7. Los medicamentos que contengan principios acti-vos que entren en la composición de medicamentos auto-rizados, pero que no hayan sido combinados con fines terapéuticos, deberán aportar los resultados de los nue-vos ensayos clínicos y de los estudios preclínicos relati-vos a la combinación sin necesidad de aportar la docu-mentación relativa a cada principio activo individual.

8. Otorgada la autorización de un medicamento, cualquier modificación que se solicite en relación con la misma deberá cumplir los requisitos documentales que reglamentariamente se establezcan.

9. El titular de la autorización de un medicamento deberá mantener actualizado el expediente aportado para


obtener aquélla, incorporando al mismo cuantos datos, informes o modificaciones tecnológicas impongan los avances de la ciencia y las normas de correcta fabricación y control. Asimismo, deberá presentar los informes perió-dicos de seguridad establecidos reglamentariamente, con el fin de mantener actualizado el expediente en materia de seguridad.

10. Las Administraciones públicas competentes podrán exigir, en cualquier momento, del laboratorio farmacéutico que justifique la realización de los controles de calidad y cuantos otros se encuentren establecidos en la normativa vigente.

Artículo 18. Exclusividad de datos.

1. Sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a lo dispuesto en el artículo 17.3 no podrán ser comercializados hasta transcu-rridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.

Este período de diez años de exclusividad de datos se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez, el titular de la autorización del medicamento de referencia, obtiene una autorización para una o varias nuevas indicaciones tera-péuticas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aporta-rán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.

2. En el supuesto de que para una sustancia de uso médico bien establecido se autorice una nueva indica-ción, con base en ensayos clínicos o estudios preclínicos significativos, se concederá un periodo no acumulativo de exclusividad de datos de un año.

3. Cuando, con base en ensayos clínicos o estudios preclínicos significativos, la autorización de medicamento sujeto a prescripción médica se haya modificado por la de medicamento no sujeto a prescripción médica o vice-versa, se concederá un período de un año de exclusividad de datos para los mismos.

Artículo 19. Condiciones de prescripción y dispensación de medicamentos.

1. En la autorización del medicamento, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios deter-minará sus condiciones de prescripción clasificándolo, según corresponda, en las siguientes categorías:

a) Medicamento sujeto a prescripción médica.b) Medicamento no sujeto a prescripción médica.

2. Estarán en todo caso sujetos a prescripción médica los medicamentos que se encuentren en alguno de los siguientes supuestos:

a) Puedan presentar un peligro, directa o indirecta-mente, incluso en condiciones normales de uso, si se uti-lizan sin control médico.

b) Se utilicen frecuentemente, y de forma muy con-siderable, en condiciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa o indirectamente, un peligro para la salud.

c) Contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más detalladamente.

d) Se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por prescripción médica.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá establecer, en los medicamentos que

sólo pueden dispensarse bajo prescripción médica, las siguientes subcategorías:

a) Medicamentos de dispensación bajo prescripción médica renovable o no renovable.

b) Medicamentos sujetos a prescripción médica especial.

c) Medicamentos de dispensación bajo prescripción médica restringida, de utilización reservada a determina-dos medios especializados.

Reglamentariamente se establecerán los criterios para su aplicación.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá calificar como medicamentos no sujetos a prescripción médica aquéllos que vayan desti-nados a procesos o condiciones que no necesiten un diagnóstico preciso y cuyos datos de evaluación toxicoló-gica, clínica o de su utilización y vía de administración no exijan prescripción médica, de modo que dichos medica-mentos puedan ser utilizados para autocuidado de la salud, mediante su dispensación en la oficina de farmacia por un farmacéutico, que informará, aconsejará e ins-truirá sobre su correcta utilización.

5. Los prospectos y el etiquetado de los medicamen-tos que no requieran prescripción médica contendrán aquellas advertencias que convengan a su naturaleza y, en especial, las orientadas a prevenir su uso indebido.

6. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá los requisitos mínimos, características y plazo de validez de las recetas médicas y prescripciones hospitalarias, así como los requisitos especiales para la prescripción y dis-pensación de los medicamentos de sustancias psicoacti-vas y otros que por su naturaleza lo requieran o para tra-tamientos peculiares.

7. La dispensación de medicamentos se ajustará a las condiciones de prescripción establecidas.

8. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar, en las condiciones regla-mentariamente establecidas, la dispensación de unidades concretas de medicamentos, con fines de atención a pacientes determinados cuya situación clínica y duración de tratamiento lo requiera. Estas unidades podrán dispen-sarse a partir del fraccionamiento de un envase de un medicamento autorizado e inscrito, respetando la integri-dad del acondicionamiento primario, excepto cuando, en el marco de proyectos o programas autorizados por la mencionada Agencia, sea procedente su reacondiciona-miento protocolizado y garantizando las condiciones de conservación del medicamento, así como la información al paciente.

Artículo 20. Denegación de la autorización.

La autorización de un medicamento podrá ser dene-gada por las siguientes razones:

a) Cuando la relación beneficio-riesgo no sea favo-rable.

b) Cuando no se justifique suficientemente la efica-cia terapéutica.

c) Cuando el medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada o carezca de la calidad adecuada.

d) Cuando los datos e informaciones contenidos en la documentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia.

Artículo 21. Validez de la autorización.

1. La autorización de medicamentos tendrá una duración de cinco años.


2. La autorización podrá renovarse transcurridos cinco años, previa reevaluación de la relación beneficio riesgo. La renovación de la autorización tendrá carácter indefinido, salvo que razones de farmacovigilancia justifi-quen su sometimiento a un nuevo procedimiento de renovación.

3. El titular de una autorización comunicará de forma expresa a la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios la puesta en el mercado por vez primera de un medicamento autorizado e inscrito por dicha Agen-cia y efectuará anualmente una declaración de comercia-lización en los términos que reglamentariamente se esta-blezcan.

4. La autorización de un medicamento se entenderá caducada si, en un plazo de tres años, el titular no procede a la comercialización efectiva del mismo o una vez autori-zado, inscrito y comercializado deja de encontrarse de forma efectiva en el mercado durante tres años consecu-tivos. Lo anterior no será de aplicación cuando concurran razones de salud o de interés sanitario en cuyo caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios mantendrá la validez de la autorización y podrá exigir la comercialización efectiva del producto.

Artículo 22. Suspensión y revocación de la autorización.

1. La autorización será temporalmente suspendida o definitivamente revocada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en los siguientes casos:

a) Cuando el medicamento no tenga la composición cuantitativa o cualitativa autorizada o cuando se incum-plan las garantías de calidad o cuando no se ejecuten los controles de calidad exigidos en esta Ley.

b) Cuando, con base en los datos de seguridad, el medicamento tenga, en las condiciones habituales de uso, una relación beneficio/riesgo desfavorable.

c) Cuando el medicamento resulte no ser terapéuti-camente eficaz.

d) Cuando los datos e informaciones contenidos en la documentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia.

e) Cuando, por cualquier otra causa, suponga un riesgo previsible para la salud o seguridad de las perso-nas o animales.

f) En cualquier otro caso en el que la Agencia Euro-pea de Medicamentos así lo hubiere acordado.

2. Asimismo, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a solicitud del titular de la autori-zación, podrá suspender temporalmente o revocar la autorización de un medicamento, previa justificación en motivos tecnológicos, científicos o cualesquiera otros que resulten proporcionados, y siempre que la decisión no origine laguna terapéutica en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud y no colisione con los cri-terios establecidos en esta Ley para la inclusión de medi-camentos en la citada prestación.

Artículo 23. Modificaciones de la autorización por razo-nes de interés general.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá modificar la autorización de los medica-mentos que lo requieran por razones de interés público o defensa de la salud o seguridad de las personas.

Artículo 24. Garantías de disponibilidad de medicamen-tos en situaciones específicas y autorizaciones espe-ciales.

1. En circunstancias excepcionales, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá con-ceder una autorización supeditada a la obligación por parte del solicitante de cumplir determinadas condiciones revisables anualmente. Dichas condiciones quedarán, en especial, referidas a la seguridad del medicamento, a la información a las autoridades competentes de todo inci-dente relacionado con su utilización y a las medidas que deben adoptarse. Reglamentariamente se establecerán los criterios para la concesión de estas autorizaciones.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá de oficio o a solicitud de las Comuni-dades Autónomas interesadas, por razones sanitarias objetivas y debidamente motivadas, sujetar a reservas sin-gulares la autorización de medicamentos que así lo requie-ran por su naturaleza o características, así como sus condi-ciones generales de prescripción y dispensación.

3. La prescripción y la aplicación de medicamentos no autorizados a pacientes no incluidos en un ensayo clí-nico con el fin de atender como uso compasivo necesida-des especiales de tratamientos de situaciones clínicas de pacientes concretos se regulará reglamentariamente, con pleno respeto a lo establecido en la legislación vigente en materia de autonomía del paciente y de los derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica.

El Ministro de Sanidad y Consumo establecerá las con-diciones para la prescripción de medicamentos autoriza-dos cuando se utilicen en condiciones distintas a las auto-rizadas, que en todo caso tendrá carácter excepcional.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar la importación de medica-mentos no autorizados en España siempre que estén legalmente comercializados en otros Estados, cuando esta importación resulte imprescindible para la preven-ción, el diagnóstico o el tratamiento de patologías concre-tas por no existir en España alternativa adecuada autori-zada para esa indicación concreta o por situaciones de desabastecimiento que lo justifiquen.

5. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar temporalmente la distribu-ción de medicamentos no autorizados, en respuesta a la propagación supuesta o confirmada de un agente pató-geno o químico, toxina o radiación nuclear capaz de cau-sar daños. En estas circunstancias, si se hubiere recomen-dado o impuesto por la autoridad competente el uso de medicamentos en indicaciones no autorizadas o de medi-camentos no autorizados, los titulares de la autorización y demás profesionales que intervengan en el proceso esta-rían exentos de responsabilidad civil o administrativa por todas las consecuencias derivadas de la utilización del medicamento, salvo por los daños causados por produc-tos defectuosos.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios autorizará con carácter excepcional la ela-boración y distribución de muestras gratuitas en las con-diciones que reglamentariamente se establezcan. En todo caso, no se autorizarán muestras gratuitas de medica-mentos de sustancias psicoactivas que causen dependen-cia y de aquellas otras que determine la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.


CAPÍTULO III

De las garantías exigibles a los medicamentos de uso veterinario elaborados industrialmente y de las condicio-

nes de prescripción y dispensación de los mismos

Artículo 25. Autorización y registro.

1. Ningún medicamento veterinario elaborado industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización de la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios e inscripción en el Registro de Medicamentos o sin haber obtenido la autorización de conformidad con lo dispuesto en las normas europeas, que establecen los procedimientos comunitarios para la autorización y control de los medicamentos de uso humano y veterinarios y que regulan la Agencia Europea de Medicamentos. A efectos de lo establecido en este artículo y, en general, en este capítulo, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios actuará de acuerdo con los criterios emanados del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación y conforme a la norma-tiva de sanidad animal.

2. Cuando un medicamento veterinario haya obte-nido una autorización, de acuerdo con el apartado ante-rior, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de admi-nistración y presentaciones adicionales, así como cualesquiera otras modificaciones y ampliaciones que se introduzcan, deberán ser objeto de autorización y forma-rán parte de la misma.

3. Toda modificación, transmisión y extinción de las autorizaciones de los medicamentos veterinarios deberá constar en el Registro de Medicamentos que a estos efec-tos tendrá, del mismo modo que la inscripción, carácter constitutivo.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios procederá de oficio a la incorporación al Registro de Medicamentos de las autorizaciones otorga-das por la Comisión Europea, conforme al Reglamento (CE) n.º 726/2004/CE.

Artículo 26. Garantías exigibles para la autorización de medicamentos.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios autorizará un medicamento veterinario si satisface las siguientes condiciones:

a) Alcanzar los requisitos mínimos de calidad que se establezcan.

b) Ser seguro.c) Ser eficaz en las indicaciones terapéuticas para las

que se ofrece.d) Estar correctamente identificado.e) Suministrar la información precisa.

2. La evaluación de los efectos terapéuticos positi-vos del medicamento se apreciarán en relación con cual-quier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento para la salud del animal o la salud pública, entendido como relación beneficio/riesgo. Reglamentariamente se adecuará esta evaluación a las necesidades específicas en el caso de medicamentos des-tinados a los animales de terrario, pájaros domiciliarios, peces de acuario, pequeños roedores y otros, que no requieran prescripción veterinaria.

3. Lo establecido en este artículo será, asimismo, de aplicación a las modificaciones que se produzcan en la autorización del medicamento.

Artículo 27. Garantías de calidad.

1. Todo medicamento deberá tener perfectamente establecida su composición cualitativa y cuantitativa. Alternativamente, en el caso de sustancias como las bio-lógicas en las que esto no sea posible, sus procedimien-tos de preparación deben ser reproducibles.

2. El Ministerio de Sanidad y Consumo, en coordina-ción con el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimenta-ción, establecerá el tipo de controles exigibles al laborato-rio titular de la autorización de comercialización y al fabricante para garantizar la calidad de las materias pri-mas, de los productos intermedios, del proceso de fabri-cación y del producto final, a efectos de la autorización y registro, manteniéndose dichos controles mientras dure la producción y/o comercialización del medicamento. Los procedimientos de control de calidad habrán de modifi-carse conforme al avance de la técnica.

3. Las Administraciones sanitarias competentes rea-lizarán controles periódicos de calidad de los medicamen-tos existentes en el mercado, de las materias primas y de los productos intermedios, así como del material de enva-sado y de las condiciones de conservación, transporte y venta.

Artículo 28. Garantías de seguridad.

1. Los medicamentos, sustancias medicinales y los excipientes que compongan aquéllos serán objeto de los estudios toxicológicos y clínicos que permitan garantizar su seguridad en condiciones normales de uso y que esta-rán en relación con la duración prevista del tratamiento.

2. Los estudios comprenderán ensayos de toxicidad aguda y crónica, ensayos de teratogenia, embriotoxicidad, fertilidad, ensayos de mutagénesis y, en su caso, de carci-nogénesis y, en general, aquellos otros que se consideren necesarios para una correcta evaluación de la seguridad y tolerancia de un medicamento en condiciones normales de uso y en función de la duración del tratamiento. En todo caso, se cumplirá la normativa en materia de protección de animales utilizados para fines científicos.

3. Los medicamentos de uso veterinario serán objeto de estudios y ensayos complementarios que permitan garantizar su seguridad, en los que se tendrá en cuenta:

a) Que cuando se administran a animales producto-res de alimentos destinados al consumo humano debe conocerse el tiempo de espera adecuado para eliminar los riesgos para las personas que se deriven de los resi-duos o metabolitos de aquéllos.

b) Las repercusiones sobre las personas que los manejan, principalmente para los productos destinados a la mezcla con los piensos.

c) Las influencias sobre el medio ambiente, cuando puedan dar lugar a una acción residual a través de los productos de desecho.

d) Tratándose de productos biológicos y de las vacu-nas en particular, las repercusiones epizoóticas.

4. Sin perjuicio de su propia responsabilidad, todas las autoridades y profesionales sanitarios así como los laboratorios farmacéuticos y almacenes mayoristas están obligados a colaborar diligentemente en el conocimiento de la seguridad del producto. Asimismo, los profesiona-les sanitarios, los laboratorios farmacéuticos y los alma-cenes mayoristas están obligados a comunicar a las auto-ridades sanitarias las anomalías de las que tuvieran noticia, conforme a lo establecido en el capítulo VI de este título.


Artículo 29. Garantías de eficacia.

1. La eficacia de los medicamentos veterinarios deberá establecerse de un modo adecuado para cada una de las especies e indicaciones para las que estén destina-dos, mediante la previa realización de ensayos clínicos y estudios preclínicos controlados por personas suficiente-mente cualificadas.

2. Dichos estudios deberán reproducir los efectos de las distintas dosis solicitadas para la sustancia de la forma que reglamentariamente se establezca, e incluir, asi-mismo uno o más grupos de control tratados o no con un producto de referencia.

Artículo 30. Garantías de identificación.

1. Cada principio activo de uso veterinario utilizará la correspondiente denominación oficial española (D.O.E.) conforme a lo establecido en el artículo 14 de esta Ley.

2. Podrá designarse a un medicamento veterinario con una marca, o con una denominación oficial española de principio activo y, en su defecto, con la denominación común internacional o bien, si ésta no existiese, con la deno-minación común usual o científica de dicha sustancia. Regla-mentariamente podrán regularse los supuestos en los que podrá designarse a un medicamento genérico con una denominación comercial o con una marca. La denomina-ción del medicamento, cuando sea una marca o una denominación comercial, no podrá confundirse con una denominación oficial española de principio activo o una denominación común internacional ni inducir a error sobre las propiedades terapéuticas o la naturaleza del medicamento.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios establecerá un Código Nacional de Medi-camentos de uso veterinario de general aplicación que facilite su pronta identificación y, asimismo, podrá exigir que sus números o claves figuren en el envase, etique-tado y embalaje de los medicamentos veterinarios.

Artículo 31. Garantías de información.

1. Los Ministerios de Agricultura, Pesca y Alimenta-ción y de Sanidad y Consumo regularán los aspectos relativos a las garantías de información: características, extensión, pormenores y lugares donde deba figurar. En todo caso, para la elaboración de esta información sobre el medicamento veterinario, su titular proporcionará información escrita suficiente sobre su identificación, indicaciones y precauciones a observar en su empleo. Esta información se presentará, al menos, en la lengua española oficial del Estado y con ella se elaborará la ficha técnica, el prospecto y el etiquetado.

Los textos y demás características de la ficha técnica, el prospecto y el etiquetado forman parte de la autoriza-ción de los medicamentos veterinarios y han de ser pre-viamente autorizados por la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios. Sus modificaciones requerirán, asimismo, autorización previa.

2. La ficha técnica resumirá la información científica esencial sobre el medicamento veterinario a que se refiere. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios aprobará la ficha técnica en la que consta-rán datos suficientes sobre la identificación del medica-mento veterinario y su titular, la información que se requiera para una actuación terapéutica y una atención farmacéutica correctas, de acuerdo con los estudios que avalan su autorización.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios pondrá la ficha técnica a disposición de las Comunidades Autónomas, de los colegios u organizacio-nes profesionales, y de los veterinarios y farmacéuticos

en ejercicio. El titular de la autorización estará obligado a poner la ficha técnica actualizada a disposición de los pro-fesionales en todas sus actividades de promoción e infor-mación en los términos establecidos reglamentariamente así como cuando la misma le sea solicitada.

3. El prospecto proporcionará información suficiente sobre la identificación del medicamento veterinario y su titular e instrucciones para su administración, empleo y conservación, así como sobre los efectos adversos, inte-racciones, contraindicaciones, tiempo de espera, si pro-cede, y otros datos que se determinen reglamentaria-mente con el fin de promover su más correcto uso y la observancia del tratamiento prescrito, así como las medi-das a adoptar en caso de intoxicación. Asimismo, el pros-pecto no deberá contener términos de naturaleza técnica a fin de asegurar su fácil lectura y comprensión.

4. En el envase y en el embalaje figurarán los datos del medicamento veterinario, del titular de la autoriza-ción, vía de administración, cantidad contenida, número de lote de fabricación, fecha de caducidad, precauciones de conservación, condiciones de dispensación, tiempo de espera, si procede, y demás datos que reglamentaria-mente se determinen.

Al dispensar un medicamento, las oficinas de farma-cia, los establecimientos comerciales detallistas autoriza-dos y los servicios de farmacia de las entidades o agrupa-ciones ganaderas deberán emitir un recibo en el que se haga constar el nombre del medicamento y su precio de venta al público.

5. A fin de garantizar el acceso a la información de las personas invidentes o con discapacidad visual, regla-mentariamente se desarrollarán las disposiciones necesa-rias para que en los envases de los medicamentos desti-nados a animales de compañía figuren impresos en alfabeto braille los datos necesarios para su correcta iden-tificación, así como que el titular de la autorización garan-tice que, previa solicitud de las asociaciones de afectados, el prospecto esté disponible en formatos apropiados para las personas invidentes o con visión parcial.

6. Reglamentariamente se establecerán los requisi-tos necesarios para facilitar la aplicación y desarrollo de un sistema de recogida de los medicamentos veterinarios no utilizados o que hayan caducado.

Artículo 32. Procedimiento de autorización y sus modifi-caciones: requisitos y garantías de transparencia.

1. De acuerdo con lo dispuesto en esta Ley, el Gobierno reglamentará el procedimiento para la obten-ción de la autorización e inscripción en el Registro de Medicamentos, de conformidad con los trámites y plazos que la Unión Europea establezca en virtud de la armoniza-ción comunitaria. Asimismo, el Gobierno reglamentará, conforme a la normativa comunitaria, el procedimiento para la autorización de cuantas modificaciones se produz-can en la autorización inicial.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá requerir al solicitante para que aporte documentación, estudios, datos o informaciones comple-mentarias, siendo de aplicación la normativa específica de desarrollo de esta Ley y, en su defecto, la normativa reguladora del procedimiento administrativo común.

3. En el procedimiento de evaluación de los medica-mentos veterinarios, la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios, en coordinación con el Minis-terio de Agricultura, Pesca y Alimentación, contará, a efectos de la emisión de los informes que correspondan, con comités u órganos de asesoramiento que incorporen a expertos cualificados de las Comunidades Autónomas y del mundo científico y profesional.

4. En el procedimiento de autorización se podrá someter el medicamento, sus materias primas, productos


intermedios y otros componentes a examen de los labo-ratorios oficiales de control de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, o en su caso de otro laboratorio nacional acreditado a tal efecto por la propia Agencia, o de un laboratorio oficial de control comunitario o de un tercer país.

5. Las autorizaciones de medicamentos veterinarios, sus modificaciones, suspensiones y revocaciones, cuando todas ellas sean firmes, así como el resumen de las carac-terísticas del producto, serán de acceso público. Será, asimismo, de acceso público el informe de evaluación motivado, previa supresión de cualquier información comercial de carácter confidencial. Sin perjuicio de lo anterior, el contenido de los expedientes de autorización de los medicamentos veterinarios tendrá carácter confi-dencial. No obstante, los inspectores para el desarrollo de sus funciones podrán tener acceso a toda la información que precisen.

Artículo 33. Expediente de autorización.

1. El expediente para la autorización de un medica-mento veterinario constará de toda la documentación rela-tiva a información administrativa, resúmenes de expertos, información química, farmacéutica y biológica para medi-camentos veterinarios que contengan principios activos químicos y/o biológicos, pruebas de inocuidad y de estu-dios de residuos y ensayos preclínicos y clínicos, y cual-quier otra que se determine reglamentariamente. El solici-tante o titular de una autorización será responsable de la exactitud de los documentos y datos presentados.

2. En la solicitud de autorización de los medicamen-tos veterinarios figurará, entre los datos de identificación, la completa y exacta composición cualitativa y cuantita-tiva, incluyendo no sólo las sustancias medicinales, sino también todos los excipientes y los disolventes, aunque estos últimos desaparezcan en el proceso de fabricación.

3. Sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de las prue-bas de inocuidad y de estudios de residuos ni los ensayos preclínicos y clínicos establecidos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento veteri-nario de referencia que está o ha sido autorizado e ins-crito, desde hace ocho años como mínimo, en cualquier Estado miembro de la Unión Europea, o por la Unión Europea, incluso cuando el medicamento de referencia no estuviera autorizado en España.

4. Cuando un medicamento veterinario biológico que sea similar a un producto biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición de medicamento genérico, debido en particular a diferencias relacionadas con las materias primas o diferencias en el proceso de fabricación del medicamento biológico y del medica-mento biológico de referencia, deberán aportarse los resultados de los ensayos preclínicos o clínicos adecua-dos relativos a dichas condiciones, y demás requisitos establecidos reglamentariamente.

5. El solicitante podrá sustituir los resultados de las pruebas de inocuidad y de los estudios de residuos y de los ensayos preclínicos o clínicos por una documentación bibliográfica-científica adecuada, si puede demostrar que los principios activos del medicamento veterinario han tenido un uso veterinario bien establecido al menos durante diez años dentro de la Unión Europea y presentan una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad.

6. Cuando se trate de un medicamento veterinario que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica que otro ya autorizado, el solicitante podrá usar la documen-tación farmacéutica, de inocuidad, de estudio de residuos,

preclínica y clínica que obre en el expediente del medica-mento veterinario autorizado siempre que cuente con el consentimiento del titular.

7. Los medicamentos veterinarios que contengan principios activos que entren en la composición de medi-camentos veterinarios autorizados, pero que no hayan sido combinados con fines terapéuticos, deberán aportar los resultados de las pruebas de inocuidad y estudios de residuos, en caso necesario, y los resultados de nuevos ensayos clínicos y preclínicos relativos a la combinación sin necesidad de aportar la documentación relativa a cada principio activo individual.

8. Otorgada la autorización de un medicamento veterinario, cualquier modificación que se solicite en rela-ción con la misma deberá estar debidamente documen-tada conforme reglamentariamente se establezca.

9. El titular de la autorización de un medicamento veterinario deberá mantener actualizado el expediente aportado para obtener aquélla, incorporando al mismo cuantos datos, informes o modificaciones tecnológicas impongan los avances de la ciencia y las normas de correcta fabricación y control. Asimismo, deberá presen-tar los informes periódicos de seguridad establecidos reglamentariamente, con el fin de mantener actualizado el expediente en materia de seguridad.

10. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios o las Comunidades Autónomas podrán exigir, en cualquier momento, del laboratorio farmacéu-tico que justifique la realización de los controles de cali-dad y cuantos otros se encuentren establecidos en la autorización y registro de aquél.

Artículo 34. Exclusividad de datos.

1. Sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, los medicamentos genéricos veterinarios autorizados con arreglo a lo dis-puesto en el artículo 33.3 no podrán ser comercializados hasta transcurridos diez años desde la fecha de la autori-zación inicial del medicamento de referencia. No obs-tante, los expedientes de los medicamentos veterinarios destinados a peces, abejas y otras especies que se deter-mine en el ámbito de la Unión Europea, contarán con un periodo de exclusividad de datos de trece años.

Para los medicamentos veterinarios destinados a especies productoras de alimentos el período de diez años al que se refiere el párrafo anterior se podrá ampliar hasta un máximo de trece años conforme a las condicio-nes que reglamentariamente se establezcan.

2. En el supuesto de que a una sustancia de uso veterinario bien establecido se le otorgue, con base en nuevos estudios de residuos y nuevos ensayos clínicos, una autorización para otra especie productora de alimen-tos, se concederá a esa especie un periodo de exclusivi-dad de datos de tres años.

Artículo 35. Causas de denegación, suspensión o revo-cación de la autorización.

1. Serán causas de denegación, suspensión o revo-cación de la autorización de un medicamento veterinario:

a) Que la relación beneficio-riesgo del medicamento veterinario no sea favorable en las condiciones de empleo autorizadas. Cuando se refiera a medicamentos veterina-rios de uso zootécnico se tendrán especialmente en cuenta los beneficios en materia de salud y bienestar de los animales, así como de inocuidad para el consumidor.

b) Que el medicamento veterinario no tenga efecto terapéutico o que esté insuficientemente justificado res-pecto de la especie animal que deba someterse a trata-miento.


c) Que el medicamento veterinario no tenga la com-posición cualitativa o cuantitativa declarada.

d) Que el tiempo de espera indicado sea insuficiente para que los productos alimenticios procedentes del ani-mal tratado no contengan residuos que puedan presentar peligros para la salud del consumidor, o esté insuficiente-mente justificado.

e) Que el medicamento veterinario se presente a la venta para una utilización no autorizada.

f) El incumplimiento de las obligaciones estableci-das reglamentariamente.

g) Cualquiera otro supuesto en el que la Agencia Europea de Medicamentos así lo hubiere acordado.

2. La suspensión y revocación a que se refiere el apar-tado anterior se producirá, según lo establecido en el mismo, previas las correspondientes actuaciones de inspec-ción y control realizadas por la Administración General del Estado, en su caso, o por las Comunidades Autónomas.

3. Las resoluciones de denegación, suspensión o revocación de la autorización de un medicamento veteri-nario serán motivadas y se adoptarán previo informe del comité competente de la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios en materia de evaluación de medicamentos de uso veterinario, en el que deberá estar representado el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación.

Artículo 36. Validez de la autorización.

1. La autorización de medicamentos veterinarios ten-drá una duración de cinco años.

2. La autorización podrá renovarse transcurridos cinco años, previa reevaluación de la relación beneficio riesgo. La renovación de la autorización tendrá carácter indefinido, salvo que razones de farmacovigilancia justifi-quen su sometimiento a un nuevo procedimiento de renovación.

3. El titular de una autorización comunicará, de forma expresa, a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios la puesta en el mercado por vez pri-mera de un medicamento autorizado y efectuará anual-mente una declaración de comercialización en los térmi-nos que reglamentariamente se establezcan.

4. La autorización de un medicamento veterinario se entenderá caducada si, en un plazo de tres años, el titular no procede a la comercialización efectiva del mismo o una vez autorizado, inscrito y comercializado deja de encontrarse de forma efectiva en el mercado durante tres años consecutivos. Lo anterior no será de aplicación cuando concurran razones de salud o de interés sanitario o circunstancias excepcionales; en tal caso, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios man-tendrá la validez de la autorización y podrá exigir la comercialización efectiva del producto.

Artículo 37. Prescripción de medicamentos veterinarios.

1. Al objeto de proteger la salud humana y la sanidad animal, se exigirá prescripción veterinaria para dispensar al público los siguientes medicamentos veterinarios:

a) Los medicamentos respecto de los que los veteri-narios deban adoptar precauciones especiales con objeto de evitar riesgos innecesarios a las especies a que se des-tinan, a la persona que administre dichos medicamentos a los animales y al medio ambiente.

b) Los destinados a tratamientos o procesos patoló-gicos que requieran un diagnóstico preciso previo, o de cuyo uso puedan derivarse consecuencias que dificulten o interfieran las acciones diagnósticas o terapéuticas pos-teriores.

c) Los medicamentos de sustancias psicoactivas cuyo suministro o utilización estén sujetos a restricciones derivadas de la aplicación de los pertinentes convenios de la Organización de las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de sustancias estupefacientes y psicotrópicas o las derivadas de la legislación comunitaria.

d) Los medicamentos veterinarios destinados a ani-males productores de alimentos. No obstante, el Ministe-rio de Sanidad y Consumo tras consulta al Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, podrá establecer excepciones a este requisito de acuerdo con las decisio-nes adoptadas por la Comisión Europea en esta materia.

e) Los medicamentos utilizados en los supuestos de prescripción excepcional por vacío terapéutico, incluidos los preparados oficinales, fórmulas magistrales y autova-cunas.

f) Los inmunológicos.

2. Asimismo, se exigirá prescripción para todos aque-llos medicamentos veterinarios nuevos que contengan un principio activo cuya utilización en los medicamentos vete-rinarios lleve menos de cinco años autorizada.

3. Reglamentariamente se establecerá el régimen de prescripciones excepcionales.

4. Sin perjuicio de los supuestos previstos al efecto en la normativa vigente, será precisa la administración, directamente por veterinario o bajo su responsabilidad, de todos aquellos medicamentos veterinarios en que así se prevea en la autorización de comercialización y en los contemplados en los párrafos a), c) y f) del apartado 1 de este artículo.

5. La receta veterinaria será válida en todo el territo-rio nacional y se editará en la lengua oficial del Estado y en las respectivas lenguas cooficiales en las Comunida-des Autónomas que dispongan de ella. Reglamentaria-mente se establecerán los datos que deban constar en la receta veterinaria.

Artículo 38. Distribución y dispensación de medicamen-tos veterinarios.

1. El Gobierno desarrollará la normativa de carácter básico relativa a la distribución y dispensación de medi-camentos veterinarios.

2. La dispensación al público de los medicamentos, se realizará exclusivamente por:

a) Las oficinas de farmacia legalmente establecidas, que además serán las únicas autorizadas para la elabora-ción y dispensación de fórmulas magistrales y prepara-dos oficinales.

b) Los establecimientos comerciales detallistas autorizados, siempre que cuenten con un servicio farma-céutico responsable de la custodia, conservación y dis-pensación de estos medicamentos.

c) Las entidades o agrupaciones ganaderas autoriza-das que cuenten con servicio farmacéutico responsable de la custodia, conservación y dispensación de estos medicamentos para el uso exclusivo de sus miembros.

Reglamentariamente se regulará la actuación profe-sional del farmacéutico en cada uno de los establecimien-tos anteriormente descritos en la letra c) como condición y requisito para garantizar el control efectivo en la dispen-sación al público de los medicamentos veterinarios, teniendo en cuenta el número de farmacéuticos necesa-rios en función de la actividad de los citados estableci-mientos.

No obstante lo anterior, los medicamentos destinados a animales de terrario, pájaros domiciliarios, peces de acuario y pequeños roedores que no requieran prescrip-ción veterinaria podrán distribuirse y venderse en otros establecimientos, en los términos previstos reglamenta-riamente.


3. Por razones de urgencia y lejanía de las oficinas de farmacia podrán utilizarse botiquines de medicamentos veterinarios en las condiciones que reglamentariamente se determinen.

4. Reglamentariamente se establecerá el régimen de adquisición, distribución y dispensación de medicamen-tos veterinarios por parte de las entidades o agrupaciones ganaderas autorizadas que cuenten con servicios farma-céuticos y veterinarios, para el uso exclusivo de sus miembros.

Asimismo, reglamentariamente se establecerá el régi-men por el que las industrias de alimentación animal y explotaciones ganaderas podrán adquirir directamente las premezclas medicamentosas autorizadas, destinadas a la elaboración de piensos medicamentosos.

5. Las Administraciones públicas, en el ejercicio de sus competencias, podrán adquirir los medicamentos veterinarios, en especial las vacunas, que sean precisos, directamente de los laboratorios farmacéuticos o de cual-quier centro de distribución autorizado.

Artículo 39. Garantías de disponibilidad de medicamen-tos veterinarios en situaciones específicas y autoriza-ciones especiales.

1. En circunstancias excepcionales, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá con-ceder una autorización supeditada a la obligación por parte del solicitante de cumplir determinadas condiciones revisables anualmente. Dichas condiciones quedarán, en especial, referidas a la seguridad del medicamento, a la información a las autoridades competentes de todo inci-dente relacionado con su utilización y a las medidas que deben adoptarse. Reglamentariamente se establecerán los criterios para la obtención de estas autorizaciones.

2. Sin perjuicio del régimen de prescripciones excep-cionales, el Ministerio de Sanidad y Consumo, de acuerdo con el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, regulará, con carácter excepcional, la utilización de medi-camentos por los veterinarios en condiciones distintas a las autorizadas, con el fin de asegurar el bienestar animal y evitar sufrimientos innecesarios a los animales o por motivos de sanidad animal. Esta regulación deberá esta-blecerse, en todo caso, de conformidad con lo dispuesto en la legislación sobre sanidad animal.

3. En caso de epizootias graves, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, previa solicitud e informe preceptivo del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, podrá permitir provisionalmente la utili-zación de medicamentos inmunológicos veterinarios sin autorización, si no existe el medicamento adecuado, informando previamente sobre sus condiciones de utiliza-ción a la Comisión Europea.

Artículo 40. Ensayos clínicos con medicamentos de uso veterinario.

1. A los efectos de esta Ley se entiende por ensayo clínico en animales con un medicamento en investiga-ción, a toda investigación efectuada a través de su admi-nistración o aplicación a la especie de destino, o a una categoría particular de la misma, a la que se pretende destinar el futuro tratamiento, orientado a confirmar cuando se estime oportuno los efectos farmacodinámicos y/o farmacocinéticos y/o establecer la eficacia para una indicación terapéutica y/o conocer el perfil de sus reaccio-nes adversas y establecer la seguridad y/o tolerancia en las condiciones normales de uso.

2. Los ensayos clínicos en animales con medicamen-tos en investigación estarán sometidos a régimen de autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, conforme al procedimiento regla-

mentariamente establecido. Deberá cumplirse, además, la normativa aplicable en materia de protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos.

Artículo 41. Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios.

1. El Sistema Español de Farmacovigilancia de medi-camentos veterinarios tiene por objeto la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos veterinarios y seguimiento de los posibles efectos adversos de éstos en los animales, las personas o el medio ambiente, así como la presunta falta de eficacia y la detección de tiempos de espera inadecuados.

2. Reglamentariamente se desarrollará el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos veterina-rios que, coordinado por la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios y conforme establece el artículo 57 de esta Ley, integrará las actividades que las Administraciones sanitarias realicen para recoger y ela-borar la información sobre reacciones adversas a los medicamentos de uso veterinario.

3. Los laboratorios farmacéuticos, los veterinarios, los farmacéuticos y demás profesionales sanitarios tienen el deber de comunicar a la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios, de la manera que se determine reglamentariamente, las sospechas de reaccio-nes adversas de las que tengan conocimiento y que pue-dan haber sido causadas por medicamentos veterinarios.

CAPÍTULO IV

De las garantías sanitarias de las fórmulas magistrales y preparados oficinales

Artículo 42. Requisitos de las fórmulas magistrales.

1. Las fórmulas magistrales serán preparadas con sustancias de acción e indicación reconocidas legalmente en España, de acuerdo con el artículo 44.1 de esta Ley y según las directrices del Formulario Nacional.

2. Las fórmulas magistrales se elaborarán en las ofi-cinas de farmacia y servicios farmacéuticos legalmente establecidos que dispongan de los medios necesarios para su preparación de acuerdo con las exigencias esta-blecidas en el Formulario Nacional.

No obstante, las oficinas de farmacia y servicios far-macéuticos que no dispongan de los medios necesarios, excepcionalmente y sin perjuicio de lo establecido en el artículo 67.2, podrán encomendar a una entidad de las previstas en esta Ley, autorizada por la Administración sanitaria competente, la realización de una o varias fases de la elaboración y/o control de fórmulas magistrales.

3. En la preparación de fórmulas magistrales se obser-varán las normas de correcta elaboración y control de cali-dad de fórmulas magistrales y preparados oficinales.

4. Las fórmulas magistrales destinadas a los anima-les estarán prescritas por un veterinario y se destinarán a un animal individualizado o a un reducido número de ani-males de una explotación concreta que se encuentren bajo el cuidado directo de dicho facultativo. Se prepara-rán por un farmacéutico, o bajo su dirección, en su oficina de farmacia.

5. Las fórmulas magistrales irán acompañadas del nombre del farmacéutico que las prepare y de la informa-ción suficiente que garantice su correcta identificación y conservación, así como su segura utilización.

6. Para la formulación magistral de sustancias o medicamentos no autorizados en España se requerirá el régimen previsto en el artículo 24 de esta Ley.


Artículo 43. Requisitos de los preparados oficinales.

1. Los preparados oficinales deberán cumplir las siguientes condiciones:

a) Estar enumerados y descritos en el Formulario Nacional.

b) Cumplir las normas de la Real Farmacopea Espa-ñola.

c) Ser elaborados y garantizados por un farmacéu-tico de la oficina de farmacia, o del servicio farmacéutico que los dispense.

d) Deberán necesariamente presentarse y dispen-sarse bajo principio activo o, en su defecto, una denomi-nación común o científica o la expresada en el formulario nacional y en ningún caso bajo marca comercial.

e) Los preparados oficinales irán acompañados del nombre del farmacéutico que los prepare y de la informa-ción suficiente que garantice su correcta identificación y conservación, así como su segura utilización.

2. Excepcionalmente, y sin perjuicio de lo estable-cido en el artículo 67.2, las oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos que no dispongan de los medios necesa-rios podrán encomendar a una entidad legalmente autori-zada para tal fin por la Administración sanitaria compe-tente, la realización de una o varias fases de la elaboración y/o control de, exclusivamente, aquellos preparados ofici-nales que respondan a una prescripción facultativa.

3. Los preparados oficinales destinados a los anima-les serán elaborados en oficinas de farmacia de acuerdo con las indicaciones de un formulario y serán entregados directamente al usuario final.

Artículo 44. Formulario Nacional.

1. El Formulario Nacional contendrá las fórmulas magistrales tipificadas y los preparados oficinales reco-nocidos como medicamentos, sus categorías, indicacio-nes y materias primas que intervienen en su composición o preparación, así como las normas de correcta prepara-ción y control de aquéllos.

2. Las oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos deben garantizar que disponen de acceso a la documenta-ción correspondiente al Formulario Nacional.

3. Queda expresamente prohibida la publicidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales.

CAPÍTULO V

De las garantías sanitarias de los medicamentos especiales

Artículo 45. Vacunas y demás medicamentos biológicos.

1. Las vacunas y los productos biológicos utilizables como medicamentos estarán sujetos al régimen de éstos con las particularidades previstas en esta Ley o que se establezcan reglamentariamente según su naturaleza y características de aplicación propia.

2. Queda exceptuada de lo dispuesto en el apartado anterior la preparación individualizada de vacunas y alér-genos para un solo paciente, la cual solo podrá efectuarse en las condiciones y establecimientos que reúnan las par-ticularidades que reglamentariamente se establezcan.

3. En el caso de los productos biológicos, cuando sea necesario por interés de la salud pública, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá someter a autorización previa cada lote de fabricación de producto terminado y condicionar la comercialización a su conformidad. También podrá someter a autorización previa los materiales de origen, productos intermedios y graneles y condicionar a su conformidad su empleo en la fabricación. Los referidos controles se considerarán reali-

zados cuando se acredite documentalmente que han sido efectuados en el país de origen, con idénticas exigencias a las previstas en esta Ley y siempre que se hayan mante-nido las condiciones originales del producto.

Artículo 46. Medicamentos de origen humano.

1. Los derivados de la sangre, del plasma y el resto de sustancias de origen humano (fluidos, glándulas, excrecio-nes, secreciones, tejidos y cualesquiera otras sustancias), así como sus correspondientes derivados, cuando se utili-cen con finalidad terapéutica, se considerarán medicamen-tos y estarán sujetos al régimen previsto en esta Ley, con las particularidades que se establezcan reglamentaria-mente según su naturaleza y características.

2. La sangre, plasma y sus derivados, así como el resto de sustancias de origen humano mencionadas en el apartado 1 y sus correspondientes derivados, deberán ser obtenidos en centros autorizados y, bajo control y vigilan-cia de estos centros, procederán en todo caso de donan-tes identificados a través del correspondiente registro de donantes. Estos centros autorizados deberán adoptar las medidas precisas de control, vigilancia y trazabilidad que impidan la transmisión de enfermedades infecciosas.

3. La importación y la autorización como medicamen-tos de los derivados de la sangre y del plasma podrá ser denegada o revocada cuando aquélla no proceda de dona-ciones altruistas realizadas en bancos de sangre o centros de plasmaféresis, ubicados en los países miembros de la Unión Europea que reúnan las debidas garantías.

4. La importación y la autorización como medicamen-tos del resto de sustancias de origen humano menciona-das en el apartado 1, así como de sus correspondientes derivados, será denegada o revocada cuando no proceda de donantes identificados mediante el correspondiente registro, o cuando no se haya obtenido en centros autoriza-dos que reúnan las medidas precisas de control, vigilancia y trazabilidad exigidas en el apartado 2 de este artículo.

5. La autorización como medicamentos de los deri-vados de la sangre y del plasma podrá condicionarse a la presentación por el solicitante de documentación que acredite que el precio del medicamento no incluye bene-ficio ilegítimo sobre la sangre donada de forma altruista.

Las Administraciones sanitarias promoverán las donaciones de sangre altruistas así como el desarrollo de la producción y utilización de los hemoderivados prove-nientes de estas donaciones.

Artículo 47. Medicamentos de terapia avanzada.

1. Se considera «medicamento de terapia génica», el producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricación destinados a transferir, in vivo o ex vivo, un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéutico, tal como un fragmento de ácido nucleico, a células humanas/animales y su posterior expresión in vivo. La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una célula humana o animal.

2. Se considera «medicamento de terapia celular somática» la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto autólogas, procedentes del propio paciente, como alogénicas, procedentes de otro ser humano, o xenogénicas, procedentes de animales, cuyas características biológicas han sido alteradas sustancial-mente como resultado de su manipulación para obtener un efecto terapéutico, diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación de poblaciones celulares autólogas ex vivo, tal como la inmunoterapia adoptiva, y la utilización de células alogé-


nicas y xenogénicas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo, tales como microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables.

3. Los criterios y exigencias generales de esta Ley, así como la normativa europea relativa a las garantías exigi-bles y condiciones de autorización, serán de aplicación a los medicamentos de terapia avanzada a que se refiere este artículo, siempre que se fabriquen industrialmente.

El Gobierno determinará reglamentariamente la apli-cación de esta Ley a los medicamentos de terapia avan-zada cuando, aún concurriendo en ellos las característi-cas y condiciones establecidas en las definiciones de «medicamento de terapia génica» o de «medicamento de terapia celular somática», no hayan sido fabricados industrialmente.

Artículo 48. Radiofármacos.

1. A los efectos de esta Ley se entenderá por:a) Radiofármaco: cualquier producto que, cuando

esté preparado para su uso con finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionucleidos (isóto-pos radiactivos).

b) Generador: cualquier sistema que incorpore un radionucleido (radionucleido padre) que en su desinte-gración origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofár-maco.

c) Equipo reactivo: cualquier preparado industrial que deba combinarse con el radionucleido para obtener el radiofármaco final.

d) Precursor: todo radionucleido producido indus-trialmente para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración.

2. Sin perjuicio de las demás obligaciones que ven-gan impuestas por disposición legal o reglamentaria, la fabricación industrial y la autorización y registro de los generadores, equipos reactivos, precursores y radiofár-macos requerirá la autorización previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, otor-gada de acuerdo con los principios generales de esta Ley y según las exigencias y procedimientos que reglamenta-riamente se establezcan.

3. La autorización prevista en el apartado anterior no será exigida para la preparación extemporánea de un radiofármaco, en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su aplicación en un centro o insti-tución legalmente facultados para ello, si se realiza exclu-sivamente a partir de generadores, equipos reactivos y precursores autorizados y con arreglo a las instrucciones del fabricante.

4. La autorización prevista en el apartado segundo no será exigida para la preparación de muestras autólo-gas dónde participen radionucleidos, así como la extrac-ción de dosis individuales de radiofármacos listos para su uso en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su aplicación en un centro o institu-ción legalmente facultados para ello.

5. La autorización prevista en el apartado segundo podrá no ser exigida para la preparación de radiofárma-cos PET (Tomografía de emisión de positrones) en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, siempre que se realice en las condiciones y con los requi-sitos determinados reglamentariamente.

6. Los preceptos de esta Ley se entenderán sin per-juicio de lo dispuesto por la legislación sobre protección contra las radiaciones de las personas sometidas a exá-

menes o tratamientos médicos o sobre protección de la salud pública y de los trabajadores.

Artículo 49. Medicamentos con sustancias psicoactivas con potencial adictivo.

1. Las sustancias psicoactivas incluidas en las listas anexas a la Convención Única de 1961 sobre Estupefa-cientes y al Convenio de 1971 sobre Sustancias Psicotró-picas, así como los medicamentos que las contengan, se regirán por esta Ley y por su normativa específica.

2. Se someterán dichas sustancias a restricciones derivadas de las obligaciones adquiridas ante la Organi-zación de Naciones Unidas en la lucha contra el tráfico ilícito de sustancias estupefacientes y psicotrópicas.

Artículo 50. Medicamentos homeopáticos.

1. Se considera medicamento homeopático, de uso humano o veterinario, el obtenido a partir de sustancias denominadas cepas homeopáticas con arreglo a un pro-cedimiento de fabricación homeopático descrito en la Farmacopea Europea o en la Real Farmacopea Española o, en su defecto, en una farmacopea utilizada de forma oficial en un país de la Unión Europea. Un medicamento homeopático podrá contener varios principios activos.

2. Reglamentariamente se establecerán los requisi-tos de autorización de medicamentos homeopáticos atendiendo a sus condiciones especiales. En particular se establecerá un procedimiento simplificado para aque-llos productos cuyas garantías de calidad y seguridad lo permitan.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar la comercialización y distri-bución de las preparaciones homeopáticas que conten-gan algún componente de los denominados «nosodes», siempre que el titular del producto acredite, de manera suficiente, que la relación beneficio-riesgo de tales prepa-raciones resulta favorable. A tal efecto, se entenderán por «nosodes» aquellos productos patológicos de origen humano o animal así como los agentes patógenos o sus productos metabólicos y los productos de descomposi-ción de órganos de origen humano o animal.

4. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá un código nacional que facilite su pronta identificación y, asimismo, exigirá que sus números o claves figuren en el envase, etiquetado y embalaje de los medicamentos homeopáticos, con el mismo criterio que en los demás medicamentos.

Artículo 51. Medicamentos de plantas medicinales.

1. Las plantas y sus mezclas, así como los prepara-dos obtenidos de plantas en forma de extractos, liofiliza-dos, destilados, tinturas, cocimientos o cualquier otra preparación galénica que se presente con utilidad tera-péutica, diagnóstica o preventiva seguirán el régimen de las fórmulas magistrales, preparados oficinales o medica-mentos industriales, según proceda y con las especifici-dades que reglamentariamente se establezcan.

2. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá una lista de plantas cuya venta al público estará restrin-gida o prohibida por razón de su toxicidad.

3. Podrán venderse libremente al público las plantas tradicionalmente consideradas como medicinales y que se ofrezcan sin referencia a propiedades terapéuticas, diagnósticas o preventivas, quedando prohibida su venta ambulante.


Artículo 52. Gases medicinales.

1. Los gases medicinales se consideran medicamen-tos y están sujetos al régimen previsto en esta Ley, con las particularidades que reglamentariamente se establezcan.

2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 2.6 de esta Ley, las empresas titulares, fabricantes, importado-ras y comercializadoras de gases medicinales licuados podrán suministrarlos, conforme determinen las autori-dades sanitarias competentes, a los centros de asistencia sanitaria, de atención social a los pacientes con terapia respiratoria a domicilio, así como a los establecimientos clínicos veterinarios legalmente autorizados. A tales efec-tos, se entenderá por gases medicinales licuados el oxí-geno líquido, nitrógeno líquido y protóxido de nitrógeno líquido así como cualesquiera otros que, con similares características y utilización, puedan fabricarse en el futuro.

CAPÍTULO VI

De las garantías de seguimiento de la relación beneficio/riesgo en los medicamentos

Artículo 53. Farmacovigilancia y obligación de declarar.

1. La Farmacovigilancia es la actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantifica-ción, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de los posibles efectos adversos de los medicamentos.

2. Los profesionales sanitarios tienen el deber de comunicar con celeridad a los órganos competentes en materia de farmacovigilancia de cada Comunidad Autó-noma las sospechas de reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que pudieran haber sido causadas por medicamentos.

3. Los titulares de la autorización también están obli-gados a comunicar a las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas las sospechas de reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que pudieran haber sido causadas por los medicamentos que fabrican o comercializan, de conformidad con las buenas prácticas de farmacovigilancia. Asimismo, estarán obligados a la actualización permanente de la información de seguridad del producto, a la ejecución de los planes de farmacovigi-lancia y programas de gestión de riesgos y a la realización de una evaluación continuada de la relación beneficio-riesgo del medicamento, conforme a las directrices nacio-nales y europeas en la materia. Cuando las autoridades sanitarias consideren que dicha información sobre seguri-dad interesa de forma relevante a la salud pública, garan-tizarán el acceso público a la misma.

4. Las Comunidades Autónomas trasladarán la infor-mación recibida a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Artículo 54. Sistema Español de Farmacovigilancia.

1. El Sistema Español de Farmacovigilancia, que coordina la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios, integra las actividades que las Administra-ciones sanitarias realizan de manera permanente y conti-nuada para recoger, elaborar y, en su caso, procesar toda la información útil para la supervisión de medicamentos y, en particular, la información sobre reacciones adversas a los medicamentos, así como para la realización de cuan-tos estudios se consideren necesarios para evaluar la seguridad de los medicamentos.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios evaluará la información recibida del Sis-

tema Español de Farmacovigilancia así como de otras fuentes de información. Los datos de reacciones adversas detectadas en España se integrarán en las redes europeas e internacionales de farmacovigilancia, de las que España forme parte, con la garantía de protección de los datos de carácter personal exigida por la normativa vigente.

3. En el Sistema Español de Farmacovigilancia están obligados a colaborar todos los profesionales sanitarios.

4. Las autoridades sanitarias podrán suspender aquellos programas de farmacovigilancia en los que se aprecien defectos graves en los procedimientos de obten-ción de datos y tratamiento de la información obtenida. Dicha suspensión requerirá el previo informe favorable del comité competente en materia de seguridad de medi-camentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Artículo 55. Farmacoepidemiología y gestión de los riesgos.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios promoverá la realización de los estudios de farmacoepidemiología necesarios para evaluar la seguri-dad de los medicamentos autorizados e inscritos en con-diciones reales de uso. Asimismo, establecerá las medi-das oportunas tendentes a la gestión de los riesgos identificados, incluyendo la formación e información necesarias. Las autoridades sanitarias de las Comunida-des Autónomas y los profesionales sanitarios participarán en la realización de estos estudios y colaborarán en la difusión de conocimiento sobre la seguridad de los medi-camentos en el ámbito asistencial.

Artículo 56. Objetividad en la evaluación de la seguridad.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios contará, para el desarrollo de las tareas relacio-nadas con la farmacovigilancia en el Sistema Nacional de Salud, con un comité de expertos independientes que asesorará y participará en la evaluación de nuevas evi-dencias sobre seguridad de medicamentos autorizados e inscritos. El comité propondrá las medidas necesarias para minimizar los riesgos asociados al uso de los medi-camentos y para mantener el adecuado equilibrio en la relación beneficio/riesgo de los mismos, especialmente en lo que se refiere a nuevos medicamentos. Los infor-mes de evaluación de las nuevas evidencias sobre seguri-dad de medicamentos autorizados y las recomendaciones del comité serán de carácter público.

Artículo 57. Farmacovigilancia veterinaria.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios velará por el mantenimiento de las garan-tías de seguridad de los medicamentos veterinarios, tanto para los animales como para las personas o el medio ambiente.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios evaluará la información de sospechas de reacciones adversas atribuibles a medicamentos veteri-narios recibida de los profesionales implicados en su prescripción, distribución y utilización, así como de los laboratorios titulares de medicamentos veterinarios. Asi-mismo, promoverá la realización de programas de far-macovigilancia veterinaria e integrará en las correspon-dientes redes europeas e internacionales la información sobre reacciones adversas detectadas. Asimismo, pro-moverá la realización de los estudios de farmacoepizoo-tiología necesarios para evaluar la seguridad de los medicamentos veterinarios autorizados en condiciones reales de uso.


3. A efectos de evaluar la información relativa a la seguridad de los medicamentos, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios contará con un comité de expertos independientes que asesorará y parti-cipará en la valoración de nuevas evidencias sobre segu-ridad de medicamentos veterinarios. El comité propondrá las medidas necesarias para minimizar los riesgos asocia-dos al uso de los medicamentos de forma que sea posible mantener el adecuado equilibrio en la relación beneficio/riesgo de los mismos, tanto para los animales como para la salud pública.

TÍTULO III

De las garantías de la investigación de los medica-mentos de uso humano

Artículo 58. Ensayos clínicos.

1. A los efectos de esta Ley, se entiende por ensayo clínico toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, y/o demás efectos farmacodinámicos,y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.

Todos los ensayos clínicos, incluidos los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, serán diseñados, rea-lizados y comunicados de acuerdo con las normas de «buena práctica clínica» y con respeto a los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, que pre-valecerán sobre los intereses de la ciencia y la sociedad.

2. Las autoridades sanitarias deberán facilitar la rea-lización de los ensayos clínicos en el Sistema Nacional de Salud, tanto en el ámbito de la atención primaria como de la hospitalaria. Las condiciones de desarrollo de los ensa-yos clínicos en los servicios sanitarios del Sistema Nacio-nal de Salud se establecerán en virtud de los acuerdos que se establezcan entre el promotor y los servicios de salud de las Comunidades Autónomas con criterios de transparencia, y según lo establecido en esta Ley. Dichos acuerdos incluirán todos los aspectos necesarios para la correcta realización del ensayo, incluidos los profesiona-les participantes, los recursos implicados y las compensa-ciones que se establezcan.

3. No están sometidos a lo dispuesto en este capí-tulo los estudios observacionales. A los efectos de esta Ley, se entiende por estudio observacional el estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habi-tual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorización. La asignación de un paciente a una estrate-gia terapéutica concreta no estará decidida de antemano por el protocolo de un ensayo, sino que estará determi-nada por la práctica habitual de la medicina, y la decisión de prescribir un medicamento determinado estará clara-mente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio. No se aplicará a los pacientes ninguna interven-ción, ya sea diagnóstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la práctica clínica, y se utilizarán métodos epi-demiológicos para el análisis de los datos recogidos.

Artículo 59. Garantías de idoneidad.

1. Los ensayos clínicos con medicamentos en inves-tigación estarán sometidos a régimen de autorización por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios, conforme al procedimiento reglamentariamente establecido.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá interrumpir en cualquier momento la

realización de un ensayo clínico o exigir la introducción de modificaciones en su protocolo, en los casos siguientes:

a) Si se viola la Ley.b) Si se alteran las condiciones de su autorización.c) Si no se cumplen los principios éticos recogidos

en el artículo 60 de esta Ley.d) Para proteger la salud de los sujetos del ensayo, oe) En defensa de la salud pública.

3. Las Administraciones sanitarias tendrán faculta-des inspectoras en materia de ensayos clínicos, pudiendo investigar incluso las historias clínicas individuales de los sujetos del ensayo, guardando siempre su carácter confi-dencial. Asimismo, podrán realizar la interrupción caute-lar del ensayo por cualquiera de las causas señaladas en el punto anterior, comunicándolo de inmediato a la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. Las Administraciones sanitarias velarán por el cumplimiento de las normas de «buena práctica clínica», realizando las inspecciones oportunas, con personas de la debida cualificación y formación universitaria en medi-cina, farmacia, farmacología, toxicología u otras materias pertinentes.

5. A los efectos previstos en el apartado 2, el investi-gador de un ensayo deberá notificar inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos graves, salvo cuando se trate de los señalados en el protocolo como acontecimientos que no requieren comunicación inmediata. El promotor a su vez notificará, en el menor plazo posible, a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios las reacciones adversas graves e inesperadas que surjan a lo largo del ensayo y adicional-mente enviará informes periódicos de seguridad. Asi-mismo el promotor deberá llevar un registro detallado de todos los acontecimientos adversos que le sean notifica-dos, cuya comunicación a las Administraciones sanitarias y al Comité Ético de Investigación Clínica deberá reali-zarse en los términos y plazos que reglamentariamente se establezcan.

6. El método de los ensayos clínicos deberá ser tal que la evaluación de los resultados que se obtengan con la aplicación de la sustancia o medicamento objeto del ensayo quede controlada por comparación con el mejor patrón de referencia, en orden a asegurar su objetividad, salvo las excepciones impuestas por la naturaleza de su propia investigación.

7. La realización del ensayo deberá ajustarse en todo caso al contenido del protocolo de investigación de cada ensayo, de acuerdo con el cual se hubiera otorgado la autorización, así como a sus modificaciones posteriores.

8. Los resultados favorables o desfavorables de cada ensayo clínico, tanto si éste llega a su fin como si se aban-dona la investigación, deberán ser comunicados a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios, sin perjuicio de su comunicación a las Comunidades Autónomas en las que se hayan realizado dichos ensayos clínicos.

Artículo 60. Garantías de respeto a los postulados éticos.

1. Los ensayos clínicos deberán realizarse en condi-ciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados éticos que afectan a la investi-gación biomédica en la que resultan afectados seres humanos, siguiéndose a estos efectos los contenidos en la Declaración de Helsinki.

2. No podrá iniciarse ningún ensayo clínico en tanto no se disponga de suficientes datos científicos y, en parti-cular, ensayos farmacológicos y toxicológicos en anima-les, que garanticen que los riesgos que implica en la per-sona en que se realiza son admisibles.


3. Con el fin de evitar investigaciones obsoletas o repetitivas, sólo se podrán iniciar ensayos clínicos para demostrar la eficacia y seguridad de las modificaciones terapéuticas propuestas, siempre que sobre las mismas existan dudas razonables.

4. El sujeto del ensayo prestará su consentimiento libremente, expresado por escrito, tras haber sido infor-mado sobre la naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos del ensayo clínico. Si el sujeto del ensayo no está en condiciones de escribir, podrá dar, en casos excepcio-nales, su consentimiento verbal en presencia de, al menos, un testigo mayor de edad y con capacidad de obrar. El sujeto participante en un ensayo clínico o su representante podrá revocar, en todo momento, su con-sentimiento sin expresión de causa.

En el caso de personas que no puedan emitir libre-mente su consentimiento, éste deberá ser otorgado por su representante legal previa instrucción y exposición ante el mismo del alcance y riesgos del ensayo. Será necesario, además, la conformidad del representado si sus condiciones le permiten comprender la naturaleza, importancia, alcance y riesgos del ensayo.

5. Lo establecido en el apartado anterior se enten-derá sin perjuicio de lo previsto en el apartado 2 del artículo 9 de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, regula-dora de la autonomía del paciente y de derechos y obliga-ciones en materia de información y documentación clí-nica, en los términos que reglamentariamente se determinen.

6. Ningún ensayo clínico podrá ser realizado sin informe previo favorable de un Comité Ético de Investiga-ción Clínica, que será independiente de los promotores e investigadores y de las autoridades sanitarias. El Comité deberá ser acreditado por el órgano competente de la Comunidad Autónoma que corresponda, el cuál asegu-rará la independencia de aquél. La acreditación será comunicada a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios por el órgano competente de la res-pectiva Comunidad Autónoma.

7. Los Comités Éticos de Investigación Clínica esta-rán formados, como mínimo, por un equipo interdiscipli-nar integrado por médicos, farmacéuticos de atención primaria y hospitalaria, farmacólogos clínicos, personal de enfermería y personas ajenas a las profesiones sanita-rias de las que al menos uno será licenciado en Derecho especialista en la materia.

8. El Comité Ético de Investigación Clínica ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales del proto-colo propuesto, así como el balance de riesgos y benefi-cios anticipados dimanantes del ensayo.

9. Los Comités Éticos de Investigación Clínica podrán requerir información completa sobre las fuentes y cuantía de la financiación del ensayo y la distribución de los gas-tos en, entre otros, los siguientes apartados: reembolso de gastos a los pacientes, pagos por análisis especiales o asistencia técnica, compra de aparatos, equipos y mate-riales, pagos debidos a los hospitales o a los centros en que se desarrolla la investigación por el empleo de sus recursos y compensación a los investigadores.

10. Reglamentariamente se establecerá el procedi-miento para la designación del Comité Ético de referencia y para la obtención del dictamen único con validez en todo el territorio, con el objetivo de impulsar la investiga-ción clínica en el Sistema Nacional de Salud. El Ministerio de Sanidad y Consumo desarrollará acciones que permi-tan que los Comités Éticos de Investigación Clínica acredi-tados puedan compartir estándares de calidad y criterios de evaluación adecuados y homogéneos.

Artículo 61. Garantías de asunción de responsabilidades.

1. La realización de un ensayo clínico exigirá que, mediante la contratación de un seguro o la constitución de otra garantía financiera, se garantice previamente la cobertura de los daños y perjuicios que, para la persona en la que se lleva a efecto, pudieran derivarse de aquél.

2. Cuando, por cualquier circunstancia, el seguro no cubra enteramente los daños causados, el promotor del ensayo, el investigador responsable del mismo y el hospi-tal o centro en que se hubiere realizado responderán soli-dariamente de aquéllos, aunque no medie culpa, incum-biéndoles la carga de la prueba. Ni la autorización administrativa ni el informe del Comité Ético de Investiga-ción Clínica les eximirán de responsabilidad.

3. Se presume, salvo prueba en contrario, que los daños que afecten a la salud de la persona sujeta al ensayo, durante la realización del mismo y durante el plazo de un año contado desde su finalización, se han producido como consecuencia del ensayo. Sin embargo, una vez concluido el año, el sujeto del mismo está obli-gado a probar el daño y nexo entre el ensayo y el daño producido.

4. Es promotor del ensayo clínico la persona física o jurídica que tiene interés en su realización, firma la solici-tud de autorización dirigida al Comité Ético de Investiga-ción Clínica y a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y se responsabiliza de él.

5. Es investigador principal quien dirige la realiza-ción del ensayo y firma en unión del promotor la solicitud, corresponsabilizándose con él. La condición de promotor y la de investigador principal pueden concurrir en la misma persona física.

Artículo 62. Garantías de transparencia.

1. Los ensayos clínicos autorizados por la Agencia Española de los Medicamentos y Productos Sanitarios formarán parte de un registro nacional de ensayos clíni-cos público y libre que será accesible en las condiciones que reglamentariamente se determine.

2. El promotor está obligado a publicar los resulta-dos del ensayo clínico, sean positivos o no. La publicación se realizará, previa supresión de cualquier información comercial de carácter confidencial, preferentemente en revistas científicas y, de no ser ello posible, a través de los medios y en los plazos máximos que se establezcan regla-mentariamente. En la publicación se mencionará el Comité Ético de Investigación Clínica que los informó.

3. Cuando se hagan públicos estudios y trabajos de investigación sobre medicamentos dirigidos a la comuni-dad científica, se harán constar los fondos obtenidos por el autor por o para su realización y la fuente de financiación.

4. En caso de no publicarse los resultados de los ensayos clínicos y cuando los mismos permitan concluir que el medicamento presenta modificaciones de su per-fil de eficacia o seguridad, la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios hará públicos los resul-tados.

5. Toda la información sobre el ensayo clínico deberá registrarse, tratarse y conservarse de forma que pueda ser comunicada, interpretada y comprobada de manera precisa, protegiendo al mismo tiempo el carácter confi-dencial de los registros de los sujetos del ensayo.

6. El Gobierno, previo informe del Consejo Interterri-torial del Sistema Nacional de Salud, y con carácter básico, regulará los requisitos comunes para la realiza-ción y financiación de los ensayos clínicos, asegurando la buena práctica clínica y las condiciones de su realización. Los centros, servicios, establecimientos y profesionales sanitarios participarán en la realización de ensayos clíni-cos de acuerdo con estos requisitos comunes y condicio-


nes de financiación y los que en su desarrollo puedan establecer las Administraciones sanitarias competentes.

TÍTULO IV

De las garantías exigibles en la fabricacióny distribución de medicamentos

CAPÍTULO I

De la fabricación de medicamentos

Artículo 63. Autorización del laboratorio farmacéutico.

1. A efectos de esta Ley, las personas físicas o jurídi-cas que se dediquen a la fabricación de medicamentos o a cualquiera de los procesos que ésta pueda comprender, incluso los de fraccionamiento, acondicionamiento y pre-sentación para la venta, deberán estar autorizadas previa-mente por la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios. Esta autorización será asimismo necesaria para la importación y comercialización de medi-camentos e incluso para el supuesto de que el medica-mento se fabrique exclusivamente para su exportación. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios hará pública la autorización así como sus modifica-ciones y la extinción de la misma.

2. Para obtener la autorización de laboratorio farma-céutico, el solicitante deberá cumplir los siguientes requi-sitos:

a) Detallar los medicamentos y las formas farmacéu-ticas que pretenda fabricar, así como el lugar, estableci-miento o laboratorio de fabricación y control.

b) Disponer de locales, equipo técnico y de control, adecuados y suficientes para una correcta fabricación, control y conservación que responda a las exigencias legales.

c) Disponer de un director técnico responsable, de un responsable de fabricación y de un responsable de control de calidad. Todos ellos deberán cumplir las condi-ciones profesionales y funcionales que reglamentaria-mente se establezcan. Los laboratorios que fabriquen pequeñas cantidades o productos simples podrán atribuir la función de control al director técnico, pero la dirección de fabricación deberá corresponder a persona distinta.

Artículo 64. Garantías para la correcta fabricación de medicamentos y de materias primas.

1. Sin perjuicio de las demás obligaciones que ven-gan impuestas por disposición legal o reglamentaria, el laboratorio farmacéutico deberá cumplir las siguientes obligaciones:

a) Disponer de personal suficiente y con la cualifica-ción técnica necesaria para garantizar la calidad de los medicamentos y la ejecución de los controles proceden-tes con arreglo a lo dispuesto en la Ley.

b) Suministrar los medicamentos de acuerdo con la legislación vigente.

c) Tener abastecido el mercado con los productos registrados, de modo adecuado y continuado para posibi-litar el cumplimiento de las exigencias de funcionamiento que se señalan en el artículo 70.1, pudiendo suspenderse tal abastecimiento sólo en casos excepcionales debida-mente justificados tras disponer de la correspondiente autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

d) Permitir, en todo momento, el acceso a sus loca-les y archivos a las autoridades competentes para realizar inspecciones.

e) Facilitar el cumplimiento de sus funciones al director técnico y cuidar de que disponga de los medios necesarios para ello.

f) Responder de las obligaciones que les sean exigi-bles durante el tiempo de su actividad, incluso en caso de suspensión de la misma, y durante los cinco años poste-riores a su clausura.

g) Garantizar que el transporte de los medicamentos hasta destino, sea a almacenes mayoristas o servicios u oficinas de farmacia, se realiza cumpliendo tanto las obli-gaciones impuestas en la autorización de los mismos como las normas de correcta distribución de los medica-mentos.

h) Ajustar a lo establecido por la normativa de las Comunidades Autónomas las actividades de promoción, publicidad y patrocinio realizadas por los laboratorios.

i) Comunicar al Ministerio de Sanidad y Consumo las unidades de medicamentos vendidas para ser dispen-sadas en el territorio nacional, incluyendo los números de lote independientemente del destino final.

j) Comunicar la suspensión o cese de sus actividades.

2. Los laboratorios farmacéuticos deberán cumplir las normas de correcta fabricación publicadas por el Ministe-rio de Sanidad y Consumo, conforme a las directrices deta-lladas sobre prácticas de correcta fabricación de materias primas establecidas en el marco comunitario.

Asimismo, los fabricantes de principios activos utiliza-dos como materias primas deberán cumplir las normas de correcta fabricación de materias primas, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo. A tales efectos, se entiende por «fabricación de principios activos utiliza-dos como materias primas» la fabricación completa o parcial o la importación de un principio activo utilizado como materia prima, tal y como se define en el artículo 8 de esta Ley, así como los diversos procesos de división, acondicionamiento y presentación previos a su incorpo-ración en un medicamento, incluidos el reacondiciona-miento y reetiquetado, realizados por almacenes mayo-ristas de materias primas.

Lo dispuesto en el párrafo anterior se aplicará también a determinados excipientes. La lista de los mismos y de las condiciones específicas de su utilización será apro-bada por el Ministro de Sanidad y Consumo.

El laboratorio farmacéutico únicamente podrá utilizar como materias primas principios activos fabricados de conformidad con las directrices detalladas en las normas de correcta fabricación de materias primas.

3. El laboratorio farmacéutico realizará los controles de calidad que procedan sobre las materias primas, los productos intermedios de fabricación y el producto termi-nado de acuerdo con los métodos y técnicas general-mente aceptados.

4. A efectos de cumplir lo establecido en el apartado anterior, cada laboratorio farmacéutico contará con una unidad de control y garantía de calidad de los productos, procesos y procedimientos con la autoridad y responsabi-lidad de aceptar o rechazar materias primas, intermedios y productos finales. Los procesos y procedimientos de fabricación deberán estar validados.

5. Los fabricantes de medicamentos y productos sanitarios deberán contar con un seguro, aval o garantía financiera equivalente para responder de los daños sobre la salud derivados de problemas de seguridad de los medicamentos, en los términos que reglamentariamente se disponga.

Artículo 65. Modificación, suspensión y revocación de la autorización.

1. Cualquier modificación de los requisitos a que se refieren los párrafos a) y b) del apartado 2 del artículo 63 de esta Ley o del objeto de la autorización deberá ser pre-


viamente aprobada por la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios.

2. La sustitución del director técnico se comunicará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios y al órgano competente de la Comunidad Autónoma.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá suspender o revocar la autorización del laboratorio, para una categoría determinada de pro-ductos o para todos ellos, cuando no se cumplan los requisitos y/o las obligaciones establecidas en este capí-tulo. Asimismo, podrá suspenderla o revocarla cuando el laboratorio no cumpla las buenas prácticas de farmacovi-gilancia o no realice en tiempo y forma los estudios que, a tales efectos, se exigen en esta Ley.

Artículo 66. Registro de laboratorios farmacéuticos.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios mantendrá un registro de laboratorios far-macéuticos que incluirá todos los datos que estén obliga-dos a suministrar para el cumplimiento de las previsiones de esta Ley. Este registro será de acceso público.

2. Es obligatoria la inscripción en este registro de la autorización inicial, así como de cualquier transmisión, modificación o extinción.

Artículo 67. Fabricación por terceros.

1. Los laboratorios farmacéuticos podrán encomen-dar a terceros la realización de actividades de fabricación o controles previstos en esta Ley para los medicamentos, si se cumplen los requisitos siguientes:

a) El tercero-contratado deberá disponer de la auto-rización a que se refiere el artículo 63 de esta Ley.

b) La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios deberá autorizar específicamente la fabrica-ción por terceros.

2. Excepcionalmente y cuando así lo requiera la atención a sus pacientes, los servicios de farmacia hospi-talaria y oficinas de farmacia podrán encomendar, a una entidad legalmente autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, la realización de alguna fase de la producción de una preparación concreta o de su control analítico.

CAPÍTULO II

De la distribución de medicamentos

Artículo 68. Garantías de accesibilidad y disponibilidad de los medicamentos.

1. La distribución de los medicamentos autorizados se realizará a través de almacenes mayoristas o directa-mente por el laboratorio titular de la autorización de comercialización de los mismos.

2. La actividad de distribución deberá garantizar un servicio de calidad, siendo su función prioritaria y esen-cial el abastecimiento a las oficinas de farmacia y a los servicios de farmacia legalmente autorizados en el territo-rio nacional.

3. La utilización de terceros por parte de un laborato-rio o un almacén mayorista para la distribución de medi-camentos deberá incluirse en la correspondiente autoriza-ción como laboratorio o almacén mayorista.

Artículo 69. Control administrativo de la distribución mayorista.

1. Los almacenes de distribución al por mayor de medicamentos y sustancias medicinales a las oficinas y servicios de farmacia, estarán sometidos a la autorización previa de la Comunidad Autónoma donde esté domici-liada la empresa. Ello no obstante, la empresa deberá comunicar la realización de sus actividades a las autorida-des sanitarias de las Comunidades Autónomas donde, no estando domiciliada, tales actividades se realicen.

2. Sin perjuicio de las competencias de las Comuni-dades Autónomas, el almacén mayorista y, en su caso, el laboratorio titular de la autorización de comercialización deberán comunicar directamente a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios el inicio de sus actividades.

Artículo 70. Exigencias de funcionamiento.

1. Los almacenes mayoristas y, en su caso, los labo-ratorios farmacéuticos que distribuyan directamente sus productos estarán obligados:

a) A disponer de locales, y equipos dotados de medios personales, materiales y técnicos para garantizar la correcta conservación y distribución de los medica-mentos, con plena garantía para la salud pública.

b) A garantizar la observancia de las condiciones generales o particulares de conservación de los medica-mentos y especialmente el mantenimiento de la cadena de frío en toda la red de distribución mediante procedi-mientos normalizados.

c) A mantener unas existencias mínimas de medica-mentos que garanticen la adecuada continuidad del abas-tecimiento.

d) A asegurar plazos de entrega, frecuencia mínima de repartos, asesoramiento técnico farmacéu-tico permanente y medios de apoyo a oficinas y servi-cios de farmacia.

e) A cumplir servicios de guardia y prevención de catástrofes.

f) A disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación efectiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las autoridades sanitarias competentes.

g) A tener implantado un sistema de alertas que cubra todas las farmacias del territorio de su ámbito de actuación.

h) A cumplir con las normas de buenas prácticas de distribución que hayan sido promovidas o autorizadas por las Administraciones sanitarias competentes y a cola-borar con éstas para asegurar una prestación farmacéu-tica de calidad.

i) Al cumplimiento de las demás obligaciones que vengan impuestas por disposición legal o reglamentaria.

2. El Gobierno, con carácter básico, podrá establecer los requisitos y condiciones mínimos de estos estableci-mientos a fin de asegurar las previsiones contenidas en el apartado 1 de este artículo. El Gobierno velará por preser-var el derecho del almacén mayorista a ser suministrado por los laboratorios.

Artículo 71. Director técnico.

Los almacenes mayoristas autorizados dispondrán de un director técnico farmacéutico cuyo cargo será incom-patible con otras actividades de carácter sanitario que supongan intereses directos con la fabricación o dispen-sación de medicamentos o que vayan en detrimento del adecuado cumplimiento de sus funciones.

El Gobierno establecerá las funciones del director téc-nico así como, con carácter básico, el número de profesio-


nales farmacéuticos de los que un almacén mayorista deberá disponer a partir de un determinado volumen de actividad.

TÍTULO V

De las garantías sanitarias del comercio exteriorde medicamentos

Artículo 72. Importaciones.

1. Sin perjuicio de otras exigencias legal o reglamenta-riamente establecidas, sólo podrán importarse medicamen-tos autorizados e inscritos en el Registro de Medicamentos de acuerdo con las exigencias previstas en esta Ley.

2. La distribución de los medicamentos se ajustará a las exigencias previstas en el título IV de esta Ley. A tal efecto el importador podrá utilizar los canales farmacéuti-cos legalmente habilitados para ello o constituirse en alma-cén mayorista previa la correspondiente autorización otor-gada de acuerdo con el capítulo II del título IV de esta Ley.

3. El director técnico de la entidad importadora garantiza la conformidad de los lotes importados y res-ponde de que cada lote de fabricación importado ha sido objeto en España de un análisis cualitativo completo, de un análisis cuantitativo referido, por lo menos, a todos los principios activos y de los demás controles que resulten necesarios para garantizar su calidad según los términos de la autorización y registro del medicamento.

A tal efecto se deberá facilitar la documentación y muestras que reglamentariamente se determinen para su control por el Ministerio de Sanidad y Consumo.

4. Los controles mencionados en el apartado ante-rior se considerarán realizados cuando a juicio del Minis-terio de Sanidad y Consumo se acredite documental-mente haberse efectuado, en el país de origen, con idénticas exigencias a las previstas en esta Ley, sin perjui-cio de las obligaciones derivadas de la pertenencia a la Unión Europea y demás tratados internacionales suscri-tos por España.

5. La importación de «medicamentos en investiga-ción» requerirá autorización previa de la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

6. El titular de un medicamento en España no podrá impedir su importación y comercialización por terceros siempre que lo introduzcan en el mercado español con las garantías establecidas por esta Ley con las adaptaciones que reglamentariamente se determinen.

7. Las personas físicas o jurídicas que se dediquen a la importación de medicamentos, materias primas o pro-ductos sanitarios deberán contar, en los mismos términos que los fabricantes, con un seguro, aval o garantía finan-ciera equivalente para responder de los daños para la salud derivados de problemas de seguridad de los medi-camentos, de acuerdo a lo que reglamentariamente se disponga.

Artículo 73. Exportaciones.

1. Podrán exportar medicamentos los laboratorios y almacenes mayoristas que cumplan los requisitos legal-mente establecidos.

2. La exportación de medicamentos autorizados e inscritos se notificará por el exportador a la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios en los casos y términos que reglamentariamente se determinen.

3. No se exigirán al producto a exportar los requisi-tos establecidos por esta Ley para su autorización como medicamento en España, en lo que se refiere a formato o presentación, textos, etiquetado y características de los envases, siempre que se respeten los principios que esta

Ley establece sobre garantías de información a los profe-sionales y los usuarios.

Artículo 74. Medicamentos destinados al tratamiento de los viajeros.

1. Los medicamentos que acompañen a los viajeros destinados a su propia administración o tratamiento que-dan excluidos de las exigencias establecidas en los artícu-los anteriores, sin perjuicio de las medidas de control cuando dichos medicamentos pudieran representar una desviación por su cuantía o destino especialmente en pre-vención de su utilización ilícita.

2. Las Administraciones públicas adoptarán las medidas oportunas para impedir que los productos objeto de esta Ley, en régimen de tránsito hacia un tercer país, puedan ser desviados para su uso en España sin cumpli-miento de las exigencias previstas en esta Ley.

3. De acuerdo con lo previsto en la legislación sobre protección de la salud y lucha contra el dopaje en el deporte, los deportistas, equipos o grupos deportivos y los directivos extranjeros que los representen están obli-gados, cuando entren en España para participar en una actividad deportiva, a remitir debidamente cumplimenta-dos a la Agencia Española Antidopaje los formularios que la misma establezca, en los que se identifiquen los pro-ductos que transportan para su uso, las unidades de los mismos y el médico responsable de su prescripción o, en el caso de animales que participen en eventos deportivos, el veterinario.

TÍTULO VI

Del uso racional de los medicamentos de uso humano

CAPÍTULO I

De las garantías de formación e información independiente y de calidad para la utilización adecuada de los medica-

mentos y productos sanitarios

Artículo 75. Garantías de las Administraciones públicas.

1. Las Administraciones públicas competentes en los órdenes sanitario y educativo dirigirán sus actuaciones a promover la formación universitaria y post-universitaria continuada y permanente sobre medicamentos, terapéu-tica y productos sanitarios de los profesionales sanitarios.

2. Las Administraciones públicas sanitarias dirigirán sus actuaciones a instrumentar un sistema ágil, eficaz e independiente que asegure a los profesionales sanitarios información científica, actualizada y objetiva de los medi-camentos y productos sanitarios.

3. Las Administraciones públicas dirigirán sus actua-ciones a impulsar la constitución de centros propios de información de medicamentos y productos sanitarios, mediante la promoción y coordinación en la utilización de recursos y tecnologías de la información que permitan a las instituciones sanitarias profesionales y otras entida-des acceder a la información sobre dichos productos.

4. Las Administraciones públicas sanitarias promo-verán la publicación de guías farmacológicas y/o fárma-coterapéuticas para uso de los profesionales sanitarios.

5. Las Administraciones públicas sanitarias realiza-rán programas de educación sanitaria sobre medicamen-tos dirigidos al público en general impulsando actuacio-nes que favorezcan un mejor conocimiento de los medicamentos para mejorar el cumplimiento terapéutico, evitar los riesgos derivados de un uso incorrecto y con-cienciar a los ciudadanos del valor económico del medi-camento.


Artículo 76. Objetividad y calidad de la información y promoción dirigida a los profesionales sanitarios.

1. La información y promoción dirigida a los profe-sionales sanitarios, bajo control de las Administraciones sanitarias en los términos previstos en el artículo 102.1 de la Ley General de Sanidad, deberá estar de acuerdo con la información técnica y científica autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y deberá ser rigurosa, bien fundada y objetiva y no inducir a error, de acuerdo con la legislación vigente, y ajustarse a la ficha técnica.

2. La información y promoción podrá realizarse a través de soportes escritos, audiovisuales o de otra natu-raleza, dirigidos con exclusividad a profesionales sanita-rios y tendrá carácter científico. En el caso de informes o artículos financiados por un laboratorio farmacéutico o entidad relacionada con el mismo, deberá especificarse esta circunstancia en la publicación.

3. Cuando se trate de información o promoción distri-buida por medios informáticos, las Administraciones sani-tarias podrán acceder a ella a los efectos de inspección.

4. Las ofertas de premios, becas, contribuciones y subvenciones a reuniones, congresos, viajes de estudio y actos similares por cualquier persona, física o jurídica, relacionada con la fabricación, elaboración, distribución, prescripción y dispensación de medicamentos y produc-tos sanitarios, se harán públicas en la forma que se deter-mine reglamentariamente y se aplicarán exclusivamente a actividades de índole científica cuando sus destinatarios sean profesionales sanitarios o las entidades en que se asocian. En los programas, publicaciones de trabajos y ponencias de reuniones, congresos y actos similares se harán constar la fuente de financiación de los mismos y los fondos obtenidos de cada fuente. La misma obliga-ción alcanzará al medio de comunicación por cuya vía se hagan públicos y que obtenga fondos por o para su publi-cación.

Artículo 77. La receta médica y la prescripción hospita-laria.

1. La receta médica, pública o privada, y la orden hospitalaria de dispensación, son los documentos que aseguran la instauración de un tratamiento con medica-mentos por instrucción de un médico o un odontólogo, únicos profesionales con facultad para ordenar la pres-cripción de medicamentos.

2. El farmacéutico dispensará con receta aquellos medicamentos que la requieran. Dicho requisito deberá especificarse expresamente en el embalaje del medica-mento.

3. La receta médica será válida en todo el territorio nacional y se editará en la lengua oficial del Estado y en las respectivas lenguas cooficiales en las Comunidades Autónomas que dispongan de ella.

4. Las recetas médicas y órdenes hospitalarias de dispensación deberán contener los datos básicos de iden-tificación de prescriptor, paciente y medicamentos.

5. En las recetas y órdenes hospitalarias de dispen-sación, el facultativo incluirá las pertinentes advertencias para el farmacéutico y para el paciente, así como las ins-trucciones para un mejor seguimiento del tratamiento a través de los procedimientos de la atención farmacéutica, con el fin de garantizar la consecución de los objetivos sanitarios de aquéllas.

6. El Gobierno podrá regular con carácter básico lo dispuesto en los números anteriores y establecer la exi-gencia de otros requisitos que por afectar a la salud pública o al sistema sanitario hayan de ser de general aplicación en las recetas médicas u órdenes hospitalarias.

7. Los trámites a que sean sometidas las recetas y órdenes médicas y especialmente en su tratamiento infor-mático, respetarán lo dispuesto en el artículo 10 de la Ley General de Sanidad.

8. El Gobierno determinará con carácter básico los requisitos mínimos que han de cumplir las recetas médi-cas extendidas y/o editadas en soporte informático con el fin de asegurar la accesibilidad de todos los ciudadanos, en condiciones de igualdad efectiva en el conjunto del territorio español, a la prestación farmacéutica del Sis-tema Nacional de Salud.

No será necesario el consentimiento del interesado para el tratamiento y la cesión de datos que sean conse-cuencia de la implantación de sistemas de información basados en receta médica en soporte papel o electrónico, de conformidad con lo dispuesto en los artículos 7, aparta-dos 3 y 6; 8; y 11, apartado 2.a), de la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal. Las citadas actuaciones deberán tener por fina-lidad facilitar la asistencia médica y farmacéutica al paciente y permitir el control de la prestación farmacéu-tica del Sistema Nacional de Salud.

9. Las Administraciones públicas sanitarias realiza-rán programas de educación sanitaria destinados a la población general, orientados a destacar la importancia de la receta médica como garantía de calidad y seguridad de los pacientes.

10. Lo dispuesto en este artículo será asimismo de aplicación a la receta veterinaria, en cuyo caso las referen-cias al médico y odontólogo se entenderán hechas al veterinario.

Artículo 78. Garantías en la publicidad de medicamen-tos destinada al público en general.

1. Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medicamentos que cumplan todos los requisi-tos que se relacionan a continuación:

a) Que no se financien con fondos públicos.b) Que, por su composición y objetivo, estén desti-

nados y concebidos para su utilización sin la intervención de un médico que realice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento, aunque requieran la inter-vención de un farmacéutico. Este requisito podrá excep-tuarse cuando se realicen campañas de vacunación apro-badas por las autoridades sanitarias competentes.

c) Que no constituyan sustancias psicotrópicas o estupefacientes con arreglo a lo definido en los convenios internacionales.

El cumplimiento de estos requisitos se verificará con carácter previo por el Ministerio de Sanidad y Consumo mediante el otorgamiento de la preceptiva autorización.

2. El Ministerio de Sanidad y Consumo exigirá, a efectos de su autorización, que los mensajes publicitarios de los medicamentos reúnan los siguientes requisitos:

a) Que resulte evidente el carácter publicitario del mensaje y quede claramente especificado que el producto es un medicamento.

b) Que se incluya la denominación del medicamento en cuestión, así como la denominación común cuando el medicamento contenga una única sustancia activa.

c) Que se incluyan todas las informaciones indispen-sables para la utilización correcta del medicamento así como una invitación expresa y claramente visible a leer detenidamente las instrucciones que figuren en el pros-pecto o en el embalaje externo, según el caso, y la reco-mendación de consultar al farmacéutico sobre su correcta utilización.

d) No incluir expresiones que proporcionen seguri-dad de curación, ni testimonios sobre las virtudes del


producto ni de profesionales o personas cuya notoriedad pueda inducir al consumo.

e) No utilizar como argumento publicitario el hecho de haber obtenido autorización sanitaria en cualquier país o cualquier otra autorización, número de registro sanita-rio o certificación que corresponda expedir, ni los contro-les o análisis que compete ejecutar a las autoridades sanitarias con arreglo a lo dispuesto en esta Ley.

f) Los mensajes publicitarios de los medicamentos que se emitan en soporte audiovisual deberán cumplir las condiciones de accesibilidad para personas con discapa-cidad establecidas en el ordenamiento jurídico para la publicidad institucional.

3. Las Administraciones sanitarias, por razones de salud pública o seguridad de las personas, podrán limitar, condicionar o prohibir la publicidad de los medicamentos.

4. Se prohíben las primas, obsequios, premios, con-cursos, bonificaciones o similares como métodos vincula-dos a la promoción o venta al público de estos medica-mentos.

5. En el caso de los productos sanitarios, queda excluida la posibilidad de realizar publicidad directa o indirecta dirigida al público en el caso de que un producto esté financiado por el Sistema Nacional de Salud. Esta prohibición de publicidad afecta a las empresas fabrican-tes, distribuidoras o comercializadoras así como a todas aquellas entidades que puedan mantener un contacto directo con el paciente. Asimismo, se prohíben las pri-mas, obsequios, descuentos, premios, concursos, bonifi-caciones o similares como métodos vinculados a la pro-moción o venta al público de productos.

Artículo 79. Garantías en la publicidad de productos con supuestas propiedades sobre la salud.

La publicidad y promoción comercial de los produc-tos, materiales, sustancias o métodos a los que se atribu-yan efectos beneficiosos sobre la salud se regulará regla-mentariamente.

Artículo 80. Utilización racional de los medicamentos en el deporte.

La importación, exportación, distribución, comerciali-zación, prescripción y dispensación de medicamentos legalmente reconocidos no tendrán por finalidad aumen-tar las capacidades físicas de los deportistas o modificar los resultados de las competiciones en las que participan, debiendo ajustarse en su desarrollo y objetivos a la nor-mativa de aplicación en la materia.

CAPÍTULO II

Del uso racional de medicamentos en la atención primaria a la salud

Artículo 81. Estructuras de soporte para el uso racional de medicamentos y productos sanitarios en atención primaria.

1. Sin perjuicio de la responsabilidad que todos los profesionales sanitarios tienen en el uso racional de los medicamentos, las estructuras de gestión de atención primaria deberán disponer de servicios o unidades de farmacia de atención primaria.

2. Para contribuir al uso racional de los medicamen-tos las unidades o servicios de farmacia de atención pri-maria realizarán las siguiente funciones:

a) Garantizar y asumir la responsabilidad técnica de la adquisición, calidad, correcta conservación, cobertura de las necesidades, custodia, preparación de fórmulas

magistrales o preparados oficinales y dispensación de los medicamentos para ser aplicados dentro de los centros de atención primaria y de aquéllos para los que se exija una particular vigilancia, supervisión y control, según se establece en el artículo 103 de la Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad y en las disposiciones regla-mentarias que lo desarrollan.

b) Establecer un sistema eficaz y seguro de distribu-ción de medicamentos y productos sanitarios en los cen-tros y estructuras a su cargo.

c) Establecer sistemas de información sobre gestión de la farmacoterapia que incluya aspectos clínicos, de efectividad, seguridad y eficiencia de la utilización de los medicamentos y proporcionar una correcta información y formación sobre medicamentos y productos sanitarios a los profesionales sanitarios.

d) Desarrollar protocolos y guías farmacoterapéuti-cas que garanticen la correcta asistencia farmacoterapéu-tica a los pacientes, en especial lo referente a la selección de medicamentos y la continuidad de los tratamientos y sistemas de apoyo a la toma de decisiones clínicas en farmacoterapia.

e) Impulsar la coordinación en farmacoterapia entre diferentes estructuras sanitarias y niveles asistenciales y promover una investigación clínica en farmacoterapia de calidad y adecuada a las necesidades de los pacientes, garantizando la correcta custodia y dispensación de los productos en fase de investigación clínica.

f) Establecer un sistema para el seguimiento de los tratamientos a los pacientes que contribuya a garantizar el cumplimiento terapéutico así como programas que potencien un uso seguro de los medicamentos.

g) Impulsar y participar en programas de educación de la población sobre medicamentos, su empleo racional y la prevención de su abuso y formar parte de las comisio-nes relacionadas con el uso racional de medicamentos y productos sanitarios.

h) Impulsar la coordinación y trabajo en equipo y colaboración con los hospitales y servicios de atención especializada, con la finalidad de asegurar la calidad de la prestación farmacéutica mediante el seguimiento de los tratamientos prescritos por el médico.

i) Realizar cuantas funciones puedan redundar en un mejor uso y control de los medicamentos, mediante estrategias de colaboración entre los profesionales sani-tarios de los equipos de atención primaria.

3. Todo lo anterior será asimismo de aplicación para los productos sanitarios excepto en aquellos supuestos donde resulte imposible su aplicación por la propia natu-raleza del producto.

CAPÍTULO III

Del uso racional de los medicamentos en la atención hospitalaria y especializada

Artículo 82. Estructuras de soporte para el uso racional de los medicamentos en los hospitales.

1. Sin perjuicio de la responsabilidad que todos los profesionales sanitarios tienen en el uso racional de los medicamentos, los hospitales deberán disponer de servi-cios o unidades de farmacia hospitalaria con arreglo a las condiciones mínimas establecidas por esta Ley. Los hos-pitales del más alto nivel y aquellos otros que se determi-nen deberán disponer de servicios o unidades de Farma-cología Clínica.


2. Para contribuir al uso racional de los medicamen-tos las unidades o servicios de farmacia hospitalaria reali-zarán las siguientes funciones:

a) Garantizar y asumir la responsabilidad técnica de la adquisición, calidad, correcta conservación, cobertura de las necesidades, custodia, preparación de fórmulas magistrales o preparados oficinales y dispensación de los medicamentos precisos para las actividades intrahospita-larias y de aquellos otros, para tratamientos extrahospita-larios, que requieran una particular vigilancia, supervisión y control.

b) Establecer un sistema eficaz y seguro de distribu-ción de medicamentos, tomar las medidas para garantizar su correcta administración, custodiar y dispensar los pro-ductos en fase de investigación clínica y velar por el cum-plimiento de la legislación sobre medicamentos de sus-tancias psicoactivas o de cualquier otro medicamento que requiera un control especial.

c) Formar parte de las comisiones hospitalarias en que puedan ser útiles sus conocimientos para la selección y evaluación científica de los medicamentos y de su empleo.

d) Establecer un servicio de información de medica-mentos para todo el personal del hospital, un sistema de farmacovigilancia intrahospitalario, estudios sistemáticos de utilización de medicamentos y actividades de farmaco-cinética clínica.

e) Llevar a cabo actividades educativas sobre cues-tiones de su competencia dirigidas al personal sanitario del hospital y a los pacientes.

f) Efectuar trabajos de investigación propios o en colaboración con otras unidades o servicios y participar en los ensayos clínicos con medicamentos.

g) Colaborar con las estructuras de atención prima-ria y especializada de la zona en el desarrollo de las fun-ciones señaladas en el artículo 81.

h) Realizar cuantas funciones puedan redundar en un mejor uso y control de los medicamentos.

i) Participar y coordinar la gestión de las compras de medicamentos y productos sanitarios del hospital a efec-tos de asegurar la eficiencia de la misma.

3. Las funciones definidas en los párrafos c) a h) del apartado anterior serán desarrolladas en colaboración con farmacología clínica y demás unidades o servicios clínicos del hospital.

Artículo 83. Farmacia hospitalaria.

1. Los servicios de farmacia hospitalaria estarán bajo la titularidad y responsabilidad de un farmacéutico espe-cialista en farmacia hospitalaria.

2. Las Administraciones sanitarias con competen-cias en ordenación farmacéutica realizarán tal función en la farmacia hospitalaria manteniendo los siguientes crite-rios:

a) Fijación de requerimientos para su buen funcio-namiento, acorde con las funciones establecidas.

b) Que las actuaciones se presten con la presencia y actuación profesional del o de los farmacéuticos necesa-rios para una correcta asistencia.

c) Los farmacéuticos de las farmacias hospitalarias deberán haber cursado los estudios de la especialidad correspondiente.

3. Los hospitales que no cuenten con servicios far-macéuticos deberán solicitar de las Comunidades Autó-nomas autorización para, en su caso, mantener un depó-sito de medicamentos bajo la supervisión y control de un farmacéutico. Las condiciones, requisitos y normas de funcionamiento de tales depósitos serán determinadas por la autoridad sanitaria competente.

CAPÍTULO IV

Del uso racional de medicamentos en las oficinas de farmacia

Artículo 84. Oficinas de farmacia.

1. En las oficinas de farmacia, los farmacéuticos, como responsables de la dispensación de medicamentos a los ciudadanos, velarán por el cumplimiento de las pau-tas establecidas por el médico responsable del paciente en la prescripción, y cooperarán con él en el seguimiento del tratamiento a través de los procedimientos de aten-ción farmacéutica, contribuyendo a asegurar su eficacia y seguridad. Asimismo participarán en la realización del conjunto de actividades destinadas a la utilización racio-nal de los medicamentos, en particular a través de la dis-pensación informada al paciente.

2. Las Administraciones sanitarias realizarán la orde-nación de las oficinas de farmacia, debiendo tener en cuenta los siguientes criterios:

a) Planificación general de las oficinas de farmacia en orden a garantizar la adecuada asistencia farmacéutica.

b) La presencia y actuación profesional del farma-céutico como condición y requisito inexcusable para la dispensación al público de medicamentos, teniendo en cuenta el número de farmacéuticos necesarios en función de la actividad de la oficina.

c) Las exigencias mínimas materiales, técnicas y de medios, incluida la accesibilidad para personas con dis-capacidad, que establezca el Gobierno con carácter básico para asegurar la prestación de una correcta asis-tencia sanitaria, sin perjuicio de las competencias que tengan atribuidas las Comunidades Autónomas en esta materia.

3. Las oficinas de farmacia vienen obligadas a dis-pensar los medicamentos que se les demanden tanto por los particulares como por el Sistema Nacional de Salud en las condiciones reglamentarias establecidas.

4. Por razones de emergencia y lejanía de la oficina de farmacia u otras circunstancias especiales que concu-rran, en ciertos establecimientos podrá autorizarse, excepcionalmente, la creación de botiquines en las con-diciones que reglamentariamente se determinen con carácter básico, sin perjuicio de las competencias que tengan atribuidas las Comunidades Autónomas en esta materia.

5. Las Administraciones públicas velarán por la for-mación continuada de los farmacéuticos y la adecuada titulación y formación de los auxiliares y ayudantes técni-cos de farmacia.

6. Las oficinas de farmacia tienen la consideración de establecimientos sanitarios privados de interés público.

Artículo 85. Prescripción por principio activo.

Las Administraciones sanitarias fomentarán la pres-cripción de los medicamentos identificados por su princi-pio activo en la receta médica.

En los casos en los que el prescriptor indique en la receta simplemente un principio activo, el farmacéutico dispensará el medicamento que tenga menor precio y, en caso de igualdad de precio, el genérico, si lo hubiere.

Artículo 86. Sustitución por el farmacéutico.

1. El farmacéutico dispensará el medicamento pres-crito por el médico.

2. Con carácter excepcional, cuando por causa de desabastecimiento no se disponga en la oficina de farma-cia del medicamento prescrito o concurran razones de


urgente necesidad en su dispensación, el farmacéutico podrá sustituirlo por el de menor precio. En todo caso, deberá tener igual composición, forma farmacéutica, vía de administración y dosificación. El farmacéutico infor-mará en todo caso al paciente sobre la sustitución y se asegurará de que conozca el tratamiento prescrito por el médico.

3. En estos casos, el farmacéutico anotará, en el lugar correspondiente de la receta, el medicamento de la misma composición, forma farmacéutica, vía de adminis-tración y dosificación que dispense, la fecha, su firma y su rúbrica.

4. Quedarán exceptuados de esta posibilidad de sustitución aquellos medicamentos que, por razón de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango terapéutico, determine el Ministerio de Sanidad y Con-sumo.

CAPÍTULO V

De la trazabilidad de los medicamentos

Artículo 87. Garantías de trazabilidad.

1. Con el fin de lograr un adecuado abastecimiento del mercado y establecer garantías de seguridad para los ciudadanos, los laboratorios, los almacenes mayoristas y las oficinas de farmacia están sujetos a las obligaciones de información a que se refiere este artículo.

2. Los laboratorios farmacéuticos deberán comuni-car, en los términos que se fijen reglamentariamente, al Ministerio de Sanidad y Consumo las unidades de pre-sentaciones identificadas por lotes de medicamentos y destinatario, vendidas en territorio nacional, así como las que sean objeto de devolución. Asimismo, garantiza-rán, en los términos que se fijen reglamentariamente, la identificación de cada unidad a lo largo de su recorrido, de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 15.4 de la pre-sente Ley.

3. Los almacenes mayoristas comunicarán, en los términos que se fijen reglamentariamente, a la Comuni-dad Autónoma en la que tengan su domicilio social y al Ministerio de Sanidad y Consumo las unidades suminis-tradas y las devueltas, con indicación del lote al que per-tenezcan así como el destinatario, tanto se trate de ofici-nas o servicios de farmacia como de otros almacenes mayoristas, con independencia de la Comunidad Autó-noma en la que radiquen.

4. Sin perjuicio de los conciertos que se pudieran suscribir, los titulares de las oficinas de farmacia comuni-carán al órgano competente de la Comunidad Autónoma en la que tengan su ámbito de actuación las unidades de medicamentos dispensadas. Los órganos competentes de las Comunidades Autónomas remitirán dicha informa-ción al Ministerio de Sanidad y Consumo, en los términos que se fijen reglamentariamente.

5. La recogida y tratamiento de datos a que se refiere este artículo deberá adecuarse a la normativa vigente en materia de seguridad y protección de datos de carácter personal, en cumplimiento de la Ley Orgá-nica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal, teniendo la consideración de res-ponsables de sus respectivos ficheros de titularidad pública la Administración General del Estado, las Admi-nistraciones sanitarias competentes de las Comunidades Autónomas y, en su caso, las Administraciones corpora-tivas correspondientes.

TÍTULO VII

De la financiación pública de los medicamentosy productos sanitarios

Artículo 88. Principio de igualdad territorial y procedi-miento coordinado.

1. Se reconoce el derecho de todos los ciudadanos a obtener medicamentos en condiciones de igualdad en todo el Sistema Nacional de Salud, sin perjuicio de las medidas tendentes a racionalizar la prescripción y la utili-zación de medicamentos y productos sanitarios que pue-dan adoptar las Comunidades Autónomas en ejercicio de sus competencias.

2. El Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud podrá acordar las condiciones generales de planifi-cación, coordinación, contratación, adquisición y sumi-nistro de medicamentos y productos sanitarios de las estructuras y servicios de titularidad pública integrados en el Sistema Nacional de Salud.

Artículo 89. Procedimiento para la financiación pública.

1. Una vez autorizado y registrado un medicamento, el Ministerio de Sanidad y Consumo mediante resolución motivada decidirá, con carácter previo a su puesta en el mercado, la inclusión o no del mismo en la prestación far-macéutica del Sistema Nacional de Salud. En caso de inclu-sión se decidirá también la modalidad de dicha inclusión.

Del mismo modo se procederá cuando se produzca una modificación de la autorización que afecte al conte-nido de la prestación farmacéutica, con carácter previo a la puesta en el mercado del producto modificado, bien por afectar la modificación a las indicaciones del medica-mento, bien porque, sin afectarlas, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios así lo acuerde por razones de interés público o defensa de la salud o seguridad de las personas.

La inclusión de medicamentos en la financiación del Sistema Nacional de Salud se posibilita mediante la finan-ciación selectiva y no indiscriminada teniendo en cuenta criterios generales, objetivos y publicados y concreta-mente los siguientes:

a) Gravedad, duración y secuelas de las distintas patologías para las que resulten indicados.

b) Necesidades específicas de ciertos colectivos.c) Utilidad terapéutica y social del medicamento.d) Racionalización del gasto público destinado a

prestación farmacéutica.e) Existencia de medicamentos u otras alternativas

para las mismas afecciones.f) El grado de innovación del medicamento.

Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 24, el Minis-terio de Sanidad y Consumo, para asegurar el uso racio-nal de los medicamentos podrá someter, de oficio o a solicitud de las Comunidades Autónomas interesadas, a reservas singulares las condiciones específicas de pres-cripción, dispensación y financiación de los mismos en el Sistema Nacional de Salud.

2. Podrán no financiarse con fondos públicos aque-llos grupos, subgrupos, categorías o clases de medica-mentos o productos sanitarios, cuya financiación pública no se justifique o no se estime necesaria. Se considera-rán, en todo caso, no incluidos en la financiación pública los medicamentos publicitarios, los productos de utiliza-ción cosmética, dietéticos, aguas minerales, elixires, den-tífricos, y otros productos similares.

3. La decisión de excluir total o parcialmente o someter a condiciones especiales de financiación los


medicamentos ya incluidos en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud, se hará con los criterios establecidos en los puntos anteriores y teniendo en cuenta el precio o el coste del tratamiento de los medica-mentos comparables existentes en el mercado y las orien-taciones del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.

4. De forma equivalente se procederá en el caso de los productos sanitarios que vayan a ser incluidos en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud y que se dispensen, a través de receta oficial, en territorio nacional.

5. El Gobierno revisará periódicamente y actualizará la relación de los medicamentos y productos sanitarios incluidos en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud, de acuerdo con la evolución de los criterios de uso racional, los conocimientos científicos, la aparición de nuevos medicamentos de mayor utilidad terapéutica o la aparición de efectos adversos que hagan variar la relación beneficio/riesgo y los criterios incluidos en los números anteriores.

6. Los productos sanitarios que vayan a ser incluidos en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud y que se dispensen, a través de receta oficial, en territorio nacional, seguirán los criterios indicados para los medicamentos. En todo caso, deberán cumplir con las especificaciones y prestaciones técnicas contrastadas que hubiera previamente determinado el Ministerio de Sani-dad y Consumo, teniendo en cuenta criterios generales, objetivos y publicados y en concreto los siguientes:

a) Gravedad, duración y secuelas de las distintas patologías para las que resulten indicadas.

b) Necesidades específicas de ciertos colectivos.c) Utilidad diagnóstica, de control, de tratamiento,

prevención, alivio o compensación de una discapacidad.d) Utilidad social del producto sanitario.

Artículo 90. Fijación del precio.

1. Corresponde al Consejo de Ministros, por real decreto, a propuesta de los Ministros de Economía y Hacienda, de Industria, Turismo y Comercio y de Sanidad y Consumo y previo acuerdo de la Comisión Delegada del Gobierno para Asuntos Económicos, establecer el régi-men general de fijación de los precios industriales de los medicamentos, así como de aquellos productos sanita-rios que vayan a ser incluidos en la prestación farmacéu-tica del Sistema Nacional de Salud y que se dispensen, a través de receta oficial, en territorio nacional, que respon-derá a criterios objetivos.

Las cuantías económicas correspondientes a los con-ceptos de la distribución y dispensación de los medica-mentos y de dichos productos sanitarios son fijados por el Gobierno, previo acuerdo de la Comisión Delegada del Gobierno para Asuntos Económicos, de forma general o por grupos o sectores, tomando en consideración crite-rios de carácter técnico-económico y sanitario.

2. En el marco del procedimiento de financiación de los medicamentos con fondos públicos a que se refiere el artículo 89 de esta Ley, corresponde a la Comisión Inter-ministerial de Precios de los Medicamentos, adscrita al Ministerio de Sanidad y Consumo, fijar, motivadamente y conforme a criterios objetivos, el precio industrial máximo para los medicamentos y productos sanitarios que vayan a ser incluidos en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud, con cargo a fondos públicos, y que se dispensen, a través de receta oficial, en territorio nacio-nal. Además de los criterios previstos en el artículo 89.1, se tendrá en cuenta también el precio medio del medica-mento en los Estados miembros de la Unión Europea que, sin estar sujetos a regímenes excepcionales o transitorios en materia de propiedad industrial, hubiesen incorporado

a su ordenamiento jurídico la legislación comunitaria correspondiente.

3. La Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos tendrá en consideración los informes sobre utilidad terapéutica de los medicamentos que ela-bore la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Para la elaboración de dichos informes, con-tará con una red de colaboradores externos constituida por expertos independientes de reconocido prestigio científico, que serán propuestos por las Comunidades Autónomas, en la forma que se determine reglamentaria-mente.

4. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá el precio de venta al público de los medicamentos y pro-ductos sanitarios mediante la agregación del precio industrial máximo y de los conceptos correspondientes a los costes de la comercialización.

5. Los precios industriales de los medicamentos serán libres en aquellos medicamentos que no se finan-cien con cargo a fondos públicos, así como en aquellos productos concretos, clases de productos o grupos tera-péuticos que determine el Gobierno por existir competen-cia u otros intereses sociales y sanitarios que así lo acon-sejen, sin perjuicio de la intervención administrativa que se considere necesaria.

Artículo 91. Revisión del precio.

1. El precio fijado será revisable de oficio o a instan-cia de parte de acuerdo con lo previsto en los artículos 102 y siguientes de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.

2. Fuera de los supuestos previstos en el apartado anterior, el precio de un medicamento podrá ser modifi-cado cuando lo exijan cambios en las circunstancias eco-nómicas, técnicas, sanitarias o en la valoración de su uti-lidad terapéutica.

3. El Consejo de Ministros, previo acuerdo de la Comisión Delegada del Gobierno para Asuntos Econó-micos, podrá revisar globalmente o fijar las condiciones de revisión periódica de los precios industriales, fijados de acuerdo con lo previsto en el artículo 90, para todos o una parte de los medicamentos y productos sanitarios del sistema.

4. Corresponde igualmente al Consejo de Ministros, previo acuerdo de la Comisión Delegada del Gobierno para Asuntos Económicos, la revisión de las cuantías eco-nómicas correspondientes a la distribución y dispensa-ción de los medicamentos y productos sanitarios.

5. Los medicamentos excluidos de la financiación con cargo a fondos públicos y que tienen indicaciones no excluidas de la misma, se considerarán financiados por dichos fondos, a efectos de la fijación y de la revisión de su precio intervenido.

6. No podrá, salvo en el supuesto a que se refiere el apartado 1 de este artículo, revisarse o modificarse el pre-cio de un medicamento o producto sanitario o grupo de medicamentos antes de que transcurra un año desde la fijación inicial o su modificación.

Artículo 92. Información económica.

1. A los efectos de la fijación de precios, los laborato-rios farmacéuticos deberán facilitar al Ministerio de Sani-dad y Consumo toda la información sobre los aspectos técnicos, económicos y financieros. El Ministerio podrá efectuar comprobaciones sobre la información facilitada.

2. En el caso de que la empresa esté integrada en un grupo que realice otras actividades, además de las rela-cionadas con medicamentos, o las desarrolle fuera de España, el Ministerio de Sanidad y Consumo podrá


requerir la información que permita conocer la imputa-ción para determinar los gastos afectados a la actividad farmacéutica en España.

3. La información que en virtud de este artículo obtenga la Administración General del Estado será confi-dencial.

4. El Ministerio de Sanidad y Consumo elevará anualmente a la Comisión Delegada del Gobierno para Asuntos Económicos un informe sobre sus actuaciones en materia de precios.

Artículo 93. El Sistema de Precios de Referencia.

1. La financiación pública de medicamentos estará sometida al sistema de precios de referencia.

El precio de referencia será la cuantía con la que se financiarán las presentaciones de medicamentos inclui-das en cada uno de los conjuntos que se determinen, siempre que se prescriban y dispensen a través de receta médica oficial del Sistema Nacional de Salud.

2. Se entiende por conjunto la totalidad de las pre-sentaciones de medicamentos financiadas que tengan el mismo principio activo e idéntica vía de administración entre las que existirá, al menos, una presentación de medicamento genérico. Las presentaciones indicadas para tratamientos en pediatría constituirán conjuntos independientes.

El Ministro de Sanidad y Consumo, previo acuerdo de la Comisión Delegada del Gobierno para Asuntos Econó-micos e informe del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, determinará, con la periodicidad que reglamentariamente se fije, dichos conjuntos, así como sus precios de referencia y podrá fijar umbrales mínimos para estos precios, en ningún caso inferiores a dos euros. El precio de referencia será, para cada conjunto, la media aritmética de los tres costes/tratamiento/día menores de las presentaciones de medicamentos en él agrupadas por cada vía de administración, calculados según la dosis dia-ria definida. El Ministerio de Sanidad y Consumo estable-cerá cuanto resulte necesario a efectos de la aplicación de la citada fórmula de cálculo.

Reglamentariamente se podrán prever los supuestos, requisitos y procedimientos en los que determinadas innovaciones galénicas que se consideren de interés por añadir mejoras en la utilidad terapéutica, puedan quedar excluidas del sistema de precios de referencia durante cinco años. Transcurridos los cinco años, la innovación galénica se integrará en el conjunto de referencia.

3. Los medicamentos genéricos no podrán superar el precio de referencia del conjunto correspondiente. Asi-mismo, no podrán superar el precio de referencia las presentaciones de medicamentos que no dispongan de iguales presentaciones de medicamentos genéricos a efectos de la sustitución que establece el apartado siguiente, en tanto se mantenga la situación de no dispo-nibilidad.

4. La dispensación de productos afectados por el sistema de precios de referencia se realizará conforme a los siguientes criterios:

a) Cuando se prescriba un medicamento que forme parte de un conjunto y que tenga un precio igual o inferior al de referencia no procederá la sustitución, salvo lo pre-visto en el artículo 86.2.

b) Cuando se prescriba un medicamento que forme parte de un conjunto y que tenga un precio superior al de referencia, el farmacéutico deberá sustituirlo por el de menor precio e idéntica composición cualitativa y cuanti-tativa en principios activos, forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y presentación que el medi-camento prescrito y, en caso de igualdad de precio, por el medicamento genérico.

c) Cuando la prescripción se efectúe por principio activo sometido a precio de referencia, el farmacéutico dispensará el medicamento de menor precio y, en caso de igualdad de precio, un genérico.

5. Cuando por la aplicación de los cálculos del sis-tema de precios de referencia regulado en este apartado, el precio industrial de un producto se vea afectado en más de un treinta por ciento, el laboratorio farmacéutico podrá optar, en su caso, por asumir toda la rebaja en un año o hacerlo en mínimos de un treinta por ciento al año hasta alcanzar el precio de referencia, según el procedimiento que se determine reglamentariamente. En este segundo caso el medicamento seguirá financiado pero no entrará a formar parte del sistema de precios de referencia hasta que se haya producido toda la rebaja.

6. Los medicamentos respecto de los que no exista genérico autorizado en España transcurridos diez años desde la fecha en que se hubiese adoptado la decisión de financiar con fondos públicos u once en el caso de haber sido autorizada una nueva indicación, reducirán su precio vigente en un veinte por ciento siempre que se hubiese autorizado en cualquier Estado miembro de la Unión Europea que, sin estar sujeto a regímenes excepcionales o transitorios en materia de propiedad industrial, hubiese incorporado a su ordenamiento jurídico la legislación comunitaria correspondiente un medicamento genérico con un precio inferior al del medicamento de referencia en España. Reglamentariamente se podrán fijar umbrales mínimos de exclusión de esta medida en ningún caso inferiores a dos euros.

7. Asimismo, los medicamentos de uso hospitalario para los que transcurridos diez años desde la fecha en que se hubiese adoptado la decisión de financiar con fondos públicos u once en el caso de haber sido autorizada una nueva indicación para el medicamento, no exista gené-rico, reducirán su precio vigente en un veinte por ciento siempre que se hubiese autorizado en cualquier Estado miembro de la Unión Europea que, sin estar sujeto a regí-menes excepcionales o transitorios en materia de propie-dad industrial, hubiese incorporado a su ordenamiento jurídico la legislación comunitaria correspondiente un medicamento genérico con un precio inferior al del medi-camento de referencia en España. Reglamentariamente se podrán fijar umbrales mínimos de exclusión de esta medida en ningún caso inferiores a dos euros.

Artículo 94. Obligaciones de los pacientes.

1. De acuerdo con la Ley General de Sanidad, mediante real decreto, previo informe del Consejo Interte-rritorial del Sistema Nacional de Salud, el Gobierno podrá regular periódicamente, cuando se financie con cargo a los fondos previstos en el apartado 1 del artículo 89, los supuestos en que la administración de medicamentos y productos sanitarios será gratuita, así como la participa-ción en el pago a satisfacer por los enfermos por los medicamentos y productos sanitarios que les propor-cione el Sistema Nacional de Salud.

2. La participación en el pago podrá modularse por el Gobierno con criterios que tengan en cuenta:

a) La capacidad de pago.b) La utilidad terapéutica y social de los medicamen-

tos o de los productos sanitarios.c) Las necesidades específicas de ciertos colectivos.d) La gravedad, duración y secuelas de las distintas

patologías para los que resulten indicados.e) Racionalización del gasto público destinado a

prestación farmacéutica.f) Existencia de medicamentos o productos sanita-

rios ya disponibles y otras alternativas mejores o iguales para las mismas afecciones.


3. Los usuarios estarán obligados a justificar su dere-cho a la correspondiente modalidad de pago cuando así les sea requerido por el personal facultativo del Sistema Nacio-nal de Salud o en las oficinas de farmacia dispensadoras.

Artículo 95. Valoración de la prescripción.

En el ámbito del Sistema Nacional de Salud corres-ponde a las Administraciones públicas sanitarias la evalua-ción de las prescripciones por áreas, zonas, terapias, gru-pos poblacionales y otras circunstancias. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá los mecanismos de coor-dinación que permitan conocer la utilización de medica-mentos y productos sanitarios, optimizar la investigación de su evolución y adoptar las medidas de información y promoción del uso racional de los medicamentos y pro-ductos sanitarios y, en su caso, las medidas cautelares y de control correspondientes con exigencia de las responsabi-lidades administrativas y penales a que hubiere lugar.

Artículo 96. Colaboración entre oficinas de farmacia y el Sistema Nacional de Salud.

1. Las oficinas de farmacia, como establecimientos sanitarios que son, colaborarán a los fines de esta Ley para garantizar el uso racional de los medicamentos en la atención primaria a la salud.

2. Con independencia de las obligaciones estableci-das en esta Ley y las que se determinen en la normativa de desarrollo, las oficinas de farmacia podrán ser objeto de concertación en el Sistema Nacional de Salud, de acuerdo con el sistema general de contratación adminis-trativa y conforme a los criterios generales a que se refiere el artículo 88.2 de esta Ley.

Artículo 97. Gestión de información sobre recetas.

La información agregada resultante del procesamiento de las recetas del Sistema Nacional de Salud es de dominio público, salvando siempre la confidencialidad de la asis-tencia sanitaria y de los datos comerciales de empresas individualizadas. Su gestión corresponde a los Servicios de Salud de las Comunidades Autónomas en su ámbito terri-torial y a la Administración General del Estado en la infor-mación del conjunto del Sistema Nacional de Salud.

Lo establecido en el párrafo anterior será, asimismo, de aplicación a la información relativa a las compras de medicamentos y de productos sanitarios realizadas a tra-vés de los correspondientes servicios de farmacia por los hospitales del Sistema Nacional de Salud.

TÍTULO VIII

Régimen sancionador

CAPÍTULO I

Inspección y medidas cautelares

Artículo 98. Inspección.

1. Corresponde a las Administraciones sanitarias en el ámbito de sus competencias la realización de las ins-pecciones necesarias para asegurar el cumplimiento de lo previsto en esta Ley.

2. Corresponde a la Administración General del Estado la realización de la función inspectora en los siguientes casos:

a) Cuando se trate de las actuaciones necesarias para las oportunas autorizaciones o registros que, de

acuerdo con esta Ley, corresponden a la Administración General del Estado.

b) En todo caso, cuando se trate de inspecciones a realizar en el territorio de las Comunidades Autónomas que no ostenten competencias de ejecución de la legisla-ción de productos farmacéuticos o no hubieren recibido los correspondientes traspasos.

c) Cuando se trate de medicamentos, productos o artículos destinados al comercio exterior o cuya utiliza-ción o consumo pudiera afectar a la seguridad pública.

3. El personal al servicio de las Administraciones públicas que desarrolle las funciones de inspección, cuando ejerza tales funciones y acredite su identidad, estará autorizado para:

a) Entrar libremente y sin previa notificación, en cualquier momento, en todo centro o establecimiento sujeto a esta Ley.

b) Proceder a las pruebas, investigaciones o exáme-nes necesarios para comprobar el cumplimiento de esta Ley y de las normas que se dicten para su desarrollo.

c) Tomar o sacar muestras, en orden a la comproba-ción del cumplimiento de lo previsto en esta Ley y en las disposiciones para su desarrollo.

d) Realizar cuantas actuaciones sean precisas en orden al cumplimiento de las funciones de inspección que desarrollen.

Artículo 99. Medidas cautelares.

1. En el caso de que exista o se sospeche razonable-mente la existencia de un riesgo inminente y grave para la salud, las autoridades sanitarias podrán adoptar las siguientes medidas cautelares en el ámbito de esta Ley:

a) La puesta en cuarentena, la retirada del mercado y la prohibición de utilización de medicamentos, fórmulas magistrales y preparados oficinales, así como la suspen-sión de actividades, publicidad y la clausura provisional de establecimientos, centros o servicios.

La puesta en cuarentena supondrá el bloqueo inme-diato en el establecimiento farmacéutico en que se encuentren o al que se destinen, en caso de transporte no concluido, por el tiempo que se determine o hasta nueva orden, a cargo de su responsable.

b) La suspensión de la elaboración, prescripción, dispensación y suministro de medicamentos en investi-gación.

2. La duración de las medidas a que se refiere el apartado anterior, que se fijarán para cada caso, sin per-juicio de las prórrogas sucesivas acordadas por resolucio-nes motivadas, no excederá de lo que exija la situación de riesgo inminente y grave que la justificó.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios deberá ser informada de modo inmediato por la autoridad sanitaria que adoptó la medida cautelar.

4. De las medidas cautelares la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios dará conocimiento por los medios idóneos y con la rapidez adecuada a cada caso, a los servicios sanitarios, entidades responsables o público en general, según proceda.

5. El coste de las medidas cautelares será sufragado por la persona física o jurídica que hubiese dado lugar a su adopción.


CAPÍTULO II

Infracciones y sanciones

Artículo 100. Disposiciones generales.

1. Las infracciones en materia de medicamentos serán objeto de las sanciones administrativas correspon-dientes, previa instrucción del oportuno expediente, sin perjuicio de las responsabilidades civiles, penales o de otro orden que puedan concurrir.

2. La instrucción de causa penal ante los Tribunales de Justicia suspenderá la tramitación del expediente administrativo sancionador que hubiera sido incoado por los mismos hechos y, en su caso, la eficacia de los actos administrativos de imposición de sanción. Las medidas administrativas que hubieran sido adoptadas para salva-guardar la salud y seguridad de las personas se manten-drán en tanto la autoridad judicial se pronuncie sobre las mismas.

3. En ningún caso se impondrá una doble sanción por los mismos hechos y en función de los mismos inte-reses públicos protegidos, si bien deberán exigirse las demás responsabilidades que se deduzcan de otros hechos o infracciones concurrentes.

4. Con respecto al régimen sancionador y en lo no previsto por esta Ley será de aplicación lo establecido por el título IX de la Ley de Régimen Jurídico de las Adminis-traciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.

Artículo 101. Infracciones.

1. Las infracciones se calificarán como leves, graves y muy graves atendiendo a los criterios de riesgos para la salud, cuantía del eventual beneficio obtenido, gravedad de la alteración sanitaria y social producida, generaliza-ción de la infracción y reincidencia.

2. Constituirán faltas administrativas y serán sancio-nadas en los términos previstos en el artículo siguiente, las infracciones que a continuación se tipifican:

a) Infracciones leves:1.ª No aportar, las entidades o personas responsa-

bles, los datos, declaraciones así como cualesquiera información que estén obligados a suministrar por razo-nes sanitarias, técnicas, económicas, administrativas y financieras.

2.ª Incumplir el deber de colaborar con la adminis-tración sanitaria en la evaluación y control de medica-mentos.

3.ª No disponer, los establecimientos obligados a ello, de acceso a la Real Farmacopea Española y al Formu-lario Nacional.

4.ª Dificultar la labor inspectora mediante cualquier acción u omisión que perturbe o retrase la misma.

5.ª No proporcionar, los laboratorios farmacéuticos, a los facultativos sanitarios en ejercicio que lo soliciten la ficha técnica de medicamentos antes de su comercialización.

6.ª Realizar publicidad de fórmulas magistrales o de preparados oficinales.

7.ª Incumplir los requisitos que, para la realización de la visita médica, establezca la normativa de las Comuni-dades Autónomas.

8.ª No cumplimentar correctamente los datos y adver-tencias que deben contener las recetas normalizadas.

9.ª Dispensar medicamentos transcurrido el plazo de validez de la receta.

10.ª Realizar la sustitución de un medicamento, en los casos que ésta sea posible, incumpliendo los requisi-tos establecidos en esta Ley.

11.ª Incumplir los requisitos, obligaciones o prohibi-ciones establecidas en esta Ley y disposiciones que la desarrollan de manera que, en razón de los criterios con-templados en este artículo, tales incumplimientos merez-can la calificación de leves o no proceda su calificación como faltas graves o muy graves.

12.ª No incluir en los envases de los medicamentos la información en alfabeto braille para su correcta identifi-cación por las personas invidentes y con discapacidad visual, conforme a lo dispuesto en el apartado 5 del artículo 15 de esta Ley.

b) Infracciones graves:1.ª No realizar en la elaboración, fabricación, impor-

tación, exportación y distribución de medicamentos los controles de calidad exigidos en la legislación sanitaria o efectuar los procesos de fabricación o control mediante procedimientos no validados.

2.ª Elaborar, fabricar, importar, exportar, dispensar y distribuir medicamentos y productos sanitarios por per-sonas físicas o jurídicas que no cuenten con la preceptiva autorización.

3.ª Impedir la actuación de los inspectores debida-mente acreditados, en los centros en los que se elaboren, fabriquen, distribuyan y dispensen medicamentos.

4.ª Preparar individualizadamente vacunas y alérge-nos en establecimientos distintos de los autorizados.

5.ª Prescribir y preparar fórmulas magistrales y pre-parados oficinales incumpliendo los requisitos legales establecidos.

6.ª Modificar por parte del titular, sin autorización previa, cualquiera de las condiciones de autorización del medicamento.

7.ª No disponer, un laboratorio farmacéutico o alma-cén mayorista, de director técnico o del resto del personal exigido en cada caso.

8.ª Incumplir, el director técnico y demás personal, las obligaciones que competen a sus cargos.

9.ª Incumplir, el promotor o investigador de un ensayo clínico, las obligaciones establecidas en la legisla-ción vigente o en las normas de buena práctica clínica, así como realización de un ensayo clínico sin ajustarse al protocolo aprobado, cuando el hecho, en razón de los criterios contemplados en este artículo, no merezca la calificación de falta muy grave.

10.ª Incumplir, el promotor de ensayos clínicos, los plazos de comunicación a las autoridades sanitarias de las reacciones adversas graves e inesperadas ocurridas en un ensayo clínico.

11.ª Facilitar, al Comité Ético de Investigación Clínica o a las autoridades sanitarias, información y/o documen-tación, relacionada con un ensayo clínico, no veraz o que dé lugar a conclusiones inexactas.

12.ª Incumplir, el promotor, la obligación de publica-ción de los resultados de un ensayo clínico según lo esta-blecido en el artículo 62.

13.ª Actuar, los integrantes del Comité Ético de Investigación Clínica, sin ajustarse a los requisitos de fun-cionamiento establecidos legalmente o sin estar debida-mente acreditados.

14.ª Incumplir, los laboratorios farmacéuticos, alma-cenes mayoristas o personal sanitario, el deber de fárma-covigilancia.

15.ª Negarse a dispensar medicamentos o productos sanitarios sin causa justificada.

16.ª Dispensar medicamentos o productos sanitarios sin receta, cuando ésta resulte obligada.

17.ª Suministrar, adquirir o vender medicamentos o productos sanitarios a entidades no autorizadas para la realización de tales actividades.

18.ª Actuar, los profesionales sanitarios implicados en el ciclo de prescripción, dispensación y administración y siempre que estén en ejercicio, en funciones de delega-


dos de visita médica, representantes, comisionistas o agentes informadores de los laboratorios de medicamen-tos o productos sanitarios.

19.ª Incumplir, el personal sanitario, el deber de garantizar la confidencialidad y la intimidad de los pacien-tes en la tramitación de las recetas y órdenes médicas.

20.ª Funcionar, los servicios farmacéuticos y oficinas de farmacia, sin la presencia y actuación profesional del farmacéutico responsable.

21.ª Incumplir, las oficinas de farmacia, las exigen-cias que conlleva la facturación al Sistema Nacional de Salud de los productos contemplados en esta Ley.

22.ª Defraudar, las oficinas de farmacia, al Sistema Nacional de Salud o al beneficiario del mismo con motivo de la facturación y cobro de recetas oficiales.

23.ª Dispensar o suministrar medicamentos o pro-ductos sanitarios en establecimientos distintos a los auto-rizados.

24.ª No ajustar los precios de los medicamentos a lo determinado por la Administración.

25.ª Sustituir medicamentos en la dispensación, contraviniendo lo dispuesto en el artículo 86 de esta Ley.

26.ª Cualquier acto u omisión encaminado a coartar la libertad del usuario en la elección de la oficina de far-macia.

27.ª Ofrecer directa o indirectamente cualquier tipo de incentivo, bonificaciones, descuentos prohibidos, pri-mas u obsequios, efectuados por quien tenga intereses directos o indirectos en la producción, fabricación y comercialización de medicamentos, a los profesionales sanitarios, con motivo de la prescripción, dispensación y administración de los mismos, o a sus parientes y perso-nas de su convivencia.

28.ª Ofrecer directa o indirectamente cualquier tipo de incentivo, bonificaciones, descuentos prohibidos, pri-mas u obsequios, efectuados por quien tenga intereses directos o indirectos en la producción, fabricación y comercialización de productos sanitarios, a los profesio-nales sanitarios, con motivo de la prescripción de los mismos, o a sus parientes y personas de su convivencia.

29.ª Aceptar, los profesionales sanitarios, con motivo de la prescripción, dispensación y administración de medicamentos y/o productos sanitarios con cargo al Sis-tema Nacional de Salud, o sus parientes y personas de su convivencia, cualquier tipo de incentivo, bonificaciones, descuentos prohibidos, primas u obsequios efectuados por quien tenga intereses directos o indirectos en la pro-ducción, fabricación y comercialización de medicamentos y productos sanitarios.

30.ª No comunicar los laboratorios farmacéuticos al Ministerio de Sanidad y Consumo las unidades de medi-camentos vendidas para ser dispensadas en territorio nacional.

31.ª No informar los almacenes mayoristas a las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas en las que tengan su domicilio social y al Ministerio de Sanidad y Consumo, de las unidades suministradas a ofi-cinas de farmacia o servicios de farmacia que radiquen en territorio nacional, así como, en su caso, a otros almace-nes mayoristas, con independencia de la Comunidad Autónoma en que éstos últimos radiquen.

32.ª No comunicar las oficinas de farmacia la infor-mación sobre medicamentos dispensados a que se refiere esta Ley.

33.ª Cometer tres infracciones calificadas como leves en el plazo de un año.

c) Infracciones muy graves:1.ª La puesta en el mercado de medicamentos o pro-

ductos sanitarios de cualquier naturaleza sin haber obte-nido la preceptiva autorización sanitaria para ello.

2.ª La falsificación de medicamentos.

3.ª Incumplir, el titular de la autorización, la obliga-ción de presentar los informes periódicos de seguridad

4.ª Preparar remedios secretos.5.ª Importar y exportar sangre, fluidos, glándulas y

tejidos humanos y sus componentes y derivados sin la previa autorización.

6.ª Realizar ensayos clínicos sin la previa autoriza-ción administrativa.

7.ª Realizar ensayos clínicos sin contar con el consen-timiento del sujeto del ensayo o, en su caso, de su repre-sentante legal, o el incumplimiento, por parte del investi-gador, del deber de información sobre el ensayo clínico a quien participa como sujeto del mismo.

8.ª No comunicar, el promotor de un ensayo clínico, a las autoridades sanitarias las reacciones adversas ocu-rridas en el desarrollo del mismo o los informes periódi-cos de seguridad.

9.ª Incumplir, el promotor o investigador de un ensayo clínico, las obligaciones establecidas en la legisla-ción vigente o en las normas de buena práctica clínica, así como realización de un ensayo clínico sin ajustarse al protocolo aprobado cuando suponga perjuicio en los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos o afecte a la credibilidad de los datos obtenidos.

10.ª Distribuir o conservar los medicamentos sin observar las condiciones exigidas, así como poner a la venta medicamentos alterados, en malas condiciones o, cuando se haya señalado, pasado el plazo de validez.

11.ª Vender medicamentos o productos sanitarios a domicilio o a través de internet o de otros medios telemá-ticos o indirectos, en contra de lo previsto en esta Ley.

12.ª Incumplir los almacenes de distribución y las oficinas de farmacia sus obligaciones legales y, en parti-cular, no disponer de las existencias de medicamentos adecuadas para la normal prestación de sus actividades o servicios.

13.ª Incumplir los almacenes de distribución y las oficinas de farmacia sus obligaciones legales y, en parti-cular, no disponer de existencias mínimas de medicamen-tos para supuestos de emergencia o catástrofes, en los casos que resulte obligado.

14.ª La elaboración, fabricación, importación, exporta-ción, distribución, comercialización, prescripción y dispen-sación de productos, preparados, sustancias o combinacio-nes de las mismas, que se presenten como medicamentos sin estar legalmente reconocidos como tales.

15.ª El incumplimiento de la obligación de suscribir un seguro, aval o garantía financiera equivalente en los supuestos exigidos por esta Ley.

16.ª Realizar promoción, información o publicidad de medicamentos no autorizados o sin ajustarse a las condi-ciones establecidas en la autorización, en lo dispuesto en esta Ley y en la legislación general sobre publicidad.

17.ª Efectuar promoción, publicidad o información destinada al público de productos o preparados, con fines medicinales, aún cuando el propio producto no haga refe-rencia explícita a dichos fines, incluidas las sustancias medicinales y sus combinaciones, que no se encuentren autorizados como medicamentos.

18.ª Ofrecer primas, obsequios, premios, concursos, bonificaciones, descuentos o similares como métodos vinculados a la promoción o venta al público de los pro-ductos regulados en esta Ley.

19.ª Incumplir las medidas cautelares y definitivas sobre medicamentos que las autoridades sanitarias com-petentes acuerden por causa grave de salud pública.

20.ª No cumplir los requisitos y condiciones regla-mentariamente exigidos en materia de publicidad y pro-moción comercial de los productos, materiales, sustan-cias, energías o métodos a los que se atribuyan efectos beneficiosos sobre la salud.

21.ª Cometer tres infracciones calificadas como gra-ves en el plazo de dos años.


Artículo 102. Sanciones.

1. Las infracciones en materia de medicamentos serán sancionadas con multa, de conformidad con lo establecido en el artículo 101 aplicando una graduación de mínimo, medio y máximo a cada nivel de infracción, en función de la negligencia e intencionalidad del sujeto infractor, fraude, connivencia, incumplimiento de las advertencias previas, cifra de negocios de la empresa, número de personas afectadas, perjuicio causado, benefi-cios obtenidos a causa de la infracción, permanencia o transitoriedad de los riesgos y reincidencia por comisión en el término de un año de más de una infracción de la misma naturaleza cuando así haya sido declarado por resolución firme:

a) Infracciones leves:Grado mínimo: Hasta 6.000 euros.Grado medio: Desde 6.001 a 18.000 euros.Grado máximo: Desde 18.001 a 30.000 euros.

b) Infracciones graves:Grado mínimo: Desde 30.001 a 60.000 euros.Grado medio: Desde 60.001 a 78.000 euros.Grado máximo: Desde 78.001 a 90.000 euros.

c) Infracciones muy graves:Grado mínimo: Desde 90.001 a 300.000 euros.Grado medio: Desde 300.001 a 600.000 euros.Grado máximo: Desde 600.001 a 1.000.000 de euros,

pudiendo rebasar dicha cantidad hasta alcanzar el quíntu-plo del valor de los productos o servicios objeto de la infracción.

No obstante, en el caso de infracciones en materia de medicamentos veterinarios, la sanción sólo se impondrá en el grado máximo cuando la actuación infractora haya producido un daño directo o provocado un riesgo grave y directo en la salud pública o en la seguridad alimentaria.

2. Sin perjuicio de la multa que proceda imponer conforme a lo dispuesto en el apartado anterior, las infracciones en materia de medicamentos serán sancio-nadas con el comiso, en favor del Tesoro Público, del beneficio ilícito obtenido como consecuencia de la perpe-tración de la infracción. La resolución de la Administra-ción determinará a estos efectos la cuantía del beneficio ilícito obtenido.

3. Las sanciones por la comisión de infracciones gra-ves y muy graves serán publicadas en el diario oficial correspondiente una vez que adquieran firmeza.

4. Corresponde el ejercicio de la potestad sanciona-dora a la Administración General del Estado o a las Comu-nidades Autónomas que ostentan la función inspectora, de acuerdo con lo regulado en el artículo 98 de esta Ley.

5. Además, en los supuestos de infracciones muy graves podrá acordarse, por el Consejo de Ministros o por los órganos competentes de las Comunidades Autóno-mas a las que corresponda la ejecución de la legislación sobre productos farmacéuticos, el cierre temporal del establecimiento, instalación o servicio por un plazo máximo de cinco años. En tal caso, será de aplicación lo previsto en el artículo 53 de la Ley 31/1995, de 8 de noviembre, de Prevención de Riesgos Laborales.

Artículo 103. Otras medidas.

1. No tendrán carácter de sanción la clausura y cierre de establecimientos, instalaciones o servicios que no cuenten con las previas autorizaciones o registros sanita-rios preceptivos, o la suspensión de su funcionamiento hasta tanto se subsanen los defectos o se cumplan los requisitos exigidos por razones de sanidad, higiene o seguridad.

2. La autoridad a que corresponda resolver el expe-diente podrá acordar el comiso de productos y medica-mentos deteriorados, caducados, no autorizados o que puedan entrañar riesgo para la salud.

3. Los gastos de transporte, distribución o destruc-ción de los productos y medicamentos, así como los deri-vados de la suspensión, clausura y cierre de estableci-mientos, instalaciones o servicios señalados en los apartados anteriores, serán por cuenta del infractor.

Artículo 104. Prescripción.

1. Las infracciones muy graves prescribirán a los cinco años, las graves a los dos años y las leves al año; en los mismos plazos prescribirán las sanciones.

2. El plazo de prescripción de las infracciones comenzará a contarse desde el día en que la infracción se hubiera cometido.

Interrumpirá la prescripción la iniciación, con conoci-miento del interesado, del procedimiento sancionador, reanudándose el plazo de prescripción si el expediente sancionador estuviera paralizado durante más de un mes por causa no imputable al presunto responsable.

3. El plazo de prescripción de las sanciones comen-zará a contarse desde el día siguiente a aquél en que adquiera firmeza la resolución por la que se impone la sanción.

Interrumpirá la prescripción la iniciación, con conoci-miento del interesado, del procedimiento de ejecución, vol-viendo a transcurrir el plazo si aquél está paralizado durante más de un mes por causa no imputable al infractor.

TÍTULO IX

De la acción de cesación

Artículo 105. Solicitud previa al ejercicio de la acción de cesación.

1. Cuando una publicidad de medicamentos de uso humano, de productos sanitarios o de productos con supuestas propiedades sobre la salud sea contraria a esta Ley, a sus disposiciones de desarrollo o a la Ley General de Sanidad, afectando a los intereses colectivos o difusos de los consumidores y usuarios, podrán solicitar su cesación:

a) El Instituto Nacional del Consumo y los órganos o entidades correspondientes de las Comunidades Autóno-mas y de las corporaciones locales competentes en mate-ria de defensa de los consumidores.

b) Las asociaciones de consumidores y usuarios que reúnan los requisitos establecidos en la Ley General para la Defensa de los Consumidores y Usuarios, o, en su caso, en la legislación autonómica en materia de defensa de los consumidores.

c) Las entidades de otros Estados miembros de la Unión Europea a las que alude el artículo 106 de esta Ley.

d) Los titulares de un derecho o de un interés legí-timo.

2. La solicitud se hará en forma que permita tener constancia fehaciente de su fecha, de su recepción y de su contenido.

3. La cesación podrá ser solicitada desde el comienzo hasta el fin de la actividad publicitaria. Asimismo, la acción podrá ejercitarse para prohibir la realización de una conducta cuando ésta haya finalizado al tiempo de ejercitar la acción, si existen indicios suficientes que hagan temer su reiteración de modo inmediato.

4. Dentro de los 15 días siguientes a la recepción de la solicitud, el requerido comunicará al requirente en forma fehaciente su voluntad de cesar en la actividad


publicitaria y procederá efectivamente a dicha cesa-ción.

5. En los casos de silencio o negativa, o cuando no hubiera tenido lugar la cesación, el requirente, previa justificación de haber efectuado la solicitud de cesación, podrá ejercitar la acción prevista en el artículo siguiente.

6. Tanto la solicitud como la voluntad de cesar, o, en su caso, la negativa a cesar en la actividad publicitaria, deberá ser comunicada a la autoridad sanitaria compe-tente en materia de control de publicidad de medica-mentos.

Artículo 106. Acción de cesación.

1. Podrá ejercitarse la acción de cesación frente a las siguientes conductas, siempre que sean contrarias a esta Ley, a sus normas de desarrollo o a la Ley General de Sanidad y lesionen intereses colectivos o difusos de los consumidores y usuarios:

a) Conductas en materia de publicidad de medicamen-tos de uso humano, en cuyo caso podrá ejercitarse la acción sin necesidad de presentar la solicitud previa contemplada en el artículo 105, que tendrá carácter potestativo.

b) Conductas en materia de publicidad de productos sanitarios o productos con supuestas propiedades para la salud, previa la preceptiva presentación de la solicitud contemplada en el artículo 105.

2. La acción de cesación se dirige a obtener una sen-tencia que condene al demandado a cesar en la conducta contraria a las normas citadas en el apartado anterior y a prohibir su reiteración futura. Asimismo, la acción podrá ejercerse para prohibir la realización de una conducta cuando ésta haya finalizado al tiempo de ejercitar la acción, si existen indicios suficientes que hagan temer su reiteración de modo inmediato.

Deberá comunicarse a la autoridad sanitaria compe-tente en materia de control de la publicidad de medica-mentos tanto la interposición de la acción, como la sen-tencia que, en su caso, se dicte.

3. Estarán legitimados para ejercitar la acción de cesación:

a) El Instituto Nacional del Consumo y los órganos o entidades correspondientes de las Comunidades Autóno-mas y de las corporaciones locales.

b) Las asociaciones de consumidores y usuarios que reúnan los requisitos establecidos en la Ley General para la Defensa de los Consumidores y Usuarios, o, en su caso, en la legislación autonómica en materia de defensa de los consumidores.

c) El Ministerio Fiscal.d) Las entidades de otros Estados miembros de la

Unión Europea constituidas para la protección de los inte-reses colectivos y de los intereses difusos de los consumi-dores que estén habilitadas mediante su inclusión en la lista publicada a tal fin en el «Diario Oficial de las Comuni-dades Europeas».

Los Jueces y Tribunales aceptarán dicha lista como prueba de la capacidad de la entidad habilitada para ser parte, sin perjuicio de examinar si la finalidad de la misma y los intereses afectados legitiman el ejercicio de la acción.

e) Los titulares de un derecho o interés legítimo.

Todas las entidades citadas en este artículo podrán personarse en los procesos promovidos por otra cual-quiera de ellas, si lo estiman oportuno para la defensa de los intereses que representan.

TÍTULO X

Tasas

Artículo 107. Creación, normativa y ámbito territorial.

1. Se crea la tasa por prestación de servicios y reali-zación de actividades de la Administración General del Estado en materia de medicamentos.

2. El tributo regulado en este título se regirá por lo establecido en esta Ley, en su defecto, por la Ley 8/1989, de 13 de abril, de Tasas y Precios Públicos y disposiciones reglamentarias de desarrollo.

3. Dicha tasa será de aplicación en todo el territorio nacional de acuerdo con lo previsto en el artículo 112 de esta Ley, y sin perjuicio de las facultades que correspon-dan a las Comunidades Autónomas.

Artículo 108. Hecho imponible.

Constituye el hecho imponible de la tasa la prestación o realización, por los órganos competentes de la Adminis-tración General del Estado, de los servicios o actividades a que se refiere el artículo 111 de esta Ley relativas a medi-camentos legalmente reconocidos, productos sanitarios, productos cosméticos y productos de higiene personal, laboratorios farmacéuticos y almacenes mayoristas.

Artículo 109. Exenciones.

1. Estarán exentas las prestaciones de servicios o realización de actividades relativas a la fabricación de «medicamentos sin interés comercial» a que se refiere el artículo 2.3 de esta Ley.

2. Estarán exentos los servicios y actividades por modi-ficaciones en el material de acondicionamiento que tengan como objeto hacer efectiva la impresión en lenguaje braille, de acuerdo con lo previsto en el artículo 15.5 de esta Ley.

3. Estarán exentos del pago de la tasa correspondiente los servicios y actividades relativas a medicamentos de tera-pia celular y terapia génica que hayan de ser realizadas por entidades de naturaleza pública integradas en el Sistema Nacional de Salud así como aquéllos que no vayan destina-dos a la comercialización de dichos productos.

4. Estarán exentas parcialmente del pago de la tasa correspondiente las modificaciones o variaciones de autori-zaciones concedidas por la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios cuando deriven necesaria-mente de la aprobación, por norma reglamentaria, de una nueva regulación general. La tasa se reducirá en un noventa y cinco por ciento de la cuantía establecida en cada caso.

5. Estarán exentos parcialmente del pago de la tasa correspondiente los titulares de autorizaciones de comer-cialización en medicamentos autorizados cuando, por razones de interés sanitario, la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios o la Comisión Europea inste su modificación. La tasa se reducirá en un noventa y cinco por ciento de la cuantía establecida en cada caso.

Artículo 110. Sujeto pasivo.

Serán sujetos pasivos de la tasa las personas físicas o jurídicas que soliciten la prestación de los servicios o la realización de las actividades que constituyen el hecho imponible.

Artículo 111. Cuantía.

1. La cuantía de cada tasa en euros será:


Hecho imponibleImporte

–Euros

Grupo I. Medicamentos de uso humano elaborados industrialmente y medicamentos especiales

1.1 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento de uso humano genérico.

7.713,25

1.2 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento de uso humano publicitario.

7.713,25

1.3 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento de uso humano distinto a los contemplados en los epígrafes 1.1 y 1.2.

18.962,06

1.4 Procedimiento de transmisión de la titularidad de la autorización de un medica-mento de uso humano.

644,31

1.5 Procedimiento de modificación de la autorización de un medicamento de uso humano, definida como de «importancia mayor» en el Reglamento (CE) núm. 1084/2003 de la Comisión Europea, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modi-ficaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamen-tos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

6.513,43

1.6 Procedimiento de modificación de la autorización de un medicamento de uso humano, calificada de tipo 1.b) en el Reglamento (CE) número 1084/2003, de la Comi-sión Europea, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

1.142,43

1.7 Procedimiento de modificación de la autorización de un medicamento de uso humano, calificada de tipo 1.a) en el Reglamento (CE) número 1084/2003, de la Comi-sión Europea, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

662,50

1.8 Procedimiento de renovación de la autorización de medicamento de uso humano.

2.142,44

1.9 Presentación de declaración anual simple de intención de comercializar un medi-camento de uso humano ya autorizada.

109,92

1.10 Procedimiento de autorización para la «importación paralela» de un medica-mento de uso humano.

675,75

1.11 Procedimiento de modificación de la autorización para la «importación paralela» de un medicamento de uso humano.

335,17

1.12 Procedimiento de renovación de la autorización para la «importación paralela» de un medicamento de uso humano.

335,17

1.13 Expedición de certificado europeo de liberación de lote para vacunas y hemode-rivados de uso humano cuando se requiere el análisis de un granel y de un medica-mento de uso humano.

675,75

1.14 Expedición de certificado europeo de liberación de lote para vacunas y hemode-rivados de uso humano cuando se requiere el análisis de un medicamento de uso humano.

335,17

1.15 Evaluación de informe periódico de seguridad de un medicamento a) Semestrales y anuales: 350.b) Trienales: 2120.

Grupo II. Medicamentos de plantas medicinales

2.1 Procedimiento simplificado de autorización de un medicamento tradicional a base de plantas.

2.000,00

2.2 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento a base de plantas, excepto 2.1.

7.713,25

2.3 Procedimiento de transmisión de la titularidad de la autorización de un medica-mento de plantas medicinales.

432,07

2.4 Procedimiento de modificación de las condiciones de autorización de comerciali-zación de un medicamento de plantas medicinales, definidas como de «importancia mayor» en el Reglamento (CE) núm. 1084/2003 de la Comisión Europea, de 3 de junio de 2003.

1.142,43

2.5 Procedimiento de modificación de las condiciones de autorización de comerciali-zación de un medicamento de plantas medicinales, definidas como de «importancia menor» en el Reglamento (CE) núm. 1084/2003 de la Comisión Europea, de 3 de junio de 2003.

510,00

2.6 Procedimiento de modificación de las condiciones de autorización de comerciali-zación de un medicamento tradicional a base de plantas, definidas como de «impor-tancia mayor».

510,00


2.7 Procedimiento de modificación de las condiciones de autorización de comerciali-zación de un medicamento tradicional a base de plantas, definidas como de «impor-tancia menor».

310,00

2.8 Procedimiento de renovación de la autorización de un medicamento de plantas medicinales.

1.434,97

2.9 Presentación de declaración anual simple de intención de comercializar un medi-camento de plantas medicinales ya autorizado.

84,11

Grupo III. Medicamentos homeopáticos

3.1 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento homeopático.

7.713,25

3.2 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento homeopático sin indicación terapéutica aprobada.

562,22

3.3 Procedimiento de transmisión de la titularidad de la autorización de un medica-mento homeopático.

432,07

3.4 Procedimiento de modificación de la autorización de un medicamento homeopá-tico.

1.142,43

3.5 Procedimiento de renovación de la autorización de un medicamento homeopá-tico.

1.434,97

3.6 Procedimiento de renovación de la autorización de un medicamento homeopá-tico sin indicación terapéutica aprobada.

281,11

3.7 Presentación de declaración anual simple de intención de comercializar un medi-camento homeopático ya autorizado e inscrito.

84,11

Grupo IV. Gases medicinales

4.1 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un gas medicinal. 7.713,254.2 Procedimiento de transmisión de la titularidad de la autorización de un gas medi-

cinal.432,07

4.3 Procedimiento de modificación de la autorización de un gas medicinal. 1.142,434.4 Procedimiento de renovación de la autorización de un gas medicinal. 1.434,974.5 Presentación de declaración anual simple de intención de comercializar un gas

medicinal ya autorizado.84,11

Grupo V. Investigación clínica

5.1 Procedimiento de autorización de un ensayo clínico con un medicamento de uso humano no autorizado e inscrito en España.

3.757,19

5.2 Procedimiento de autorización de ensayos clínicos con medicamentos de uso humano autorizados e inscritos en España.

102,71

5.3 Procedimiento de calificación de un medicamento de uso veterinario no autori-zado en España.

129,74

5.4 Procedimiento de autorización de ensayos clínicos con medicamentos de uso veterinario autorizados e inscritos en España.

102,71

Grupo VI. Laboratorios farmacéutico

6.1 Procedimiento de autorización de apertura de un laboratorio farmacéutico. 4.577,156.2 Notificación de cambio de titularidad de un laboratorio farmacéutico o de cambio

de denominación, sede social o representante legal.129,74

6.3 Procedimiento de modificación de la autorización de laboratorio farmacéutico. 4.577,156.4 Actuaciones inspectoras individualizadas a petición de parte, salvo en los supues-

tos de denuncia o a petición de una asociación de usuarios o consumidores repre-sentativa.

4.577,15

6.5 Procedimiento de autorización de fabricación de medicamentos aprobados en otros países y no registrados en España.

161,53

Grupo VII. Certificaciones e informes

7.1 Expedición de una certificación. 129,747.2 Evaluación e informe científico sobre calidad, seguridad y eficacia de un medica-

mento de uso humano o veterinario, a petición del interesado, durante las etapas de investigación y desarrollo del mismo, o para iniciar un procedimiento de reconoci-miento mutuo.

3.863,28

7.3 Otros asesoramientos científicos no previstos en el epígrafe 7.2. 324,36

Grupo VIII. Productos sanitarios, cosméticos y de higiene

8.1 Procedimiento de declaración especial de cosméticos. 446,208.2 Procedimiento de registro y autorización individualizada para productos de

higiene y desinfectantes.446,20


–Euros


8.3 Procedimiento de registro e inscripción de productos sanitarios. 446,208.4 Procedimiento de registro sanitario de implantes clínicos. 736,908.5 Procedimiento de modificación y convalidación de productos de higiene, desin-

fectantes y productos sanitarios.155,49

8.6 Procedimiento de expedición de una certificación. 135,208.7 Procedimiento de licencia previa de funcionamiento de establecimientos de pro-

ductos cosméticos, dentífricos y de higiene y desinfectantes: establecimiento de fabricación.

655,78

8.8 Procedimiento de licencia previa de funcionamiento de establecimientos de pro-ductos cosméticos, dentífricos y de higiene y desinfectantes: establecimiento de importación.

338,04

8.9 Procedimiento de modificación de la licencia previa de funcionamiento de esta-blecimientos de productos cosméticos, dentífricos y de higiene y desinfectantes en lo referente a su emplazamiento: establecimiento de fabricación.

655,78

8.10 Procedimiento de modificación de la licencia previa de funcionamiento de esta-blecimientos de productos cosméticos, dentífricos y de higiene y desinfectantes en lo referente a su emplazamiento: establecimiento de importación.

338,04

8.11 Procedimiento de modificación de la licencia de funcionamiento de estableci-mientos de productos cosméticos, dentífricos y de higiene y desinfectantes.

155,49

8.12 Procedimiento de autorización de confidencialidad de ingredientes cosméticos. 446,208.13 Procedimiento de licencia previa de funcionamiento de productos sanitarios:

establecimiento de fabricación, agrupación.655,78

8.14 Procedimiento de licencia previa de funcionamiento de productos sanitarios: establecimiento de importación.

338,04

8.15 Procedimiento de modificación de la licencia previa de funcionamiento de esta-blecimientos de productos sanitarios en lo referente a su emplazamiento: estableci-miento de fabricación, agrupación.

655,78

8.16 Procedimiento de modificación de la licencia previa de funcionamiento de esta-blecimientos de productos sanitarios en lo referente a su emplazamiento: estableci-miento de importación.

338,04

8.17 Procedimiento de modificación de la licencia previa de funcionamiento de esta-blecimientos de productos sanitarios.

155,49

8.18 Procedimiento de revalidación de la licencia de establecimientos de productos sanitarios, cosméticos, desinfectantes y productos de higiene: establecimiento de fabricación.

473,24

8.19 Procedimiento de revalidación de la licencia de establecimientos de productos sanitarios, cosméticos, desinfectantes y productos de higiene: establecimiento de importación.

290,71

8.20 Autorización de investigaciones clínicas. 263,668.21 Informe de evaluación de principio activo incorporado en un producto sanita-

rio.1.352,12

8.22 Evaluación de expedientes de certificación del marcado «CE» de productos sani-tarios pertenecientes a la misma familia, por sistema completo de garantía de cali-dad.

4.635,75

8.23 Evaluación de expedientes de certificación del marcado «CE» de productos sani-tarios por examen «CE» de tipo, combinado con garantía de calidad de la produc-ción, verificación «CE» o garantía de calidad del producto.

811,27

8.24 Evaluación de expediente de certificación del marcado «CE» de productos sani-tarios pertenecientes a la misma familia, por declaración «CE» de conformidad com-binada con garantía de calidad de la producción, verificación «CE» o garantía de calidad del producto.

676,07

8.25. Verificación de productos y lotes de productos. 210,508.26 Evaluación de expediente de certificación del marcado «CE» de productos sanita-

rios por examen «CE» de diseño.1.487,34

8.27 Auditoría inicial conforme a sistema completo de garantía de calidad. 2.704,268.28 Auditoría inicial conforme a garantía de calidad de la producción. 2.163,418.29 Auditoría inicial conforme a garantía de calidad del producto. 1.352,128.30 Auditorías de seguimiento y de prórroga de la certificación del marcado «CE». 1.622,578.31 Auditorías a local suplementario y de repetición. 649,038.32 Modificación de datos administrativos en la certificación del marcado «CE». 135,208.33 Prórrogas de las certificaciones del marcado «CE». 135,20

Grupo IX. Medicamentos de uso veterinario

9.1 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento de uso veterinario, esencialmente similar.

3.856,62

9.2 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento de uso veterinario distinta de la contemplada en el epígrafe 9.1.

9.481,02


–Euros


9.3 Procedimiento de transmisión de la titularidad de la autorización de un medica-mento de uso veterinario.

644,31

9.4 Procedimiento de modificación de la autorización de un medicamento deuso veterinario, definida como de «importancia mayor» en el Reglamento (CE)núm. 1084/2003 de la Comisión Europea, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

3.256,72

9.5 Procedimiento de modificación de la autorización de un medicamento de uso veterinario, calificada de tipo 1.b) en el Reglamento (CE) núm. 1084/2003 de la Comi-sión Europea, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

1.120,03

9.6 Procedimiento de modificación de la autorización de un medicamento de uso veterinario, calificada de tipo 1.a) en el Reglamento (CE) núm. 1084/2003 de la Comi-sión Europea, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

662,50

9.7 Procedimiento de renovación de la autorización de medicamento de uso veteri-nario.

2.142,44

9.8 Presentación de declaración anual simple de intención de comercializar un medi-camento de uso veterinario ya autorizada.

109,92

9.9 Procedimiento de autorización e inscripción en el registro de un medicamento de uso veterinario destinada de forma específica a especies menores.

2.332,15

9.10 Evaluación de informe periódico de seguridad de un medicamento de uso vete-rinario.

a) Semestrales y anuales: 350.b) Trienales: 2.120,00.

9.11 Procedimiento de autorización para la «importación paralela» de un medica-mento de uso veterinario.

675,75

Grupo X. Procedimientos de financiación con cargo a fondos públicos y fijación de precio de productos sanitarios

10.1 Procedimiento de inclusión de un producto sanitario en la prestación farmacéu-tica del Sistema Nacional de Salud.

337,71

10.2 Procedimiento de exclusión de un producto sanitario en la prestación farmacéu-tica del Sistema Nacional de Salud.

337,71


–Euros

2. A los efectos del apartado anterior, se entenderá por extensión de línea la segunda y sucesivas solicitudes de autorización e inscripción en el registro de otras for-mas farmacéuticas, vías de administración y concentra-ción de un medicamento ya autorizado e inscrito.

La cuantía de la tasa de las extensiones de línea será del setenta por ciento de la primera autorización del medi-camento.

En el caso de los medicamentos de uso veterinario, tendrán la consideración de extensión de línea la amplia-ción de una autorización a las nuevas especies de des-tino.

Constituirán una extensión de línea aquellas modifica-ciones que requieran la presentación de una nueva solici-tud de autorización, de acuerdo con la norma europea que regula las modificaciones de autorización de medica-mentos otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro.

A los efectos de la tasa descrita en los apartados 8.1 y 8.22, tiene la consideración de:

a) «Producto cosmético sometido a declaración especial», aquel que, previa la autorización correspon-diente de la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios, incluye en su composición colorantes, agentes conservadores o filtros ultravioletas, no incluidos entre las sustancias admitidas como componentes de los productos cosméticos.

b) «Familia de productos sanitarios», el conjunto de productos sanitarios que, perteneciendo a la misma cate-

goría, se destinan a aplicaciones sanitarias idénticas o similares.

3. La cuantía de las tasas por los servicios y activida-des de la Administración General del Estado en materia de medicamentos, de acuerdo con lo previsto en laLey 8/1989, de 13 de abril, de Tasas y Precios Públicos, podrá modificarse a través de la Ley de Presupuestos Generales del Estado.

4. Cuando la evaluación y control de un medica-mento o producto sanitario requiera actuaciones en el extranjero o costes excepcionales, las correspondientes tasas se liquidarán sobre el coste real del servicio en que consiste el hecho imponible.

Igualmente se liquidarán sobre el coste real del servi-cio los gastos de desplazamiento, estancia y ensayos derivados de las actuaciones previstas en los epígrafes 8.21, 8.22, 8.23, 8.24, 8.25 y 10.1.

5. Cuando en el procedimiento de autorización e ins-cripción en el registro de un medicamento de uso humano o veterinario, que se corresponden con las tasas previstas en los epígrafes 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 9.1 y 9.2, la solicitud pre-sentada sea rechazada en la fase de validación, se proce-derá a la devolución de un setenta por ciento de la cuantía total de la tasa.

6. Las modificaciones de la autorización de un medi-camento, que sean consecuencia de una decisión de la Comisión Europea y que no conlleven actividad de eva-luación científica por parte de la Agencia Española de


Medicamentos y Productos Sanitarios devengarán la tasa prevista en el epígrafe 1.12.

Cuando una modificación afecte a distintos medica-mentos del mismo titular, y que conlleven una única eva-luación científica, la segunda y siguientes devengarán la tasa prevista en el epígrafe 1.12.

Cuando se produzcan distintas modificaciones en la autorización de comercialización de un medicamento, el importe total de las mismas no podrá ser superior a la tasa prevista para el procedimiento de autorización e ins-cripción en el Registro del tipo de medicamento de que se trate.

Artículo 112. Devengo.

La tasa se devengará en el momento en que se inicie la prestación del servicio o la realización de la actividad administrativa. Cuando la tasa grave la expedición de documentos, se devengará al tiempo de presentarse la solicitud que inicie el expediente.

Artículo 113. Pago.

1. El pago de la tasa deberá efectuarse conforme a lo establecido en la Ley 8/1989, de 13 de abril, de Tasas y Precios Públicos, la Ley 58/2003, de 17 de diciembre, General Tributaria, y demás normas de desarrollo.

2. No se tramitará solicitud alguna que no vaya acompañada del justificante de pago de la tasa que corresponda.

3. Cuando, abonada la tasa, la Administración no pueda tramitar el procedimiento correspondiente por causa no imputable al sujeto pasivo, la devolución de la misma será de un ochenta por ciento de su cuantía.

4. Abonada la tasa, el sujeto pasivo habrá de presen-tar la solicitud correspondiente dentro de los tres meses siguientes al ingreso.

5. La gestión recaudatoria de las tasas reguladas en esta Ley corresponde, en vía voluntaria, al Ministerio de Sanidad y Consumo y a la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios, según su respectiva com-petencia.

Disposición adicional primera. Garantía de suministro de medicamentos y productos sanitarios y coordina-ción de disponibilidad de fluidos y otros elementos.

1. Con objeto de desarrollar e impulsar las activida-des necesarias en materia de suministros de medicamen-tos y productos sanitarios y coordinar la adecuada dispo-nibilidad de sangre y demás fluidos, glándulas y tejidos humanos y sus componentes y sus derivados necesarios para la asistencia sanitaria, el Ministerio de Sanidad y Consumo, además de las misiones que esta Ley le enco-mienda, desarrollará las siguientes funciones:

a) Garantizar el depósito de medicamentos de sus-tancias psicoactivas de acuerdo con lo dispuesto en los tratados internacionales.

b) Autorizar la importación de medicación extranjera y urgente no autorizada en España.

c) Mantener un depósito estatal estratégico de medi-camentos y productos sanitarios para emergencias y catástrofes.

d) Realizar la adquisición y distribución de medica-mentos y productos sanitarios para programas de coope-ración internacional.

e) Coordinar el suministro de vacunas, medicamen-tos y otros productos para campañas sanitarias cuya adquisición y distribución conjunta se decida por las dis-tintas Administraciones sanitarias.

f) Promover la fabricación y comercialización de «medicamentos sin interés comercial».

2. También ejercerá la coordinación de los intercam-bios y del transporte de sangre y demás fluidos, glándulas y tejidos humanos y de sus componentes y derivados.

Disposición adicional segunda. Aplicación de la Ley a los servicios sanitarios de las Fuerzas Armadas.

La aplicación de los criterios y normas establecidos en esta Ley a los servicios sanitarios de las fuerzas armadas será determinada reglamentariamente a propuesta con-junta de los Ministerios interesados.

Disposición adicional tercera. Aplicación de la Ley a los productos sanitarios, de higiene personal y cosméti-cos.

1. De conformidad con lo dispuesto en esta Ley, se determinarán reglamentariamente las condiciones y requi-sitos que cumplirán los productos sanitarios para su fabri-cación, importación, investigación clínica, distribución, comercialización, puesta en servicio, dispensación y utili-zación, así como los procedimientos administrativos res-pectivos, de acuerdo con lo establecido en la normativa de la Unión Europea.

2. Lo establecido en el párrafo anterior se aplicará igualmente, en aquello que proceda, a los productos de higiene personal y cosméticos.

Disposición adicional cuarta. Depósito de medicamentos en centros penitenciarios.

Los centros penitenciarios podrán solicitar de la Admi-nistración competente en cada caso autorización para mantener un depósito de medicamentos para la asistencia a los internos, bajo la supervisión y control de un farma-céutico de los servicios farmacéuticos autorizados del hos-pital del Sistema Nacional de Salud más cercano.

Disposición adicional quinta. Procedimiento para la exclusión total o parcial de medicamentos de la presta-ción farmacéutica del Sistema Nacional de Salud.

El Gobierno por real decreto, previo informe del Con-sejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, estable-cerá la forma, requisitos y condiciones de aplicación de los criterios contenidos en el artículo 89 y determinará las exclusiones totales o parciales de los grupos, subgrupos, categorías o clases de medicamentos de la financiación con cargo a fondos públicos.

Disposición adicional sexta. Aportaciones por volumen de ventas al Sistema Nacional de Salud.

1. Las personas físicas, los grupos empresariales y las personas jurídicas no integradas en ellos, que se dediquen en España a la fabricación, importación u oferta al Sistema Nacional de Salud de medicamentos y/o productos sanita-rios que, financiados con fondos públicos, se dispensen, a través de receta oficial del Sistema Nacional de Salud, en territorio nacional, deberán ingresar con carácter cuatri-mestral las cantidades que resulten de aplicar sobre su volumen cuatrimestral de ventas a través de dicha receta, los porcentajes contemplados en la escala siguiente:

Ventas cuatrimestrales a PVLPorcentaje

de aportación Desde Hasta

0 3.000.000,00 1,5%

3.000.000,01 En adelante 2,0%

En el supuesto de que el volumen total de ventas de medicamentos y productos sanitarios al Sistema Nacio-nal de Salud sea, en términos corrientes anuales, inferior al del año precedente, el Gobierno podrá revisar los ante-riores porcentajes de aportación.


Las cuantías resultantes de la aplicación de la escala anterior se verán minoradas en función de la valoración de las compañías en el marco de la acción PROFARMA según los porcentajes establecidos en la siguiente tabla:

No valoradas: 0,00.Aceptables: 5%.Buenas: 10%.Muy buenas: 15%.Excelentes: 25%.

Aquellas empresas clasificadas en el programa Pro-farma como muy buenas o excelentes, que participen en consorcios de I+D o realicen asociaciones temporales con este fin con otras empresas establecidas en España y cen-tros de I+D públicos y privados, para realizar investigación básica y preclínica de relevancia, mediante proyectos espe-cíficos y determinados, podrán beneficiarse de una mino-ración adicional de un diez por ciento de la aportación.

Los grupos empresariales comunicarán al Ministerio de Sanidad y Consumo, durante el mes de enero de cada año natural, las compañías integradas en ellos. En caso de que se modifique la composición de un grupo empre-sarial en el transcurso del año, la comunicación se efec-tuará durante el mes en que dicha modificación haya tenido lugar. A efectos de lo señalado, se considera que pertenecen a un mismo grupo las empresas que constitu-yan una unidad de decisión, en los términos del artículo 4 de la Ley 24/1998, de 28 de julio, del Mercado de Valores.

2. El Ministerio de Sanidad y Consumo, en función de lo previsto en el apartado anterior y sobre las ventas del año inmediatamente anterior, comunicará la cantidad a ingresar a cada fabricante, importador u ofertante afec-tado, así como el plazo de ingreso de dicha cantidad. En el primer plazo del ejercicio siguiente se llevarán a cabo las oportunas liquidaciones.

3. Las cantidades a ingresar se destinarán, a la inves-tigación en el ámbito de la biomedicina en cantidad sufi-ciente para financiar las necesidades de investigación clí-nica que se lleva a cabo a través de la iniciativa sectorial de investigación en biomedicina y ciencias de la salud, ingresándose en la caja del Instituto de Salud Carlos III. El resto de fondos se destinarán al desarrollo de políticas de cohesión sanitaria, de programas de formación para facultativos médicos y farmacéuticos, así como a progra-mas de educación sanitaria de la población para favorecer el uso racional de los medicamentos, según la distribu-ción que determine el Ministerio de Sanidad y Consumo previo informe del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, ingresándose en el Tesoro Público.

Disposición adicional séptima. Conservación de órga-nos para transplantes.

Las soluciones para conservación de órganos para transplantes, se regirán, en cuanto les sea de aplicación, por lo previsto en esta Ley para los medicamentos.

Disposición adicional octava. Medicamentos publicita-rios.

El precio fijado en el envase de los medicamentos publicitarios será considerado como precio máximo de venta al público. Reglamentariamente se establecerá el descuento máximo aplicable por las oficinas de farmacia.

Disposición adicional novena. Organismos modificados genéticamente.

Las actividades de utilización confinada y liberación voluntaria de organismos modificados genéticamente que se incorporen o puedan incorporarse a medicamen-tos de uso humano o veterinario estarán sujetas a lo esta-

blecido en la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente y en su normativa de desa-rrollo.

Disposición adicional décima. Participación de las Comunidades Autónomas en los procedimientos de decisión en materia de medicamentos y productos sanitarios.

Las Comunidades Autónomas participarán, en los tér-minos establecidos reglamentariamente, en el Consejo Rector de la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios, como órgano colegiado de dirección del organismo. Asimismo, la Agencia contará con la colabora-ción de expertos independientes de reconocido prestigio científico propuestos por las Comunidades Autónomas.

El Ministerio de Sanidad y Consumo facilitará un informe a todas las Comunidades Autónomas, en cada reunión del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, identificando el nombre de los medicamentos y productos sanitarios que hayan sido autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios desde la última reunión del Consejo, así como el precio de aquellos medicamentos y productos sanitarios que hayan sido incluidos en la financiación del Sistema Nacional de Salud.

Disposición adicional undécima. Garantía de calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos y la protección de los pacientes.

Las autoridades, en el ejercicio de sus competencias, velarán por el cumplimiento de lo dispuesto en la pre-sente Ley, a los efectos de garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos y la protección de los pacientes. En particular, asegurarán, mediante sus funciones de inspección y control, el cumplimiento de los requisitos exigidos en la legislación farmacéutica.

Disposición adicional duodécima. De la revisión de los medicamentos sujetos a prescripción.

Para facilitar la labor de los profesionales sanitarios que, de acuerdo con esta Ley, no pueden prescribir medi-camentos, en el plazo de un año el Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá la relación de medicamentos que puedan ser usados o, en su caso, autorizados para estos profesionales, así como las condiciones específicas en las que los puedan utilizar y los mecanismos de participación con los médicos en programas de seguimiento de deter-minados tratamientos.

Disposición adicional decimotercera.

La colocación o puesta en servicio de productos sani-tarios a medida por un facultativo, en el ejercicio de sus atribuciones profesionales, no tendrá la consideración de dispensación, comercialización, venta, distribución, sumi-nistro o puesta en el mercado de los mismos, a los efectos de los artículos 3.1 y 101. En todo caso, el facultativo deberá separar sus honorarios de los costes de fabrica-ción.

Disposición transitoria primera. Aplicación de la Ley a solicitudes de autorización presentadas antes del 1 de noviembre de 2005.

Los períodos de exclusividad de datos establecidos en los artículos 18 y 34 no se aplicarán a los medicamentos


de referencia para los que se ha presentado una solicitud de autorización antes del 1 de noviembre de 2005.

Los períodos de exclusividad de datos de los medica-mentos de referencia para los que se ha presentado una solicitud de autorización antes del 1 de noviembre de 2005 serán los que regían con anterioridad a la entrada en vigor de esta Ley.

Disposición transitoria segunda. Conflicto de intereses.

Sin perjuicio del cumplimiento de lo dispuesto en esta Ley y en particular en su artículo 3, los farmacéuticos en ejercicio profesional con oficina de farmacia o en un servicio de farmacia hospitalaria y demás estructuras asistenciales, que a la entrada en vigor de esta Ley tengan intereses eco-nómicos directos en laboratorios farmacéuticos autorizados, podrán mantener esos intereses hasta la extinción de la autorización o transferencia del laboratorio.

Disposición transitoria tercera. Renovación de autoriza-ciones de medicamentos.

Tras la entrada en vigor de esta Ley, los medicamen-tos deberán proceder a su renovación en la fecha que les corresponda. A partir de dicha renovación les será de apli-cación lo dispuesto en la normativa vigente en relación con los informes periódicos de seguridad.

Disposición transitoria cuarta. Adaptación de autoriza-ciones para ejercer actividades de distribución.

Los titulares de autorizaciones administrativas vigen-tes a la entrada en vigor de esta Ley deberán adecuarse a las exigencias para el ejercicio de las actividades de distri-bución, para lo cual habrán de presentar, en su caso, la solicitud correspondiente en el plazo de los tres meses siguientes a la entrada en vigor. Transcurrido ese plazo sin haber solicitado la adaptación, los títulos correspondien-tes se entenderán revocados de pleno derecho.

Disposición transitoria quinta. Indicaciones en alfabeto braille.

Las previsiones contenidas en el apartado 5 del artículo 15 sólo serán exigibles a los medicamentos comercializa-dos seis meses después de la entrada en vigor de esta Ley.

Disposición transitoria sexta. Innovaciones galénicas.

Las innovaciones galénicas o formas farmacéuticas innovadoras que, a la entrada en vigor de esta Ley lleva-sen excluidas siete años del sistema de precios de refe-rencia de acuerdo con el artículo 94.6, párrafo tercero, de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, se incorporarán al mismo. En el caso de formas innovadoras que lleven excluidas del sistema un periodo inferior a siete años, les será de aplicación la exclusión prevista en el artículo 93.2 en función de los años que lleven excluidas del sistema: seis años las que lleven excluidas uno, cinco las que lle-ven excluidas dos, cuatro las que lleven excluidas tres, tres años las que lleven excluidas cuatro, dos años las que lleven excluidas cinco y un año las que lleven excluidas seis.

Disposición transitoria séptima. Aportaciones al Sis-tema Nacional de Salud.

Las previsiones contenidas en la disposición adicional sexta sólo serán de aplicación a partir del cuatrimestre inmediatamente posterior a la entrada en vigor esta Ley,

debiendo observarse hasta entonces, a efectos de las oportunas liquidaciones, lo previsto en la disposición adi-cional novena de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre.

Disposición transitoria octava. Aplicación del sistema de fijación de precios en los productos sanitarios autori-zados con anterioridad a la vigencia de la Ley.

Los productos sanitarios autorizados previamente a la entrada en vigor de esta Ley tendrán un precio industrial máximo resultante de la aplicación del sistema de precios regulado en esta Ley, partiendo del actual PVP y descon-tando los márgenes de comercialización.

Disposición transitoria novena.

Los titulares de licencias de medicamentos dispon-drán de un periodo de seis meses, desde la fecha de publi-cación de esta Ley en el Boletín Oficial del Estado, para el cumplimiento de lo establecido en los dos últimos párra-fos del apartado 5 del artículo 15 de esta Ley.

Disposición derogatoria única. Derogación normativa.

Quedan derogadas cuantas disposiciones se opongan a lo establecido en esta Ley y, en particular, la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

Disposición final primera. Legislación sobre productos farmacéuticos y normativa básica.

Esta Ley se dicta al amparo de los siguientes títulos competenciales del Estado:

1. Los títulos I, II, excepto el artículo 38, tercero, cuarto, excepto su capítulo II, V, los artículos 75.2, 76, 78, 79, 80, 82, 85, 86, 87, 90, 91, 92, 93, 98 y 99 del título VII y VIII, las disposiciones adicionales primera, segunda y sép-tima, así como las disposiciones transitorias, tienen la condición de legislación sobre productos farmacéuticos y se dictan al amparo del artículo 149.1.16.ª de la Constitu-ción.

2. Los artículos 38, 68 a 71, 75.1, 3, 4 y 5, 77, 81, 83, 84, 95, 96 y 97 y las disposiciones adicionales tercera y cuarta, tienen la condición de normativa básica y se dic-tan al amparo del artículo 149.1.1.ª y 16.ª de la Constitu-ción, que atribuye al Estado competencia exclusiva en materia de bases y coordinación general de la sanidad.

3. Los artículos 88, 89 y 94, así como las disposicio-nes adicionales quinta y sexta, se dictan al amparo del artículo 149.1.17.ª de la Constitución, que atribuye al Estado la competencia exclusiva en materia de régimen económico de la Seguridad Social.

4. El título IX se dicta al amparo del artículo 149.1.6.ª de la Constitución, que atribuye al Estado competencia exclusiva en materia de legislación procesal.

5. El título X se dicta al amparo del artículo 149.1.14.ª de la Constitución, que atribuye al Estado competencia exclusiva en materia de Hacienda General.

6. La disposición final segunda se dicta al amparo del artículo 149.1.9.ª de la Constitución, que atribuye al Estado competencia exclusiva en materia de propiedad industrial.

Disposición final segunda. Modificación de la Ley de Patentes.

Se modifica el artículo 52.1 de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes, mediante la siguiente redacción del párrafo b) del apartado 1:

«b) A los actos realizados con fines experimen-tales que se refieran al objeto de la invención paten-


tada, en particular los estudios y ensayos realizados para la autorización de medicamentos genéricos, en España o fuera de España, y los consiguientes requi-sitos prácticos, incluidos la preparación, obtención y utilización del principio activo para estos fines.»

Disposición final tercera. Modificación de la Ley 8/2003, de 24 de abril, de Sanidad Animal.

Se modifica el artículo 63 de la Ley 8/2003, de 24 de abril, de Sanidad Animal, que tendrá la siguiente redacción:

«En el caso de los productos biológicos, cuando sea necesario por interés de la sanidad animal, el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación podrá someter a control oficial los lotes de produc-tos antes de su comercialización, en los términos que reglamentariamente se determine.»

Disposición final cuarta. Agencia de Evaluación de Tec-nologías Sanitarias.

Se da nueva redacción al apartado 2 del artículo 21 de la Ley 16/2003, de 28 de mayo, de cohesión y calidad del Sistema Nacional de Salud, en los siguientes términos:

«Las nuevas técnicas, tecnologías o procedi-mientos serán sometidas a evaluación, con carácter previo a su utilización en el Sistema Nacional de Salud, por el Ministerio de Sanidad y Consumo, a través de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, que se realizará en colaboración con otros órganos evalua-dores propuestos por las Comunidades Autónomas, en los términos previstos reglamentariamente.»

Disposición final quinta. Desarrollo normativo.

Se autoriza al Gobierno, en el ámbito de sus compe-tencias para que apruebe los reglamentos y normas para la aplicación y desarrollo de esta Ley.

Disposición final sexta. Entrada en vigor.

La presente Ley entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

Por tanto,Mando a todos los españoles, particulares y autorida-

des, que guarden y hagan guardar esta ley.

Palma de Mallorca, 26 de julio de 2006.

JUAN CARLOS R.

El Presidente del Gobierno,

JOSÉ LUIS RODRÍGUEZ ZAPATERO

13555 LEY 30/2006, de 26 de julio, de semillas y plan-tas de vivero y de recursos fitogenéticos.

JUAN CARLOS I

REY DE ESPAÑA

A todos los que la presente vieren y entendieren.Sabed: Que las Cortes Generales han aprobado y Yo

vengo en sancionar la siguiente ley.

PREÁMBULO

El empleo de semillas y plantas de vivero es un factor básico para la actividad agraria, por constituir una de las inversiones con efecto multiplicador más elevado, por su significativa y positiva incidencia en la capacidad produc-tiva, resistencia a agentes adversos y calidad de las cose-chas. Mediante las semillas y plantas de vivero se logra, además, una transferencia plena de tecnología de van-guardia desde el laboratorio de investigación al campo de cultivo.

La obtención de nuevas variedades se ha convertido en una actividad altamente especializada, que demanda elevadas inversiones y requiere amplios períodos de tiempo y equipos humanos pluridisciplinares y especial-mente cualificados para su realización. Estas circunstan-cias y la mutua dependencia entre los sectores relaciona-dos con las semillas y plantas de vivero, a saber, obtentores de variedades, productores y comerciantes de semillas y plantas de vivero, agricultores, industrias agroalimentarias, distribuidores y consumidores, hacen necesaria una regulación adecuada y equilibrada de las actividades más importantes en esta materia para que queden claramente definidos los derechos y obligaciones de cada sector.

Esta regulación de las diferentes actividades referidas a las semillas y plantas de vivero requiere el desarrollo de una completa normativa legal. Dicha normativa legal se debe desarrollar en tres vertientes fundamentales: la refe-rente a la obtención, caracterización y evaluación de las variedades vegetales y al Registro de variedades comercia-les; la correspondiente a la producción y comercialización de las semillas y plantas de vivero, y, por último, íntima-mente relacionada con la primera, la referente a los recur-sos fitogenéticos para la agricultura y la alimentación.

La legislación vigente en relación con las semillas y plantas de vivero es fruto del desarrollo de la Ley 11/1971, de 30 de marzo, de Semillas y Plantas de Vivero. Este marco jurídico ha sufrido muchas modificaciones como consecuencia de la incorporación a nuestro ordenamiento jurídico de las Directivas comunitarias en esta materia. Por otro lado, la distribución de competencias entre el Estado y las Comunidades Autónomas derivada de la Constitución y de los Estatutos de Autonomía, en la inter-pretación dada por el Tribunal Constitucional en diversas sentencias en la materia, exige la clara determinación de las competencias del Estado. Todo ello, aconseja sustituir dicha ley por una nueva norma legal que dé coherencia al Derecho español en esta materia.

La renovación del marco legal de regulación de las semillas y plantas de vivero y de recursos fitogenéticos comenzó con la aprobación de la Ley 3/2000, de 7 de enero, de Régimen Jurídico de la Protección de las Obten-ciones Vegetales, modificada por la Ley 3/2002, de 12 de marzo, que reguló el procedimiento y las normas aplica-bles al reconocimiento de la titularidad sobre las obten-ciones vegetales, a través de su inscripción en el Registro de variedades protegidas. Esta ley completa la renova-ción del régimen jurídico de las semillas y plantas de vivero al establecer los requisitos exigibles para su comercialización, entre los que se encuentra su inscrip-ción en el Registro de variedades comerciales.

Entre el Registro de variedades protegidas, cuya ges-tión es competencia de la Administración General del Estado, de acuerdo con la Ley 3/2000, de 7 de enero, de Régimen Jurídico de la Protección de las Obtenciones Vegetales, y el Registro de variedades comerciales que se regula en esta ley, existe una relación muy estrecha en cuanto a sus fines y los trabajos que se han de desarrollar para la inscripción de variedades tanto en uno como en otro registro.

En el Registro de variedades protegidas se inscriben aquellas variedades para las cuales se concede un dere-

2. COMPOSICIÓN Y ESTRUCTURA DEL COMITÉ ÉTICO DE ENSAYOS CLÍNICOS DEL HOSPITAL VIRGEN DE LOS LIRIOS. DEPARTAMENTO 15.

De conformidad al Decreto 73/2009 del Consell, el CEIC, estará formado, como mínimo por once miembros, y en todo caso formar parte de él:

1º El director del Hospital “Virgen de los Lirios” de Alcoy.

2º Médicos: Un farmacólogo clínico Dos médicos especialistas con labor asistencial activa en un centro hospitalario. Un médico con labor asistencial activa en un Centro de Atención Primaria. Un pediatra

3º Farmacéuticos: Un farmacéutico de hospital Un farmacéutico de Atención Primaria

4º Un diplomado en enfermería

5º Dos miembros ajenos a las profesiones sanitarias, debiendo ser uno de ellos licenciado en Derecho. Uno de estos miembros será una persona independiente de la organización asistencial, entendiendo por independiente la desvinculación laboral en relación con los proyectos de investigación que requieran la evaluación ética por parte del Comité, a ser posible propuesto por el Consejo de salud de la Comunitat Valenciana.

La composición actual del Comité es la siguiente:

Dra. Dª Ana M. Peiró Peiró– Farmacólogo Clínico. Hospital Alicante. PresidentaDr. José Manuel Moltó Jordá - Facultativo especialista en neurología del hospital de Alcoy. Vicepresidente.Dr. José Juan Ponce Lorenzo – Facultativo especialista en Oncología del hospital de Alcoy. Secretario.Dr. José Vte. Vidal Ruiz– Facultativo especialista en medicina digestiva del hospital de Alcoy. Dr. Manuel Pérez Bosch. Director del hospital “Virgen de los Lirios” de Alcoy. José Vicente Marcos Tomás- Facultativo Especialista en Análisis Clínicos del hospital de Alcoy. Dra. Amparo Oltra Ferrando - Facultativo especialista en Oncología del hospital de Alcoy. Dr. Federico Villagrasa Rocher – Médico del Centro de salud Sexual y reproductiva de Alcoy.

Dr. Joaquín Cánoves Femenía - Facultativo especialista en cardiología del hospital de Alcoy. D. Rafael Sala Pastor – Diplomado Enfermería, adjunto a la Dirección de Enfermería del hospital de Alcoy. Dª Ana Cris Cercós Lletí– Farmacéutica Hospital Alcoy Dra. Irene Vicedo Calatayud- Médica de EAP del Centro de Salud de Cocentaina Dª. Nuria Doménech Climent – Diplomado Enfermería del hospital de Alcoy Dr. Vicente Giner Galvañ- Facultativo especialista en medicina interna del hospital de Alcoy. D. Jorge Gisbert Bertran- Licenciado en Derecho (no sanitario).Subdirector económico del hospital de Alcoy D. Manuel Amorós Solera- Licenciado en Derecho (no sanitario), letrado ajeno a la organización asistencial. Dra. Marisol Galeote Mayor – Farmacéutica de Atención Primaria Dr. Francisco Aparisi Aparisi- Facultativo especialista en Oncología del Hospital de Alcoy. Dr. César Pérez Rueda, pediatra del hospital “Virgen de los Lirios” de Alcoy

La labores de apoyo administrativo, secretaría y archivo del CEIC han sido asumidas directamente por el miembro don Jorge Gisbert Bertrán, quien colabora en la emisión y custodia de la documentación que quedará depositada en las dependencias de la Dirección de Atención Primaria del Departamento de Salud de Alcoy, sito en Alcoy, Plaza de España, 2, 2ª planta. Las reuniones se efectúan en la Sala de Comisiones del Hospital en donde se dispone de espacio suficiente y del habitáculo correspondiente para guardar información.

3. FUNCIONES DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA. FUNCIONES DE LOS MIEMBROS, PRESIDENTE Y SECRETARIO. PROCEDIMIENTOS DE COMUNICACIÓN CON EL PROGRAMA DE ENSAYOS CLINICOS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA Y CON EL MINISTERIO DE SANIDAD

3.1. Funciones del Comité Ético de Investigación Clínica

De acuerdo a lo dispuesto en el Real Decreto 223/2004, el Comité Ético de Investigación Clínica desempeñará las siguientes funciones:

a) Evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales de los ensayos clínicos que les sean remitidos, de conformidad con lo establecido en la sección 2.a del capítulo IV.

b) Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clínicos autorizados.

c) Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepción del informe final.

Además, y de conformidad al decreto 73/2009 del Consell, el CEIC llevará a cabo las siguientes funciones:

a) Evaluar la información escrita sobre las características del estudio que se dará a los posibles sujetos de la investigación, así como la forma en que dicha información sea proporcionada y el tipo de consentimiento que fuera o obtenerse.

b) Conocer y evaluar el alcance de las compensaciones ofrecidas a los investigadores y a los sujetos de la investigación, así como la forma en que dicha información sea proporcionada.

c) Recabar el asesoramiento de personas expertas no pertenecientes al Comité en los supuestos a que se refiere el art.14.4 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, que respetarán el principio de confidencialidad.

d) Realizar un informe acerca de las modificaciones de los protocolos de los ensayos, velando por la corrección de los protocolos propuestos desde el punto de vista metodológico, ético y legal.

e) Informar al coordinador del PECME de todos aquellos protocolos de investigación que aprueben y que se eleven al órgano competente para su autorización, y también de los que finalmente se desestimen.

f) Remitir al coordinador del PECME una copia de los certificados que se emitan sobre la adecuación deontológica de los protocolos que impliquen la investigación en humanos. g) Comunicar al coordinador del PECME las reacciones adversas graves o inesperadas que acontezcan durante el desarrollo del ensayo, mediante copia de la notificación del investigador o promotor.

h) Proponer a la Consellería de Sanitat, a través del Coordinador del PECME, la suspensión cautelar de un ensayo clínico en los supuesto previstos en la legislación vigente. i) El CEIC hará explícitos los criterios de idoneidad de los investigadores y del Centro para ser objetivos en la evaluación.

3.2 Funcionamiento del Comité Ético de Investigación Clínica

1. Sus miembros respetarán el principio de la confidencialidad, en lo que respecta a la documentación recibida para la evaluación del protocolo y la identidad de los pacientes.

2. La pertenencia al CEIC será incompatible con cualquier clase de intereses derivados de la fabricación y venta de medicamentos y productos sanitarios. Los miembros harán constar ante la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, de la Agencia Valenciana de salud, antes de su toma de posesión la no concurrencia de dicha circunstancia. El investigador principal o los colaboradores de un estudio no podrán participar ni en la evaluación ni en el dictamen de su propio protocolo, aún cuando sean miembros del CEIC. Esta norma es extensiva a los promotores y monitores de los ensayos clínicos cuyo proyecto al estudio del Comité. Ni el CEIC ni ninguno de sus miembros podrán percibir, directa o indirectamente, remuneración alguna del promotor del ensayo o estudio observacional

3. Para la válida constitución de éste órgano, a efectos de celebración de sesiones, deliberaciones o toma de acuerdos, se requerirá la presencia del Presidente, o en su caso del Vicepresidente, y del Secretario, o en su caso, de quien le sustituya, y de la mitad más uno de sus miembros. En el caso de no concurrir suficiente número de miembros para considerarse válidamente constituída la sesión, transcurrida media hora, o el tiempo establecido en la convocatoria, se tendrá por realizada una segunda convocatoria, en cuyo caso para que se constituya válidamente, bastará con la concurrencia del Presidente, o en su caso del Vicepresidente, del Secretario o personal que le sustituya, y al menos, de tres miembros más.

4. En lo no previsto expresamente en el apartado anterior, se aplicará lo dispuesto en el capítulo II del Título II de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.

3.3. Funciones de los miembros

Todos los miembros del CEIC hacen constar su compromiso de cumplir las funciones especificadas en el D. 223/2004 y en el artículo 9 del Decreto 73/2009 de 5 de junio, del Consell.

3.4. Funciones del presidente y secretario

Las establecidas en el Decreto 73/2009 del Consell:

Corresponde al presidente del CEIC:

a) Presidir las reuniones del Comité. b) Elaborar, junto con el secretario, las actas y el orden del día de

las reuniones correspondientes. c) Elaborar, junto con el secretario, la memoria anual del Comité. d) Velar por la consecución de los objetivos asignados al Comité.

e) Realizar cuantas funciones sean inherentes a su condición de presidente.

El vicepresidente del CEIC asistirá en sus funciones al presidente del Comité y le sustituirá en caso de vacante, ausencia o enfermedad.

Son funciones del secretario del CEIC:

a) Efectuar la convocatoria de las reuniones por orden del presidente y las citaciones correspondientes.

b) Redactar las actas de las reuniones. c) Expedir certificaciones de los dictámenes y acuerdos

adoptados.d) Redactar y firmar, junto con el presidente, la memoria anual

del comité, así como las funciones generales de secretario contempladas en la Ley 30/92, de 26 de noviembre de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.

e) Realizar cuantas otras funciones sean inherentes a su condición de secretario.

3.5 Procedimientos de comunicación con el PECME y con el Ministerio de Sanidad

Además de las comunicaciones del CEIC al PECME, recogidas en el apartado 3.1, se prevé la comunicación y solicitud de nombramiento de los miembros del CEIC en la forma regulada en los artículos 1 y 2 de la Resolución de 16/07/2009 de la Consellería de Sanitat, así como las referentes a comunicaciones y autorizaciones con los órganos competentes del Ministerio de Sanidad recogidas en el Decreto 223/2004 y normativa complementaria, sobre ensayos clínicos.

4. ELECCIÓN, SUSTITUCIÓN Y RENOVACIÓN DE LOS MIEMBROS DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA: PROCEDIMIENTOS, CRITERIOS Y DURACION DE LOS CARGOS

Los miembros:

a) No pueden delegar su participación en otros profesionales. b) Serán nombrados por el director general de Farmacia y

Productos Sanitarios de la Agencia Valenciana de Salud a propuesta de la Dirección del centro, después que la comisión delegada del PECME haya emitido el informe preceptivo.

c) Serán elegidos entre profesionales que se presenten y/o acepten voluntariamente, por un periodo de 3 años renovables.

d) El Presidente el vicepresidente y el Secretario serán elegidos por el CEIC de entre sus miembros, por mayoría simple, habiendo un quórum de dos tercios del CEIC, y serán nombrados por la Dirección del centro.

e) Los miembros del CEIC harán constar su compromiso de cumplir las funciones especificadas concretando el sistema de evaluación en el Procedimiento Normalizado de Trabajo.

f) El pleno del CEIC, a propuesta de su presidente o secretario podrá proponer la sustitución de un miembro del CEIC en las siguientes circunstancias:

1. Ausencia injustificadas de 3 o más reuniones consecutivas del CEIC

2. Ausencia injustificada de 6 o más reuniones al año. 3. Incumplimiento reiterado de los PNT vigentes en el

CEIC.

PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO

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