Radioterapia Hipofraccionada Locoregional

Silvia Zunino MD PhD Instituto de Radioterapia – Fundación Marie Curie

szunino@radioncologia-zunino.org

Republica Dominicana, 6 de Noviembre de 2017

Hipofraccionamiento volumen mamario, pared torácica

y ganglios

Resultados HFRT 2.5-3.0 Gy/ 3.01- 3.33 G / 5.0-6.5Gy vs CFRT 2Gy / fr / 50 Gy RLR – MD- SLE- SVG NS Toxicidad aguda y tardía Menor en HFRT - 2.5 a 6.5 Gy Costo HFRT 1/3 menor a CFRT

UK trials – RT locoregional 7-21% de pacientes incluidas en START A-B

Hypofractionated Postmastectomy Radiation Therapy Is Safe and Effective: First Results From a Prospective Phase II Trial

Khan AJ1, Poppe MM1, , Haffty BG1. J Clin Oncol. 2017

Hypofractionated Regional Nodal Irradiation for Women With Node-Positive Breast Cancer Sara Bellefqih et al. Int J Radiat Oncol Biol and Phys vol 97 (3), 2017

Dosis en tejidos y órganos sanos

Pulmón Corazón Mama contralateral (no hay constraint definido) Otros tejidos involucrados Vasos Nervios Sistema linfático Tejidos blandos torácicos

2010

2015

α/β 3 - 4

Efecto cardiovascular (α/β = 1,5 Gy)

Depende de volumen irradiado

NO esta asociado a dosis x Fr ó tiempo total

START A y B – tasa de isquemia a 5 años

entre HFRT y CFRT NS

En series con de infarto de miocardio y ACV – Dosis x Fr no resultó factor independiente

Plexo braquial

Si α/β para nervio: 2 Gy, 1,5 Gy y 1 Gy

Esquema - 42,6 Gy / 16 Fr

Dosis total equivalente a 50 Gy / 25 Fr

Debería ser 49,7 Gy, 50,6 Gy y 52 Gy

injuria braquial racionada a dosis total equivalente (EQD2)

NO al fraccionamiento

Sistema Linfático Linfedema relacionado a fibrosis (α/β 3 - 4 Gy)

No depende de dosis/fracción

con suma terapéutica - disección axilar + radioterapia

EORTC AMAROS trial (10981/22023)

Linfedema - a 5 años: 28% Dax, 14% RTax (p<0.0001)

Técnica

Simulación virtual, accesorios de inmovilización, ambos brazos arriba

Volumen

Mama + SIB (boost simultaneo integrado) + Ganglios regionales

Técnica de intensidad modulada field in field (sIMRT)

sIMRT Mama + SIB + Ganglios (field in field)

Segmento 1 Segmento 2 Segmento 3

Segmentos Tangencial Interno MAMA

Segmento 12 Segmento 13 Segmento 14

Segmentos Ganglios MAMA

Tiempo total de tratamiento ~ 9 minutos Total de segmentos = 15

Mama+ SIB (boost simultaneo integrado)

VMAT (RapidARC)

Mama izq. - VMAT (RapidARC)

Tempo de tratamiento ~ 4 minutos

Mama Izq. + Ganglios - VMAT (RapidARC) Dosis baja 5Gy (en azul)

OARs Pulmón homolateral V20Gy=21.5% Corazón Dmed 5Gy Mama contralat. Dmed=2.8Gy Pulmón contralat. D20%=5.5Gy

sIMRT vs VMAT

Ventajas

Muy baja dosis en mama y pulmón contralateral

No requiere control de calidad “paciente especifico”

Desventajas

RT LR – alta dosis en pulmón homolateral (V20 ≥ 35%)

Vértice recibe dosis total

Falta de cobertura de dosis en ganglios

Inhomogeneidad de dosis

Alta dosis en tejidos blandos torácicos

Ventajas

Cobertura y homogeneidad de dosis en todos los volúmenes (PTV)

Cualquier tamaño de mama

Baja dosis en tejidos blandos torácicos

RT LR – baja dosis en pulmón homolateral (V20 ≤ 20%)

Vértice no recibe dosis total

(V20 ~ 20%)

Posicionamiento - siempre IGRT

Tiempo de tratamiento más corto

Desventaja

Irradiación de mama y pulmón contralateral con dosis bajas

Dosis

Volumen Mama + SIB (fotones) + RG

Disminución gradual de dosis lejos del lecho tumoral

Disminución gradual de dosis

Se ha demostrado que dosis mas alta en boost aumenta control local

Lo que no esta demostrado es que la dosis en el resto de la mama debe ser igual a 50Gy

Dosis publicadas en distintos ensayos entre 46 - 50 Gy

De los ensayos que avalan APBI se conoce que la probabilidad de células neoplásicas próximas al lecho tumoral disminuye con la distancia

, et al

Disminución gradual de dosis • PTV Proximal -21% • PTV Distal -27%

Global Journal of Breast Cancer Research, 2015, 3, 27-32

Toxicidad cardiaca

y

cáncer radioinducido

Dosis medida con TLD por Cuadrante / 2 tangenciales < 40 años ≥ a 5 años de Latencia que recibieron > 1Gy Estimaron 2,5 veces > riesgo vs Grupo control (95% CI 1,4-4,5) El CI fue amplio en los subgrupos Reflejando el pequeño número de participantes en cada uno

Int J. Radiation Oncology Biol Phys 72; 4:1021-1030

Segundo cáncer Tiempo medio de latencia 12 años (1-26) Riesgo incrementado 3 veces ≥ 15 Gy Fumadoras 25 veces más vs no fumadoras

Grupo de pacientes para los cuales no usamos VMAT

< 40 años con bajo riesgo de muerte por cáncer

Bajas dosis en pulmón y mama contra lateral

Cualquier edad: corazón próximo a la pared torácica

Preferimos sIMRT + Gating en pacientes con bajo riesgo

de mortalidad por cáncer

Hasta hoy …

Otras soluciones

Control Respiratorio

Gating

Control respiratorio (Gating) BrainLab

Inspiración profunda MAMA - DIBH

> 6% Corazón muy próximo a pared torácica

Aleja Corazón

Corazón / Inspiración 0,3% = 1,392 ccm

Corazón / respiración normal 2,9% = 12,376 ccm

Hipofraccionamiento implica

Tecnología

Capacitación profesional

Desarrollo de técnicas que toxicidad

La migración de convencional a hipo debe ser progresiva

No repetir la “catastrófica” experiencia de los años 1960 - 1970

Hipofraccionamiento loco-regional Experiencia Institucional

Ingreso de nuevas pacientes con cáncer de mama por año 800

(Hombres 2 x 1000 canceres de mama)

Hipofraccionamiento loco-regional x 20 Fr T1 - T2 N0- N1

RT locoregional post cirugía conservadora ( 217) mastectomía (58 ) Ingresadas entre 07-2014 y 03-2016 275 pac. / Seguimiento ½ 17,9 meses (1,9 – 35,5) mínimo 6 meses Objetivo: Toxicidad temprana y tardía en relación a varios factores

Fraccionamiento y Dosis

Conservador 20 Fr DT PTV EQD2 Gy SIB 56,4 Gy 65,6 Proximal 45,4 Gy 47,9 Distal 43 Gy 44,3 Ganglios 46 Gy 49,4 Postmastectomía 20 Fr DT PTV EQD2 Gy Pared 47 Gy 50,3 Ganglios 46 Gy 48,5

Mama+)

Edad ≤ 50 años > 50 años

Receptores hormonales

RH positivos: al menos un RE+, RP+ RH negativos Triple negativos

Duración del tratamiento

26 días 30 días

Ubicación del tumor en conservador Tamaño tumoral Invasión ganglionar Volumen en conservador

Cuadrantes internos y centrales Cuadrantes externos T1 T2 N0 N1 Pequeña (hasta cc) - 54 pac Mediana (> 400-700 cc) – 90 pac Grande (>700 cc) - 73 pac

Factores analizados para toxicidad

Toxicidad Aguda < 3 meses

Tardía ≥ 3 meses

Toxicidad tardía

Conservador

n=213 (4 pac no

evaluadas)

Mastectomía

n=55 (3 pac no

evaluadas)

0

50

100

150

200

250

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Toxicidad tardía vs edad

Conservador n=51 Mastectomía n=21

Hasta 50 años

Conservador n=162 Mastectomía n=34

>50 años

0102030405060

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5

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Toxicidad tardía vs Duración del tratamiento

Conservador n=120 Mastectomía n=31

Conservador n=93 Mastectomía n=24

26 días (mejor)

30 días

020406080

100120140

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101520253035

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60

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Toxicidad tardía vs Volumen de la mama

Solo tratamiento conservador

Hasta 400 cc n=52

400-700 cc n=89

>700 cc n=72 0

10

20

30

40

50

60

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100

G0

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s

Regresión logística

Edad y volumen mamario no resultaron factores

pronósticos de toxicidad en el multivariado

Tiempo mas largo no disminuye toxicidad

Sobrevida libre de recidiva

SLRL 99.6 % a 1 año y 97.0 % a 2 años C= conservador M= Mastectomía

Presentaron recidiva local

3 pacientes con

tratamiento conservador y

1 con mastectomía

0 6 12 18 24 30 36

Meses

97%

98%

99%

100%

Sobre

vid

a lib

re d

e r

ecid

iva %

C C

C

M

Recidiva local 4 pacientes

2 N0 inicial

2 N1 inicial

1 T1 inicial

3 T2 inicial

1/4 simultaneo a metástasis

Hipofraccionamiento x 16 Fr

Fraccionamiento y Dosis

Conservador 16 Fr DT PTV EQD2 Gy SIB 52 Gy 65 Proximal 43,2 Gy 49,2 Distal 40 Gy 44 Ganglios 41 Gy 46,8 Postmastectomía 16 Fr DT PTV EQD2 Gy Pared 43,2 Gy 50 Ganglios 41 Gy 46,8

Mama+)

337 pacientes / 21/05/14 y 06/10/17

86, mastectomía y 251 Cx conservadora

Se evaluaron 67 / 251 con seguimiento mínimo de 4 meses

Hipofraccionamiento 16 fracciones

87%

10%

3%

Muy bueno-Bueno

Regular

Malo

APBI

APBI- IMRT + IGRT 5 días consecutivos / 10 fracciones / 2 x día

PTV EVAL

Dosis 4 Gy / 6hs / 4Gy

Dosis total 40 Gy

α/β 3 EQD2 = 56 Gy / BED 93,3 Gy

α/β 4 EQD2 = 53,3 Gy / BED 80 Gy

66 pacientes / 2011-2017 / Edad promedio 65 años / Criterios ASTRO

Seguimiento ½ 20 meses / Máximo 5 años

Seguimiento a 31 meses post APBI

40 Gy / 10 Fr / 5 días

SBRT (VMAT – IGRT) ≥ 80 años Ensayo Prospectivo Fase II

915 pacientes (2004-2007 / 18 Centros)

≥ 50 años

5 Fr / 1 x semana / 2 esquemas 6 Gy x 5 Fr ó 5.7 Gy x 5 Fr

6 Gy x 5 Fr y 6.5 Gy X 5 Fr 1 vez por semana

SBRT (VMAT – IGRT) ≥ 80 años / 5 días continuos

93 años

SBRT mama - Pacientes ≥ 80 años SBRT x 5 fracciones continuas en una semana

Volumen mamario total Dosis diaria - 5,65 Gy Dosis total - 28,25 Gy EQD2 48,9 Gy (α /β 3 Gy ) BED 81,5 Gy 12 pacientes desde 07/ 2016 hasta 07/ 2017 Edad promedio 83 años (80-91)

SBRT desde 26-08 al 01-09-16 Control: 08-06-17 (10 meses)

Conclusiones 1

Técnicas

Field in field se impuso en la mayoría de los Centros de Radioterapia, incluido el nuestro

VMAT gana lugar porque es mejor en:

Cobertura del PTV y homogeneidad

Respeta dosis de tolerancia en pulmón homolateral y tejidos blandos torácicos

A observar baja dosis de 5 Gy en pulmón homolateral, mama y pulmón contralateral

Conclusiones 2 Factor dosis: diferente para lecho tumoral y resto de la mama

Siempre establecer una relación entre dosis /efecto en control

tumoral y en toxicidad

Es del orden científico preocuparse por la toxicidad y segundos tumores a los fines de mejorar la entrega de dosis

Hipofraccionamiento estandarizado

La transición progresiva a tratamientos cortos debe ser aplicada en cada Centro de acuerdo a tecnología y capacitación

Para conocer resultados de nuestras pacientes debemos instalar estrictos protocolos de seguimiento a muy largo tiempo

Gracias www.radioncologia-zunino.org