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REGULACIÓNENINTERCAMBIABILIDADYCALIDADDEANTIMICROBIANOS

XXIICursodeantimicrobianosoptimizandonuestrostratamientoentiemposderesistencia,26-27julio2019,SantiagoChile

QF Alexis Aceituno Alvarez, PhDJefe de SD de Biofarmacia y Equivalencia Terapéutica

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lMAYORÍA DE

PRODUCTOS

MULTIORIGEN O

SIMILARES BASAN

SU SEGURIDAD Y

EFICACIA EN LA

COMPARACIÓN CON

UN PRODUCTO CON

SEGURIDAD Y

EFICACIA

ESTABLECIDA (A

veces, incluso con un

componente clínico

abreviado)

lEQUIVALENTES

FARMACÉUTICOS: SI

CONTIENEN MISMA

CANTIDAD MOLAR

DEL MISMO API O

APIs EN LA MISMA

FF, Y CUMPLEN

ESTÁNDARES DE

CALIDAD

COMPARABLES, Y SI

SE ADMINISTRARÁN

POR LA MISMA RUTA.

INTERCAMBIABILIDADENTRE

MEDICAMENTOS

vFundamento científico y técnico

vSeguridad

vEficacia

TERMINOLOGÍA

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INTERCAMBIABILIDAD

EQUIVALENCIATERAPÉUTICA

BIOEQUIVALENCIA

INTERCAMBIABILIDAD: RELACION CON LA BIOEQUIVALENCIA & EQUIVALENCIA

TERAPÉUTICA

INTERCAMBIABILIDAD

EQUIVALENCIATERAPÉUTICA

BIOEQUIVALENCIA

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Bioequivalencia: Objetivo sanitario

§ Igualar acceso a medicamentos eficaces independiente del origen y denominación del mismo (similares de marca o DCI)

§ Legitimar el mercado de medicamentos genéricos, pues la bioequivalencia certifica seguridad y eficacia de los mismos.

§ Entregar herramientas a pacientes y prescriptores para permitir la intercambiabilidad segura entre productos innovadores y genéricos.

BIOEQUIVALENCIAEQUIVALENCIA TERAPEUTICA

Atributo que permite…

Método para determinar…

INTERCAMBIABILIDAD

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ES SUFICIENTE QUE EL PRODUCTO SEA UN EQUIVALENTE FARMACÉUTICO …?

ü ALGUNAS VECES LO ES….

ü POR EJ. PARA SOLUCIONES ACUOSAS COMO: SOLUCIONES IV, SC, IM, ORAL ÓTICAS, OFTÁLMICAS, PREPARADOS TÓPICOS Y SOLUCIONES PARA ADMINISTRACIÓN NASAL

ü POLVOS PARA RECONSTITUCIÓN COMO SOLUCIÓN

Sin embargo, se sabe que los equivalentes farmacéuticos pueden diferir por:

v La formulación: excipientes, tamaño partícula del API, mecanismo de liberación

v Diferencias en la manufactura: procesos, equipos, sitios…

Por lo tanto, la equivalencia farmacéutica por si misma no garantiza la equivalencia terapéutica

EQUIVALENCIA TERAPEUTICA: EQUIVALENCIA FARMACEUTICA + IGUALES PERFILES DE SEGURIDAD Y EFICACIA LUEGO DE LA ADMINISTRACION DE UNA DOSIS EQUIVALENTE….

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QUÉ PRODUCTOS DEBEN O REQUIEREN ESTUDIOS PARA DETERMINAR SU

BIOEQUIVALENCIA CON UN PRODUCTO QUE ACTÚA COMO REFERENCIA??

ü PF SOLIDOS ORALES Y ADMINISTRADOS EN CAVIDADES:

ü ACCION SISTÉMICA

ü DE LIBERACIÓN CONVENCIONAL Y NO CONVENCIONAL.

ü FORMULACIONES TÓPICAS COMPLEJAS (Emulsiones, suspensiones,

geles, espumas, pastas ungüentos, spray y adhesivos)

ü FORMULACIONES PARENTERALES COMPLEJAS (inyecciones DEPOT,

suspensiones nasales/inhalatorias, NBCDs, etc)

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QUE PRODUCTOS NO REQUIEREN ESTUDIOS ESPECÍFICOS PARA DEMOSTRAR BIOEQUIVALENCIA?

1. FF LÍQUIDAS DE ADMINISTRACIÓN ORAL CON EFECTO SISTÉMICO

2. FF LÍQUIDAS DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL CON EFECTO SISTÉMICO

3. FF LÍQUIDAS DE ACCIÓN TOPICA CON EFECTO LOCAL

4. GASES MEDIFICINALES

NO REQUIEREN ESTUDIOS, PERO:

A. DEBEN CUMPLIR CON MANUFACTURA CONTROLADA SEGÚN LO EXIGEN LAS GMP

B. EN EL CASO DE LAS SOLUCIONES DE ADMINISTRACIÓN GI, DEBEN CUMPLIR EN LO POSIBLE CON EQUIVALENCIA FARMACÉUTICA

C. EN CASO CONTRARIO, DEBEN DEMOSTRAR QUE EXCIPIENTES NO INTERFIEREN LOS PROCESOS PREVIOS A LA ABSORCIÓN

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ESTABLECIMIENTO DE LA BIOEQUIVALENCIA: APPROACH TRADICIONAL….y OTROS….

Básicamente establecimiento de BE requiere de dos actores:

v El producto farmacéutico a demostrar BE (de un lote de tamaño adecuado o biolote, consistente con producto propuesto a ser comercializado, GMP)

v El producto comparador (referente o innovador, o el propuesto por la autoridad sanitaria)

Efficacysubrogate

BIOEQUIVALENCE

SISTEMIC

SUBRROGATE

PK/PD TRADITIONALWAY(PK)

INVITRO

LOCAL PD/INVITRO/CLINICAL

Efficacysubrogate

BIOEQUIVALENCE

SISTEMIC

SUBRROGATE

PK/PD TRADITIONALWAY(PK)

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LOCAL PD/INVITRO/CLINICAL

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A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS COMPARATIVOS

Biodisponibilidad comparativa in vivo

Comparación del desempeño del PF basado en la velocidad y grado de absorción del API desde cada formulación: AUC, Tmax y Cmax

METODOS PARA DEMOSTRAR BIOEQUIVALENCIA

La métrica de los estudios de bioequivalencia clásicos APLICABLE A:

i. Comprimidos simples o recubiertos

ii. Cápsulas (duras o blandas)

iii. Dispersiones oralesiv. Semisólidosv. inhaladoresvi. Cualquier FF que genere

perfiles de concentración plasmática de activos

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B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS COMPARATIVOS

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C. ENSAYOS CLÍNICOS COMPARATIVOS

Forma en que productos innovadores demuestran seguridad y eficacia

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D. METODOS IN VITRO COMPARATIVOS: ü BIOEXENCION POR BCS,

ü BIOEXENCIÓN POR PROPORCIONALIDAD DE POTENCIA (POTENCIAS ADICIONALES)

ü OTROS MÉTODOS IN VITRO

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POLITICADEINTERCAMBIABILIDADDEGENERICOS

EQUIVALENTESTERAPÉUTICOS

INVIVOPK CLINICOS

BE

INVITRO

POLITICADEINTERCAMBIABILIDADDEGENERICOS

EQUIVALENTESTERAPÉUTICOS

INVIVOPK CLINICOS

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INTERCAMBIABILIDAD Y ANTIBIÓTICOS

Requisitos para demostración de EQT es la misma para antibióticos, sean estos de origen sintético o semi sintético, cuando están destinados a su administración oral y EFECTO SISTÉMICO.

Antibióticos para administración parenteral inyectable

-Considerados bioequivalentes per se (self evident)

-Requieren demostrar cumplimento de GMP y validación de proceso

-Requieren demostrar calidad farmacéutica

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•Ser estériles y libre de pirógenos

•Transparente o prácticamente exenta de partículas visibles así como libre de partículas sub visibles como lo establecidos en Farmacopeas oficiales.

•Pueden requerir el uso de excipientes los cuales deben ser biocompatibles, seleccionados para un uso apropiado y ser incluidos en la mínima concentración funcional.

Funcionalidades esperadas:

•Isotonizar (glucosa/dextrosa, manitol, cloruro de sodio y otros…)

•Ajustar el pH de medicamento al fisiológico (ácidos minerales u orgánicos o sus sales)

•Prevenir degradación del API (estabilizadores)

•Aumentar o asegurar la solubilidad del API (co solventes)

•Proporcionar adecuadas propiedades preservantes/antimicrobianas (preparaciones multidosis)

Formas farmacéuticas parenterales: características generales

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Conjuntodeatributos

establecidosenfarmacopeas

Materialparticulado

Validacióndemetodologíasanalíticas

Aspectostécnicosdel

principioactivo

Limiteasustancias

relacionadasoimpurezas

Testdepirógenos potencia

Periododeeficacia

(estabilidad)

Aspectostécnicosdelosexcipientes..

Sección Calidad y Equivalencia Farmacéutica:

Desde mayo de 2018 adscrita al SD de Biofarmacia y Equivalencia Terapéutica

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Estudio de estabilidad

ü Estudio en tres lotes del producto

ü Estabilidad en uso (mezclas intravenosas)

ü Compatibilidad dilución con soluciones parenterales de gran volumen (soluciones polielectrolíticas, correctoras hidroelectrolíticas)

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2016

2014

2014

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Decreto Exento N°122 NO PROCEDE

No procede que el Ministerio de Saludregule, mediante decretos expedidos bajo lafórmula "Por orden del Presidente de laRepública", materias propias de la potestadreglamentaria del Jefe de Estado.Cámara de Industria Farmacéutica de ChileA.G.

Modifica Decreto Exento N°122.

Modificó el plazo de presentación deantecedentes para los productos delnumeral 4.2.

Modifica Decreto Exento N°127

Se sustituye el numeral 4.2

-Para los productos cuya bioequivalencia es“obvia”, existen elementos que podríancondicionarla y es necesario evaluarcríticamente.

Modifica Decretos Exentos N°27 y 500

Mantención de todo aquello que sea denaturaleza eminentemente técnica, conrespecto al D.E. N°122.Otorga 2 años de plazo desde la publicación delDecreto.

Aprueba Norma Técnica N°131

Define los criterios destinados a establecer laEQT en productos farmacéuticos en Chile.

DECRETO EXENTO N°257

DECRETO EXENTO N°122

DECRETO EXENTO N°669

DECRETO EXENTO N°27

DICTAMEN 97.773 CONTRALORIA

Validaciónprocesosproductoslíquidos:LíneadeTiempo

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Vías de administración de antibióticos son numerosas….

Otras formas farmacéuticas

(intercambiabilidad)

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Bioequivalencia y equivalencia farmacéutica continúa siendo simple para moléculas sintéticas de PM pequeño, que incluye a los antibióticos (antimicrobianos, antimicóticos, antivirales)

PARABIOSIMILARES(GENÉRICOSDEBIOTECH)NOHAYRESPUESTAAUNENLABE/PE

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Drug

BacteriaInfection

Host defenceHost

Para un fármaco antibiótico existen tres actores en juego, que lo diferencian de la farmacología tradicional para otros tratamientos:

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v Podríaserposiblepkcomosubrrogadodelaeficaciadeformulacionescopiasdeliposomas

v SehapropuestoelenfoqueclásicodeBE(IC90%)

v FactordeterminantedeeficaciayseguridaddelLPeslavelocidadyextensióndeliberacióndesdeliposomas

v AnfotericinaBencapsulada

v BIOEQUIVALENCIADEPRODUCTOSINYECTABLESINTRAVENOSOS!!

FORMULACIONES ESPECIALES

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Intercambiabilidad universal:

Permite la sustitución de un medicamento original por uno genérico si este ha demostrado ser equivalente terapéutico!

La sustitución puede hacerla el médico, el químico farmacéutico o el paciente informado!

Universal hace referencia a cualquier producto farmacéutico del arsenal terapéutico que sea

-EQUIVALENTE TERAPÉUTICO

-EQUIVALENTE FARMACÉUTICO (bioequivalente per se, soluciones

acuosas/gases medicinales)

La intercambiabilidad puede estar sujeta a restricciones en los siguientes casos:

-fármacos de estrecho margen terapéutico-fármacos de dosis crítica

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ESQUEMA DE SUSTITUCIÓN GENERICA PERMITIDA EN BRASIL…..

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LA INTERCAMBIABILIDAD PUEDE TAMBIÉN

CORRESPONDER AL CONCEPTO DE PRESCRIPTIBILIDAD….

NUEVOPACIENTE

GENERICOBESEGUIMIENTO

AJUSTEDEDOSISOUTCOME

EVALUACIONTRATAMIENTO

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GRACIAS POR SU ATENCION