Respuesta
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El debate sobre que ´ enfermedades cribar en el recie ´n nacido sigue abierto, vistas las diferencias entre Estados Unidos y la Unio ´n Europea. Y siguen sin respuesta algunas brechas entre lo que conocemos, lo que no conocemos y co ´ mo lo vamos a conocer. Apoyamos, como Juan-Fita et al. 1 , la importancia de definir un cribado neonatal uniforme en Espan ˜a bajo el principio bioe ´ tico de justicia. Lo que no tenemos tan claro es que ma ´s sea mejor, o, como algunos autores han sugerido desde un planteamiento ontolo ´ gico, si con el cribado ampliado no estaremos creando enfermedades 7 . Bibliografı´a 1. Juan-Fita MJ, Egea-Mellado JM, Gonza ´ lez-Gallego I, Moya Quiles MR, Ferna ´ ndez- Sa ´ nchez A. Cribado neonatal ampliado en la Regio ´n de Murcia. Experiencia de tres an ˜os. Med Clin (Barc). 2012;139:566–71. 2. Marı ´n Soria JL, Aldamiz Echevarrı ´a L, Castin ˜ eiras Ramos DE, Dalmau Serra J, Ferna ´ ndez Sa ´ nchez A, Gonza ´ lez Lamun ˜o D, et al. Programas de cribado neonatal en Espan ˜a: Actualizacio ´n y propuestas de futuro. Documento de Consenso. Madrid: Ed. Real Patronato sobre Discapacidad; 2010. 3. De Luca JM, Kearney MH, Norton SA, Arnold GL. Parent’s experiences of expanded newborn screening evaluations. Pediatrics. 2011;128:53–61. 4. Tu WJ, He J, Chen H, Shi XD, Li Y. Psychological effects of false-positive results in expanded newborn screening in China. PLoS One. 2012;7:e36235. 5. Gonza ´ lez de Dios J, Mollar J, Rebagliato M. Evaluacio ´n de las pruebas y programas de deteccio ´n precoz (cribado o screening) de enfermedades. Rev Pediatr Aten Primaria. 2005;7:593–617. 6. Ramos Gon ˜i JM, Serrano Aguilar PG, Espada Sa ´ enz-Torre M, Posada de Paz M. Coste-efectividad del cribado neonatal por espectrometrı ´a de masas en ta ´ ndem. Servicio de Evaluacio ´n del Servicio Canario de la Salud (SESCS) nu ´ mero 2006/21. 7. Timmermans S, Buchbinder M. Expanded newborn screeening: Articulating the ontology of diseases with bridging work in the clinic. Social Health Illn. 2012;34:208–20. Javier Gonza ´ lez de Dios a, * , Carlos Ochoa Sangrador b y Manuel Molina Arias c a Servicio de Pediatrı´a, Hospital General Universitario de Alicante, Universidad Miguel Herna ´ndez, Alicante, Espan ˜a b Servicio de Pediatrı´a, Hospital Virgen de la Concha, Zamora, Espan ˜a c Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid, Espan ˜a * Autor para correspondencia. Correo electro ´nico: [email protected] [email protected] (J. Gonza ´ lez de Dios). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.01.047 Respuesta Reply Sr. Editor: La posibilidad de poder ampliar el nu ´ mero de enfermedades a detectar de forma precoz en los programas de cribado neonatal (PCN) como consecuencia de la introduccio ´n de la espectrometrı ´a de masas en ta ´ ndem (MS/MS) en los mismos ha suscitado desde el principio una gran controversia entre los distintos profesionales e instituciones implicados en dichos programas de Salud Pu ´ blica. En este sentido, la Carta al Editor de Gonza ´ lez de Dios et al. es un buen ejemplo y nos ofrece la oportunidad de realizar algunas puntualizaciones al respecto. Desde la implantacio ´n de los primeros PCN ampliado surgio ´ la necesidad de establecer unos criterios objetivos que permitieran una correcta eleccio ´n de las enfermedades a incluir en los mismos y que estuvieran en consonancia con los criterios de Wilson y Jungner. Para ello, en 2006, un grupo de expertos perteneciente al American College of Medical Genetics (ACMG) publico ´ un docu- mento 1 en el que se proponı ´a la deteccio ´n precoz de enfermedades basa ´ ndose en la evidencia cientı ´fica de las ventajas de la deteccio ´n y su tratamiento precoz. Dichas enfermedades se clasificaron en 2 grupos, paneles primario y secundario, perteneciendo al primario aquellas con alto grado de evidencia cientı ´fica y grado de recomendacio ´n para ser incluidas en los PCN. La inclusio ´n de una enfermedad en un grupo u otro es revisable con el tiempo y depende de la evidencia cientı ´fica que exista en ese momento. Tal es el caso, por ejemplo, de la deficiencia de biotinidasa 2 , o la tirosinemia tipo no I 3 , clasificadas en un primer momento dentro del panel secundario, mientras que actualmente se encuentran dentro del panel principal. Desde 2001, la instauracio ´n del cribado ampliado ha sido desigual en las distintas Comunidades Auto ´ nomas espan ˜ olas, por lo que en 2010 representantes de diversas sociedades cientı ´ficas nacionales y con amplia experiencia en cribado, tomando como referencia el realizado por la ACMG, elaboraron un documento de consenso para redefinir los criterios de inclusio ´n de enfermedades metabo ´ licas en los PCN autono ´ micos e intentar uniformizar los paneles ofertados de todos los PCN del territorio espan ˜ol 4 . A pesar de todo, actualmente existe controversia sobre las enfermedades a incluir en los PCN puesto que el fenotipo de estas enfermedades es muy variable, desde grave, con manifestacio ´n clı ´nica en el perı ´odo neonatal, hasta leve, con ausencia de sintomatologı ´a y detectadas en madres de algunos neonatos con resultado positivo en el cribado. Tambie ´n se esta ´n encontrando nuevos genotipos de enfermedades incluidas en el panel principal y de los que se desconoce su significado clı ´nico, aun presentando un claro fenotipo bioquı ´mico. Todo ello ha generado un problema entre los clı ´nicos a la hora de decidir si deben tratar o no a dichos pacientes afectados, pues como no siempre existe una correlacio ´n fenotipo- genotipo, es imposible predecir la evolucio ´n de una enfermedad metabo ´ lica valorando los para ´ metros bioquı ´micos o el estudio de mutaciones. Sin embargo, hay que tener presente que los PCN tienen por objetivo la prevencio ´n de la aparicio ´n de los sı ´ntomas con un control clı ´nico/bioquı ´mico del paciente, y que existe evidencia cientı ´fica de que las enfermedades incluidas en el panel principal son potencialmente invalidantes si no son tratadas a tiempo. Excluyendo los casos de hiperfenilalaninemia (HPA) y fenilce- tonuria, el cribado neonatal ampliado en la Regio ´n de Murcia ha permitido la deteccio ´n de 18 pacientes con enfermedades metabo ´ licas hereditarias, todas ellas incluidas actualmente dentro del panel principal de enfermedades 5 . Aunque 2 de estos pacientes fallecieron, el diagno ´ stico de fenotipos muy graves que desembo- can en muerte puede ser beneficioso para los familiares de estos pacientes 6 , pues en ambos casos se presto ´ asesoramiento gene ´ tico y diagno ´ stico prenatal para posteriores embarazos. Gonza ´ lez de Dios et al., en su carta ponen en duda el papel beneficioso de la deteccio ´n precoz de los 9 casos de aciduria metilmalo ´ nica asintoma ´ ticos. El hecho de que este ´n asintoma ´ ticos puede explicarse no solamente porque presenten un fenotipo leve, sino tambie ´n por el correcto seguimiento clı ´nico y bioquı ´mico realizado en nuestra Unidad Metabo ´ lica. En este sentido, dudar de los beneficios que dichos tratamientos aportan en la evolucio ´n de nuestros pacientes es cuestionar la veracidad de la evidencia cientı ´fica que existe para esta enfermedad, incluida en el panel primario. Por otra parte, la deteccio ´n precoz de la HPA nos permite la confirmacio ´n y diagno ´ stico diferencial de su etiologı ´a mediante la cuantificacio ´n de pterinas en orina y/o sobrecarga de BH4. Ve ´ ase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.01.047 Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2013;141(6):271–277 272
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El debate sobre que enfermedades cribar en el recien nacidoue abierto, vistas las diferencias entre Estados Unidos y la Unionropea. Y siguen sin respuesta algunas brechas entre lo quenocemos, lo que no conocemos y como lo vamos a conocer.oyamos, como Juan-Fita et al.1, la importancia de definir un
ibado neonatal uniforme en Espana bajo el principio bioetico desticia. Lo que no tenemos tan claro es que mas sea mejor, o, comogunos autores han sugerido desde un planteamiento ontologico,con el cribado ampliado no estaremos creando enfermedades7.
bliografıa
5. Gonzalez de Dios J, Mollar J, Rebagliato M. Evaluacion de las pruebas y programasde deteccion precoz (cribado o screening) de enfermedades. Rev Pediatr AtenPrimaria. 2005;7:593–617.
6. Ramos Goni JM, Serrano Aguilar PG, Espada Saenz-Torre M, Posada de Paz M.Coste-efectividad del cribado neonatal por espectrometrıa de masas en tandem.Servicio de Evaluacion del Servicio Canario de la Salud (SESCS) numero 2006/21.
7. Timmermans S, Buchbinder M. Expanded newborn screeening: Articulating theontology of diseases with bridging work in the clinic. Social Health Illn.2012;34:208–20.
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Juan-Fita MJ, Egea-Mellado JM, Gonzalez-Gallego I, Moya Quiles MR, Fernandez-Sanchez A. Cribado neonatal ampliado en la Region de Murcia. Experiencia detres anos. Med Clin (Barc). 2012;139:566–71.Marın Soria JL, Aldamiz Echevarrıa L, Castineiras Ramos DE, Dalmau Serra J,Fernandez Sanchez A, Gonzalez Lamuno D, et al. Programas de cribado neonatalen Espana: Actualizacion y propuestas de futuro. Documento de Consenso.Madrid: Ed. Real Patronato sobre Discapacidad; 2010.De Luca JM, Kearney MH, Norton SA, Arnold GL. Parent’s experiences of expandednewborn screening evaluations. Pediatrics. 2011;128:53–61.Tu WJ, He J, Chen H, Shi XD, Li Y. Psychological effects of false-positive results inexpanded newborn screening in China. PLoS One. 2012;7:e36235.
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La posibilidad de poder ampliar el numero de enfermedades atectar de forma precoz en los programas de cribado neonatalCN) como consecuencia de la introduccion de la espectrometrıa
masas en tandem (MS/MS) en los mismos ha suscitado desde elincipio una gran controversia entre los distintos profesionales estituciones implicados en dichos programas de Salud Publica. Ente sentido, la Carta al Editor de Gonzalez de Dios et al. es un buenemplo y nos ofrece la oportunidad de realizar algunasntualizaciones al respecto.Desde la implantacion de los primeros PCN ampliado surgio la
cesidad de establecer unos criterios objetivos que permitierana correcta eleccion de las enfermedades a incluir en los mismosque estuvieran en consonancia con los criterios de Wilsonungner. Para ello, en 2006, un grupo de expertos perteneciente alerican College of Medical Genetics (ACMG) publico un docu-
ento1 en el que se proponıa la deteccion precoz de enfermedadessandose en la evidencia cientıfica de las ventajas de la deteccion
su tratamiento precoz. Dichas enfermedades se clasificaron en 2upos, paneles primario y secundario, perteneciendo al primariouellas con alto grado de evidencia cientıfica y grado recomendacion para ser incluidas en los PCN. La inclusion dea enfermedad en un grupo u otro es revisable con el tiempo ypende de la evidencia cientıfica que exista en ese momento. Tal
el caso, por ejemplo, de la deficiencia de biotinidasa2, o laosinemia tipo no I
3, clasificadas en un primer momento dentrol panel secundario, mientras que actualmente se encuentranntro del panel principal.Desde 2001, la instauracion del cribado ampliado ha sido
sigual en las distintas Comunidades Autonomas espanolas, por que en 2010 representantes de diversas sociedades cientıficas
cionales y con amplia experiencia en cribado, tomando comoferencia el realizado por la ACMG, elaboraron un documento densenso para redefinir los criterios de inclusion de enfermedadescuen
colaase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.01.047
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etabolicas en los PCN autonomicos e intentar uniformizar losneles ofertados de todos los PCN del territorio espanol4.A pesar de todo, actualmente existe controversia sobre las
fermedades a incluir en los PCN puesto que el fenotipo de estasfermedades es muy variable, desde grave, con manifestacion
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sultado positivo en el cribado. Tambien se estan encontrandoevos genotipos de enfermedades incluidas en el panel principal y
los que se desconoce su significado clınico, aun presentando unaro fenotipo bioquımico. Todo ello ha generado un problema entres clınicos a la hora de decidir si deben tratar o no a dichos pacientesectados, pues como no siempre existe una correlacion fenotipo-notipo, es imposible predecir la evolucion de una enfermedadetabolica valorando los parametros bioquımicos o el estudio deutaciones. Sin embargo, hay que tener presente que los PCN tienenr objetivo la prevencion de la aparicion de los sıntomas con unntrol clınico/bioquımico del paciente, y que existe evidencia
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nuria, el cribado neonatal ampliado en la Region de Murcia harmitido la deteccion de 18 pacientes con enfermedadesetabolicas hereditarias, todas ellas incluidas actualmente dentrol panel principal de enfermedades5. Aunque 2 de estos pacientes
llecieron, el diagnostico de fenotipos muy graves que desembo-n en muerte puede ser beneficioso para los familiares de estoscientes6, pues en ambos casos se presto asesoramiento geneticodiagnostico prenatal para posteriores embarazos. Gonzalez deos et al., en su carta ponen en duda el papel beneficioso de lateccion precoz de los 9 casos de aciduria metilmalonicaintomaticos. El hecho de que esten asintomaticos puede explicarse
solamente porque presenten un fenotipo leve, sino tambien por elrrecto seguimiento clınico y bioquımico realizado en nuestraidad Metabolica. En este sentido, dudar de los beneficios que
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Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2013;141(6):271–277 273
Ademas, la HPA materna durante el embarazo esta directamenterelacionada con efectos teratogenicos en el feto, que puedenminimizarse siempre que los niveles de fenilalanina se mantenganpor debajo de 360 mM durante toda la gestacion7. Lejos de tratar a lospacientes diagnosticados de HPA, la Unidad Metabolica del CBGCrealiza un seguimiento clınico y bioquımico con el fin de asesorar alos pacientes de sexo femenino en la etapa preconcepcional.
La aparicion de falsos negativos y positivos en los PCN ampliadoes algo indeseable, pero posible, debido a la gran variabilidadfenotıpica y al incremento del numero de enfermedades a cribar. Conel objeto de disminuir el numero de falsos positivos se handesarrollado pruebas de segundo nivel y nuevos algoritmosdiagnosticos que maximizan el valor predictivo positivo de estostests8. En este sentido es destacable el gran esfuerzo realizado por elproyecto colaborativo internacional «Region4», en el que participanun gran numero de laboratorios dedicados al cribado neonatal ydonde uno de sus objetivos es proponer algoritmos diagnosticosbasados no en los valores normales de ciertos marcadoresbioquımicos, sino en el solapamiento de los mismos entre lapoblacion sana y enferma, lo que permite obtener un optimo valorpredictivo positivo. Ası se disminuye la solicitud de nuevas muestraspara la confirmacion de los resultados de cribado y, por tanto, laansiedad de los padres ante dicha peticion9. En este sentido, en
nuestro PCN se recogen muestras de orina impregnada en papel queLa Sociedad Americana de Psiquiatrıa define el SNM como unaenfermedad caracterizada por importante rigidez muscular con
paciente (recien nacido) y a sus familiares (padres), de forma quefinalmente, revierta de manera positiva en la sociedad.
Bibliografıa
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tienen un gran valor diagnostico, ya que mediante la cuantificacionde acidos organicos y acilglicinas en las mismas podemos disminuirel numero de falsos positivos y descartar o confirmar muchas de lasenfermedades que mediante sangre impregnada en papel sesospechan, sobre todo aquellas relacionadas con organicoacidurias,ası como defectos de la beta-oxidacion y del ciclo de la urea10.
Finalmente, hay que tener muy presente que en la actualidadlos PCN se basan en la interaccion entre distintos profesionales dela sanidad publica, siendo fundamental una buena comunicacionentre la «Unidad Clınica» y el «Laboratorio», lo que permiteestablecer protocolos adecuados de deteccion, tratamiento yseguimiento de los pacientes. La interdisciplinariedad es indis-pensable para una asistencia sanitaria de calidad de los PCN. Losdebates sobre la definicion de enfermedad y/o enfermo es unejercicio intelectual muy interesante en el que siempre existirandiversas opiniones, en algunas ocasiones irreconciliables, pero locierto es que en la realidad del dıa a dıa hay que tomar decisiones, aveces muy difıciles, en las cuales siempre se debe dar prioridad al
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.02.026
Posible sındrome neuroleptico maligno asociado a aripiprazol eimipramina tratado con bromocriptina
Possible malignant neuroleptic syndrome associated with aripi-prazole and imipramine and treated with bromocriptine
Sr. Editor:
El sındrome neuroleptico maligno (SNM) es una reaccion adversagrave, no predecible y poco frecuente (incidencia 0,07-2,4%),principalmente asociada al tratamiento con farmacos antipsicoti-cos1. Existen factores de riesgo para el desarrollo de SNM, como elpresentar enfermedades que puedan afectar a estructuras profundascerebrales, preexistencia de catatonia, agotamiento fısico, agitacion,disminucion del hierro serico y deshidratacion. Ademas, laasociacion de farmacos al tratamiento antipsicotico, como anti-depresivos tricıclicos o litio, puede incrementar el riesgo2,3.
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positive rate in newborn screening by implementation of MS/MS-based secondtier tests: The Mayo Clinic experience (2004-2007). J Inherit Metab Di2007;30:585–92.
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Jose Marıa Egea-Melladoa, Marıa Jesus Juan-Fitaa,*,Inmaculada Gonzalez-Gallegoa y Asuncion Fernandez-Sanchezb
aSeccion de Metabolopatıas, Centro de Bioquımica y
Genetica Clınica, Murcia, EspanabDireccion, Centro de Bioquımica y Genetica Clınica, Murcia, Espan
* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected] (M.J. Juan-Fita).
incremento de la temperatura y la presencia de al menos 2 de losiguientes sıntomas: diaforesis, disfagia, temblor, incontinenciacambios del nivel de conciencia, taquicardia, hipertension arterialeucocitosis y hallazgos bioquımicos compatibles con danmuscular. El mecanismo de aparicion es consecuencia deantagonismo sobre los receptores dopaminergicos del sistemnervioso central y, secundariamente, por el incremento central dserotonina y noradrenalina, creando un desequilibrio de ldopamina. Se describe el caso de un posible SNM asociado atratamiento concomitante con aripiprazol e imipramina tratadcon el agonista dopaminergico bromocriptina.
Se trata de un varon de 57 anos diagnosticado de demencidegenerativa primaria frontotemporal estadio moderado-graveque desde hace 5 anos presenta un cuadro de alteracion conductuay del animo con deterioro cognitivo general y sındrome rıgidohipocinetico. Esta en tratamiento con aripiprazol 15 mg/dıa
loracepam 5 mg/8 h desde hace 7 meses, y en los ultimos 30 dıas sle anadio al tratamiento lormetacepam 2 mg/dıa e imipramin50 mg en el desayuno y 25 mg en la cena.
