Reunión Bibliográfica - OncologíaSanatorio AllendeMartes 07-10-14

Introducción• 50% de melanomas cutáneo metastásico albergan una mutación BRAF

V600 • MAPK pathway.• Estos descubrimientos condujeron al desarrollo de agentes que se dirigen

específicamente a esta mutación. • El Vemurafenib inhibidor de BRAF. Beneficio en PFS y OS. (Fase III) la

reducción relativa en el riesgo de muerte fue 63% y en el riesgo de progresión de la enfermedad fue 74%.

• Resultados similares para otro inhibidor de BRAF, dabrafenib.• Eventos tóxicos con ambos agentes son similares erupción cutánea,

fatiga y dolor en las articulaciones.• Carcinomas de células escamosas y queratoacantomas 14 a 26%

generalmente dentro de los primeros 2 a 3 meses de terapia.

• Los tumores de la piel se desarrollan debido a una activación paradójica de la vía MAPK en queratinocitos por Mutaciones RAS preexistentes, que se pueden bloquear con la adición de un inhibitor MEK.

• La progresión después de un período de respuesta tumoral (resistencia adquirida) es común con un solo agente (PFS 6 a 7m) . En 2/3 de los casos es por reactivación de MAPK.

• La inhibición inicial de MEK y BRAF podrían ser una estrategia:• ↑ Respuesta del tumor inicial, prevenir la resistencia adquirida. • ↓ frecuencia y severidad de los eventos tóxicos

• Trametinib, un inhibidor de MEK, fue aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico BRAF mutado como agente único y en combinación con dabrafenib.

• Cobimetinib es una inhibidor de MEK biodisponible por vía oral, selectivo.

• Los eventos tóxicos más comunes asociados con Cobimetinib en la (fase 1) diarrea, erupción cutánea, fatiga y edema; grado 3 o más incluyeron diarrea, erupción cutánea, y fatiga.

• Cobimetinib + Vemurafenib (fase 1b) melanoma avanzado BRAF V600-mutado.

• Dosis escalada se detuvo en la máxima tolerada. • Administrado por 21 días, seguidos de 7 días sin actividad. • Respuesta objetiva confirmada se observó en el 55 de 63 pacientes (87%) • Eventos adversos fueron similares a los observados con los agentes

individuales e incluyeron erupción cutánea, diarrea, fotosensibilidad, y aumento de enzimas hepáticas, y como se esperaba, la incidencia de cánceres secundarios cutáneos se redujo.

coBRIM aleatorizado de fase 3, internacional, multicéntrico; evaluó la eficacia y seguridad de cobimetinib combinado con vemurafenib en pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado, previamente no tratado.

MétodosPACIENTES • > 18 años de edad• Melanoma histológicamente confirmado, irresecable, localmente

avanzado IIIC o IV• Mutación BRAF V600. PCR • Enfermedad medible, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de

Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)• PS (ECOG) 0-1• Función hematológica, hepática, renal y cardíaca conservada• Los pacientes con metástasis cerebrales tratados fueron elegibles si

presentaban 3 semanas de enfermedad estable.

ALEATORIZACIÓN Y TRATAMIENTO

• Enero 2013 a enero 2014 495 pacientes en 135 sitios en los Estados Unidos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda, Europa, Rusia, Turquía e Israel.

• Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir vemurafenib por vía oral (a un dosis de 960 mg dos veces al día) con placebo (grupo de control) o cobimetinib (a una dosis de 60 mg una vez al día durante 21 días, seguidos de 7 días off) (grupo de combinación).

• El tratamiento del estudio continuó hasta que los pacientes retiraron el consentimiento, efectos adversos inaceptable o progresión de la enfermedad.

• No se le permitió cruce después de la progresión de la enfermedad.

• Permitido modificaciones a la dosis (pre-especificado) para los eventos tóxicos (es decir, grado ≥2).

END POINTs

Primario • PFS

Objetivos secundarios:• OS, la tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta, PFS según la

evaluación de revisión independiente, y seguridad.

Las evaluaciones se llevaron a cabo al inicio y cada 8 semanas.

Se realizo una revisión central independiente, ciega, de evaluación tumoral.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

• El número predefinido de eventos de progresión (206 eventos) se alcanzó en mayo de 2014. Análisis de Julio 2014.

• Todos los análisis de eficacia se llevaron a cabo en la población con intención de tratar.

• Estimamos que 206 acontecimientos de progresión proporcionarían el estudio con al menos el 95% de potencia para detectar HR por muerte o progresión de la enfermedad de 0,55.

• El análisis final de supervivencia global se producirá después de registrar 385 muertes, que estimamos proporcionará el estudio con una potencia del 80% para detectar un HR de muerte de 0,75.

Resultados• PACIENTES

• 495 pacientes

EFICACIA PFS (ITT) • vemurafenib y cobimetinib: 9,9 meses (IC del 95% [IC]: 9,0 a no

alcanzado), • vemurafenib y placebo: 6,2 meses (IC del 95%, 5,6 a 7.4)

• El HR de riesgo de muerte o progresión fue de 0,51 (IC 95%, 0,39-0,68; P <0,001) (Fig. 1A).

• El beneficio para PFS fue evidente en todos los subgrupos de pacientes (Fig. 1B)

OS (El análisis intermedio a los 9 meses)• vemurafenib y cobimetinib: 81% (IC del 95%, el 75 a 87)• vemurafenib y el placebo: 73% (95% CI, 65 a 80) (Tabla 2 y fig. 2). • El HR fue de 0,65; 95% CI, 0,42 a 1,00; P = 0,046; P <0,0000037. • El número de muertes absoluto fue de 34 en el grupo combinado y 51 en

el grupo control.

Respuesta • La tasa de respuesta. Rta Objetiva fue de 68% de pacientes en

el grupo de combinación, en comparación con 45% en el control grupo (P <0,001)

• La tasa de Rta Completa fue significativamente mayor en la combinación que en el control (10% frente al 4%).

• La mayoría de las respuestas fueron vistos en la primera evaluación.

• La mediana de la duración de la respuesta fue de 7,3 meses en el grupo control, y no se alcanzó en el grupo de combinación (Tabla 2).

SEGURIDAD • Un total de 493 pacientes (> 99%) recibieron al menos una dosis del

fármaco del estudio y se incluyeron en el análisis de seguridad. • La combinación de vemurafenib y cobimetinib se asoció con una mayor

frecuencia de retinopatía, eventos gastrointestinales (diarrea, náuseas o vómitos), fotosensibilidad, niveles de transaminasas, y CK; la mayoría (> 50%) de estos eventos individuales fueron grado 1 o 2.

• Grado 3 eventos (49%) • Grado 4 eventos (9% vs 13% en el grupo de combinación)• ↑CK (efecto conocido bloqueo de MEK) • ↓Queratoacantomas y carcinoma de células escamosas cutánea, alopecia,

y artralgias. (Grupo Combinado)

• Seis muertes se atribuyeron a eventos adversos en el grupo de combinación y tres muertes en el grupo de control

• Eventos adversos que condujo a la retirada del tratamiento fue 12% en el grupo de control y 13% en el grupo de combinación.

Discusión • Este estudio de fase 3 mostró una mejora en la tasa de respuesta y la

supervivencia libre de progresión cuando se añadió cobimetinib al vemurafenib.

• Junto con los resultados de un ensayo de fase 3 comparando dabrafenib más trametinib vs dabrafenib solo, estos resultados proporcionan evidencia clara de el beneficio de MEK combinado con la inhibición BRAF.

• Los datos que combinan BRAF y MEK necesitan ser puestos en contexto con la rápida evolución: el desarrollo de inmunoterapias o PDL-1.

• Es posible que la administración intermitente de cobimetinib, podría tener un efecto sobre los resultados de la combinación con vemurafenib: datos preclínicos sugieren que el bloqueo intermitente podría retrasar el desarrollo de resistencia adquirida.

• La mayoría de los eventos tóxicos comunes visto con la combinación de vemurafenib y cobimetinib fueron de grado 1 o 2.

En conclusión, la combinación de vemurafenib y cobimetinib, en comparación con vemurafenib solo, resultó en una mejora en la PFS y en respuestas objetivas, con las primeras evidencias de mejora en OS y un mayor perfil de toxicidad, entre los pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado.