Revista Conocimiento 115

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Eliden Cabello Tamez, alumna de Cadereyta Ji-ménez, del Colegio de Estudios Científicos y Tecnológicos del Estado de Nuevo León, se hizo

acreedora al nombramiento de “Señorita CECYTE-NL”, durante el evento que para este efecto se realizó el pasado 25 de marzo, en el plantel García.

Con la participación de representantes de los diferentes planteles CECYTE del Estado, la ceremonia dio inicio al filo de las 11:00 horas, con los honores a la Bandera y canto del Himno Nacional, la Marcha del CECYTE y el Canto de Nuevo León.

Se procedió a la presentación de las autoridades y a la pasarela de presentación de las 20 participantes de otros tantos planteles, en el siguiente orden:

Señoritas Nelly Yesenia Gómez Chapa, Aguale-guas; Gema Rubí Maldonado Salazar, Allende; Silvia Nelly Pérez Benavides, Apodaca; Ángeles Selena Ibarra Guerrero, Aramberri; Lucero Judith Villarreal Cuevas, Bustamante; Eliden Cabello Tamez, Cadereyta; Adeli-na Marisol Valadez López, Escobedo; Zulema Verenice Muñiz Ruiz, Estanzuela; Jesica Judith Méndez Alday, García; Guianeya Miganlay Parra Ramos, Iturbide; Per-la Aracely García Miranda, Lampazos.

Asimismo, siguió la presentación de las señori-tas: Natalia Lizeth Mendoza Galindo, Linares; San-juanita García Medina, Marín; Alondra Maribel Vargas Teneyuque, Mier y Noriega; Joselly Zujelly Luna Reyes, Raíces; Mayra Cristal López Vallejo, Los Ramones; Emma Lee Bates Padilla, Rayones; Carmen Nathaly Lugo Valle, Sabinas Hidalgo; Iris Alejandra Treviño Serna, Salinas Victoria, y Brenda Guadalupe Liñán Ran-gel, Zaragoza.

A continuación, las participantes promovieron, en la pasarela, el vestido representativo de las diferentes regiones y prosiguió la pasarela en vestido de fiesta, para procederse después a la selección de la Señorita Fotogenia y la Señorita Simpatía, así como del Mejor Vestido Regional.

Finalmente, y tras las deliberaciones de rigor, los cuatro integrantes del jurado emitieron su dictamen de Señorita CECYTE-NL, que recayó en la represen-tante del plantel Cadereyta, Eliden Cabello Tamez, quien fue coronada por la licenciada Lorena González, directora administrativa, en representación del direc-tor general, doctor Luis Eugenio Todd.

Del plantel Cadereyta

Eliden Cabello Tamez, electa Señorita CECYTE-NL

La respuesta al tratamiento far-

macológico depende en gran parte

del régimen de dosificación que

se utilice, dice, página 4, la doc-

tora Lourdes Garza Ocañas; las

personas que padecen artritis reu-

matoide tienen una esperanza de

vida de 10 a 18 años menos que

la población general, sostienen los

médicos Dionicio Ángel Galarza y

María del Carmen Velarde, página

7; la doctora Ana Laura Calderón

Garcidueñas sostiene que la varia-

bilidad genética entre los indivi-

duos es responsable, en parte, de

las diversas respuestas a los fárma-

cos, página 11.

CONTENIDO

Gobernador Constitucional del Estado de Nuevo LeónLicenciado Rodrigo Medina de la CruzDirector GeneralDoctor Luis Eugenio ToddSubdirectorLicenciado Juan Roberto ZavalaDirector EditorialFélix Ramos GamiñoEducaciónProfesor Ismael Vidales DelgadoCiencias Básicas y del AmbienteDoctor Juan Lauro AguirreDesarrollo Urbano y SocialIngeniero Gabriel ToddCiencias MédicasDoctor David Gómez AlmaguerCiencias Políticas y / o de Administración PúblicaContador Público José Cárdenas CavazosCiencias de la ComunicaciónDoctora Patricia Liliana Cerda PérezLa Ciencia es CulturaLicenciado Jorge PedrazaEducación Física y DeporteDoctor Óscar Salas FraireLas Universidades y la CienciaDoctor Mario César Salinas CarmonaDiseñoLicenciada Lindsay Jiménez EspinosaLicenciado Javier Estrada CejaArte GráficoArquitecto Rafael Adame DoriaCirculaciónProfesor Oliverio Anaya RodríguezAsistente EditorialLicenciada Edith Flores Ceballos

Directorio

Editorial3

Las ciencias de la salud, dicen el

doctor Hugo Barrera y sus colabo-

radores, página 18, se han visto

beneficiadas por oleadas de tec-

nologías disruptivas a partir del

último cuarto del siglo pasado;

para el doctor J. Alfredo Saldívar

González, la depresión es una enti-

dad médica frecuente y de gran ac-

tualidad, por su gran impacto en la

salud física y psíquica, página 21; el

cáncer de mama es en la actualidad

el más letal para la mujer, explican,

página 27, el doctor Hugo Barrera

Saldaña y algunos miembros de su

equipo de colaboradores.

La individualización, antídoto contra la robotización de la medicina

7

11

18

21

26

4 Aplicación de la farmacocinética clínica en el monitoreo de fármacos Doctora Lourdes Garza Ocañas

Farmacoterapia personalizada en artritis reumatoide: un ejemplo Doctor Dionicio Ángel Galarza Delgado

Doctora María del Carmen Velarde Ochoa

Farmacogenómica y medicina personalizada Doctora Ana Laura Calderón Garcidueñas

Diagnóstico personalizado predictivo mediante nuevas herramientas genómicas Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña

M. C. Gregorio Antonio Alcázar González

IBT Jonathan Saúl García Pérez

M. C. Carmen Yazmín Muñoz Mejía

M. C. Diana Raquel Rodríguez Rodríguez

Tratamiento farmacológico de la depresión Doctor J. Alfredo Saldívar González

Cáncer de mama: del diagnóstico al pronóstico de la evolución y la predicción terapéutica Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña

Doctora María de Lourdes Garza Rodríguez

IBQ Indira Nadezda Muñoz Montelongo

MCP Gabriela Rubio Hernández

29 Es posible un mejor tratamiento del cáncer de colon metastásico Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña



M. C. Idalia Flores Argüello

FARMACOLOGÍAFARM

ACOL

OGÍA

32 El NAT 2: alelos-genes-enzimas y el metabolismo de los medicamentos Doctora Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez

M. C. Elsa Nancy Garza Treviño

40

36 Breve análisis del futuro en el mercado farmacéutico Maestro Rodrigo Soto

Métodos de análisis para evaluar la calidad de los fármacos Doctora Noemí Waksman de Torres

Doctora Rosalba Ramírez-Durón

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fARMACOLOGÍACONOCIMIENTO 79

El Colegio de Estudios Científicos y Tecnológicos del Estado de Nuevo León adquirió, en el pasado mes de marzo, la unidad de transporte llamada “Co-yotebús”, para el traslado de sus equipos deportivos, e inauguró las canchas

de basquetbol en el plantel que funciona en el municipio de Apodaca. Para inaugurar las canchas deportivas y hacer la entrega oficial de la unidad

de transporte, el director general del CECYTE-NL, doctor Luis Eugenio Todd, y la directora administrativa, licenciada Lorena González, así como otros funcio-narios de la institución, directores de planteles, maestros y alumnos estuvieron presentes en la ceremonia.

Ésta se llevó a cabo por la mañana del pasado 15 de marzo. En el centro de una cancha de básquetbol, el doctor Todd y la licenciada González procedieron a cortar el listón simbólico, en medio de los aplausos de todos los presentes.

A continuación, Todd, quien en su juventud fue asiduo practicante del balon-cesto, hizo varios disparos a la canasta, en medio de la algarabía estudiantil.

ENTREGA DEL COYOTEBÚS

Enseguida, directivos del CECYTE, directores de planteles, maestros y alumnos, así como los invitados, se trasladaron al área de estacionamiento del plantel, donde Todd hizo entrega formal del “Coyotebús”, así llamado por ser el coyote la mascota oficial del CECYTE-NL.

Bajo una carpa donde ya estaban los equipos de diferentes disciplinas de-portivas, el doctor Todd pronunció un breve mensaje de aliento a directores, maestros y alumnos de los planteles, e invitó a estos últimos a esforzarse cada vez más en su preparación académica.

Y hace entrega oficial del Coyotebús

Inaugura Todd canchas de básquetbol

en el plantel Apodaca del CECYTE-NL

A su vez, el alumno Edwin Michel Álvarez Sánchez, del plantel Apodaca, a nombre de sus compañeros y maes-tros, agradeció al doctor Todd el apoyo que les brinda, por estar siempre al pendiente de sus necesidades y por el esfuerzo conjunto por haber hecho del CECYTE una insti-tución justamente prestigiada en Nuevo León.

Finalmente, y tras recibir el obsequio de un retrato de su persona, realizado por el alumno Erick Daniel Mon-siváis, Todd procedió a la entrega de reconocimientos a alumnos de los planteles CECYTE-NL que se han distin-guido en competencias deportivas de carácter nacional.

Portada

fARM

ACOL

OGÍA

La doctora Herminia Guadalupe

Martínez recuerda, página 32, que

una capacidad singular que el ser

humano ha adquirido en el tran-

scurso de la evolución es la de

metabolizar compuestos extraños

para el organismo; la evolución de

la especie humana se liga, dice el

maestro Rodrigo Soto, página 36,

al desarrollo de tratamientos y fár-

macos en general; cada vez más, la

eficacia de los productos herbales

se sustenta en bases científicas, di-

cen las doctoras Noemí Waksman y

Rosalba Ramírez.Durón, página 40.

CONTENIDO

“CIENCIA CONOCIMIENTO TECNOLOGIA”, revista mensual, con un tiraje de 10,000 ejemplaresEditor responsable: Dr. Luis Eugenio Todd Pérez. Número de Certificado de Reserva otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor: 04-2008-052311205700-102. Número de Certificado de Licitud de Título: No. 14158 Número de Certificado de Licitud de Contenido: No. 11731. Domicilio de la Publicación: Andes No. 2722 Col. Jardín Obispado, Monterrey, Nuevo León.Imprenta: Milenio Diario de Monterrey, S.A. de C.V., con domicilio en Ave. Avena No. 17 Col. Granja Sanitaria Ixtapalapa, Estado de México. Distribuidor: Milenio Diario de Monterrey, S.A. de C.V. con domicilio en Ave. Eugenio Garza Sada Sur No. 2245 Monterrey, Nuevo León.”

Teléfonos en la redacción: 8346 7351 y 8346 [email protected]

Las propiedades únicas de las

nanopartículas, dependientes de su

tamaño, les confieren la posibilidad

del desarrollo de actividad biológi-

ca única, pero también el potencial

de desarrollo de efectos tóxicos no

producidos por sus contrapartes

de mayor tamaño, afirma la doc-

tora Lourdes Garza Ocañas, página

46; para el doctor Gerardo Rivera

Silva y sus colaboradores, la nano-

toxicidad es un riesgo que está pre-

sente desde el advenimiento de la

nanotecnología y sus aplicaciones,

página 49.

46 Nanotecnología: nuevo reto de la toxicología Doctora Lourdes Garza Ocañas

Nanotoxicidad y riesgos en la salud Doctor Héctor Martínez Menchaca

Doctor Gerardo Rivera Silva

Doctora María Guadalupe Treviño Alanís

49

Las opiniones expresadas en los artículos son responsabilidad exclusiva de sus autores.

Consejo EditorialPresidente del Consejode Ciencia y Tecnología de Nuevo LeónIngeniero Juan Antonio González AréchigaDirector del Programa Ciudad Internacional del ConocimientoIngeniero Jaime Parada ÁvilaCAINTRAIngeniero Enrique Espino Barros LozanoITESMM. C. Silvia Patricia Mora CastroUANLDoctor Mario César Salinas CarmonaDoctora Diana Reséndez PérezDoctor Alan Castillo RodríguezIngeniero Jorge Mercado Salas

52

55

Preparación de nanopartículas metálicas de oro y plata por el método de química verde Doctora Nora Elizondo Villarreal

Nanociencias, visión de la medicina del siglo XXI Doctor Víctor M. Castaño

Doctor Delfino Cornejo

58 El nanouniverso, al servicio de la medicina Doctor Eduardo Pérez Tijerina

Doctor Miguel Ángel Gracia Pinilla

¿Hacia dónde vamos en farmacología? Doctor Bruno Escalante

62

66 Nunca olvidar la ética en la investigación farmacológica Doctora Hilda Hidalgo Loperena

NOTA DE LA DIRECCIÓN:

Esta edición de la revista CIENCIA. CONOCIMIENTO. TECNOLOGÍA, fue realizada gracias al apoyo de FOMIX, Conacyt-N.L.

70 La farmacología, fuente de remedios para grandes males de la humanidad Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez

Crea Owens Corning en Monterrey la Dirección de Innovación para América Latina

72

75 ‘Habrá asesinatos’ Keith Raniere

Inaugura Todd canchas de básquetbol en el plantel Apodaca del CECYTE-NL

79

80 Eliden Cabello Tamez, electa Señorita CECYTE-NL

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CONOCIMIENTO78 EDITORIAL

FARM

ACOL

OGÍA

Pienso, luego existo

DESCARTES1596 a 1650

Pienso y razono como individuo; así debe ser mi terapéutica.

El tema que nuestra revista presenta en esta edición es de suprema importancia, porque con él se vis-lumbra un halo de esperanza para curar pacientes,

tratándolos como individuos y prescribiendo terapéu-ticas racionales que tomen en cuenta y consideración múltiples factores y no sólo las que recomiendan en forma masiva y con supremacía comercial los laborato-rios farmacéuticos, que representan el segundo nego-cio, después de los derivados del petróleo, en el mundo capitalista.

El descubrimiento del ADN por Watson y Cricks nos condujo hacia la terapia génica, que por definición es individual y no masiva; además, el nuevo mundo de las nanociencias no sólo sirve para producir materiales re-sistentes, como muchos fenicios lo están preconizando, sino que también representa expectativas de nuevas terapias, aprovechando los nanofármacos, que tienen efectos estratégicos en múltiples enfermedades, como por ejemplo la quimioterapia del cáncer, ya que en la actualidad matamos células malas y buenas, mientras que con los nanofármacos se puede sólo terminar con las malas y preservar las buenas.

Con estos pensamientos en nuestra mente, le solici-tamos a nuestra Alma Máter, la Facultad de Medicina, y en particular a la directora del Departamento de Far-macología, del cual nosotros fuimos cofundadores en 1960, doctora María de Lourdes Garza Ocañas, que co-ordinara este número, lo cual le agradecemos enorme-mente, porque así se aprovechó la experiencia y ca-pacidad profesional de ese importante departamento de investigación farmacológica que existe en nuestra universidad.

Bajo las anteriores consideraciones, en esta edición se abren caminos nuevos en el muy importante mun-do de la industria y aplicación de los medicamentos; el primero es el aprovechamiento de la información genética y el de adecuar las terapéuticas a la edad, a la respuesta individual y a los efectos laterales, y no sólo al diseño comercial y utilitario que los laborato-rios promueven.

Además, se manifiesta con profundidad la temática de la toxicología del nuevo mundo de los nanomate-riales, y con eso se abre el estudio de la nanobioética, visión que la Comunidad Europea ha desarrollado desde hace muchos años, organizando seminarios de esta temática y comités internacionales, entre los cuales nosotros participamos, para aclarar los benefi-cios y riesgos, y así evitar lo que está sucediendo en la actualidad en el mundo y que se ejemplifica en los Estados Unidos, por la muerte anual de más de 100 mil personas por daños derivados del uso equivocado de medicamentos.


Los temas aquí presentados son nuevos y requie-ren profundo análisis para la integración futura de conceptos y de estrategias diferentes en el abordaje de la terapéutica de nuestros pacientes, que siempre deben ser tratados como seres humanos únicos y dis-tintos, y no como rebaños al servicio del espíritu feni-cio de la época.

Traducción del inglés por Farouk Rojas

Acerca de Executive Success Programs, Inc.

Executive Success Programs, Inc.MR (ESP) ofrece programas de entrenamiento enfocados en crear consistencia en todas las áreas y ayudar a desarrollar las habilidades prácticas, emocionales e intelectuales que la gente necesita para alcanzar su máximo potencial. Todos los programas de ESP utilizan una tecnología punta con patente en trámite llamada Cuestionamiento Racional MR, una ciencia basada en la creencia que entre más consistentes sean las creencias y patrones de conducta de un individuo, más exitoso será en todo lo que haga. El Cuestionamiento RacionalMR permite a las personas volver a examinar e incorporar percepciones que pueden ser la base de limitaciones autoimpuestas.

Mayores informes: [email protected]

Aunque su naturaleza, definición, y empleo no están claros, las drogas son herramientas—herramientas cada vez más potentes. Si la farmacología ha de avanzar, debe haber fondos para esta, ya sea por ventas o subvenciones—si es por ventas, debe haber derechos de propiedad aplicados.

La regulación debe ser vista como una herramienta para el desarrollo, no un arma para controlar. Pero al final de todas las cosas, es imperativo mejorar nuestra conducta moral para levantarla a la responsabilidad

exigida por, y la potencia otorgada por, nuestras herramientas.

Lo más serio: la solución personal

Es claro que somos los creadores de nuestras pistolas, y de nuestros derechos tanto a la libre expresión como la privacidad. También cosechamos y creamos cosas para nuestros cuerpos—alimentos, drogas y químicos.

Nos gusta regular las herramientas para mantenernos a salvo—pero debemos asegurar que esos “sitios seguros” no se vuelvan trampas mortales.

Estaba siendo muy cerebral, pero al escribir esto, mi corazón está adolorido. Tratándose de cuestiones de gran importancia—la potencial vida y muerte de muchos, muchos semejantes por la acción de nuestras herramientas—es de vital importancia sentir profundamente, compasivamente y dolorosamente.

Tal vez la mejor herramienta para nuestro progreso tecnológico sea este dolor humano: el dolor más intenso que po-damos sentir durante tanto el gozo como el pesar. Mientras más dolor podamos sentir de esta forma, más nos importa todo, y mejores serán nuestras decisiones y acciones.

En este momento, estoy pensando en Mara, la única Mara que he conocido, aterrorizada, temblando, suplicando por su vida—suplicando por el bien de sus hijos—suplicando con sus últimos alientos, atrapada en el fondo de un clóset que pensó que era “seguro”. En mi mente, ella está enfrentando la pistola ahora, y yo no puedo evitarlo: ¡jamás podré evitar su muerte! Respiro hondamente porque estoy llorando; creo que debo llorar, debo sentir pesar; debo sentir una profunda pena, para poder ser lo suficientemente humano como para escribir esto. Si no hay suficiente dolor humano, habrá asesinatos.

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CONOCIMIENTO4 CONOCIMIENTO 77fARMACOLOGÍA

La farmacocinética clínica se ocupa de la aplicación de los parámetros farmacocinéticos (absorción, dis-tribución, metabolismo y eliminación) al control tera-

péutico individualizado y a la optimización de regímenes de dosificación de los tratamientos farmacológicos.

La respuesta al tratamiento farmacológico depende en gran parte del régimen de dosificación que se utilice, el cual puede verse influenciado por variaciones interindi-viduales del perfil farmacocinético y/o farmacodinámico, del fármaco. Por lo anterior, la respuesta que se observa al administrar un medicamento a una dosis fija a diferentes pacientes a veces es variable, y puede incluir el obtener los efectos terapéuticos esperados, ineficacia terapéutica e incluso respuestas tóxicas en algunos casos.

Terapia farmacológica individualizada

Aplicación de la farmacocinética clínica en el monitoreo de fármacos

Doctora en Medicina Lourdes

Garza OcañasJefa del

Departamento de Farmacología y

ToxicologíaFacultad de

Medicina / UANL [email protected].

mx

Los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos responsables de la variabilidad interindividual llevan a la necesidad de individualizar los tratamientos farmacológi-cos, adaptándolos a las características de cada paciente. Algunas modificaciones farmacocinéticas están relacio-

nadas con los extremos de edad y ciertas patologías,

como la insuficiencia renal o hepática, justifican el uso

de distintos esquemas de dosificación en este tipo de

pacientes.

Las interacciones que ocurren cuando hay adminis-tración concurrente de varios fármacos, pueden deberse a variaciones genéticas que afectan su metabolismo y producen diferencias significativas en la respuesta farma-cológica de los pacientes.

Lourdes Garza Ocañas

En el juicio, años después, una defensa absurda fue la libertad de expresión. Verá Ud., técnicamente, el capitán no mató a nadie—ni dio la orden de matar a nadie. Simple-mente habló utilizando su derecho a la libre expresión.

¿La libre expresión es un derecho importante?

¿Fueron las palabras las que mataron?

La libre expresión es sólo una herramienta; nosotros los usuarios de la libre expresión somos los responsables de los resultados de esta expresión. Por supuesto que podríamos remover el derecho a la libre expresión—o in-cluso el derecho a hablar para prevenir incidentes como el anterior. Pero entonces, si no se arregla el problema de fondo, seguirá habiendo asesinato. En el ejemplo anterior, sin el poder del habla, ¡el capitán es probable que hubiese recurrido a la escritura!

Dos pasitos menos serio

Después del ataque del 11 de septiembre en los Esta-dos Unidos, se sospechaba de mucha gente. En un de estos casos, se le exigía a un hombre de origen árabe que diera acceso a sus e-mails privados. Se negó y por lo tanto fue sometido a tremenda presión y dificultades.

¿Porqué se negaría a mostrar sus emails si no tenía nada que esconder?

La privacidad es una herramienta. Esta herramienta puede ser usada para ocultar la maldad, pero el uso de la herramienta no significa que la maldad esté siendo ocul-tada. En el caso anterior, el hombre árabe era completa-mente inocente, y no tenía nada ni remotamente embara-zoso en su computadora—ni siquiera fotografías subidas de color. ¿Porqué no renunciar a su derecho?

Se debe a que la privacidad, si es realmente un derecho, no requiere razón alguna. Aceptar el proceso de culpa causado por la revocación de un derecho es destruir el concepto mismo de los derechos. Además del hecho de que este hombre puede simplemente haber preferido no revelar sus correspondencias privadas, puede que tam-bién le haya horrorizado la potencial destrucción de este reverenciado concepto.

Portar una pistola no lo hace a Ud. un asesino; expresar sus pensamientos es a veces un acto criminal; y la privaci-dad puede, o no, ser usada para ocultar malas acciones.

Tres pasitos menos serio

Mi cuerpo es mi herramienta. Tengo muy buena re-lación y comunicación con él, y me da muy buen servicio. Me permite empujar—a veces al extremo—y rara vez falla. A veces necesita un poco de ayuda.

Uno de mis métodos favoritos de ayuda son las dro-gas—no lo que la mayoría de la gente clasificaría como drogas—yo me refiero a la cafeína y el azúcar refinado,

de preferencia juntos. ¡Me encanta el té! ¡A mi cuerpo le encanta el té! Soy ciertamente excéntrico en mi forma de administrarle té a mi cuerpo. Primero que nada, me gusta el té en grandes cantidades así que lo tomo ya sea en una gran copa para brandy o una taza de medir—así es, me lo tomo directo de la taza de medir. También me gusta el té muy fuerte, después de todo, si vas a usar drogas, más vale usarlas bien.

Ahora llegamos a la parte azucarada. Mi droga preferi-da aquí es la miel y me gusta mezclarla con ya sea crema o leche. Saboreo profundamente esta mezcla gourmet rica, cremosa y dulce.

¿Cómo se ve esto en una copa para brandy? Imagínese una mezcla café, heterogénea y nebulosa girando con 3 o más bolsas de té que flotan en su interior—¡parece bazofia con lodo!

Hay considerablemente más en este ritual de lo que estoy expresando—como la agarradera de leopardo ne-cesaria para tomar el té caliente de un vaso de vidrio—pero baste con decir que, en lo que respecta a mi cuerpo, soy muy exigente con lo que ingiero. Algunas personas viven para comer; yo como para vivir, lo que significa que veo a la comida como combustible, y a las drogas como la cafeína o el azúcar como aditivos para el performance.

Experimento a la comida (y a las drogas limitadas que uso) como herramientas; herramientas para mantener la salud de (y optimizar el desempeño de) mi más valiosa e inextricable herramienta, mi cuerpo.

Ciertas drogas pueden conducir a la muerte o ser usa-das para matar gente. Cuando desarrollamos una herra-mienta poderosa, mientras haya personas orientadas a la conquista y sin compasión en esta tierra, habrá asesina-tos.

Remover las herramientas, o controlar a sus fabri-cantes, no eliminará los problemas causales—sólo algunos de los síntomas en el mejor de los casos.

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CONOCIMIENTO76 5fARMACOLOGÍACONOCIMIENTO

RESPUESTA TERAPÉUTICA

Otros factores que pueden modificar la respuesta tera-péutica en algunos pacientes son la no adherencia al tratamiento; determinados hábitos, como el fumar; la in-gestión de ciertos alimentos (carne asada, col de brucelas), o bebidas como el alcohol y el jugo de toronja, e incluso problemas relacionados con la formulación o vía de ad-ministración utilizadas.

Por lo anterior, monitorizar las concentraciones plasmáticas de determinados fármacos resulta de gran utilidad desde el punto de vista clínico, particularmente cuando se requiere asegurar la relación entre la concen-tración del fármaco y la respuesta terapéutica específica, como es el caso de los fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho. El monitorear las concentraciones

plasmáticas de un fármaco le brinda al médico infor-

mación para evaluar la evolución y el manejo adecuado

del paciente y optimizar el tratamiento mediante la in-

dividualización del esquema de dosificación, haciendo ajustes cuando así se requiera, en la cantidad de fármaco administrada para mantener sus niveles dentro del rango terapéutico y disminuir el riesgo de toxicidad.

Si bien el monitoreo de fármacos brinda al médico in-formación relevante, es necesario establecer cuándo debe ser indicado. Algunos parámetros considerados para su indicación son: que la respuesta terapéutica no sea la es-perada o que se observe un cambio desfavorable en la mis-ma; que los síntomas clínicos sugieran toxicidad asociada al fármaco o que haya ocurrido sobredosificación y/o una intoxicación aguda. También está indicado cuando se sabe que el fármaco presenta una variabilidad farmacocinética interindividual importante.

De particular importancia es el monitoreo de fárma-cos en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo; por ejemplo, con anticonvulsivantes o antidepresivos, así como en los que están recibiendo múltiples fármacos, de-bido al riesgo de interacciones farmacológicas que pueden ocurrir por la inducción o inhibición de las enzimas que participan en el metabolismo de uno de los fármacos o por el desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas, en el caso de los que tienen un porcentaje de unión alto. El monitoreo también se indica en caso de que se desee corroborar el cumplimiento del régimen terapéutico, al sospechar que la dosificación está en rango subterapéu-tico.

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA TERAPIA

En algunos grupos de pacientes, el monitoreo de fárma-cos para la individualización de la terapia farmacológica es de particular interés, como es el caso de los pacientes geriátricos, neonatos, pacientes con insuficiencia cardiaca, renal o hepática, o en aquéllos con procesos sépticos o que han sido sometidos a trasplante, así como en embaraza-das.

Es importante considerar que el monitoreo de fárma-

cos no siempre está indicado, y a veces puede significar

un gasto innecesario, como sería el caso de los fárma-cos que tienen amplio índice terapéutico; el monitoreo de fármacos en pacientes que están respondiendo adecuada-

mente al tratamiento, o aquéllos en los que no se ha cam-biado el esquema de dosificación o agregado tratamientos concomitantes.

FÁRMACOS MONITOREADOS

Algunos fármacos comúnmente monitoreados son: digoxina; antiepilépticos (carbamazepina, ácido valproi-co, fenitoina, fenobarbital); antirretrovirales (indanavir, neflinavir, ritonavir, saquinavir); ciclosporina, tracolimus, imipramina, litio, haloperidol, teofilina, vancomicina, lido-caína, entre otros.

Además del monitoreo de fármacos con fines de op-timizar la terapéutica en un paciente, el monitoreo tam-

bién aplica para muestras de toxicología forense y, en

caso de sustancias de abuso, así como en la evaluación

de biodisponibilidad y bioequivalencia de fármacos. En este último caso, los estudios garantizan que la bio-disponibilidad de los medicamentos comercializados bajo denominación genérica y la de los innovadores sea equiva-lente, proporcionando seguridad al paciente.

Un punto importante que considerar es si se debe monitorear el fármaco original o algún metabolito activo, para lo cual se requiere del conocimiento de su farmacoci-nética y de su farmacodinamia, además del tipo de mues-tra (sangre, plasma) y el momento de su toma; es decir, si se requiere de que esté en estado estacionario o bien que el muestreo se haga antes de que el fármaco alcance el estado de equilibrio, lo que dependerá de si el paciente ha estado tomando el medicamento en forma crónica o bien si es un proceso agudo.

Todavía estoy tratando de entender la mentalidad del a-sesino e imaginar la experiencia de sus víctimas. No puedo.

Hay una cosa que sí puedo imaginar: sé lo que se siente cuando el lugar que uno pensaba era cerrado y seguro se vuelve una trampa sin escapatoria.

Louis sí encontró a Mara ese día; su destino fue el mismo que el de los demás habitantes de la casa—dos tiros en el pecho, uno a la cabeza.

Cuando llegó la policía, respondiendo a la alarma residen-cial, vieron a Louis a través de la puerta del frente que estaba abierta, simplemente sentado en el sofá. Conforme rodearon la causa y se acercaron descubrieron que estaba muerto, se había disparado a sí mismo.

Como nota profética: Louis había sido arrestado unos días antes y le encontraron un arma oculta y sin permiso además de varias drogas. Había sido liberado ese mismo día bajo fianza.

Más de 300 personas que asistieron al funeral de Mara tenían asiento—otras 300 estuvieron de pie. Era verdadera-mente querida y respetada.

¡Hay que controlar eso!

Puedo sentirme tentado a condenar las tiendas de pisto-las, expresar lo escandalizado que estoy por la problemática de la posesión de armas o incluso desear eliminar las pistolas por completo.

¿Fue culpa de la pistola?

Una pistola es una herramienta; el uso de la pistola puede ser para bien o para mal—como un implemento o como un arma. Ciertamente, si no hubiera al parecer usos constructi-vos para las pistolas, nadie las tocaría ni las produciría.

Yo no le veo muchos usos directos a las pistolas—soy una persona no violenta y vegetariana que bien puede imaginarse un mundo sin pistolas—excepto que me gusta usar pistolas de grapas y otros inventos que probablemente fueron inspirados por la herramienta que usamos para matar. No todas las cosas derivadas de las pistolas matan.

Si pienso en las pistolas desde esa perspectiva, es-toy agradecido de que las hayan inventado.

Una Smith & Wesson .357 Magnum no fue lo que en realidad causó la muerte de mi amiga; fue sólo cóm-plice. Una persona, Louis, llevó a cabo esta tragedia; nosotros llevamos a cabo tales tragedias.

La solución—o precaución como algunos dirían—de quitarle herramientas al público en general, sólo fortalece la creencia de que los humanos no podemos cambiar nuestra naturaleza primitiva; también elimina la motivación para hacerlo.

Un pasito menos serio

“¡Jalen la cuerda!” exigió el capitán, y con estas palabras, pronunciadas con ira y prejuicio, 8 mujeres y niños vietnamitas inocentes fueron masacrados en una ejecución indecible—el soldado obediente ni si-quiera supo que el resultado de seguir las órdenes de su superior resultaría en la muerte lenta y tortuosa de los prisioneros.

Este acto estuvo mal. Esta orden no sólo quebrantó la confianza de naciones y el poder del rango; fue un asesinato.

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CONOCIMIENTO6 75fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO

EQUIPO Y PERSONAL

Para la cuantificación del fármaco, se debe tener en cuenta la necesidad de contar con el equipo necesario y personal capacitado, así como seleccionar el método analítico ade-cuado, el cual debe ser validado considerando una serie de parámetros que incluyen: precisión, exactitud, límite de detección, de cuantificación, selectividad y evaluación de estabilidad de la muestra almacenada, entre otros.

La variabilidad interindividual, la gran cantidad de fár-macos presentes en el mercado y la aparición de nuevos fármacos cada vez más potentes, así como de presenta-ciones farmacéuticas que incluyen más de un fármaco, ha hecho que el contar con un laboratorio de referencia para su monitoreo sea una necesidad en los hospitales, para así poder promover el tratamiento óptimo, manteniendo los niveles de los fármacos dentro del rango terapéutico, con un menor riesgo de toxicidad.

Lo anterior se refleja en un beneficio, tanto para el paciente como para la institución, por la seguridad y la relación costo- beneficio que esto representa.

La decisión de monitorear un fármaco y en qué pa-

cientes hacerlo debe tomarse considerando al paciente,

el fin terapéutico, el conocimiento del fármaco y de sus

posibles interacciones, así como de los factores que al-

teran su comportamiento cinético.

Se debe establecer, además, si los resultados del moni-toreo van a influir en la toma de decisión clínica; es decir, si el monitoreo se considera prioritario por sospecha de signos de toxicidad, interacciones farmacológicas o de la existencia de concentraciones subterapéuticas, por lo que el criterio clínico para indicar el monitoreo de fármacos y para la correcta interpretación de los resultados es fun-damental.

por Keith Raniere‘’

’

Habrá asesinatos

Hace dos días escuché una historia perturbadora: una historia verdadera, sobre una antigua compañera mía de clases.

Aún no tengo toda la información—y sospecho que jamás entenderé exactamente cómo o porqué suceden co-sas como esta.

Para la mayoría de la gente, la idea de que algo extremo le suceda a un compañero de la secundaria pudiera resul-tar inconsecuente, ya que muchos salones de secundaria contienen cientos—a veces mil—estudiantes.

Mi clase de secundaria tenía un total de 12 estudian-tes—el año anterior al nuestro tenía 4. Sobra decir que, cuando sólo hay 12 estudiantes, hay mucha más intimidad y conocimiento personal.

De las doce personas en mi clase, Mara era la que yo menos conocía. Sí nos llevábamos bien (en tiempos re-cientes se volvió mi amiga en Facebook) pero era muy diferente a mi.

En ese tiempo de mi vida, mi lucha era vivir solo con mi madre soltera y gravemente enferma, sostener mi hogar, y esperar que ella sobreviviera las recaídas de insuficien-cia cardíaca que la hacían regresar a cuidados intensivos en el hospital. Mi niñez había terminado y mis preocu-paciones eran bastante ajenas a las de los adolescentes “normales”.

Mara era una cruza entre una chica sensible a la moda, aficionada al glamour y amante de bailar hasta altas horas de la noche, y una motociclista Harley reventada. Disfru-taba verse bien, embriagarse por diversión, vivir aventuras y siempre estaba en busca de más diversión adolescente.

Estas no eran mis ocupaciones en la vida. Yo no tomaba ni fumaba, casi nunca salía, y me interesaban más la filo-sofía y la introspección.

Durante los 2 años que conocí a Mara en la secundaria nos llevamos bien, respetuosamente pero esencialmente jamás hablamos mucho.

Eso fue culpa mía.Así que, una descripción de Mara en su edad adulta:

tiene dos hijos mayores a los que quiere muchísimo, y es un pilar en su comunidad judía—pero todavía, ocasional-mente, le gusta bailar sobre las mesas con indomable es-píritu de diversión. Aparentemente, muchas, muchas per-sonas quieren y admiran a Mara.

He aquí algunas citas que usó. Las copié de su pared de Facebook para demostrar sus pensamientos:

“¡En el JUEGO de la vida tenemos opciones! Puedes llevar al caballo al río, ¡pero es su decisión si beber y vivir, o no beber y morir! ¡Yo elijo beber!”

“Trabaja como si no necesitaras dinero, canta como si nadie te escuchara, ama como si jamás te hubieran lasti-mado, y baila como si nadie te viera.”

“Dios no te da la gente que quieres; te da la gente que NECESITAS... para ayudarte, para lastimarte, para dejarte, para quererte y para convertirte en la persona que siempre ibas a ser.”

“La vida es demasiado corta para despertar arrepen-tida. Así que ama a la gente que te trata bien. Cree en que todo sucede por una razón. Y si te ofrecen una segunda oportunidad, agárrala con las dos manos. Si cambia tu vida, déjala. Besa despacio. Perdona rápido. Dios nunca dijo que la vida sería fácil. Sólo prometió que valdría la pena.”He aquí lo que se de Mara desde hace 2 días:

Mara estaba viviendo en Florida con su novio, Michael, en casa de él con su madre de 75 años. La familia de Mi-chael era dueña de una tienda de armas cerca de ahí; su sobrino, Louis, de 21 años, también vivía con ellos y es el tema principal de este reportaje:

Aparentemente, Louis fue a la tienda de armas, la incendió—causando pequeñas explosiones continuas de-bido a las municiones—y corrió a casa de Michael.

Una vez ahí, entró y le disparó a Michael dos veces en la espalda, dos veces en el pecho y una vez en la cabeza—estilo pandilla. Luego procedió a encontrar a su abuela y ejecutarla de la misma manera. Para entonces, Mara había llegado a la recámara principal y se había escondido en el clóset tratando de salvar su vida.

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CONOCIMIENTO74 7fARMACOLOGÍA fARMACOLOGÍACONOCIMIENTO

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sis-témica, autoinmune e inflamatoria crónica, caracte-rizada por la inflamación y destrucción del cartílago

articular, en asociación con evidencia serológica de auto-reactividad; su prevalencia es de 0.3 por ciento y afecta a mujeres 2.5 veces más que a hombres, entre la cuarta y quinta década de la vida.

Durante mucho tiempo se tuvo la noción de que la AR era un problema relativamente menor, puesto que causaba dolor articular y rigidez, pero que no tenía las consecuen-cias de padecimientos de mayor impacto, como la diabetes mellitus o el cáncer. Actualmente, sabemos que este en-foque era erróneo, puesto que las personas con AR tienen

una esperanza de vida de 10 a 18 años menos que la

población general, con cifras de mortalidad semejantes

a las de los pacientes con enfermedad coronaria de tres

vasos y linfoma de Hodking. Dicho de otra manera, este padecimiento implica no

solamente menor calidad de vida, sino también, y desta-cadamente, menos tiempo de vida, y, lo que es peor, una reducción de los años de vida saludables.

DEVASTADOR IMPACTO ECONÓMICO

Además, el impacto económico de esta enfermedad, puede ser devastador, derivado de los costos directos relacionados con su atención, llámense consultas médi-cas, exámenes de laboratorio y compra de medicamentos, junto con los costos indirectos, resultado de la pérdida de la capacidad laboral, en un grupo de edad habitualmente muy productivo, sin hacer menos los costos intangibles relacionados con la ansiedad y la depresión asociados a la enfermedad.

Por lo antedicho, en la actualidad, y sobre todo en los

países del primer mundo, a las enfermedades reumáti-

cas en general, y a la AR en particular, se les brinda una

importancia especial, con un enfoque primario orienta-

do a su detección oportuna y al tratamiento temprano, a través de múltiples estrategias, encabezadas por la edu-cación y un cambio de paradigma cultural entre los médi-cos y los diferentes actores sociales.

De hecho, algunos autores consideran la AR como una verdadera emergencia de salud, que requiere una actitud terapéutica activa de parte de los médicos, para su pronta identificación e implementación de un manejo apropiado.

Los objetivos actuales del tratamiento en Artritis Reu-

matoide son:

en artritis reumatoide: un ejemplo

Doctor en Medicina

Dionicio Ángel Galarza Delgado

Jefe del Departamento

de Medicina InternaHospital

[email protected]

Doctora María del Carmen Velarde

OchoaResidente de

Reumatología e Inmunología

ClínicaHospital

Universitario [email protected]

farmacoterapia personalizada

Dionicio Ángel Galarza DelgadoMaría del Carmen Velarde Ochoa

Reducir o eliminar el dolor articular e inflamación, pre-venir el daño articular, minimizar la discapacidad y man-tener el empleo.

Tratar de alcanzar la remisión o baja actividad de la enfermedad tan pronto sea posible, en cada paciente, en un lapso de tres a seis meses.

FÁRMACOS ANTI-REUMÁTICOS

Con el fin de alcanzar estos objetivos, el tratamiento con fármacos anti-reumáticos modificadores de la enferme-dad (FARMES), debe ser iniciado tan pronto se realice el diagnóstico de artritis reumatoide.

En las últimas décadas, se han logrado avances impor-tantes en el entendimiento de los mecanismos de produc-ción de esta enfermedad, principalmente en el área de la inmunología y la biología molecular, así como el rol clave de los factores genéticos para su inicio y desarrollo, lo que permite un manejo más racional, orientado a evitar las de-formidades irreversibles que pueden presentarse como complicaciones graves en estos pacientes.

Con él colaboran, entre otras personas, el doctor Fran-cisco Javier Tavitas, graduado en materiales por el Tec de Saltillo, con Doctorado en Materiales, de la Universidad Mcgill, en Canadá; también están en el equipo jóvenes con ingenierías del Instituto Politécnico Nacional, aunque ellos laboran en la Ciudad de México, donde funciona el llamado Centro de Desarrollo Tecnológico de la Fibra de Vidrio.

También forman parte del equipo, en Nuevo León, Francisco Javier Tenorio, graduado del Tec de Monterrey, y con Maestría de Desarrollo del Producto, de la UDEM; Fernando García Landois, ingeniero civil, con Maestría del Tec de Monterrey, y el maestro Benjamín Zamudio, primer graduado de la Maestría en Ingenierías Térmicas, de FIME, de la Universidad Autónoma de Nuevo León.

“Precisamente –dijo Valtierra a este respecto- el pri-

mer FOMIX que aprovechamos sirvió para desarrollar

este grupo en la FIME. De esa unión es Benjamín Zamu-

dio, que ya está con nosotros, lo que nos ha permitido

ser totalmente independientes para modelar cualquier

cosa térmica. Las casas las modelamos nosotros. Podemos decir cuánta energía van a consumir; cuánto

ahorro se logrará si ponemos aislantes, si cambiamos el sistema de construcción.

“Esta área la abrimos ya con Benjamín, que tiene con nosotros tres años; aunque se irá pronto a Estados Unidos, a desarrollarse en Building Sciences, y estoy seguro de que me lo van a piratear allá, porque realmente es muy bueno; pero ya estamos trabajando con estudiantes de FIME; vie-nen más benjamines atrás de él.

De hecho, tenemos ya, actualmente, tres jóvenes, beca-rios de Owens, que están haciendo tesis para nosotros”.

SISTEMA DE TRABAJO

Convencido de que ni con todo el dinero del mundo se puede lograr que toda la gente de talento trabaje para uno, Valtierra decidió contar con un núcleo crítico de personas; y si un proyecto involucra, por ejemplo, la nanotecnología, recurre al CIMAV; si necesita desarrollo de cuestiones tér-micas, va a FIME; si necesita un polímero especial, va a Saltillo.

Este sistema ha permitido a Owens Corning en México trabajar con muchos de los centros de investigación que tiene no sólo Nuevo León, sino también Coahuila y el país todo. “Alguna especialidad que aquí no haya, en algún

lado de México la tiene que haber; y si yo contratara

gente, me tendría que circunscribir a las áreas de espe-

cialidad que ya tengo; por eso, el modelo de operación

que decidí tener es el de un núcleo básico, e independen-

cia para trabajar con los centros de investigación.

“¿Quién me ha ayudado para eso? Para mí, el de-tonador personal fueron los FOMIX, porque me permitie-ron mostrarle a la organización que podemos hacer mu-chas cosas con la gente de aquí. Ya no hemos vuelto a solicitar apoyo de FOMIX, porque el trabajo ya lo estamos haciendo con recursos propios; pero yo, sinceramente, no hubiera podido hacer lo que estoy haciendo aquí, si no hu-biera tenido esos iniciadores, como les llamo yo. El FOMIX fue la chispa para hacerlo.

PROYECCIÓN

Entre los trabajos que se desarrollarán en el futuro inme-diato, Valtierra expresó su determinación de terminar pri-meramente el proyecto que tienen con CIMAV, los proyec-tos de trabajo con COMIMSA, en Saltillo, consistentes en el desarrollo de nuevas aleaciones, para sustituir aleaciones de muy alta temperatura y de muy alto estado de corro-sión.

Y “en Monterrey tenemos un área en la que hacemos pruebas físicas, desarrollamos, en este caso, algunos morteros para nuestro producto; desarrollamos fibra de vidrio de refuerzo. Estamos creando un área hacia fuera, para casas. Queremos desarrollar el proyecto de hacer del aislamiento parte del sistema de construcción.

“Hemos hecho ya proyectos con desarrolladores, y sa-bemos cómo se comporta todo, pero queremos desarrollar un sistema que esté en el rango de costos de los desarro-lladores”, dijo finalmente.

Salvador Valtierra GallardoPosee el doctorado en Metalurgia por la Universidad de Sheffield del Reino Unido.Actualmente es el Director de Innovación para Latinoamérica de la empresa Owens Corning.Ha sido Gerente de Investigación y Desarrollo de la empresa NEMAK,así como profesor consultor de la Universidad Autónoma de Nuevo León.

Dentro de su experiencia académica cabe destacar la publicación de 61 artículos arbitrados, así como la asesoría de diversas tesis a nivel licenciatura, maestría y doctorado.Su participación en congresos ha sido muy significativa en México como en el extranjero.Tiene en su haber un total de 3 patentes registradas así como 2 aplicaciones.El doctor Valtierra es investigador Nacional Nivel III, y ha sido distinguido en múltiples ocasiones tanto en nuestro país como en el extranjero, obteniendo entre otras las distinciones: “Best Paper 2004” otorgado por la American Foundry Society; el dictar la conferenciaprincipal en el Simposium on Shape Castings of Aluminum, organizado por la Minerals, Metals and Material Society en el año 2000 y el “Customer Driven Quality” otorgado por Ford Motor Company.

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En ese mismo sentido, una corriente moderna de aten-

ción integral de los pacientes con AR consiste en persona-

lizar al máximo los tratamientos, considerando no sólo los

factores clínicos y de laboratorio tradicionales, sino expan-

diendo este campo con la introducción de biomarcadores

específicos, tanto genéticos como clínicos y paraclínicos, que dan la pauta para el diseño de una estrategia terapéutica individualizada, que a su vez facilita el logro de los objetivos terapéuticos antes mencionados.

En los últimos 50 años, el desarrollo de nuevas terapias con FARMES ha revolucionado el tratamiento de la AR. Ini-cialmente, en 1920, la base del tratamiento era monotera-

pia; posteriormente, en 1960, se introdujo el concepto de pirámide terapéutica, en que el tratamiento inicial se basaba en el uso de anti-inflamatorios no esteroideos, reposo y edu-cación del paciente, seguido por escalamiento hacia terapias más potentes, sólo si había destrucción articular demostrada radiográficamente, lo cual tenía como gran inconveniente la progresión de la enfermedad en la gran mayoría de los pa-cientes, quienes terminaban severamente discapacitados.

VENTANA DE OPORTUNIDAD

A principios de 1990, se dio a conocer la hipótesis de “ven-

tana de oportunidad”, referida al período de tiempo -al prin-cipio de la enfermedad- durante el cual es posible conseguir una respuesta terapéutica importante, que originaría una mejoría a largo plazo o incluso la remisión indefinida de la enfermedad.

Esta hipótesis ha sido confirmada por diversos estudios reportados en la literatura internacional, entre ellos FIN-RA-CO (estudio finlandés) y COBRA (estudio holandés de tera-pia combinada), los cuales demostraron que el retraso en el inicio del tratamiento predice una menor posibilidad de remisión en los pacientes con monoterapia, y que el 70-90 por ciento de los pacientes sufren daño radiográfico en los primeros dos a tres años del inicio del padecimiento.

En estas condiciones, en 1994 se introdujo el término de intervención temprana; en 1999, el de terapia combinada, y en el año 2000, el mejor entendimiento de la patogénesis mo-lecular de la AR permitió el desarrollo de la terapia biológica, dirigida contra componentes específicos de la respuesta in-mune.

MANEJO PERSONALIZADO

El alto costo de estos tratamientos hace imperativo un manejo persona-lizado, que disminuya los periodos de actividad de la enfermedad y la ex-posición innecesaria a efectos colaterales adversos indeseables que pueden ocasionar estos medicamentos.

El arsenal terapéutico actual para la AR está constituido por diversos

fármacos, como son: anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), glucocorti-

coides, FARMES clásicos y FARMES biológicos.

Los AINES son utilizados principalmente como tratamiento sintomático por sus efectos analgésicos y anti-inflamatorios; sin embargo, no detienen la progresión de la enfermedad, por lo que, aunque necesarios, nunca serán suficientes para tratar a una persona con AR.

Con respecto a los glucocorticoides, su uso por primera vez para el tratamiento de pacientes con AR, en la Clínica Mayo, en Rochester, Minne-sota, le valió a Philip S. Hench ganar el Premio Nobel de medicina en 1950.

Estos medicamentos son los anti-inflamatorios más potentes disponibles, y, por tanto, de gran valía en el manejo de estos casos, aunque su gran toxi-cidad potencial obliga a que su uso deba ser muy racional.

tesis hechas en el Estado, por gente de FIME, gente del Tec de Saltillo, aunque básicamente nuestra relación fue FIME para generar conocimiento”.

RECONOCIMIENTO A FOMIX

Parte fundamental en el éxito que ha logrado la empresa lo constituyen los Fondos Mixtos (FOMIX), en que participan el gobierno del Estado, a través de la Secretaría de Desa-rrollo Económico, así como el gobierno federal, a través de CONACYT, y así lo reconoció el director de Innovación para América Latina, quien señaló sobre el particular: “Una vez que Owens decidió crear el área de innovación en México, especialmente en Monterrey, me gustó mucho el sistema; pero, una cosa es desarrollar productos, y la otra es cómo le hacemos nosotros para buscar e interesar a los norteamericanos en que trabajen aquí.

“Para mí, en lo personal, fue importantísimo el medio que propuso FOMIX, porque los fondos de México no cons-tituyen dinero gratis; yo le llamo de riesgo compartido, porque si yo decido hacer determinada investigación, cuando mucho me cuesta la mitad, y eso me permite soli-citar presupuesto para desarrollar algo, que normalmente sería muy difícil de realizar.

“Gracias al FOMIX desarrollamos dos proyectos que han ido subiendo de magnitud. Tenemos un proyecto muy importante que ha sido muy exitoso, del cual no puedo dar detalles, porque de él van a salir varias patentes. Es un proyecto con una institución de Nuevo León, que ha sido exitosísima.

De hecho, vamos a realizar corridas comprobatorias en los Estados Unidos de algo que ha dado resultados no muy buenos, sino excelentes. Eso me ha permitido solici-tar más presupuesto de Owens. Así tengo ya más dinero que ofrecer de riesgo. Tenemos otro proyecto muy grande, con Cominsa, en Saltillo”.

Indicó que los proyectos que han arrancado con FO-MIX, y que han sido muy exitosos, han permitido traer más proyectos de Estados Unidos a México. De otro modo, “hu-biera sido muy difícil convencer a los americanos de que tenemos la gente, tenemos las instituciones para poder hacer trabajos de mayor envergadura”.

La primera participación de FOMIX les permitió

–dijo Valtierra- consolidar un grupo de investigación

con FIME, para modelación y creación de casas de bajo

costo. El proyecto fue exitoso, al grado de que ya tienen

tratos con constructoras, y están en busca de proyectos

con CEMEX.

ÁREA DE INNOVACIÓN

El representante de la empresa para América Latina en el área de innovación, recordó que, hace tres años, Owens contrató al presidente de Tecnología de Dupont, y creó la position de Chieff Innovation Office, que le reporta al CIO de Owens, y a su vez, él trajo gente valiosa de otros lados para crear el área de innovación, “y como los resultados han sido tan buenos, va a venir a visitarnos, a pesar de que hay la prohibición de que ejecutivos norteamericanos visi-ten Nuevo León, Tamaulipas o Coahuila, y lo hará porque le interesan nuestros resultados”.

Esto no hubiera sido posible –sentenció Valtierra- sin el apoyo de FOMIX, porque eso les permitió mostrar agresividad en sus proyectos, con la convicción de que, al final, los resultados los van a respaldar, porque sabe que si presenta un buen proyecto, podrá tener otros más.

“Sé que el éxito es el principal motor de las cosas; yo sé que si somos exi-tosos, vamos a tener acceso a más FOMIX, porque éste debe premiar el éxito y la generación de empleos, y en el caso de Owens buscamos proyectos de inno-vación, pero también de desarrollo”

AISLAMIENTOS RESIDENCIALES

Owens Corning recibió el primer apoyo de FOMIX para el aislamiento de casas monolíticas de concreto, y el segundo, para un proyecto de nanotecnología. “En el primero, fue importante para nosotros hacer prototipos; hicimos un producto buenísimo; lo único que nos faltó fue la construcción; pero como nuestro mer-cado es el de bajo costo, eso nos permitió entender exactamente todo lo que teníamos que hacer.

“Sin embargo, para ese proyecto ya no aplicamos en el FOMIX para la se-gunda parte, sino que lo emprendimos con recursos propios; lo metimos dentro de los programas de INNOVATEC. Digamos que el FOMIX fue la chispa para el arranque, y la consecuencia ya la pagamos con fondos nuestros.

“Y es que el primer paso fue convencer; después, ya como la adminis-

tración vio que había muchísima carnita para seguir trabajando, ya pude

tener fondos directos de mi presupuesto. Mi par de Estados Unidos ofreció

fondearlo con dinero de allá. Como nos habíamos pasado de nuestro presu-puesto, recibimos dinero del presupuesto norteamericano. Y es que el éxito, los resultados, son los que motivan todo”.

EQUIPO DE INVESTIGADORES

El equipo de investigadores de Owens Corning en Monterrey es reducido, pero competente; “es algo que tiene no sólo contenta a la gente de Estados Unidos, sino, como dirían ellos, very excited, porque ellos están acostumbrados –sin pre-tender ser ofensivo- a trabajar con China; pero nosotros, aquí, tenemos doctores graduados de cualquier universidad del mundo, lo que confirma lo que yo decía antes, de que el talento de Nuevo León es sumamente grande, y cuando tenemos un equipo de gente de mucho talento, dedicada a un proyecto definido, los resul-tados no se hacen esperar y han sido, de manera lógica, exitosos”

En lo que se refiere al desarrollo personal, Valtierra dijo ser originario de San Luis Potosí, y doctor en metalurgia por la Universidad de Sheffield, Inglaterra.

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LOS FARMES

Los FARMES clásicos (químicos), son un grupo diverso de agentes terapéuticos que reducen los signos y síntomas de la AR y retrasan la progresión radiográfica del daño articular; esta clase de medicamentos son esenciales en el control de la AR y deben estar en el tratamiento de todos los pacientes, e incluyen: Metotrex-ate, Sulfasalazina, Leflunomida, Hidroxicloroquina, Cloroquina, Azatioprina, Ciclosporina A, Ciclofosfamida, D-penicilamina y Sales de oro.

Los FARMES biológicos son medicamentos obtenidos de organismos vivos; en su gran mayoría son proteínas, producidas a través de procesos biotecnológi-cos; es decir, tecnología basada en la biología (biotecnología).

Muchas de éstas son moléculas producidas para bloquear citocinas proin-flamatorias, que juegan un papel fundamental en la patogénesis de la AR; en general, los biológicos son considerados FARMES, porque han demostrado dis-minuir la progresión del daño articular, e incluyen inhibidores del Factor de ne-crosis tumoral (anti-TNF), los cuales son: Etanercept (Proteína de fusión soluble del receptor del TNF p75), Infliximab (anticuerpo monoclonal quimérico) y Adali-mumab (anticuerpo monoclonal humanizado).

También tenemos Anakinra (Antagonista del receptor de la interleucina 1); Tocilizumab (anticuerpo monoclonal humanizado, dirigido contra el receptor, tanto soluble como de membrana, de la interleucina-6 (IL-6); Rituximab (anti-cuerpo monoclonal quimérico contra CD20), y Abatacept (inhibidor de la co-estimulación CD28).

OPCIONES TERAPÉUTICAS MÚLTIPLES

Como puede verse, el número de opciones terapéuticas para el tratamiento de la AR es grande, y además creciente, por lo que se significan como una gran espe-ranza y oportunidad para los pacientes. Sin embargo, esta misma diversidad tiene como cara opuesta la dificultad para realizar la mejor selección para un paciente en lo particular, hecho que aún es más relevante cuando sabemos que la historia natural de la AR es variable, y que lo mismo hay casos de enfermedad leve en un extremo, así como casos catastróficos en el otro, y que en un principio puede en ocasiones ser difícil predecir el curso que tendrá tal o cual paciente.

Es aquí donde los conocimientos recientes en áreas como la farmacogenética resultan de gran utilidad para la toma de decisiones en la práctica cotidiana. Hoy en día, sabemos que existen determinantes genéticos (HLA-DRB1, PTPN22, en-zimas citocromo p450); factores de la enfermedad (duración de la enfermedad, actividad de la enfermedad, reactantes de fase aguda, autoanticuerpos); factores del huésped (edad, género, comorbilidades, uso previo de FARMES), y factores del medio ambiente (dieta, tabaquismo) que juegan un papel importante en la variación de la respuesta al tratamiento.

PREDICTORES DE RESPUESTA

A FÁRMACOS MODIFICADORES

Desde principios de 1980, el metotrexate ha sido el tratamiento de primera

línea, por su perfil de seguridad, sus propiedades modificadoras de la en-

fermedad y su habilidad para potenciar los efectos de otras terapias farma-

cológicas. En el ámbito celular, el metotrexate inhibe las enzimas de la vía de los folatos, incluidos dihidrofolato reductasa (DHFR), timidilato sintetasa (TYMS) y la 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (ATIC); además, influyen in-directamente en la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

Una extensa revisión de la farmacogenética del metotrexate muestra la evi-dencia de varios polimorfismos en los genes codificadores de dichas enzimas, relacionados con la eficacia y seguridad del metotrexate.

Los polimorfismos que han sido relacionados con incremento en la respues-ta a metotrexate son: polimorfismo G80A del gen RFC1, C3435T del gen ABCB1, A1298C del gen MTHFR y deleción del 3/UTR 6pb del gen TYMS; sus efectos son incremento en la entrada de MTX dentro de la célula, disminución en la actividad de MTHFR y disminución en la estabilidad y expresión de RNA mensajero.

Los polimorfismos asociados con disminución de la efi-cacia del metotrexate son repetición del 5/UTR 28pb del gen TYMS, lo que provoca un incremento en la expresión de RNA mensajero y en la actividad de enzimas; y el que se asocia con un incremento en los efectos adversos gas-trointestinales y un incremento en la toxicidad hepática es el C677T del gen MTHFR.

La azatioprina es otro fármaco modificador de la en-fermedad, utilizado en el tratamiento de la AR; su meca-nismo de acción es disminuir la síntesis de novo de los nucleótidos de purina, disminuir la proliferación celular de linfocitos T y B, así como de monocitos y supresión de la actividad de las células Natural Killer.

La investigación en farmacogenética se ha centrado

en la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), y se ha

documentado que los polimorfismos TPMT*2, TPMT*3A

y TPMT*3C se relacionan con toxicidad hematológica y

gastrointestinal, debido a actividad baja o intermedia de

dicha enzima.

PREDICTORES DE RESPUESTA A INHIBIDORES

DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Algunos de los predictores clínicos de respuesta a anti-TNF son también considerados factores de mal pronóstico en AR, tales como altos niveles de actividad, sexo femeni-no, títulos altos de factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra péptido cíclico citrulinado (anti-CCP), los cuales se asocian con menor probabilidad de alcanzar la remisión a un año.

Se han realizado estudios genéticos, en los cuales se

han identificado polimorfismos de genes, asociados con

la respuesta a inhibidores del factor de necrosis tumoral; entre ellos, el polimorfismo 308AA del gen del factor de necrosis tumoral ha sido implicado en falla de respuesta a los anti-TNF, mientras que el polimorfismo 808GG ha sido identificado en asociación con buena respuesta al tratamiento.

Owens Corning es una compañía de origen norteamericano que se ha con-vertido en líder mundial de la conservación de la energía; la empresa in-ventó la fibra de vidrio, y ha pertenecido a las listas de FORTUNE 500 por

más de 50 años consecutivos. Es también líder mundial en la fabricación de fibra de vidrio para refuerzo de

plásticos y aislamiento termoacústico, y durante más de 50 años ha participado en los mercados de Latinoamérica bajo los estándares más altos de seguridad y protección ambiental.

La empresa tiene dos divisiones: Building Materials y compósitos, que es fibra de refuerzo. Era el socio tecnólogo de Vitro, para hacer vitrofibras, planta que está en la Ciudad de México. Se llama Vitrofibras.

El director de Innovación para América Latina de esta empresa, doctor Salva-dor Valtierra, dialogó con CONOCIMIENTO, en torno al desarrollo de la firma en México, y destacó que las bases fundamentales de su trayectoria son las áreas de ciencia, tecnología e innovación.

80 MILLONES DE DÓLARES AL AÑO

PARA CIENCIA Y TECNOLOGÍA

Señaló que la planta que funciona en la Ciudad de México es el único fabri-

cante de fibra de vidrio en nuestro país (Owens Corning es el inventor de

la fibra de vidrio), y hace como cinco años compró acciones de Vitro y creó

Owens Corgning México. La empresa tiene un departamento muy importante de ciencia y tecnología, que opera en Grandville, Ohio, cerca de Columbus, y su presupuesto para ciencia y tecnología es de 80 millones de dólares al año.

Valtierra señaló que Owens Corning decidió crecer en México y América Lati-na, e hizo una búsqueda de talento en México, y a él le hicieron una invitación mientras estaba a cargo del área de investigación y desarrollo de Nemak, donde había permanecido 17 años. “Me tocó ser parte del crecimiento de Nemak, pero me pareció muy interesante la invitación de Owens”, dijo.

La empresa Owens Corning, caso de éxito de fOMIX

Crea en

Monterrey

la Dirección

de Innovación

para América

Latina “Antes de hacerme la propuesta, Owens me invitó a su

centro de ciencia y tecnología, y lo que me llamó muchísi-mo la atención fue que cuándo les pregunté: ‘¿Por qué me contratan a mí, si yo no sé nada de esto?’ -porque yo sé de aluminio, de metales, pero de fibra de vidrio, de compósi-tos, fibra de vidrio de refuerzo, poliestirenos, tejas, no sé nada-, ‘me contestaron: “Conocimiento ya tenemos; que-remos hacer dinero con ese conocimiento, y no es man-dando más americanos a México como lo vamos a lograr, sino, con talento local, para desarrollar el área de inno-vación en Latinoamérica’”.

TALENTO EN NUEVO LEÓN

“Así pues, gente de Owens Corning visitó Brasil, visitó México, y en ese tiempo el doctor Jaime Parada platicó con esa gente, y los convenció de que México, y en especial Monterrey, tenía el suficiente talento para que instalaran aquí su centro de innovación; si lo ponían en México, Mon-terrey era la primera opción; y, si no era México, se lo iban a llevar a Brasil.

“Les gustó Monterrey; se convencieron de que la estructura de conocimiento que tiene Monterrey es real-mente importante; yo creo que pocos estados pueden

darse el lujo de presumir la infraestructura y el talento,

la gente que tiene Nuevo León; la gente de Monterrey

tiene un talento enorme y a mí me ha tocado compro-

barlo. Yo tengo ya más de 20 años trabajando con uni-versidades, y cuando estaba en Nemak me tocó graduar más de 60 muchachos con tesis de maestría y doctorado;

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Un estudio reciente ha demostrado incremento en el biomarcador transcripcional CD11c, en respondedores a adalimumab, así como se han identificado perfiles trans-cripcionales asociados con la respuesta subsecuente a in-fliximab.

El registro de biológicos de la Sociedad Británica de

Reumatología (BSRBR) sugiere que la ausencia de admi-

nistración concomitante de AINES y metotrexate reduce

la probabilidad de respuesta, principalmente del etaner-

cept, y los fumadores son menos respondedores a inflix-

imab. Además, los pacientes con altos niveles de proteína C reactiva tienen respuesta insuficiente a infliximab a do-sis de 3mg/kg.

Respecto de los autoanticuerpos (FR, anti-CCP) como biomarcadores de respuesta al tratamiento, se ha identifi-cado que pacientes seropositivos responden menos a inhi-bidores del factor de necrosis tumoral, o que la probabili-dad de respuesta correlaciona inversamente con el título de autoanticuerpos.

PREDICTORES DE RESPUESTA A RITUXIMAB

Debido al papel de las células B en la patogénesis de la AR, en la producción de auto anticuerpos (FR y anti-CCP), pre-sentación de antígeno y secreción de citocinas pro-infla-matorias, los estudios IMAGE y SERENE confirmaron la pér-dida de eficacia del Rituximab en pacientes sero-negativos con AR temprana y en AR tardía, por lo que solamente debe ser considerado en pacientes seropositivos; así como niveles elevados de PCR están asociados con una mayor respuesta a rituximab.

Hasta el momento, no hay estudios que investiguen predictores genéticos de respuesta a rituximab en AR.

Asimismo, no existen estudios que hayan investigado predictores genéticos o biomarcadores de respuesta al resto de los agentes biológicos.

CONCLUSIÓN

El tratamiento de la AR ha sido revolucionado en los últi-mos 20 años. El desarrollo de nuevas terapias biológicas permite inhibir citocinas proinflamatorias selectivamente, que nos permiten controlar la actividad de la enfermedad clínica y evitar la progresión radiológica.

Sin embargo, a pesar de estos nuevos agentes, el

metotrexate continúa siendo el agente principal en el

tratamiento de la AR debido a su eficacia, costo y se-

guridad, sin olvidar que el tratamiento debe ser indivi-

dualizado en cada paciente, tomando en cuenta comorbil-idades, factores de mal pronóstico, actividad y tiempo de evolución de la enfermedad, biomarcadores y marcadores genéticos.

Son necesarios estudios prospectivos de cohorte para tener datos más sólidos, así como estudios basados en los perfiles transcripcionales y biopsias sinoviales, que nos proporcionen una mayor evidencia de los factores predic-tores de respuesta al tratamiento, para mejorar el porcen-taje de respuesta, preservar la estructura y función de las articulaciones, así como reducir los costos y mejorar la calidad de vida en estos pacientes.

Para tal efecto, una estrategia basada en la práctica de una medicina personalizada, que reconozca la tremenda variabilidad biológica de cada paciente, y que privilegie el uso de las herramientas clínicas, de los biomarcadores, de los factores genéticos y de los múltiples elementos que constituyen la riqueza del ser humano como un ente único e irrepetible, será la plataforma que nos permitirá el di-seño de mejores esquemas aplicables a los pacientes con AR, no sólo en la esfera terapéutica, sino también en los ámbitos diagnóstico y pronóstico.

Esta tendencia se observa ya en el hecho de que, hoy, las principales causas de muerte en México están relacio-nadas con padecimientos del corazón, tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades del hígado y accidentes.

Tales cambios implican no sólo modificaciones en sus líneas de investigación y producción, sino también en la forma en que se educa u orienta a la población sobre los fármacos adecuados para sus padecimientos o riesgos de salud.

PRODUCTOS “MILAGRO”

El mercado publicitario, invadido hoy por “productos mi-lagrosos o prodigiosos” que lo mismo tanto curan el cán-cer, como hacen bajar de peso o rejuvenecen, es objeto de iniciativas para activar políticas públicas donde la publici-dad de medicamentos sea controlada, y con ello se eviten problemas de salud que afectan al ciudadano y al erario público, con enfermedades producidas por la falta de in-formación o la desorientación, cuya factura es pagada por el sistema de salud público.

En Estados Unidos, de acuerdo con Nielsen Monitor Plus, las firmas farmacéuticas redujeron sus gastos de publicidad en redes televisivas aproximadamente un 10 por ciento durante el año 2005, mientras que el senador republicano por Tennessee, Bill Frist, asegura que la publi-cidad es un factor considerable de incremento en los cos-tos del cuidado de la salud.

En los países desarrollados, la publicación de inves-tigaciones científicas adquiere cada día una importancia mayor entre los consumidores informados, que, someti-dos a bombardeos de anuncios televisivos que prometen soluciones mágicas a sus problemas de salud, exigen ma-yor información con bases médicas, y con ello se da ahora un nuevo encargo a los departamentos responsables de las publicaciones médicas: instruir no sólo a los médicos, sino también a los consumidores.

Esto podría ser el primer paso para impulsar un gran remedio para los grandes males que afectan a la farma-cología y a sus potenciales consumidores, no sólo en Mé-xico, sino en todo el mundo.

(1)La Industria Farmacéutica en México, KPMG, 2006.

Cárdenas Dosal SC. México.

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Todos, en mayor o menor grado, hemos utilizado algu-na vez un medicamento. Sabemos de manera empíri-ca que un mismo fármaco, en dosis similares, puede

tener diferentes efectos en personas diferentes. Algunas requieren dosis menores o dosis mayores para conseguir el efecto deseado; en algunos pacientes pareciera que un cierto fármaco no es efectivo, y, lo que es peor, en otros puede tener claros efectos tóxicos o incluso causar la muerte. ¿A qué se debe esta variabilidad en la respuesta a fármacos?

En un mismo paciente, la respuesta a fármacos espe-cíficos puede variar, dependiendo de si el medicamento se ingiere o no con alimentos; del estado nutricional de la persona; de la interacción con otros medicamentos; del estado funcional de los órganos encargados del metabo-lismo del medicamento, y de situaciones que interfieran con la absorción, metabolismo y excreción del producto.

Sin embargo, de entrada, la variabilidad genética en-

tre los individuos es responsable, en parte, de las diver-

sas respuestas a fármacos, que tanto los médicos como

los pacientes observan en la práctica clínica cotidiana (1). La información genética es responsable de entre 20 y 95 por ciento de la variabilidad y de los efectos que una droga puede tener en un determinado individuo (2).

Hasta hace unos años, el médico no podía prever el efecto concreto de un fármaco en un paciente específico; entonces, se partía de la dosis recomendada por la indus-tria farmacéutica y se hacían ajustes con ensayo y error,

fármacogenómica y medicina

personalizada

Doctora Ana Laura Calderón

GarcidueñasDirectora MédicaProgenika Latina,

S.A. de C.V.ana.calderon@

progenika.com.mxwww.progenika.

com

Ana Laura Calderón Garcidueñas

La farmacología es ante todo una ciencia delicada. Vincu-lada directamente con impactos de salud, de economía y hasta de indicadores políticos para las naciones, sus

avances o retrocesos tienen efectos sistemáticos en la po-blación; en la investigación; en el desarrollo de productos con valor agregado, necesarios para la generación de em-pleos; en la productividad laboral; en las finanzas públi-cas, y hasta en la opinión pública y la publicidad.

Frente a males como la obesidad, el tabaquismo, la an-siedad o el estrés, la farmacología aporta grandes remedios, producto de la investigación científica y, al mismo tiem-po, presenta también enormes desafíos vinculados con la auto-medicación y con una industria publicitaria que la mayoría de las veces opera con escasa o nula regulación o control.

Doctora Patricia Liliana Cerda

PérezCoordinadora del Centro de

InvestigacionesFCC / UANL

[email protected]

Pero enfrenta también retos mayúsculos

fuente de remedios para grandes males de la humanidad

La farmacología,

Patricia Liliana Cerda Pérez

En el año 2004, el mercado farmacéutico mexicano era el más grande en Latinoamérica, con un 2.7 por ciento del Producto Interno Bruto, y el 0.5 por ciento del PIB nacio-nal.

224 LABORATORIOS EN EL PAÍS

En el país, la importancia de la industria farmacéutica es tal que 224 laboratorios de medicamentos existentes –46 de los cuales forman parte de corporativos de capital mayoritariamente extranjero- surten prácticamente to-dos los medicamentos que requieren los centros de salud; distribuidores; entidades financieras, como bancos o ase-guradoras; los gobiernos federal, estatales y municipales; industrias; universidades y usuarios en general, con me-dicinas alopáticas, homeopáticas o herbolarias. (1).

A través de los avances de este sector, en México se logra hoy vacunar al 98 por ciento de la población y mejo-rar los indicadores de prevención para las enfermedades de transmisión sexual o el SIDA. Sus investigaciones rela-cionadas con el crecimiento poblacional y con las causas de muerte, indican que para el año 2025 las enfermedades no transmisibles y las lesiones concentrarán alrededor del 90 por ciento de las tasas de mortalidad, porque éstas sustituirán a los padecimientos ligados con la reproduc-ción y con las enfermedades contagiosas, que actualmente representan el 52 por ciento de las causas de muerte en el país.

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hasta encontrar la dosis adecuada. En algunos casos esto no se lograba, y la decisión de cambiar de medicamento se hacía imperativa.

La variabilidad en la respuesta a medicamentos es im-portante, ya que de acuerdo a algunos estudios realizados en Estados Unidos, el 6.7 por ciento de los pacientes que ingresan a hospitalización presentan reacciones adversas severas y el 0.32 por ciento mueren, con una mortalidad anual aproximada de cien mil personas (3). No cabe duda de que la contribución de la fármacogenómica a una fár-macoterapia hecha a la medida es de vital importancia para lograr una medicina personalizada (4).

¿QUÉ ES FÁRMACOGENÓMICA?

La fármacogenómica (5) es la disciplina científica que, uti-lizando los conocimientos aportados por el proyecto del genoma humano, se encarga de la creación de fármacos a la medida para cada paciente y adaptarlos a sus condi-ciones genómicas. El entender el funcionamiento del

genoma y su influencia en la efectividad de los fárma-

cos es fundamental para diseñar fármacos personaliza-

dos que tengan una gran eficacia y efectos secundarios

mínimos. El término fármacogenética suele utilizarse como

sinónimo; sin embargo, tiene un alcance más limitado. Mientras que la fármacogenómica tiene una visión inte-grativa y considera los diferentes niveles del proceso; es decir: molecular, genética, polimorfismos en la secuencia del ADN, patrones de expresión del ARNm y el efecto de todos estos elementos en la respuesta a fármacos, la fár-macogenética está circunscrita a la detección de modifica-ciones en genes individuales en la respuesta a fármacos.

HISTORIA

La farmacogenética inició su desarrollo en 1909, con las investigaciones de sir Archibald Garrod (6), sobre la po-sible naturaleza de las enfermedades hereditarias del metabolismo. Este médico y bioquímico inglés formuló la hipótesis: “un gen, una enzima”, y describió la naturaleza de la herencia recesiva de la mayoría de los defectos en-zimáticos. Se le considera el fundador de la bioquímica genética, y fue el primero en proponer que las variaciones en el metabolismo son características que se heredan a los descendientes.

Posteriormente, E.B. Ford, un zoólogo inglés, creador de la ecología genética, fue el primero en definir y descri-bir en 1940 el término polimorfismo genético, y predijo que los polimorfismos en los grupos sanguíneos se man-tienen en la población, porque probablemente confieren alguna protección contra enfermedades (7).

El doctor Arno Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas podían ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas, las cuales están genética-mente determinadas (8). En 1959, Frederich Vogel usó

por primera vez el término fármacogenética, para de-

signar el estudio del papel que juega la variación de los

genes individuales en la respuesta a los medicamentos. Esta variación solía denominarse idiosincrasia a medica-mentos.

En los setenta, Vesell demostró que el metabolismo de los fármacos en gemelos monocigotos presentaba menos variabilidad que en gemelos dicigóticos, con lo que la fár-macogenética cobró importancia. En 1986 Vogel y Motul-sky, y Meyer en 1991, contribuyeron a distinguir entre los fenotipos raros y comunes. El término fármacogenómica apareció en 1998, pero no fue sino hasta 2003 cuando el campo de la fármacogenómica se revolucionó, al con- cluirse el Proyecto del Genoma Humano.

La secuenciación del código genético humano

causó una gran revolución para el campo de la fárma-

cogenética y de la fármacogenómica. Una de las grandes

aportaciones de este proyecto fue que el genoma de

dos personas distintas difiere en sólo un 0,1 por ciento,

portando un 99.9 por ciento de las bases iguales en todo

el ADN. Sin embargo, dado que cada genoma tiene tres

mil millones de pares de bases, en realidad existen miles

de diferencias entre un individuo y otro. El tipo de varia-ción más frecuentemente encontrado es el cambio de un solo nucleótido por otro (A,T,G y C) conocido como SNP (figura 1) por sus siglas en inglés (Single Nucleotide Poly-

Si bien las bpc establecen lineamientos que seguir, son los comités de ética en investigación los que tienen la fa-cultad de valorar los aspectos éticos, así como la redac-ción y el contenido del consentimiento informado.

DERECHOS Y DIGNIDAD DEL SER HUMANO

Ante las aplicaciones de la biología y la medicina, se firmó el Convenio de Asturias de Bioetica y la Convención de Oviedo. Rige a los países miembros del Consejo de Europa de la Comunidad Europea; cuenta con observadores, en-tre los que se encuentra México, a través de la Comisión Nacional de Bioética; prescribe la protección en biología y medicina de los Derechos Humanos, pero prohíbe la clo-nación de los seres humanos; vigila el acceso equitativo a los beneficos de la sanidad, la protección de las personas incapacitadas para ejercer su voluntad y firmar un consen-timiento, la voluntad anticipada, la protección de la vida privada y el derecho a la información

La UNESCO ha emitido documentos relevantes, como la Declaración Sobre el Genoma Humano y Derechos Humanos, la Declaración Internacional sobre los Datos Genéticos Humanos, la Declaración Sobre las Respon-sabilidades de las Generaciones Actuales Para con las Ge-neraciones Futuras.

CONCLUSIONES PENDIENTES

¿De quién es la responsabilidad del paciente cuando ter-mina el estudio?

¿Cuáles serían las obligaciones post estudio para los donantes de muestras biológicas humanas?

¿De quién es la responsabilidad de legislar en temas como la Fármacogenética?

¿Es ético y legal ocultar información al paciente donante de muestras gené-ticas en aras de supuesta confidencialidad?

¿Es legal o ético invitar a un paciente a probar un fármaco que posiblemente lo cure, y al mismo tiempo sustraer material genético sin informarle de los re-sultados a futuro?

¿Es totalmente cierta la definición de ensayo clínico: “Cualquier investi-gación en humanos cuyo objetivo es descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos de un producto en investigación y/o identi-ficar reacciones adversas y/o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto en investigación, con el fin de establecer su seguridad y/o eficacia” aplicada a las nuevas endencias en investigación farmacológica?

Es entonces un deber de todos los implicados en investigación farmacológica en seres humanos, verificar que se cumplan todos los requerimientos éticos que exige la legislación actual, y proteger por sobre todo a los pacientes o sujetos sanos que aceptan colaborar, siempre buscando el bien común: El derecho a la Salud.

AGRADECIMIENTO

Debo dar crédito del apoyo recibido, para la elaboración de este escrito, de la Guía Nacional Para la Integración y el Funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación, de la doctora Dafna Feinholz Klip, doctora Emma Verástegui, doctora Gladys Faba, doctor Ricardo Neri Vela, doctor José Torres Mejía, licenciado Ismael Chumacero y de la Comisión Nacional de Bioética, presidida por el doctor Guillermo Soberón Acevedo.

REfERENCIAS

Guía Nacional Para la Integración y el Funcionamiento de los Comités de Etica en Investigación, de la Comisión Nacional de Bioética Mayo de 2009Doctor Guillermo Soberón, Doctora Dafna Feinholz: Aspectos Sociales de la Bioética pp 113-122, de la Comisión Nacional de Bioética, noviembre de 2009Catherine Baker: Sus Genes, Sus Decisiones, pp 60-65 Comisión Nacional de Bioética, Noviembre de 2009

Búsqueda en línea

http://www.constitucion.gob.mxhttp://cnb.mexico.salud.gob.mx/normatividad/normanac.htlmhttp://portal.funcionpublica.gob.mx:8080/wb3/wbSFP/leyftaipgHttp://www.ich.orgICH:Buenas Prácticas Clínicas: http://.cnb-mexico.org/pdfs/normatividad_int/01_int.pdfhttp://portal.unesco.org/shs/es/file_downlad.php/022084a4a592c5d4ef2e8dc28972c631Declaration_Sp.pdf

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morphism). Los SNPs ocurren con una frecuencia de 1 por cada 500 a 1000 bases.

Recientemente, el desarrollo de la bioinformática (integración de la biología molecular y las técnicas in-formáticas) ha contribuido al fortalecimiento de la fárma-cogenómica, y ha permitido el análisis de múltiples SNPs simultáneamente en un mismo paciente.

LOS SNPS

Existe una amplia variabilidad en la respuesta de los indi-viduos a dosis estándares de medicamentos. Esto se tra-

duce en la práctica clínica en un porcentaje de pacientes que no responden al tratamiento o que presentan reac-ciones adversas de diferente magnitud. Los polimorfismos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras y transportadores pueden afectar la eficacia y toxicidad de los medicamentos.

Los SNPs ocurren en más del uno por ciento de la po-blación. Más de 1.4 millones de polimorfismos de un solo nucleótido fueron identificados en la secuenciación inicial del genoma humano, con más de 60 mil presentes en la región codificante de los genes. Dado que sólo el 3-5 por ciento de la secuencia del DNA codifica para aminoácidos,

la mayoría de los SNPs se localizan fuera de la secuencia codificante y no son responsables de enfermedades. En es-tos casos sirven como marcadores biológicos, para señalar una enfermedad en el mapa del genoma humano, por su localización cercana a genes involucrados en enferme-dades. Por otro lado, un SNP puede producir la enferme-dad y puede ser utilizado para encontrar el gen causante de la patología. Como se mencionó, el polimorfismo de un solo nucleótido

(SNP) es un cambio genético puntual. Recordemos que el

código genético está especificado por cuatro nucleóti-

dos: A (adenina), C (citosina), T (timina) y G (guanina).

METABOLISMO DE FÁRMACOS

El metabolismo de fármacos es el conjunto de reacciones bioquímicas que producen modificaciones sobre la estruc-tura química del fármaco. En términos de metabolismo, estas modificaciones pueden producir metabolitos in-activos, metabolitos activos o productos metabólicos con actividad farmacológica distinta a la del fármaco original. Estos cambios metabólicos se producen mediante dos ti-pos de reacciones que frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase 1 y reacciones de fase 2.

REACCIONES DE FASE 1

Las reacciones de Fase 1 suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones), reducciones o hidrólisis. Estas reacciones suelen introducir en la estruc-tura del fármaco un grupo reactivo que lo convierte en más activo químicamente. Las oxidaciones son las reac-ciones de fase 1 más frecuentes (9), y son catalizadas por un sistema enzimático cuyo componente más importante es el citocromo P- 450(CYP), del que existen aproximada-mente 100 isoenzimas. Las isoenzimas más importantes para el metabolismo de fármacos en humanos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19. También son reacciones de fase 1 alguna reducciones y reacciones hidrolíticas.

REACCIONES DE CONJUGACIÓN O FASE 2

Las reacciones de conjugación o Fase 2 (acetilación, glu-coronidación y metilación) suelen ser reacciones de conju-gación que, por regla general, inactivan el fármaco. En té-rminos generales, estas reacciones actúan sobre el grupo reactivo introducido en las reacciones de fase 1, añadi-endo un sustituyente más grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo, que disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la eliminación renal o biliar. La ma-yoría, aunque no todas, de las reacciones de conjugación del organismo tienen lugar en el hígado.

INDUCCIÓN E INHIBICIÓN METABÓLICA

Un gran número de fármacos tienen la propiedad de au-mentar o de frenar la capacidad enzimática hepática. Los fármacos y las sustancias inductoras metabólicas actúan incrementando la actividad oxidasa microsomal y la activi-dad de los sistemas conjugantes. Estos efectos son impor-tantes en las interacciones medicamentosas (9).

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Ha sido objeto de varias revisiones: Tokio, 1975; Italia, 1983; Hong Kong,

1989; Sudáfrica, 1996; Edimburgo, 2000; Seúl, 2008, y en ella se hace énfa-

sis en la necesidad de dar protección adicional a personas con autonomía

disminuída, y de proteger a los médicos que investigan con sus propios pa-

cientes.

Da preferencia al bienestar de los pacientes por sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, e incluye la recomendación de que un Comité de Ética, independiente de los investigadores, evalúe los proyectos.

La revisión de Edimburgo se realizó después de críticas severas a los estu-dios en África, con AZT, controlados con placebo, y se elevaron los estándares de exigencia ética. Esto limitó el uso de placebo únicamente para condiciones especiales, y se excluyeron aquellos casos en que existe un método diagnóstico, profiláctico o terapéutico probado. También exige que todos los participantes en el estudio tengan acceso a los beneficios del mismo, una vez terminada la investigación.

REVISIÓN DE SEÚL

La revisión de Seúl alerta sobre el hecho de que el desconocimiento de las o-bligaciones posteriores a la investigación hacia las personas o comunidades que en forma voluntaria hayan participado en el estudio, vulnera la integridad de los pueblos, con la consecuente ampliación de la inequidad social y de la lesión de la justicia.

En esta revisión de la declaración, el artículo 30 fue sustituido por el 33, que dice: “Al concluir un estudio, los pacientes que participaron en él tienen derecho a ser informados acerca de los resultados del estudio y a compartir cualquier beneficio que resulte del mismo; por ejemplo: acceso a intervenciones que se hayan identificado como beneficiosas en el estudio, o acceso a cualquier tipo de beneficio o de cuidado apropiado”.

La nota aclaratoria del artículo 30 fue remplazada por el artículo 14, que dice: “El protocolo debe describir los acuerdos para que las personas que parti-ciparon en el estudio tengan acceso a las intervenciones que se hayan identifi-cado en el estudio como benéficas o para su acceso a cualquier tipo de benefi-cios o de atención pertinente”. Aún persiste la controversia entre el manejo de pacientes, y el de sujetos sanos o voluntaries.

EL INFORME BELMONT

En 1972 se tuvo conocimiento del estudio que se llevó a cabo en el sur de los Estados Unidos de América, conocido como The Tuskegee Syphilis Experiment. En este estudio se siguió el curso de sífilis latente en más de 400 personas a-

froamericanas, enfermas y de bajos recursos. A las 400 personas incluidas en el estudio se les negó el tratamiento para su enfermedad, a pesar de que hacía ya más de 30 años del tratamiento con penicilina.

En 1972, cuando se hizo pública la forma de rea-lización de este estudio, se estableció la Comisión Nacio-nal para la Protección de Sujetos Humanos en la Investi-gación Médica y Conductual.

Esta comisión trabajó por más de cuatro años, y pu-

blicó finalmente el llamado “Informe Belmont: Princi-

pios Eticos y Pautas para la Protección de Sujetos Hu-

manos en la Investigación”. En el informe se establecen los principios de respeto por las personas, beneficiencia y justicia

Desde 1980, el Consejo de Organizaciones Internacio-nales de las Ciencias Médicas (CIOMS) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboraron normas internacio-nales para considerar circunstancias especiales de los paí-ses en vías de desarrollo, con la finalidad de complementar y adaptar los principios de las declaraciones anteriores a las circunstancias socioeconómicas y a las necesidades de investigación de estos países frente a los países desarro-llados, así como las implicaciones de la investigación mul-tinacional o transnacional en que ellos podían participar.

En 1993 se publicaron las Pautas Éticas Internaciona-les para la Investigación Biomédica con Sujetos Humanos, revisada en 2002. En 1991, el CIOMS publicó las Pautas Éticas para la Investigación Epidemiológica, y la última versión se publicó en febrero de 2008.

CONFERENCIA INTERNACIONAL DE ARMONIZACIÓN

En 1990, los representantes de los organismos regula-dores y asociaciones industriales farmacéuticas de los EUA, Japón y Europa; observadores de Escandinavia, Aus-tralia, Canadá y la OMS, se reunieron y conformaron la Conferencia Internacional de Armonización (ICH), con el objetivo de estandarizar el proceso mediante el cual se desarrollan, se prueban, y se lanzan al mercado los nuevos medicamentos.

En 1996, la ICH finalizó las pautas para la buena

práctica clínica (GCP), definidas como “estándares in-

ternacionales de calidad ética y científica, relacionados

con el diseño, realización, monitorización, auditoría,

recogida y análisis de los datos de un ensayo clínico en

humanos, para salvaguardar los derechos de los pacientes y asegurar la calidad de los datos”. Estas pautas han sido adoptadas por numerosas compañías farmacéuticas como el estándar para la realización de ensayos clínIcos.

En América Latina, la Organización Panamericana de la Salud dictó las Buenas Prácticas Clínicas de la Confe-rencia Panamericana para la Regulación Farmacéutica, con un documento para comités de etica y otro para consen-timiento informado.

Las buenas prácticas clínicas sirven de control de

calidad para evaluar la seguridad y calidad y eficacia de

nuevos productos farmacéuticos. No son un documento ético exclusivamente. En un renglón se requiere que un comité de ética en investigación revise y apruebe la inves-tigación, y el consentimiento informado.

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PERFILES METABÓLICOS

La finalidad del metabolismo es convertir las drogas en metabolitos con mejor solubilidad en agua, para facilitar su excreción. Dicho metabolismo puede convertir pro-dro-gas en componentes terapéuticamente activos y, a su vez, formar nuevos metabolitos.La unión enzima-receptor tiene perfiles de expresión me-tabólica, que clasifican al paciente en metabolizador de fármacos: Metabolizador normal o extensivo: la actividad enzimáti-ca es normal. Metabolizador lento: la actividad enzimática está muy disminuida o es inexistente, debido a la inactivación de los dos alelos del gen.Metabolizador intermedio: presenta un alelo inactivo y otro con actividad reducida.Metabolizador intensivo o ultrarrápido: presenta varias copias del gen expresadas, por lo que la actividad es muy superior a la normal.

Los metabolizadores lentos pueden tener mayor riesgo de efectos adversos, si el fármaco administrado contiene la sustancia activa; pero si el fármaco ingerido contiene una pro-droga que debe ser metabolizada en sustancia ac-tiva, la concentración y, por lo tanto, el efecto terapéutico disminuyen. Lo opuesto ocurre con los metabolizadores ultrarrápidos (10).

Del cinco al diez por ciento de la raza blanca tiene habilidad pobre para metabolizar, al igual que un 2 por ciento en los asiáticos y 10 por ciento de la raza negra (10)

.Los metabolizadores ultra rápidos aparecen con más frecuencia en Oriente Medio y norte de África.[

FÁRMACOGENÓMICA Y TERAPÉUTICA

Las variaciones genéticas que pueden afectar la respuesta a fármacos se deben a varios mecanismos, incluyendo al-teraciones en enzimas metabolizadoras y transportadores de fármacos, que influyen en la fármacocinética, pero tam-bién variaciones en las dianas terapéuticas u otras proteí-nas relacionadas, que afectan la farmacodinámica.

Uno de los aspectos más estudiados de la farmaco-genética son las variaciones genéticas que afectan la actividad enzimática de enzimas metabolizadoras de fármacos, que participan tanto en la conversión de pro-fármacos a me-tabolitos activos (metabolismo oxidativo de fase I), como en el proceso de eliminación de fármacos (enzimas de fase II como la N-acetil-transferasa 2 o las glutatión transferasas). En el grupo de genes de fase I se encuentran los genes de la dihidropirimidin-dehidrogenasa y la tiopurina-metiltransferasa, cuyas varia-ciones pueden traducirse en metabolizadores lentos o intermedios.

En el caso del citocromo 2D6, (CYP2D6) ex-isten duplicaciones del gen, por lo que existen metabolizadores ultra rápidos. La mayoría de los medicamentos que se recetan diariamente son procesados por las enzimas codificadas por los genes CYP2D6 y CYP2C19

Figura 2. A. Esquema que muestra la fabricación de un DNAchip. B. DNAchip o microarreglo sobre soporte de vidrio. C. Microarreglo procesado y examinado con fluorescencia.

A

B

C

Prescribe igualmente la promoción y difusion de medicamen-tos, capacitación y actualización médica, mediante el patrocinio de la industria farmacéutica; investigación clínica, respeto a la receta médica.

Entre los acuerdos, el más importante se refiere a que todos los estudios de investigación clínica deben adherirse a principios éticos de la Declaración de Helsinki en la última version; a las Guías para la Investigación Clínica y Epidemiológica del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS); al Código de Etica de la Asociación Médica Mundial; al Reporte Belmont, a las Guías de Bue-nas Prácticas Clínicas y a la Ley General de Salud.

FUNDAMENTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN

EN SERES HUMANOS

CÓDIGO DE NÚREMBERG

Al terminar la Segunda Guerra Mundial, 23 médicos y científicos na-zis fueron sometidos a juicio por el asesinato de civiles presos, que fueron sujetos de experimentación en los campos de concentración. Además de las sentencias, se dictaron los principios que constituyen el Código de Núremberg, que en lo sucesivo deberían respetarse en las investigaciones con seres humanos.

Estos principios son: Es absolutamente esencial el consentimiento voluntario del su-

jeto humano.

La investigación debe ser util para el bien de la sociedad, irrem-plazable por otros medios de estudio y de la naturaleza, que excluya el azar.

La investigación debe estar basada en los resultados de la ex-

perimentación animal y del conocimiento de la historia natural de la enfermedad o de otros problemas.

El estudio debe ser diseñado de tal manera, que los resultados

esperados justifiquen su desarrollo.

Debe ser ejecutado de tal manera que evite todo sufrimiento

físico, mental y daño innecessario.

Ningún estudio debe ser ejecutado cuando existan razones a

priori para creer que pueda ocurrir la muerte o un daño grave, excepto, quizá, en aquellos experimentos en los cuales los médicos sirven como sujetos de investigación.

El grado de riesgo nunca debe exceder el nivel de importancia

humanitaria del problema que pueda ser resuelto por el estudio. Deben hacerse preparaciones cuidadosas y establecer adecua-

das condiciones para proteger al sujeto experimental contra cual-quier posibilidad de daño, incapacidad y muerte.

El estudio debe ser conducido únicamente por científicos cali-

ficados.

Debe requerirse el más alto grado de destreza y cuidado, a través de las etapas del experimento, a todos los que lo ejecuten o colaboran en dicho experimento.

Durante el curso del mismo, el sujeto humano debe tener liber-

tad para ponerle fin, si así lo considera.Durante el curso de la investigación, el científico a cargo debe

estar preparado para terminarlo en cualquier momento, si cree que en el ejercicio de su buena fe, habilidad superior y juicio cuidadoso, el continuarlo podría terminar en un daño, incapacidad o muerte del sujeto experimental.

DECLARACIÓN DE HELSINKI

La Declaración de Helsinki fue redactada en 1964 por la Asociación Médica Mundial; es la norma ética internacional para asegurar la cali-dad de los protocolos de investigación, y perfecciona al Código de Nüremberg desde el punto de vista sustantivo y de procedimiento.

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(Cuadro 1), CYP2C9 (cuadro 2) y CYP3 (cuadro 3). En los transportadores de fármacos también exis-

ten variaciones genéticas, incluyendo polimorfismos

funcionales que pueden modificar la cinética de los fár-

macos. El más estudiado es el gen ATP-binding-casette

sub-family member 1 (ABCB1), que codifica para una

bomba transmembrana de flujo que transporta una gran

variedad de fármacos y se expresa en el intestino, en el

hígado y en la barrera hemato-encefálica.

Por otro lado, variaciones en las dianas terapéuticas, como la epóxido reductasa de la vitamina K (VKORC1), o la timidilato sintetasa, tienen un efecto importante en la acción de determinados fármacos; en este caso, el acenocumarol y el 5-fluorouracilo, respectivamente. No

sólo alteraciones en las dianas influyen en la farmacodina-mia de un fármaco; variaciones en otras proteínas que par-ticipan en la vía de acción de un fármaco también pueden modificar la acción terapéutica. Un ejemplo de este caso es la 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa, que rege-nera a 5-metiltetrafolato. Aunque no es diana directa de metotrexato, participa en la misma vía de acción, y varia-ciones en esta enzima implican mayor toxicidad al admi-nistrar este fármaco.

DNA CHIPS

Los microarreglos (DNA chips, genchips o biochips) son una colección de segmentos de ADN (oligonucleótidos) adheridos a una superficie sólida, como vidrio, plástico, si-licio que constituyen un arreglo distribuido regularmente (matriz). Este proceso se realiza automáticamente me-diante robótica. Los microarreglos usan la propiedad de atracción de los pares de bases -conocida como hibri-dación- para identificar qué secuencias están presentes en una muestra y cuál es la medida de la expresión de las mismas. La muestra de DNA obtenida a partir de san-gre o de saliva se procesa (amplificación, fragmentación y

marcaje) y después se pone en contacto con el chip. Si la muestra se une a la sonda, significa que el gen en cuestión está presente (11). Al unirse da una señal luminosa que es interpretada por un software especializado (figura 2). Los DNAchips pueden utilizarse para identificar SNPs.

SNPS Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

En la actualidad, las compañías farmacéuticas desarrollan fármacos a los que el paciente promedio puede responder satisfactoriamente, dejando a los pacientes con metabolis-mo diferente al normal a expensas del ensayo y error. Sin embargo, estamos ya en la etapa de medicina traslacional, en la cual se conjuntan los resultados de la investigación básica, la clínica y la epidemiológica, para llevar al paciente

una atención personalizada basada en evidencias. Existen numerosos consorcios, entre los que se incluyen países europeos, Estados Unidos, Canadá y Australia, que están trabajando activamente en el área de fármacogenómica.

La aplicación de la fárma-

cogenómica está ya disponible

en México, para la atención

de los pacientes. Existe

actualmente en nuestro

país una herramienta basa-

da en investigación de SNPs

por microarreglos (Phar-

machip™), que es un impor-

tante apoyo para la selección

del tratamiento y la determi-

nación individualizada de

la dosis de tratamiento con

agentes terapéuticos metab-

olizados, que actúan sobre o que son transportados por proteínas codificadas por los genes estudiados.

APLICACIÓN CLÍNICA DE LA FÁRMACOGENÓMICA

Actualmente, la mayoría de medicamentos se han desa-rrollado bajo el modelo de “un medicamento para todos”, de forma que éstos fueran eficaces y seguros para una amplia mayoría de la población. Esto ha generado distin-tos problemas en parte por la elevada variabilidad de los tratamientos en función del genoma de cada individuo. Ex-iste una deficiencia en la eficacia de los medicamentos en muchas áreas terapéuticas, como, por ejemplo, en el cam-po de la oncología, donde se reportan eficacias tan bajas de los tratamientos como del 25 por ciento, o en el ámbito de la psiquiatría, con tasas de alrededor del 60 por ciento para la depresión y la esquizofrenia (12). Además, el acon-tecimiento de reacciones adversas graves o fatales ha sido analizado extensamente en pacientes hospitalizados. En España, la incidencia de efectos adversos en la asistencia sanitaria es del 9,3 por ciento, y los más frecuentes son los ligados al uso del medicamento. Hasta un 4.7 por ciento de los pacientes hospitalizados presentan efectos adver-

Cuadro 1: Fármacos metabolizados por CYP2C19 y CYP2D6

La investigación farmacológica en México cumple, quizá, con una de las más imperiosas necesidades en el desarrollo del conocimiento médico, en el aspec-

to fundamental de la terapéutica y la profilaxis de muy variados padecimientos. Siempre ha estado normada por las instituciones que rigen el derecho a la salud, como lo demanda la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos, en el artículo 4, párrafo tercero.

La Ley General de Salud desarrolla y explica este derecho, a través de los reglamentos y las normas oficia-les emitidas por la dependencia, que recibe sus facultades -descritas en el artículo 39- de la Ley Orgánica de la Ad-ministración Pública Federal.

En materia de investigación, la Ley General de Salud

describe las pautas en el artículo 5, y en el 96 señala

que la investigación debe encaminarse al conocimiento

Nunca olvidar la ética en la investigación farmacológica

Doctora Hilda Hidalgo Loperena

Profesora Titular de Especialización

en InfectologíaPresidenta del

Comité de Ética de la Investigación

Hospital General de México S.S.

de los procesos biológicos y psicológicos en los seres

humanos; al conocimiento de los vínculos entre medicina-enfermedad-sociedad-; a la prevención y control de pade-cimientos prioritarios, medio ambiente, técnicas y meto-dología para prestaciones de salud, y a la producción de insumos para la salud.

CONFORMACIÓN DE COMISIONES

En el artículo 98, se indica la conformación de una comisión de investigación, una comisión de ética y una comisión de bioseguridad en las instituciones de salud donde se rea-licen investigaciones en seres humanos. Vigilar su cum-plimiento forma parte de las atribuciones de la Comisión Nacional de Bioética.

El articulo 100 indica que la investigación debe ape-garse a lo signado internacionalmente en la Declaración de Helsinki, y el Reglamento en materia de Investigación en Salud corresponde a la última parte del artículo 100, que además de especificar la formación de las comisiones, hace énfasis en la obligación de obtener un consentimiento informado de las personas que participen, directrices para la investigación en personas vulnerables, investigación en grupos subordinados, comunidades y la investigación farmacológica, amÉn de la bioseguridad de las investiga-ciones.

La Comisión Federal Para la Protección contra Riesgos Sanitarios, en el artículo 14, fracción VIII, de su reglamen-to, señala que es su facultad la expedición, la prórroga o la revocación de la autorización de proyectos para el uso de medicamentos, materiales, experimentos en seres hu-manos con fines de investigación científica, de los que no exista evidencia científica suficiente.

COMPROMISO POR LA TRANSPARENCIA

Ahora bien, se ha signado el Compromiso por la Transpa-

rencia en la Relación entre los Médicos e Instituciones de

Atención a la Salud y la Industria Farmacéutica, emitido

por el Consejo de Salubridad General de la Presidencia

de la República, para establecer los principìos y acciones éticas entre los mismos, para desarrollar un beneficio de los pacientes, de la profesión médica, de la investigación, desarrollo farmaéutico y salud, tanto en el ámbito privado como público.

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Cuadro 2. Sustratos, inhibidores e inductores del CYP2C9

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3. Su

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el CY

P3

ca requiere de menos expertos ultraespecializados en técnicas sofistica-das y más cerebros con alta capacidad de integración, que puedan coordi-nar la información de las diferentes ciencias médicas que participan en el estudio de la farmacología.

En apoyo de esta reflexión personal, me gustaría citar a un extraor-dinario fisiólogo, Cannon, que, al visitar un laboratorio de reciente cre-ación en una las mejores instituciones del mundo, a mediados de los 50, comentó que estaba impresionado por lo bien equipado y moderno del equipo del laboratorio, y que sólo confiaba en que el mismo cuidado y dedicación hubiera sido empleado para asegurarse de tener al mejor per-sonal que operara el laboratorio.

PROBLEMAS POR RESOLVER

Otro factor que impacta el futuro de la farmacología es la importancia de los problemas por resolver, uno de los cuales es la farmacología clínica, donde el control y la evaluación de nuevos compuestos representa un gran reto.

El descubrimiento y la aplicación de nuevas drogas está cambiando el enfoque terapéutico para muchas enfermedades. Pero algunas de es-tas drogas producen efectos tóxicos o adversos, lo que contrasta con la idea del público y administradores, quienes consideran que un fármaco es adecuado solamente si carece de efectos tóxicos o adversos. Si considera-mos que, de conformidad con el principio de que los fármacos producen el efecto terapéutico porque interactúan con diversas estructuras de los organismos vivientes, es razonable pensar que, de forma inherente, la

toxicidad es una probabilidad siempre existente cuando se utiliza un

fármaco. Por tal motivo, uno de los grandes retos es mantener la toxici-

dad del fármaco en el mínimo posible.

Consecuentemente, se requiere investigación muy minuciosa para de-terminar los efectos terapéuticos, tóxicos y adversos, antes de que un fár-maco sea utilizado en la terapéutica. Por tal motivo, podemos mencionar que, antes de la terapéutica, se requiere la ciencia de la farmacología. De la misma manera que un cerrajero debe conocer sus llaves para abrir una puerta, el médico (terapeuta) debe conocer sus fármacos para tratar un padecimiento.

NUEVO RETO

La revolución genética ha traído un nuevo reto para la farmacología del futuro, sugiriendo que la esencia de la farmacología se basa en la genética como el argumento fundamental para poder tener la droga adecuada para el paciente correcto. En algunas áreas, como el caso del cáncer, la presen-cia de tumores que regulan la respuesta de fármacos es una aseveración correcta. Sin embargo, el verdadero reto será entender si lo que sucede en un cultivo de células tumorales se aplica a las diferentes variaciones gené-ticas presentes en la población. En la actualidad, este tipo de enfoques es muy limitado, y se requerirá de un gran esfuerzo de investigación para poder tener claro el papel de la genética en la respuesta terapéutica.

Quisiera concluir diciendo que la farmacología sigue siendo una

ciencia joven, con un futuro brillante, y que en los tiempos actuales

se requiere que los conceptos iniciales de las ciencias médicas sean

reforzados con conceptos como fisiología y biología integrativas, bio-

logía, química, epidemiología, patología, farmacogenética o biología de

sistemas. La idea de píldoras o fármacos personalizados es altamente atractiva

para la imaginación, al igual que la idea de tener fármacos más específicos y más seguros. Sin embargo, el logro de estos objetivos descansa en el principio básico de entender cómo actúan los fármacos, por lo que po-dríamos decir que el futuro de la farmacología se parece al presente, pero mucho más largo.

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sos relacionados con el uso de medicamentos (13). Las

aplicaciones de la farmacogenómica son múltiples. Por

ejemplo, una paciente premenopaúsica con cáncer de

mama con receptores de estrógenos y progesterona

positivos, es candidata a recibir tamoxifeno durante

dos a cinco años. Sin embargo, entre un 5-10 por ciento de las pacientes son metabolizadoras lentas, y carecen de la enzima CYP2D6, que convierte la pro-droga tamox-ifeno a su metabolito activo antineoplásico endoxifeno. Esto significa que si se suministra este medicamento a estas pacientes, no tendrán la protección antineoplásica requerida, con lo que el riesgo de recurrencia tumoral au-menta (14).

Dejar desprotegida a una paciente puede evitarse mediante estudio fármacogenómico antes de iniciar el tratamiento. Otro problema inherente al tratamiento on-cológico es la toxicidad de la quimioterapia, sobre todo en los casos severos (III-IV). Entre los fármacos utilizados en la terapia contra el cáncer de mama, la capecitabina presenta esta toxicidad cuando existe deficiencia de la dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPH), enzima respon-sable de la eliminación del fármaco.

La deficiencia de DPH es uno de los biomarcadores más estudiados y validados por la FDA (15). La presencia de deficiencia parcial (pacientes heterocigotos) está aso-ciada con mayor frecuencia a toxicidad severa tras la ad-ministración de 5FU o su análogo oral, la capecitabina. En pacientes con deficiencia total (homocigotos), la tasa de mortalidad es prácticamente del 100% (16).

En pacientes con cáncer de colon, las variaciones en

el gen UGT1A1 están asociadas a mayor riesgo de toxi-

cidad a irinotecan, debido a que este gen codifica para la

enzima responsable de la eliminación del fármaco.

La detección de los polimorfismos de este gen antes del inicio del tratamiento previene la aparición de toxici-dad severa. Con el estudio farmacogenómico es posible predecir la variabilidad en la respuesta farmacológica al tratamiento anticoagulante, con anti-agregantes plaque-tarios (17,18), terapia con fármacos antirretrovirales, an-tiepilépticos, antipsicóticos, ansiolíticos y antidepresivos entre otros (19).

De particular importancia es predecir el metabolismo a tacrolimus y ciclosporina en pacientes con trasplante de órganos, lo que permite optimizar la dosis y evitar la toxi-cidad por fármacos antes de iniciar el tratamiento, con-tribuyendo así al éxito del trasplante (20).En conclusión,

el campo de la farmacogenómica está en sus inicios,

pero podemos utilizar ya las herramientas de diagnós-

tico con las que contamos. El medicamento más apropi-

ado para un individuo puede ser seleccionado mediante

el análisis del perfil de SNPs del paciente antes de iniciar

el tratamiento. La personalización del tratamiento farma-cológico incluye el conocimiento del perfil genético del paciente y ofrece al médico una nueva herramienta que le permite optimizar el tratamiento. Al final, el objetivo de la fármacogenómica y de la medicina personalizada es proporcionar el fármaco correcto, en la dosis necesaria, al paciente adecuado.

cripción de las drogas y la información relacionada con su uso terapéutico, por lo que el desarrollo de la farmacología moderna requirió de la madurez de dos ciencias; la fisiología y la química, proceso que no se presentó sino hasta finales del siglo XVIII y principios del XIX, cuando estuvieron disponibles los métodos para la separación de principios activos a partir de extractos crudos; lo cual, asociado al desarrollo de la química, permitió la síntesis de nuevos compues-tos.

AISLAMIENTO DE PRINCIPIOS ACTIVOS

El primer principio activo aislado de un extracto crudo fue desarrollado por FW Serttirmer(1806), quien aisló la morfina del opio, y, a partir de este evento, surgieron el concepto y la ciencia de aislar los principios activos a partir de los extractos crudos, lo que ha permitido incrementar profundamente el arsenal de fármacos disponibles en la actuali-dad.

A este primer gran concepto le siguió un segundo, que consistió en intentar mejorar el efecto de los fár-macos, que estaban siendo purifica-dos de fuentes naturales. Esto fue po-

sible por el desarrollo de la química

orgánica, lo cual permitió la síntesis

de compuestos que no tenían origen

en la naturaleza. Este nuevo grupo de

compuestos engrosó la lista de fárma-

cos de origen natural, con una nueva

gran variedad de drogas que han sido

sintetizadas en el mundo.

Sin embargo, la disponibilidad de los productos activos o nuevos com-puestos no hubiera sido de gran im-portancia, sin el hecho de que, parale-lamente a estos nuevos conceptos en química orgánica, se desarrolló un nuevo enfoque en la fisiología, que dio origen al concepto de establecer las bases fisiológicas de la acción de las drogas.

Este nuevo concepto dio como resultado la aparición de la farma-cología experimental, que consistió en el estudio del efecto de las drogas en animales o células. Este nuevo enfoque dio origen a observaciones tan impor-tantes como el hecho de que las drogas sólo actúan cuando llegan al sitio o tejido donde producen su efecto, o que el efecto del fármaco depende de su estructura química.

Con la implementación de los conceptos de química medicinal y farma-cología experimental, se iniciaron los primeros esfuerzos por desarrollar la farmacología moderna, y se dio origen a la fundación del primer Instituto de Farmacología en Giessen, en 1844, así como a la publicación del primer libro de texto de farmacología, en 1867.

CIENCIA INDEPENDIENTE

A partir de este punto, se inició el desarrollo de la farmacología como una ciencia independiente en medicina, para iniciar la creación de múltiples departamentos de farmacología, en Europa inicialmente, y después en América y en el resto del mundo. Durante este desarrollo de la farmacología moderna, ha sido evidente

la relación de esta ciencia con otras, como biofísica, pa-

tología, psicología, motivo por el que la farmacología

empezó a ser aplicada en medicina, veterinaria, toxi-

cología, agricultura.

Esto ha determinado que la farmacología pasara de ser una ciencia de enfoque fisiológico, a una ciencia integrati-va y multidisciplinaria, lo cual ha permitido investigar los mecanismos de acción de las drogas en el campo celular, y ha dado origen a nuevas áreas de la farmacología, como la farmacología bioquímica y molecular.

Este breve resumen histórico del desarrollo de la far-macología nos podría hacer pensar que ésta ha llegado a

su estado de máximo des-arrollo; sin embargo, de ninguna ciencia médica puede afirmarse que ha llegado a su estado de máximo desarrollo.

Actualmente, pode-mos pensar que el pro-greso de la farmacología va a continuar, fundamen-talmente mediante el de-sarrollo del conocimiento farmacológico y el desa-rrollo de nuevas técnicas en farmacología. Sin lu-

gar a dudas, en el futuro

encontraremos nuevos

analizadores automáti-

cos, computadoras más

potentes y graficadores

más sofisticados, que

propiciarán la posibili-

dad de mediciones más

precisas, síntesis de

compuestos más peque-

ños o concentraciones

a escala nano de los fár-

macos, para ser cuantifi-

cados en muestras cada

vez más pequeñas. Sin embargo, esta

dependencia tecnológica propicia el riesgo de que cada vez se requieran

técnicos más especializados, y de que los conceptos far-macológicos en cierta forma sean enmascarados por los detalles técnicos. Por eso es importante mencionar que el desarrollo real de la farmacología futura no deberá de-pender exclusivamente de la tecnología; será necesario que el farmacólogo asimile las diferentes técnicas actuales y las aplique con los conceptos integrales de la nueva farma-cología, de forma que, después de un cuidadoso análisis de las características del fármaco, esta información pueda ser integrada para resolver problemas más generales de medicina, veterinaria, alimentación, toxicología o del me-dio ambiente.

Desde mi punto de vista, la investigación farmacológi-

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REVOLUCIÓN TECNOLÓGICA

EN EL DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

Las ciencias de la salud se han visto beneficiadas por oleadas de tecnologías disruptivas, que, a partir del úl-timo cuarto del siglo pasado, han acelerado su progreso. Ejemplos espectaculares han sido la que vio la luz a ini-cios de la década de 1970, para hacer posible la clonación de genes (la ingeniería genética con la que entre otros se produjo insulina recombinante), y la que irrumpió hacia mediados de la década de 1990, para echar abajo el dogma de la imposibilidad de clonar animales (el famoso caso de la oveja Dolly). Si bien la primera pareció una consecuen-cia de los avances de la época, la segunda tomó de sor-presa al mundo.

En este primer cuarto de siglo del nuevo mileno, en-frentamos un panorama similar, en el que las ciencias genómicas buscan afanosamente convertir sus proezas (el epítome es la secuenciación del genoma humano) en, por ejemplo, estuches diagnósticos para un “check up” gené-tico, consistentes en laminillas de microscopio portado-ras de detectores de secuencias de genes (chips de ADN o microarreglos de ADN, ver abajo), que permiten tipifi-car estos (genotipado) para revelar con una precisión sin parangón, el riesgo de cada individuo de padecer enferme-dades complejas y su capacidad de responder a tratamien-tos con fármacos (medicina personalizada).

Un DNAchip o microarreglo es un soporte sólido (ver

Figura 1) que contiene miles de pequeñas gotitas secas

que depositan sendas sondas en la forma de fragmentos

sintéticos de DNA de cadena sencilla (referidos como oli-

gonucleótidos), inmovilizados o unidos en la superficie

de la laminilla de microscopio, en posiciones fijas. Este orden preestablecido determina la variación génica en el DNA de un individuo en particular, que cada sonda está revelando. Una de las aproximaciones es hacer reaccio-

Doctor Hugo Alberto Barrera

Saldaña Laboratorio

de Bioanálisis Genómicos

de Vitagenesis, S.A. de C.V.

M.C. Gregorio Antonio Alcázar

González Laboratorio




Laboratorio de Bioanálisis

Genómicos de Vitagenesis,

S.A. de C.V.

Diagnóstico

personalizado predictivo

mediante nuevas

herramientas genómicas

Los “DNAchips”

Hugo Alberto Barrera SaldañaGregorio Antonio Alcázar González

Jonathan Saúl García PérezCarmen Yazmín Muñoz Mejía

Diana Raquel Rodríguez Rodríguez

drogas adictivas.La farmacología cubre tres aspectos importantes: la

utilización de fármacos para estudiar mecanismos fi-

siológicos; el uso de fármacos en medicina, y el enten-

dimiento de los efectos biológicos de químicos ambien-

tales.

Sin embargo, frecuentemente, la farmacología es des-crita como la ciencia que nos dice qué fármacos son útiles para el tratamiento de la enfermedad, y uno podría estar de acuerdo con esta definición, ya que efectivamente uno de los aspectos que estudia la farmacología es el cono-cimiento de las enfermedades que pueden ser modifica-das por los fármacos, área de la farmacología descrita como terapéutica.

Sin embargo, los primeros párrafos nos permiten sugerir que la farmacología es mu-cho más compleja que una lista de fármacos con una indicación para su uso, por lo que considero que si nos referimos a una reflexión muy sencilla en ciencia de que: para en-tender una ciencia, uno tiene que conocer su historia y su desarrollo, tal vez es necesario hacer una breve descripción del origen y desarrollo de la farmacología, para poder en-tender su futuro.

ANTECEDENTES DESDE

LA ANTIGÜEDAD

A pesar que la farmacología es una rama muy joven en las ciencias médicas, los antecedentes de la far-macología en su área de terapéu-tica son muy antiguos. De hecho, tan pronto como el ser humano tuvo conciencia de la existencia de enfermedades, intentó encontrar formas de protegerse en contra de esos malestares o demonios, como se consideraban en la antigüedad.

Con base en un principio muy elemental, de que la na-turaleza debería proveer los medios para eliminar el dolor y la enfermedad, el ser humano inició en la naturaleza una búsqueda de los remedios para sus enfermedades.

Plantas, minerales y animales fueron las principales

fuentes para la búsqueda de dichas soluciones, con base

en un método totalmente empírico, como serían sus

símbolos. Por ejemplo, el hierro fue utilizado por los an-tiguos doctores griegos para el tratamiento de la debili-dad muscular y la anemia, basados en el hecho de que el símbolo del hierro era una espada, símbolo de fuerza y poder.

En la actualidad, la moderna farmacología utiliza otros tipos de símbolos para la preparación y descubrimiento de nuevas drogas, aunque en este caso se utilizan símbolos de la relación entre la estructura química del compuesto y su posible efecto farmacológico.

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS

Este tipo de simbología, aunque más preciso, de alguna manera mantiene un principio de simbología similar al utilizado en la farmacología primitiva. La primera clasi-ficación de fármacos, de acuerdo a su uso terapéutico, puede ser atribuida a Dioscórides, el cirujano de Nerón. Un siglo después, Galeno publicó una lista detallada de fármacos, incluida la preparación de recetas basadas en plantas, las cuales siguen en uso en la actualidad, y se de-nominan Recetas Galénicas, en honor de su inventor.

Un siglo después, Avicenna describía en un trat-

ado médico la presencia de 750 drogas. Durante los

siguientes 500 años (siglo XII al XVII), este tratado re-

presentó la guía principal de la práctica médica en el

occidente.

PRIMERA FARMACOPEA INTERNACIONAL

Fue hasta el año 1564 cuando se publicó la primera far-macopea oficial en Augsburg, y en 1573 dicha farmacopea se convirtió en el instrumento legal de guía para médicos y farmacéuticos. A partir de ese documento, una serie de países y asociaciones iniciaron un proceso para desarro-llar su propia farmacopea, hasta que, en 1951, un comité

nombrado por la Organización Mundial de la Salud pu-

blicó la primera farmacopea internacional, a partir de la

cual todos los países han establecido como instrumento

regulatorio de la farmacología el uso de la farmacopea. La importancia de la farmacopea radica en que este

documento describe los fármacos utilizados en la terapéu-tica médica, y proporciona instrucciones uniformes para las diferentes recetas, lo cual permite esperar resultados uniformes en el efecto terapéutico, como respuesta a una dosis determinada.Al leer esta breve historia, uno podría concluir que la farmacología es una ciencia muy antigua; sin embargo, esta farmacología se refería a una mera de

18Y63.indd 1 29/03/2011 05:22:54 p.m.


nar (hibridar) el DNA chip en cuestión, con fragmentos de DNA procedentes de la muestra de la persona en estudio, amplificados mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (referida como PCR) y marcados con una molécula fluorescente.

Al iluminar el microarreglo con el láser, es posible iden-tificar a qué secuencias se ha unido la muestra pro-blema, y discriminar específicamente entre un paciente sin mu-taciones (homocigoto normal), de aquél con el gen en un cromosoma mutado y en el otro íntegro (heterocigoto), así como de aquél con ambas copias del gen mutadas (homo-cigoto mutado); para todos los genes que son analizados.

HERRAMIENTAS GENÓMICAS

PARA EL CUIDADO DE LA

SALUD

Los DNAchips son, quizás, las he-rramientas más poderosas de esta nueva biotecnología, y el servicio diagnóstico basado en ellos ya está disponible, a cos-tos cada día más accesibles para las clínicas y hospitales del país que lo soliciten*. Una muestra representativa de ellos sigue a continuación.

AMNIOCHIP

El AMNIOchip es un dispositivo de diagnóstico prenatal am-pliado, basado en la tecnología de microarreglos de Hibridación Genómica Comparativa (aCGH, en inglés). Constituye una in-

novadora técnica de citogené-

tica molecular, que examina

áreas del genoma humano, eva-

luando la pérdida o ganancia

de regiones cromosómicas, con

una resolución cientos de veces

superior al cariotipo tradicional (que sólo detecta alteraciones mayores de cinco millones de bases). Dicha prueba se basa en la hibridación competitiva de dos DNAs, la muestra por estudiar y una referencia, marcadas con diferente fluo-rocromos. Estos DNAs se hibridan sobre el DNAchip que contiene miles de dife-rentes segmentos de DNA humano.

Los segmentos de DNA, también denominados son-das, que están impresos en el cristal, son seleccionados a partir de diferentes bases de datos, en función de su posición en el genoma humano. Las regiones selecciona-das en el AMNIOCHIP pertenecen a regiones del genoma humano involucradas en más de 150 síndromes ya cono-cidos. Después, un software informático analiza la señal de fluorescencia para cada fluorocromo, buscando áreas de hibridación diferencial entre el paciente y el control del DNA, indicando por tanto la existencia de una alteración en la dosis de DNA (deleción o duplicación).

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igura 1. Imagen de un microarreglo iluminado con el láser. Se ilustran tres tipos de resultados: cuando el ADN del paciente reacciona tanto con los detectores para la versión “normal”, como con la “mutada” de una clase particular de gen que es rastreado (arriba a la izquierda); cuando únicamente lo hace contra la versión M de éste (arriba a la derecha); y; por último, cuando lo hace exclusivamente contra la versión N del mismo (abajo); los genotipos revelados son heterocigoto, homocigoto “mutado” y homocigoto “normal”, respectivamente.

LIPOCHIP

El LIPOchip es el primer DNAchip que puede identificar de forma inequívoca las mutaciones causantes de la hi- percolesterolemia familiar (HF). La HF es una enfermedad

tratable y, sin embargo, cada año es causa de centenares

de miles de muertes evitables en el mundo. Esto se debe a que la HF está ampliamente infra-diagnosticada e infra-tratada, pese a que con unas pruebas genéticas precoces y eficaces, los pacientes pueden recibir el tratamiento co-rrecto y con ello superar los efectos del mal.Las causas de la HF son genéticas, y el principal blanco o diana es el gen receptor de las lipoproteínas de baja densi-dad (LDLR). Normalmente, la proteína codificada

M.C. Carmen Yazmín Muñoz MejíaLaboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenesis, S.A. de C.V.

M.C. Diana Raquel Rodríguez Rodríguez Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenesis, S.A. de C.V.

La farmacología ha sido definida de varias formas; en su definición más sencilla, podemos decir que es el estudio de los fármacos. Sin embargo esta definición

tan sencilla puede ser un poco más compleja, si defini-

mos la farmacología como el estudio de drogas o fárma-

cos desde el punto de vista de qué son, cómo funcionan

y qué es lo que hacen. Esta nueva definición es funda-mental, ya que existe una gran diferencia entre qué hace una droga y cómo lo hace.

Por ejemplo, la amoxicilina alivia la infección en la gar-ganta (qué hace), pero lo hace mediante la destrucción de la pared rígida de las bacterias (cómo lo hace). De tal for-ma, podemos concluir que esta ciencia estudia la forma en la cual la función de los organismos vivos es modificada por sustancias químicas.

La farmacología es una de las piedras angulares del descubrimiento de nuevas drogas. La química crea los nuevos compuestos, pero la farmacología prueba los com-puestos y determina su utilidad en medicina. Un nuevo

compuesto puede ser investigado por una gran gama de investigadores, como fisiólogos, bioquímicos, toxicólogos, microbiólogos etcétera…, pero sólo después de que el far-macólogo ha demostrado y documentado el efecto tera-péutico.

Comúnmente, la farmacología se divide en farmaco-dinamia (área que estudia los efectos biológicos de las drogas) y farmacocinética (área que estudia la absorción, distribución excreción y metabolismo de las drogas); estas divisiones de la farmacología las podríamos describir más coloquialmente como los efectos de las drogas en el or-ganismo y el efecto del organismo sobre las drogas.

EQUÍVOCO DEL TÉRMINO DROGA

Para muchas personas, el término droga sugiere la idea de una sustancia peligrosa que puede generar adicción en los jóvenes. Para un farmacólogo, la palabra droga se refiere a cualquier sustancia química que cambia la función normal de los organismos, lo cual incluye medicinas, venenos y

Doctor Bruno EscalanteCentro de

Investigación y Estudios

Avanzados del [email protected]

Bruno Escalante

?

Hacia dónde

vamos en

farmacología?

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por éste ayuda a eliminar el colesterol de la circulación sanguínea. Sin embargo, existen variaciones en el mismo que interfieren en el aclara-miento y que pueden dar lugar a que los niveles plasmáticos de coles-terol LDL aumenten en exceso. Los niveles elevados de colesterol en la sangre dan lugar a lesiones ateroscleróticas y finalmente a placas ateroscleróticas.

PHARMAchip

El PARMAchip es una herramienta para predecir la respuesta a fárma-cos para mejorar la seguridad y la eficacia de las pautas de tratamiento. PHARMAchip pone de manifiesto la capacidad de un paciente de me-tabolizar más de 50 fármacos, proporcionando un fenotipo de: i) Enzi-mas de fase I (citocromo P450). ii) Enzimas de fase II (transportadores de fármacos). iii) Receptores de neurotransmisores. iv) Otras dianas farmacológicas. Con dicha información, la fármacogenética revelada para cada indivi-duo podrá utilizarse para: Limitar su riesgo de sobredosis o de efectos adversos a los tratamien-tos que reciba.Adaptar las dosis de sus tratamientos a su perfil de metabolización.Determinar más rápidamente la dosificación terapéutica de los fárma-cos que le prescriban.

HEALTHIA

El análisis genético facilita detectar muy precozmente la vulnerabilidad particular de cada individuo y, al mismo tiempo, posibilita dar base científica a un tratamiento que deja de ser empírico y generalista para ser objetivo, ya que se formula de acuerdo con los principios de la me-dicina personalizada.

HEALTHIA es un DNAchip de genotipado, diseñado para la detec-

ción de 69 polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs en 49 genes

relacionados con patologías asociadas al envejecimiento, a la capaci-

dad metabólica, a los mecanismos de defensa naturales frente al estrés oxidativo, y a la respuesta general a fármacos, con el objetivo de deter-minar el riesgo genético global de un sujeto a desarrollar una patología asociada al envejecimiento. El test se basa en la combinación de riesgos genéticos particulares para desarrollar patologías comunes asociadas al envejecimiento (Figura 2). Dichos riesgos genéticos particulares se determinan a partir de los resultados obtenidos del genotipado simul-táneo de estos 69 SNPs.

CONCLUSIONES

México empieza a ser partícipe del uso de tecnologías de vanguardia en biotecnología genómica, en el área de la salud humana, como lo son los DNAchips, que brindan a los médicos especialistas la gran oportunidad de pronosticar el riesgo de desarrollo y posible evolución de enfer-medades; de predecir su tratamiento farmacológico más adecuado, así como también de reducir los riesgos, mejorando la calidad de vida de los pacientes.

AGRADECIMIENTOS:

A los pacientes, por su solidaria participación en estos estudios; a los médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos, fa-cilitándonos muestras de los pacientes; a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico; a GenetadiBiotech, por su contribución de tecnología y aportación de conocimiento sobre cariotipos moleculares, y al Fondo de Cooperación Internacional Unión Europea–México (FONCICyT), por hacer posible en parte nuestra incursión en la Fármacogenómica.

Figura 2. Resultados de la valoración genética. Se ilustra un ejemplo de los resultados que se pueden obtener del estudio realizado con HEALTHIA. Desde un punto de vista genético; mientras más se acerque a la valoración “ALTA” ésta significará que se encontraron mutaciones que pudieran tener trascendencia en el desarrollo de enfermedades referenciadas.

1. Relling MV, Hoffman JM. Should pharmacogenomic studies be required for new drug approval? ClinPharmacolTher. 2007; 81(3):425-8.2. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med. 2003; 348(6):529-37.3. Mahgoub A, Idle Jr., Dring IG, Lancaster R, Smith RL. Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man.Lancet.1997; 2:584-6.4. Eichelbaum M, Spannbrucker N, Steincke B, Dengler HJ. Defective n-oxidation of sparteine in man: a new pharmacogenetic defect. Eur J ClinPharmacol. 1979; 16:183-7.5. DaudénTello E. Pharmacogenetics I. concept, history, objectives and areas of study. ActasDermosifiliogr. 2006; 98(1):3-13. 6. 21. Sánchez-Corona J, Flores-Martínez SE, Machorro-Lazo MV, Galaviz-Hernández C, Morán-Moguel MC, Perea FJ, Mújica-López KI, Vargas-Ancona L, Laviada-Molina HA, Fernández V, Pardío J, Arroyo P, Barrera H, Hanson RL. (2003). Polymorphisms in candidate genes for type 2 diabetes mellitus in a Mexican population with metabolic syndrome findings. Diabetes Res. and Clinical Practice, 63:47-55.7. CalderónGarcidueñas, A.N., Ruiz Flores, P., Cerda Flores, R.M., Barrera-Saldaña, Rojas Martínez, A. (2005) Clinical follow up of Mexican woman with early onset of breast cancer and mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. SaludPública de México vol.47, n° 2, marzo-abril.

REfERENCIAS

Sistemas inyectables. Sistemas de implantación.Sistemas por vía oral.Sistemas topicales. Sistemas transdermales Eliminación de toxinas

Un sueño al que aspiramos llegar es a tener peque-

ños dispositivos que recorran nuestro cuerpo y se en-

carguen de limpiar nuestras arterias; que regulen nue-

stros niveles de azúcar y colesterol, apoyando nuestro

sistema inmunológico.

Imagen de microscopía electrónica de transmisión de una muestra de P. aeruginosa. a) Muestra control sin nanopartículas de Ag; b) y c) Muestras tratadas con nanopartículas de Ag. Las nanopartículas de plata se pueden apreciar dentro de las bacterias; se observa daño en la membrana celular al compararla con la muestra control. Tomado de Nanotecnology 16 (2005) 2346-2353.

Imagen de Microscopia electrónica de transmisión con detector de alto ángulo anular de campo oscuro del virus HIV-1, a) Imagen del virus HIV-1, expuesto a nanopartículas de Ag funcionalizadas con BSA; en la parte superior izquierda se muestra el arreglo espacial de forma triangular; b) Imagen del virus HIV-1 sin la exposición a nanopartículas de Ag, donde se muestra un arreglo espacial triangular en la superficie del virus HIV-1. Este arreglo espacial está relacionado con glicoproteínas que son enlazantes del virus con las células huésped. En este estudio se evidenció por primera vez el efecto antiviral de nanopartículas de Ag en el virus del HIV-1. Tomado del Journal of Nanobiotechnology, 2005, 3:6.

CONCLUSIONES

En conclusión, las nanopartículas metálicas pueden ser una herramienta adecuada para llevar una mejor vida, pre-viniendo futuras enfermedades o situaciones de riesgo, como el respirar sustancias tóxicas como el CO; el expo-nernos a la luz solar ultravioleta, o el consumir alimentos que se encuentren en perfecto estado (tengan presentes sus características fisicoquímicas (nutricionales) intrínse-cas; es decir no degradados).

En el ámbito de la medicina, las nanopartículas están cambiando la forma de administrar y transportar los fár-macos; principalmente, se pretende atacar el cáncer en to-das sus formas y fases. Un punto que no debemos dejar de mencionar es la biocompatibilidad de los nanomateriales, pues es un campo que apenas se está desarrollando y que es de suma importancia para potenciales aplicaciones.

Curvas de distribución de tamaños de nanopartículas de plata, obtenida mediante espectrometría de masas; en el recuadro superior izquierdo se puede observar una imagen de microscopía electrónica de transmisión de una nanopartícula de plata de 4nm.

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La depresión es una entidad médica frecuente y de gran actualidad, por su gran impacto en la salud física y psíquica. Es conocida desde tiempos remotos. A ella

hacen referencia médicos extraordinarios de la antigüe-dad, como el griego Hipócrates, o de la Edad Media, como el musulmán Avicena o el sefardita Maimónides (1).

Sin embargo, la enfermedad que ellos identificaban, tal vez, era diferente a la que conocemos en nuestros días. El procedimiento regular para el diagnóstico moderno de la depresión se lleva a cabo mediante criterios clíni-cos ya establecidos, que consisten en la aplicación de un instrumento desarrollado por la Asociación Psiquiátrica Americana (APA), conocido como Manual de Diagnóstico y Estadística de las Enfermedades Mentales (DSM IV), (Diag-nostic and Statistical Manual of Mental Disorders, por sus siglas en inglés).

Una perspectiva histórica

Tratamiento farmacológico de la depresión

Doctor J. Alfredo Saldívar González

Fisiólogo, Psiquiatra,

NeurofarmacólogoJefe del Laboratorio

de Neuropsicofarmacología


de FarmacologíaFacultad de

MedicinaUniversidad

Nacional Autónoma de México

J. Alfredo Saldívar González

La versión vigente es la cuarta (2). Este manual se actua-liza cada 10 años. Dentro de poco tiempo, deberá aparecer la quinta versión. La primera edición del manual fue pu-blicada en el año de 1952. Desde hace 59 años, los espe-cialistas en el diagnóstico y tratamiento de las enferme-dades mentales disponen de un instrumento de medición invaluable para identificar este padecimiento.

Antes de este referente clínico, cada psiquiatra era so-berano en su propia república clínica, con su propia consti-tución y sus propias leyes, de manera que el diálogo y el consenso entre ellos eran materialmente imposibles. Al-

canzar consensos y llegar a acuerdos respecto a temas

clínicos y clínico-epidemiológicos en psiquiatría fue po-

sible gracias a la introducción del DSM. Aunque algunos

especialistas han objetado la capacidad de este instru-

mento para identificar algunas formas de depresión, es

indudable que la introducción y uso del DSM constituye

un hito de especial relevancia en la historia de la psiquia-

tría.

IPRONIAZIDA CONTRA LA DEPRESIÓN

Además de los avances relacionados con el diagnóstico de la depresión, algo muy importante ocurrió a finales de los años 50. En el año 1957, el psiquiatra norteamericano Nathan Klein observó que un grupo de pacientes con tu-berculosis, que recibían tratamiento con un medicamento llamado iproniazida, presentaban una mejoría sensible en el estado de ánimo (3).

Este hombre dedujo que si esto ocurría en personas con tuberculosis, la sustancia podría ser útil para tratar a personas que presentaban los síntomas característicos de la depresión. De tal suerte, en la década de los 50 del si-

glo XX, dos eventos en apariencia aislados, transforma-

ron radicalmente el horizonte de la práctica psiquiátrica.

El primero de ellos es la publicación del DSM en 1952,

y cinco años más tarde, en 1957, el surgimiento del

primer tratamiento farmacológico eficaz para combatir

la depresión (1, 2, 3). Sin embargo, es importante subrayar que el primero de

los tratamientos farmacológicos de la depresión se debió a un hallazgo fortuito, y no fue consecuencia del desarrollo teórico y conceptual, explicativo de los aspectos neuro-

molecular, la administración de fármacos, el seguimiento a largo plazo y la proyección de imágenes no invasivas de la enfermedad in vivo.

Una de las principales aplicaciones es en el cáncer,

pues los métodos convencionales (radioterapia, quimio-

terapia, entre otros) tienden a ser invasivos y no selec-

tivos, de modo que la principal secuela es la afectación

del sistema inmunológico, lo cual conlleva diferentes

cuadros muy molestos para el paciente.

Aquí puede entrar el uso de nanopartículas como método no convencional. El uso de nanopartículas con propiedades magnéticas y superparamagnéticas, de di-versos materiales, ha sido estudiado ampliamente en la última década. La principal característica es que las

nanopartículas presenten momentos magnéticos muy

importantes, y con esto puedan ser transportadas y en-

viadas (manipuladas) por medio de campos magnéticos

externos; a éstas se les funcionaliza su superficie, con un compuesto orgánico que dé respuesta a cierto tumor o proteína.

En este caso, se requiere de la integración de nano-partículas con el microambiente del tumor. Se busca des-arrollar conjugados de nanopartículas que puedan ser in-yectados por vías intravenosas y que se auto ensamblen en el tumor, y así puedan ser utilizadas como medios de transporte controlado de agentes químicos (como los an-ticuerpos o proteínas); en el caso del cáncer, se requiere recubrir estas nanopartículas magnéticas con compuestos orgánicos que interactúen solamente con la parte afectada por el tumor.

Es decir, si ya sabemos que el cáncer se encuentra en

los pulmones, podemos llevar las nanopartículas mag-

néticas a la zona especifica, aplicando un campo mag-

nético sobre éstas, y al enfocar sobre la zona específica,

focalizar el efecto del tratamiento, que, en el caso de la

quimioterapia, lleva consigo la ventaja de la reducción

de la dosis del medicamento que se le aplica al organis-

mo, y aumentar la efectividad terapéutica de la molécula

en cuestión, de tal manera que las nanopartículas multi-funcionales, una vez que detecten que se han ensamblado al cáncer, liberen el medicamento, para conseguir de esta manera niveles de medicación intracelular más altos que los obtenidos por tratamientos convencionales.

Existen otras aplicaciones de nanopartículas en el área de diagnóstico; en este caso en particular, suelen em-plearse nanopartículas semiconductoras, que presentan propiedades de fluorescencia, y las de óxido de hierro, que son magnéticas, pueden observarse con resonancia magnética nuclear (RMN). En estos momentos se están re-alizando estudios en el área de diagnóstico y en el área terapéutica; se espera obtener terapias multifuncionales personalizadas para diferentes tipos de tumores y etapas de la progresión del tumor.

SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN

En cuanto a sistemas de administración de medicina, se prevé que las nanopartículas aportarán mejoras significa-tivas a todos los sistemas tradicionales, tales como: menos efectos tóxicos para los pacientes, desarrollo de sistemas

menos costosos, mayor disponibilidad, mayor durabilidad de los medicamentos, entre otras mejoras.

En cuanto a los tratamientos de enfermedades, se

busca atacar principalmente cáncer, diabetes y enfer-

medades neurológicas; vale la pena mencionar que estas últimas son de gran relevancia, dada la gran dificultad para suministrar medicamentos al cerebro, debido a la barrera cráneoencefálica. Con el uso de nanopartículas, se ha logrado rebasar dicha barrera, lo que abre la puerta a una infinidad de estudios sobre diagnóstico y tratamiento, así como a estudios básicos que nos ayudarán a entender el funcionamiento del cerebro.

Unas de las características que deben cumplir los nanomateriales usados como transportadoras de fárma-cos son:

Capacidad de proteger la molécula encapsulada frente a su eventual degradación, desde el momento de la admi-nistración hasta llegar al lugar de acción.

Capacidad de atravesar barreras biológicas, como la piel, mucosas, y barrera hematoencefálica.

Capacidad de encontrar compartimentos intracelu-lares.

Capacidad de controlar la liberación de la molécula ac-tiva en su lugar de acción o adsorción.

Histología de Microscopia electrónica de barrido y transmisión de a) corazón y b) riñón. Se puede observar la presencia de nanopartículas de Ag en estos órganos, extraídos después de la inyección peritoneal, c) evolución de la concentración de plata en la orina en un periodo de tres semanas; en el recuadro interior se observa el peso de la rata. Tomado de Metallomics, 2010, 2, 204-210.

Como mencionamos anteriormente, la administración de medicamentos es, sin lugar a dudas, una de las princi-pales aplicaciones de las nanopartículas; sin embargo, su impacto depende de cómo se administren éstos; así pues, se tiene previsto que los principales medios de adminis-tración serán:

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biológicos relacionados con los mecanismos que desen-cadenan la depresión.

Existe un grupo de sustancias que produce el cerebro, llamadas monoaminas (MA). La adrenalina (A), la noradre-nalina (NA), la dopamina (DA) y la serotonina (S). Todas e-llas participan en la regulación normal del estado de áni-mo. Se ha visto que los niveles de alguna de estas sustan-cias o de todas ellas se encuentran reducidas en algunos pacientes deprimidos, no en todos. El mecanismo median-te el cual la iproniazida mejoraba el estado de ánimo de los pacientes con tuberculosis, era mediante la inhibición de una enzima presente en las neuronas, la monoamino-oxidasa (MAO), que literalmente significa “la que oxida a las monoaminas” (1).

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Por este mecanismo de acción, a estas sustancias se les llamó “inhibidores de la monoaminooxidasa” (IMAO). Los tejidos, las células y algunas moléculas se comportan como organismos vivos completos: nacen se reproducen y mueren. El envejecimiento y la muerte ocurren como parte de un fenómeno químico de oxidación. La muerte por oxidación de tejidos, células y moléculas ocurre como con los fierros viejos cuando se encuentran expuestos al aire libre.

La MAO participa en la descomposición de algunas sustancias por acoplamiento a su núcleo de un radical oxígeno (degradación oxidativa). La degradación oxida-tiva de sustancias como la A, la NA, la serotonina S y la dopamina DA constituye una de las fases del ciclo de vida de estas moléculas, que participan en la regulación normal del estado de ánimo. Al inhibir la MAO, la degradación de las monoaminas sufre un impedimento, de tal suerte que aumenta el tiempo de vida de las monoaminas.

Este descubrimiento dio lugar a una de las primeras teorías acerca de las causas de la depresión. Los psiquia-

tras, en el año 57, pensaron que la causa de la depresión

debía estar relacionada con una reducción de los niveles

normales de monoaminas en el cerebro. De tal suerte,

todo aquello que promoviera el incremento de los nive-

les de las monoaminas, permitiría la reducción de los

síntomas de la depresión (3). La vida de la iproniazida como fármaco para el com-

bate de la depresión fue breve, pues presentaba demasia-dos efectos adversos, relacionados intrínsecamente con el propio mecanismo de acción antidepresivo. Al incrementar la vida de las monoaminas, se producía un desequilibrio del ciclo natural de éstas; en particular A y NA, que par-ticipan en los mecanismos de regulación y mantenimiento de la presión arterial y, puesto que por efecto de la ipro-niazida los niveles de éstas se veían aumentados, entonces producían junto con el efecto antidepresivo, hipertensión, crisis hipertensivas, hemorragias cerebrales y muerte.

En la actualidad están en desuso en psiquiatría, aunque se sigue usando la iproniazida en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis. Re-cientemente, en el año de 1977 se desarrolló un inhibidor de la monoaminooxidasa bastante seguro: moclobemida. La seguridad de este fármaco consiste en que inhibe sólo

parcialmente la MAO y los pacientes no corren riesgo de crisis hipertensivas o hemorragias cerebrales.

Además, es necesario subrayar que la primera teoría explicativa de la depresión surgió de un evento farmacológico fortuito, y no como un evento es-pecíficamente relacionado con el conocimiento de las alteraciones que ocurren en el cerebro y que están relacionadas con las causas de la depresión.

LA IMIPRAMINA, UNA SUSTANCIA LONGEVA

A mediados de los años 50, un psiquiatra suizo, Roland Kuhn encontró, una vez más de manera casual, que una sustancia que la Compañía Geigy le había propor-cionado para tratar pacientes con esquizofrenia (Sch) no era capaz de reducir los síntomas de la Sch, pero poseía la notable peculiaridad de mejorar de manera prominente el estado de ánimo de los pacientes que sufrían depresión (3). Esta sustancia recibió el nombre de imipramina y 1958 es el año de su registro.

Otra vez, un descubrimiento accidental: la imipramina ha sido una sustan-

cia longeva. Hoy en día sigue siendo el más eficaz de los antidepresivos,

aunque no el más seguro, y por tanto, no el de mayor uso. Produce efectos adversos, no tan severos o mortales como los que producía la iproniazida. Pro-duce resequedad de boca, de ojos, estreñimiento y sudoración. Estos efectos no son severos, y los pacientes desarrollan tolerancia a éstos (se vuelven menos notorios conforme el tratamiento se prolonga). En algunos pacientes con enfer-medades cardíacas, su uso está contraindicado.

Pero, ¿cómo funciona la imipramina? ¿Cuál es el mecanismo de acción? Veamos. En el ciclo de vida de las monoaminas existe un momento particular, en el que al cumplir éstas con su función celular, son reincorporadas de ma-nera retrógrada a la neurona que les dio la vida, la neurona presináptica. Es un fenómeno extraordinario de reciclaje, considerando que la naturaleza no pro-duce basura, sino que recicla todo lo que produce; y el cerebro, como parte de la naturaleza, cumple con las características esenciales de ella.

Pues bien, la imipramina interfiere con el mecanismo de recaptación retrógra-da de NA, A, S, y DA. Al impedir el proceso de reincorporación retrógrada (re-captura) de NA, A, S, y DA, se incrementa el tiempo de permanencia de éstas en la fisura sináptica (el pequeño espacio que existe entre la proyección neuronal presináptica y la proyección neuronal postsináptica). Al incrementar el tiempo

1. El tamaño de la nanoestructura.

2. La composición química de la nanoestructura.

3. La geometría de la nanoestructura.

Un posible cuarto parámetro correspondería a la con-centración o grado de dispersión de la nanoestructura.

En lo que respecta a la importancia de las nanopartícu-las en la salud y medicina, lo dividiremos en dos partes: i) podemos decir que las aplicaciones en la salud tienen que ver con la prevención de enfermedades debidas a diversos factores, como riesgos en el ambiente de trabajo, riesgos en el ambiente de hogar, riesgos dada la propia salud de la persona, algo de lo que hablaremos en una primera parte; y ii) hablaremos de las aplicaciones de las nanopartículas en la medicina, que tienen que ver con aplicaciones que se proponen, y algunas que hoy en día se están implementan-do o incluso que ya se comercializan para ayudar a la cura de alguna enfermedad o cuadro médico.

Entrega controlada del medicamento hidrofóbico “camptotecina” a célula cancerosa vía nanopartículas de sílice.www.chem.ucla.edu/dept/Faculty/zink/index.php.

APLICACIONES DE NANOPARTÍCULAS EN LA SALUD

El uso de nanopartículas metálicas en la prevención de riesgos y de enfermedades son quizás unas de las áreas más importantes. En cuanto a la prevención de riesgos, el hogar es uno de los principales lugares donde deben prevenirse accidentes y donde se presentan altos riesgos, como lo es la intoxicación o muerte por envenenamiento por CO (principalmente en el invierno).

En este caso, las nanopartículas metálicas se usan

para el diseño de nuevos y más eficientes detectores

de gases, que traen muchas ventajas consigo, como un

menor consumo de energía, mayor tiempo de vida útil,

así como lograr la detección de cantidades muy peque-

ñas de CO.

Otra aplicación en la prevención es el uso de nano-partículas en las diferentes etapas de elaboración y comer-cialización de alimentos. Esta área es muy importante; en Europa, por ejemplo, se sabe que el mercado de nanotec-nología en alimentos fue de 140 millones de dólares en el año 2006 y se espera que para el año 2012 aumente hasta los cinco mil 600 millones de dólares.

Así pues, por ejemplo, la presencia de diversos gases en los envases de los alimentos resulta perjudicial para el contenido alimenticio. Tomemos por ejemplo el oxigeno; éste reacciona con los alimentos frescos, y causa moho, ranciedad y la proliferación de bacterias. Por esto vemos cómo día a día se incrementa el número de alimentos en-vasados al vacío. De aquí se deriva la importancia de de-

tectar oxígeno desde el principio en la línea del envasado de alimentos.

Ya existen algunas tecnologías que hacen reactivos los envases de plástico en presencia de oxígeno; en este caso, se adiciona un colorante que, en presencia del oxígeno, cambia de color, por lo que el consumidor puede darse cuenta oportunamente si el producto se encuentra de-teriorado. En este caso las nanopartículas, por ser muy reactivas, pueden funcionalizarse para detectar ciertas sustancias químicas, como el oxígeno, y el deterioro de un alimento; incluso se pueden detectar otras sustancias relacionadas con el deterioro del alimento, como el pH, CO

2, etanol y otros compuestos químicos presentes en la degradación de alimentos. Si estas nanopartículas las ensamblamos en un dispositivo electrónico, lograríamos diseñar un sistema remoto para tener control sobre la descomposición de los alimentos, lo que traería evidentes beneficios para la salud.

En esta misma línea, la modificación de superficies

con nanopartículas de plata es quizás una de las prin-

cipales aplicaciones de nanopartículas metálicas en el

área de envases de alimentos, pues es bien conocido el

efecto antibacterial y antiviral de las nanopartículas de

plata; en este caso, se propone que el envase, sea plástico o metálico, tenga en su superficie un depósito de nano-partículas de plata, de modo que en esa superficie modi-ficada se inhiba el crecimiento de bacterias, lo cual traería una mayor vida útil del alimento.

Imagen de microscopia confocal, fluorescencia de células cancerosas PANC-1, que fueron tratadas con nanopartículas funcionalizadas con Camtotecina(CPT), mantenida a la oscuridad, a la izquierda, y a la derecha iluminada con luz a 413nm, foto activando la CPT dentro de las células produciendo apoptosis de las células cancerosas. Escala 30 micras. http://www.mimg.ucla.edu/faculty/tamanoi/index.htm

PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES

En cuanto a la prevención de enfermedades, el cáncer de piel es uno de los que más afectan a nuestra población; en parte se debe a la exposición a la luz ultravioleta del Sol. Existen muchas cremas, con diversos materiales que bloquean este tipo de luz; sin embargo, comparados con los materiales nanométricos, éstos ofrecen una serie de ventajas, como la de permitir una rápida hidratación de la piel, y la alta capacidad de absorber la luz ultra violeta.

NANOPARTÍCULAS EN LA MEDICINA

Dadas sus propiedades únicas, los nanomateriales suelen usarse en diversas áreas de la medicina, como la detección

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de permanencia, aumentan los niveles disponibles de monoaminas

(1, 4). La teoría de la reducción de las monoaminas como meca-

nismo causal de la depresión se fortalecía (1, 4, 5, 6, 7 y 8). Desde entonces, la imipramina se convirtió en fármaco de refe-

rencia (estándar de oro) para el desarrollo de sustancia con potencial para su uso como antidepresivo en los escenarios clínicos. Para esto, se diseñaron modelos animales en los que se identificaba una con-ducta que podía ser modificada por la administración de imipramina (4, 5, 6, 7, y 8). Una vez identificada esta relación -imipramina-mo-dificación-conductual-, se procede a estudiar sustancias de diferente naturaleza, con el propósito de determinar si acaso la sustancia de interés se comporta como la imipramina en la modificación de esa conducta.

SOLUCIÓN A UN PROBLEMA

¿Cómo lo hace? No importa ¿Por qué lo hace? Tampoco importa. Lo que importa es que resuelve un problema: combate y reduce los síntomas de la depresión. ¿Y tam-bién la cura? La evidencia sugiere que algunas formas de depresión se controlan bien, y que probable-mente algunas formas puedan ser curadas. Con base en este principio se han desarrollado casi todos los antidepresivos disponibles hoy en día. Fácil y sencillo, sin complica-ciones adicionales.

Sin embargo, persiste un peque-ño problema. La depresión es una enfermedad que se cura con an-tidepresivos, los antidepresivos son medicamentos que curan la depresión. Una definición circular, cerrada, que no ayuda mucho a comprender cuáles son los meca-nismos neurobiológicos subya-centes a la depresión. Persiste, así, un enorme vacío teórico y con-ceptual acerca de las causas y los mecanismos mediante los cuales, “algo” en “algún momento” se “ac-tiva” y produce esta enfermedad que llamamos depresión. Pequeño problema. No existe una teoría general de la depresión.

La imipramina aún hoy sigue siendo el fármaco más eficaz

para el tratamiento de la depresión. Alrededor del 70-80 por ciento

de los enfermos tratados con imipramina responden satisfactoria-

mente al tratamiento. Esto significa que 7-8 de 10 personas con

depresión se curan de ésta. Existen algunos inconvenientes que im-piden su uso amplio y sin restricciones; por ejemplo, en pacientes cardiópatas, en pacientes con algunas enfermedades nerviosas. Por lo demás, es un fármaco seguro que ha pasado ya “la prueba del añejo”, con 53 años de uso clínico.

Sin embargo, dos hechos no concuerdan con la teoría monoami-nérgica de la depresión. El primero de ellos se refiere a que la res-titución de los niveles de MA disponibles en la fisura sináptica, se alcanza poco tiempo después de iniciado el tratamiento, a los dos

o cuatro días, aproximadamente. El segundo hecho, asociado al pri-mero, es el retardo de acción terapéutica o latencia de efecto farma-cológico. La mejoría clínica se observa de 10 a 15 días después de iniciado el tratamiento. No hace sentido con la disminución de los niveles de MA.

De esta evidencia se desprende que la disminución de las

monoaminas observada en pacientes deprimidos, constituye sólo

un elemento asociado, pero tal vez no sea exactamente la causa

de la depresión. De tal suerte, debe haber algo más que los niveles reducidos de monoaminas en la fisura sináptica, asociado al desen-cadenamiento de la depresión.

Después, durante 30 años, variaciones sobre un mismo tema. La gran mayoría de fármacos que se desarrollaron una vez que se descu-brió el efecto antidepresivo de la imipramina sólo constituían varian-

tes de ésta. La estructura química de ellos era la misma: una estructu-ra básica de tres anillos de benceno. Por esta razón, se les conoce como antidepresivos tricíclicos (ADT). Un radical menos, un radical más, lo mismo que imipramina.

FÁRMACO REVOLUCIONARIO

Y sólo hasta el año 1988, la Agencia Norteamericana para Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó para su uso en pacientes la Fluoxetina (Pro-zac), un fármaco que revolucionaría el tratamiento de la depresión. La estructura de esta molécula difiere radicalmente de la imipramina y su enorme parentela engendrada du-rante más de 30 años de matriarca-do farmacológico. El mecanismo de acción de la fluoxetina, más especí-fico que el de imipramina, impide la captación retrógrada de serotonina, sólo de serotonina.

La fluoxetina es una sustancia

menos promiscua (farmacológica-

mente hablando). ¿Qué significa

esto? Que, a diferencia de la imi-

pramina, el mecanismo de acción

de la fluoxetina inactiva sólo la

captación retrograda de S, y no

presenta afición por sistemas no relacionados. Para todo efecto far-macológico, esto es algo muy importante: menos efectos adversos, menos toxicidad, mayor seguridad. El mecanismo de acción, parecido al de imipramina, aumenta el tiempo de permanencia de S en la fi-sura sináptica, por inhibición del mecanismo de captación retrógrada (recaptura). Y desde entonces el principio, otra vez, encontrar sustan-cias capaces de modificar una conducta animal, de manera similar a lo que hace la fluoxetina. Y después del 1988 bajo el sol, sólo dife-rentes versiones de fluoxetina (4, 5, 6, 7, y 8).

Bajo el mismo principio de estándares de oro se desarrollaron otros fármacos como promotores de la liberación de DA: en 1989, wellbutrim; o inhibidores mixtos de la recaptura de NA y S, en 1990, venlafaxina, todos ellos basados en el principio de la teoría de déficit de monoaminas en la depresión.

La nanociencia y la nanotecnología son dos de las prin-cipales áreas de investigación de las últimas décadas, dadas las múltiples aplicaciones de los materiales a

escala nanométrica. Su importancia se basa en que los materiales con tamaños de entre uno y cien nanómetros presentan propiedades totalmente distintas a las de es-tos mismos materiales en escalas macroscópicas, por lo que tienen un sinfín de aplicaciones, donde el límite es impuesto por nuestra imaginación.

Así pues, si tomamos el ejemplo del mercurio, éste presenta, entre otras propiedades, las de conducción tér-mica y conducción eléctrica; pero, cuando lo estudiamos a escala nanométrica, resulta que si tomamos 20 átomos de mercurio en un cúmulo, este cúmulo se comportará como

Doctor Miguel Ángel Gracia

Pinilla Centro de

Investigación en Ciencias

Físico Matemáticas / CICFIM-FCFM

Centro de Investigación e

Innovación y Desarrollo

en Ingeniería y Tecnología / UANL

Doctor Eduardo Pérez Tijerina

Profesor Investigador Titular

ACoordinador del

Laboratorio de Nanociencias y

NanotecnologíaFacultad de

Ciencias Físico Matemáticas /

UANL

El Nanouniverso, al servicio de la medicina

un material aislante eléctrico; si seguimos agregando áto-mos (al cúmulo) y llegamos a 70 átomos, este cúmulo se comportará como material semiconductor; es decir, per-mitirá el paso de la corriente con cierta resistencia, y de 70 átomos en adelante, se comportará tal y como se com-porta el material en bulto (macroscópicamente); es decir, como conductor eléctrico, y permitirá el paso de la co-rriente sin oponer resistencia alguna. Éste es tan sólo un ejemplo de cómo se pueden manipular las propiedades de los materiales en escalas nanométricas.

VARIABLES DE ESTUDIO

Las principales variables que se estudian en escala nano-métrica son:

Eduardo Pérez TijerinaMiguel Ángel Gracia Pinilla

58y23.indd 1 29/03/2011 05:28:58 p.m.


Recientemente se han propuesto algunas ideas inte-resantes de la depresión (4, 5, 6, 7, y 8). En particular, la po-sibilidad de que la depresión se encuentre intrínsecamente relacionada con mecanismos de adaptación en mamíferos, constituye una propuesta que ha modificado el modo de entender la depresión. Así, ¿qué es la depresión desde

un punto de vista evolutivo? (6 y 7). Es posible obser-

var conductas similares a la depresión en mamíferos, en

aves y aún en artrópodos (6 y 7). El cerebro se deprime porque tiene los mecanismos para hacerlo. El cerebro se deprime porque puede hacerlo (6 y 7). Una de las tareas pendientes es conocer mejor los mecanismos cerebrales involucrados en la mediación de la depresión.

FORMACIÓN DE NUEVAS NEURONAS

También se ha relacionado, en fechas recientes, la for-mación de nuevas neuronas como un evento importante para el tratamiento y la comprensión de la etiología de la depresión (9 y 10). Uno de los fundadores de las neuro-ciencias, Santiago Ramón y Cajal describió las bases ce-lulares del funcionamiento del cerebro. Cajal imaginó un cerebro estático desde el punto de vista estructural y fun-cional, en el tiempo. El cerebro sin embargo, se mueve

(desde el punto de vista estructural y funcional, en el

tiempo). La noción del cerebro en movimiento (la modi-

ficación de la estructura y la función de éste con base en

la formación de nuevas neuronas y nuevas conexiones: la neurogénesis, que consiste en la formación de nuevas neuronas y la sinaptogénesis, formación de nuevas sinap-sis, en el tiempo).

A este fenómeno se le conoce como plasticidad cere-bral y no es tan nuevo como algunos expertos suponen. Temprano en el siglo XX, Pavlov propuso que la base estructural del condicionamiento clásico era la formación de enlaces temporales (prolongaciones nerviosas con for-mación de nuevas sinapsis) entre diferentes áreas cere-brales, previamente inexistentes estructural o funciona-lmente. Aunque existe evidencia que no apoya la teoría de la neurogénesis en la depresión (10), también existen datos que sugieren que los antidepresivos podrían partici-pan en la mediación de sus efectos terapéuticos mediante la activación de la neurogénesis (10).

NEUROGÉNESIS Y SINAPTOGÉNESIS

De esta manera, si pensamos o tratamos de imaginar qué está ocurriendo en el cerebro cuando éste se deprime, y pensamos en un cerebro estático, tal vez lo que veamos será solamente una parte del cuadro. Sin embargo, si con-cebimos al cerebro deprimido como un cerebro que ha perdido la capacidad de modificarse estructural y fun-cionalmente, frente a los cambios del entorno, entonces quizá estaremos en mejores condiciones de comprender la depresión. Todo parece indicar que en la depresión ocurre que el cerebro como órgano para procesar y elabo-rar información se encuentra limitado para llevar a cabo esta función.

De manera que promover la neurogénesis y la sinap-

togénesis mediante estrategias farmacológicas podría

proveer al cerebro de una mejor base funcional y estruc-

tural para el procesamiento adicional de información. Finalmente, este mejor procesamiento de la información, que en la condición de enfermedad no puede ser ni elabo-rada ni procesada, permite al cerebro una mejor capaci-dad de generar y elaborar información útil para el cerebro y todo aquello que lo acompaña.

EN SÍNTESIS

De todo lo anterior podríamos resumir brevemente: el tratamiento farmacológico de la depresión, tal y como lo conocemos en la actualidad, presenta algunas limitaciones. Conceptualmente, se encuentra fuertemente influido por la teoría monoaminérgica de la depresión, basada en la hipótesis de la corrección del déficit de monoaminas. Tal y como señalamos más arriba posee una eficacia limitada, ya que el 20-30 por ciento de los casos no responden ade-

ras hacia las células cancerígenas. Adicionalmente a todo esto, es de suma importancia que los materiales para la fabricación de las nanocorazas sean biocompatibles; es decir, que no sean tóxicos para el organismo (16).

Hasta la fecha, hemos sintetizado nanopartículas de SiO

2 de diferentes diámetros; las cuales se emplean como núcleo para la fabricación de nanocorazas metálicas. Asi-mismo, se sintetizaron pequeñas nanopartículas de oro (de entre 2 y 5 nanómetros) las cuales actúan como cata-lizadores en la superficie de las nanoesferas de SiO

2 para la formación de la coraza de oro, y finalmente las nano-corazas de oro, cuyas propiedades se activan desde el vi-sible hasta el infrarrojo cercano.

APLICACIÓN DE NANOMATERIALES

Para conocer la biocompatibilidad y la correcta aplicación de nanomateriales en medicina, estamos realizando prue-bas in vitro de citotoxicidad de nanopartículas de SiO

2 y Au de diferentes diámetros en líneas celulares, en ambientes controlados, con la finalidad de estudiar los efectos tóxi-cos respecto de la composición, tamaño y concentración de las nanopartículas. Paralelamente, se ejecutan pruebas de respuesta inmune en ratas de dos semanas de vida. La finalidad de esta serie experimental será caracterizar la respuesta inmunológica a corto y mediano plazo, inducida por la presencia de nanopartículas de oro, dióxido de sili-cio y nanocorazas de oro.

Nuestro trabajo futuro es la bioconjugación; proceso clave prácticamente en cualquier aplicación de nanomate-riales en medicina. Involucra el estudio de cómo trabajan los receptores biológicos a escala molecular, con la finali-dad de identificar o construir sitios que generen enlaces entre las células o moléculas y las nanopartículas.

COMENTARIOS FINALES

Hasta 2006, más de 150 empresas desarrollaban nano-terapias (17) y cerca de 24 productos nanoterapéuticos habían sido aprobados para uso clínico, con un total de ventas que excedían los 5.4 mil millones de dólares (17). Se espera que el mercado global de aplicaciones nano-

tecnológicas en el campo de la medicina pueda crecer a

70-160 mil millones de dólares para el año 2015 (18).Se prevé que, en el corto plazo, la nanomedicina pueda

tratar muchas enfermedades de importancia, mediante el uso de nanomateriales y nanodispositivos simples que pueden fabricarse en el presente, incluso la interacción de nanomateriales con sistemas biológicos (4). En el mediano plazo, la nanomedicina hará posible avances más signifi-cativos en medicina molecular y bio robótica, incluidos bio robots u organismos ingenieriles (4).

A largo plazo, en 10-20 años, los primeros sistemas moleculares y los nano robots podrán formar parte del armamento médico, dando finalmente herramientas más potentes e inimaginables para vencer las enfermedades, la mala salud e inclusive el envejecimiento (4) o la fabri-cación de un órgano en un chip (19).

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REfERENCIAS

24y57.indd 1 29/03/2011 05:23:44 p.m.


cuadamente al tratamiento farmacológico de la depresión. Todos los antidepresivos en uso hoy en día presentan

el retraso de acción terapéutica, ya que todos ellos re-

producen las caracterìsticas del referente farmacológico

que sirvió como estándar de oro para su desarrollo;

la imipramina primero y la fluoxetina después. En el tratamiento de largo plazo los antidepresivos van perdien-do eficacia. Por otra parte, algunos efectos adversos, como disfunción sexual, aumento de peso y deterioro cognitivo producen deterioro de la vida de los pacientes (11).

Probablemente, en el futuro veremos agentes seroto-nonérgicos capaces de actuar en más de un receptor, in-hibidores triplemodales (N, S, DA), agentes promotores de la neurogénesis y antiglucocorticoides, así como agentes activadores de receptores nicotínicos (11).

Epílogo. Ésta es una breve historia, de 54 años, del tratamiento farmacológico de la depresión.

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Dirección:

Dr. J. A. SaldívarFacultad de MedicinaDepartamento de FarmacologíaEd. D 1er piso. Ciudad UniversitariaMéxico D.F. Tels, (55) 5616 1489; (55) 5623 [email protected]

NANOPARTÍCULAS EN MEDICINA

El empleo de nanopartículas y nanodispositivos provee la libertad de modificar libremente las propiedades funda-mentales, tales como solubilidad, difusividad, vida-media en circulación sanguínea, liberación controlada de uno o más fármacos e inmunogenicidad (7).

Con el uso de herramientas y dispositivos a escala

nanométrica, se augura el poder tratar las enfermedades

en el ámbito celular-molecular, haciendo los procesos

más sensibles y específicos. Las nanopartículas, como sistemas terapéuticos, permiten la identificación especí-fica y la liberación de dosis controlada (8). En aplicaciones de diagnóstico, permiten la identificación a escala molecu-lar; ayudan a identificar anormalidades, como fragmentos de virus, células precancerosas y marcadores de enfermedades que no pueden ser detectadas con diag-nósticos convencionales. Como agentes de contraste para la obten-ción de imágenes, han demostrado mejorar la sensibilidad y especifici-dad (7).

ALGUNOS EJEMPLOS DE

ACTUALIDAD

En las últimas dos décadas, y con el uso de nanopartículas, se han desa-rrollado diversas terapias y agentes de diagnóstico, para el tratamiento del cáncer, diabetes, dolor, asma, alergias, infecciones y demás (9). Estos desarrollos pueden proveer mayor efectividad (10) o rutas más convenientes para la adminis-tración de fármacos, reducción de toxicidad, extender la vida útil del fármaco y, finalmente, reducir los costos de recuperar la salud.

En nuestro grupo de investi-gación, en la actualidad trabajamos en diversos proyectos, que involu-cran la aplicación de nanomate-

riales en medicina. Entre ellos, figura la aplicación de nanocorazas para el tratamiento y detección del cáncer.

El cáncer de mama es el más común entre las mu-

jeres, y es la segunda causa de muertes por cáncer entre

las mujeres, en todo el mundo (11). Una detección rápi-

da y precisa de las células cancerígenas es un gran reto

para el diagnóstico y tratamiento exitoso del tumor.

Existen diferentes tratamientos convencionales para el cáncer; entre ellos cirugía, radiación, quimioterapia y terapias biológicas (inmunoterapia). Éstas están limitadas por la accesibilidad al tumor, el riesgo de operar cerca de o en un órgano vital; el riesgo de extender las células can-cerígenas dentro del cuerpo y la falta de selectividad para con las células del tumor, lo que hace estos tratamientos poco eficientes (12).

LAS NANOCORAZAS

Las nanocorazas son nanoestructuras esféricas formadas por un material dieléctrico en el núcleo, el cual es cubierto por una delgada coraza metálica, la cual típicamente es de oro o de plata. Dichas nanoestructuras son de gran interés, debido a sus extraordinarias propiedades ópticas, quími-cas y electrónicas (13). Las nanocorazas de oro pueden ser diseñadas para que absorban o dispersen radiación inci-dente a longitudes de onda específica, especialmente en el cercano infrarrojo.

En este intervalo de energía, los principales componen-tes de los tejidos del cuerpo, como son: agua, hemoglobina y oxihemoglobina, presentan una mínima absorción (14), por lo cual las nanocorazas podrían ser potencialmente

útiles para el tratamiento del cáncer (15). Para ello, se de-ben fabricar nanocorazas que absorban la radiación a este rango de longitud de onda y la conviertan en calor.

Es conocido que la absorción de luz origina calor; este calor calcinaría las células cancerígenas (necrosis); adicio-nalmente, para la detección de tumores cancerígenos, en vez de fabricar nanocorazas que absorban la radiación incidente, se diseñarían nanocorazas que la dispersen,

y empleando un microscopio adecuado (inclusive una

cámara infrarroja), se podría detectar el tumor por una

diferencia de contraste en la imagen.

Ahora, ya sea para el tratamiento o detección exito-sa de tumores cancerígenos, es necesario posicionar las nanocorazas específicamente sobre las células canceríge-nas; para lograr esto, es necesaria la bioconjugación de las nanocorazas; la bioconjugación guiaría las nanoestructu-

56y25.indd 1 29/03/2011 05:28:36 p.m.


INTRODUCCIÓN

Los problemas médicos han existido en todas las civili-zaciones (1). El hombre, con el deseo de sanar, desde tiempos ancestrales se ha auxiliado del uso de plan-

tas, animales y minerales (2). Con el transcurso de los años, se han logrado avances significativos, descubrimientos de antibióticos, vacunas, fármacos, e incluso el trasplante de órganos. Pero aún en el presente existen diversas enferme-dades que no se pueden curar o tratar adecuadamente.

El progreso de la ciencia y la tecnología han dado ori-gen a un nuevo campo de investigación: la nanomedicina. La nanomedicina se encuentra en los límites de la física, la química, la biología y las ciencias médicas (3). La im-

portancia de la nanomedicina radica en el desarrollo de

métodos novedosos para diagnosticar, tratar y prevenir

enfermedades y lesiones traumáticas, a escala celular y

sub-celular, mediante el empleo de nanomateriales y el

conocimiento molecular del cuerpo humano (3-5).

Los nanomateriales son materiales con al menos una característica dimensional menor o cercana a los 100 nanómetros. Esta característica dimensional puede ser el diámetro de una partícula, el tamaño de grano, espesor de capa o el ancho de una línea de conducción en un chip electrónico (6). Terminológicamente hablando, el prefijo “nano” se refiere a una mil millonésima parte de la unidad (en término anglosajón sería una billonésima parte de la unidad). Un nanómetro (nm) es una mil millonésima parte de un metro (1 nm = 1x10-9 m). La escala nanométrica es el espacio de acción de las moléculas y sus interacciones. Los nanomateriales tienen propiedades fisicoquímicas únicas, tales como tamaño ultra pequeño, enorme área superficial con relación a su masa y alta reactividad, que difieren de los materiales en bulto de la misma composición. Estas propiedades pueden emplearse para superar las limita-ciones de los tratamientos y diagnósticos médicos conven-cionales.

la medicina del siglo XXI

Nanociencias, visión de

Doctor Víctor M. Castaño

Centro de Física Aplicada

y Tecnología Avanzada

UNAM. En estancia sabática

en la Universidad Autónoma de

Querétaromeneses

@uanl.mx


Posdoctorado en el Centro

de Física Aplicada y Tecnología

AvanzadaUANM, Campus

Juriquilladelfinocm

@gmail.com

Víctor M. CastañoDelfino Cornejo

Después de la secuenciación del genoma humano, se ha generado una gran cantidad de información que potencia grandemente el tratamiento, diagnóstico

y prevención de las enfermedades. La genómica avanza a pasos agigantados y en la actualidad se cuenta con tec-nologías potentes que permiten analizar cientos o miles de genes en una pequeña muestra de ADN y de manera simultánea.

Gracias a estos avances, ahora se cuenta con nuevas

pruebas genéticas que revelan el riesgo hereditario de

padecer ciertas enfermedades y predecir cómo respon-

derán éstas a los tratamientos, a fin de instrumentar

medidas preventivas más eficaces. Así pues, la medicina personalizada tiene como objetivo principal estudiar las variaciones genéticas en el genoma de los pacientes, que los predisponen a una determinada enfermedad, y sus respues-tas frente a algunas terapias farmacológicas.

CÁNCER, UNA DE LAS PRINCIPALES

CAUSAS DE MUERTE EN EL MUNDO

Una de las especialidades médicas que más se ha benefi-ciado con el desarrollo de la medicina personalizada es la oncología. Se ha prestado gran interés a esta área, ya que

Cáncer de mamaDel diagnóstico al pronóstico de la

evolución y la predicción terapéutica


Saldaña

Doctora María de Lourdes Garza

Rodríguez

IBQ Indira Nadezda Muñoz

Montelongo


Hugo Alberto Barrera SaldañaMaría de Lourdes Garza RodríguezIndira Nadezda Muñoz Montelongo

Gabriela Rubio Hernández

26y55.indd 1 29/03/2011 05:24:02 p.m.


el cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo, y trunca las vidas de aproximadamente unos 7.4 millones de personas. Más del 70 por ciento de las

muertes por cáncer ocurren en países en vías de desa-

rrollo, como el nuestro, y desafortunadamente este pa-

decimiento va en aumento.

La medicina personalizada aporta en la actualidad pruebas de caracterización genómica de neoplasias (la oncogenómica), con las que se pueden analizar las modi-ficaciones genéticas de los tumores malignos. A partir de los perfiles genómicos, se ha conseguido una mejor cla-sificación de los tumores y aprendido a pronosticar mejor el curso de la enfermedad.

CÁNCER DE MAMA,

EL MÁS LETAL PARA LA MUJER

El cáncer de mama es el más frecuente y el que causa ma-yor mortalidad entre las mujeres en el mundo. Desde 2006, esta neoplasia ha rebasado en nuestro país al cáncer cervi-couterino, y desde entonces pasó a ser el más frecuente en mujeres mexicanas. En México, las tasas de mortalidad

por CM son mayores en los estados norteños de Coa-

huila, Nuevo León, Sonora, Chihuahua y Baja California. Actualmente, se detecta la mayoría de los casos, y sólo el 10 por ciento se identifica en su etapa inicial. La evidencia reciente revela que el CM es una de las principales causas de muerte y discapacidad entre las mujeres de países en vías de desarrollo.

El cáncer de mama constituye uno de los primeros ejemplos en los cuales los descubrimientos de la genómica se han traducido en aplicaciones clínicas concretas, en la forma de dispositivos diagnósticos para la de evaluación del riesgo, el pronóstico de la evolución de la enfermedad y la predicción de la respuesta al tratamiento de varios tipos de cánceres.

AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Hoy en día no sólo se encuentran bien caracterizados fac-tores de predisposición genética al CM (como los genes BRCA1 y BRCA2), sino también genes relacionados con la respuesta a tratamientos, cuya caracterización permite al médico conocer de antemano la forma en que sus pa-cientes metabolizarán diferentes tipos de antineoplásicos, para ofrecerles las mejores opciones, según las variaciones individuales de sus genomas. Estos últimos avances en el

diagnóstico molecular se traducen en una mejor predic-

ción de la eficacia y toxicidad de los tratamientos en las

pacientes afectadas.

Las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 presentan alto riesgo de padecer CM y otros tipos de cáncer. Sin embargo, la mayoría de los casos de CM son esporádicos y muchos de los que poseen ante-cedentes familiares (60 por ciento), no presentan muta-ciones en estos genes. Además de haberse identificado genes relacionados con la predisposición de padecer CM, también se han descubierto genes relacionados con el desarrollo o protección de la aparición de metástasis.

El rastreo de la variación nucletídica en los genes invo-lucrados en la respuesta individual a los fármacos, a través

de los referidos dispositivos diagnósticos, permite la iden-tificación de pacientes que, por metabolizar lentamente un determinado profármaco, se compromete su eficacia, y de otros que, por metabolizar lentamente fármacos cuya forma de administración es activa, corren riesgo de acu-mulación hasta niveles de intoxicación.

Existe una gran variedad de medicamentos sistémi-cos para el tratamiento del CM, que se usan según las ca-racterísticas clínicas y patológicas, como el tamaño del tu-mor, los nódulos linfáticos involucrados, la presencia o no de receptores hormonales y la sobreexpresión del HER2.

Las pacientes con CM positivo para receptores hormo-nales reciben terapia antiestrogénica durante cinco años. Los fármacos de elección son, además del tamoxifeno, los inhibidores de aromatasa y los inhibidores selectivos de receptores de estrógenos que disminuyen la cantidad de receptores.

Las nuevas tecnologías genómicas permiten, en la

actualidad, mejorar la clasificación de las respuestas

terapéuticas, e incluso ajustar la dosis de los tratamien-

tos sistémicos de manera individual, dependiendo de la carga genética del paciente, para ajustarlos, en busca de maximizar su eficacia y minimizar su toxicidad.

NUEVAS HERRAMIENTAS

Aunque la fármacoterapia se ha venido usando bajo el modelo de un medicamento para todos, ha quedado claro que existen subgrupos de pacientes en los cuales la efi-cacia del tratamiento no es la deseada o que, en lugar de obtener un efecto benéfico, presentan toxicidad. Una de las

nuevas herramientas es el DNA chip, dispositivo diagnós-

tico que nos permite detectar diversos polimorfismos

de forma simultánea en genes de interés en el genoma

de la persona.

Los chips de ADN presentan la ventaja de que permiten analizar cientos o miles de mutaciones en una sola corrida y con una pequeña cantidad de muestra de las pacientes

mismo, se puede observar el efecto que ejerce el tiempo de reacción en la síntesis de las nanopartículas metálicas, ya que la intensidad de la absorción a 540 nm y a los 420 nm en los espectros de UV-Vis aumenta en función del tiempo, hasta alcanzar un valor estable después de aproximadamente 18 horas de reacción. Otra técnica analítica utilizada fue la Microscopia Electrónica de Transmisión, en la cual podemos observar la morfología y tamaño de las nanoestructuras de oro que se obtuvieron por bio-reducción con el extracto de Aloe Barbadensis ver la figura 2a y Cucúrbita Digitata figura 2b y 2c. En la figura 2 se muestran las micrografías representativas de las nanopartículas de oro obtenidas después de 18 horas de reacción, con un volumen de 2 mL de bio-reductor, con un tamaño promedio de 25 nm (figura 2a), la figura 2b muestra una nanoparticula de oro de 150 nm y la 2c a una de 4nm.

Figura 2. Las imágenes de microscopia electrónica de transmisión muestran (a) a las partículas de oro sintetizadas con extractos de Aloe Barbadensis de 25 nm aproximadamente y la (b) a una partícula sintetizada con extractos de Cucúrbita Digitata de 150 nm y (c) a una nanopartícula sintetizada con extractos de Cucúrbita Digitata de 4 nm a 60oC y 18 horas de reacción.

CONCLUSIONES

Los extractos actúan como agentes reductores de los iones metálicos Au+3 y Ag+3. Las nanoestructuras de oro y plata se obtienen a partir de las sales de HAuCl

4 y AgNO

3. La síntesis de nanopartículas metálicas está fuertemente influenciada por la cantidad de extracto de las plantas. El tiempo es un factor que influye de manera determinante en la formación de las nanopartículas sintetizadas. El desplazamiento del plasmón se debe a la concentración del extracto de las plan-tas al intervenir en el tamaño, forma y cantidad de las nanopartículas formadas. Este método es una excelente ruta de síntesis de nanopartículas metálicas de oro y plata.

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REfERENCIAS

Cucúrbita Digitata

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(Figura 1). Otra de las nuevas alternativas es la secuen-ciación del genoma, lo cual es cada vez más económico, y se anticipa que dentro de unos cuantos años su costo descenderá a tan sólo unos mil dólares (Figura 2).

Las pruebas que evalúan perfiles genéticos como he-rramientas de predicción de riesgo, se utilizan ya en la práctica clínica de países desarrollados, con buenos resul-tados. En México, el CM es un problema de salud pública

que se incrementa año con año, por lo que es importante

impulsar decididamente la medicina personalizada, para

poner al servicio de los oncólogos y las pacientes los

avances de la biotecnología genómica clínica.

Los apoyos que se brindan a los programas de inves-tigación en medicina genómica redituarán en la oferta de mejores oportunidades diagnósticas y terapéuticas para las pacientes con CM. Su aplicación en los próximos años tendrá importantes repercusiones en la calidad de vida de las mujeres en riesgo para esta neoplasia y sus familiares, al contribuir al desarrollo de programas de prevención más individualizados y, en su caso, con mayor eficacia terapéutica.

Así, los sistemas de salud podrán ofrecer medica-

mentos mejor seleccionados, con mayores aciertos en

la prescripción y a costos más bajos, gracias a la menor

incidencia de efectos adversos indeseables. Además, la medicina personalizada permitirá elucidar mecanismos involucrados en el origen, la progresión y variación en la respuesta a medicamentos de las principales enferme-dades que agobian a la sociedad.

AGRADECCIMIENTOS:

A los pacientes, por su solidaria participación en estos estudios; a los médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos; a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico, y a FONCICyT, por el apoyo económico para introducir estas pruebas en nuestro país, en beneficio de las pacientes mexicanas.

OMS. World Cancer Day 2009. 2009 [cited 2010; Available from: http://www.who.int/cancer/en.Knaul, F.M., et al., [Breast cancer in Mexico: an urgent priority]. Salud Publica Mex, 2009. 51 Suppl 2: p. s335-44.Martinez-Montanez, O.G., P. Uribe-Zuniga, and M. Hernandez-Avila, [Public policies for the detection of breast cancer in Mexico]. Salud Publica Mex, 2009. 51 Suppl 2: p. s350-60.Franco-Marina, F., E. Lazcano-Ponce, and L. Lopez-Carrillo, Breast cancer mortality in Mexico: an age-period-cohort analysis. Salud Publica Mex, 2009. 51 Suppl 2: p. s157-64.

Reseña de los autores

Dra. María de Lourdes Garza Rodríguez: Profesor Investigador del Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la UANL. Actualmente realiza investigación en la detección de genes de predisición y de respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de mama. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1 y tiene publicaciones en revistas científicas a nivel nacional e internacional.

IBQ Indira Nadezda Muñoz Montelongo: Estu- diante de Maestría en Ciencias con especialidad en Biología Molecular e Ingeniería Genética. Su trabajo de tesis está enfocado en la búsqueda de genes que predisponen a las mujeres a padecer cáncer de mama.

MCP Gabriela Rubio Hernández: Estudiante de Maestría en Ciencias con especialidad en Biología Molecular e Ingeniería Genética. Su trabajo de tesis está enfocado en la búsqueda de genes que inter-vienen en el metabolismo de fármacos en mujeres con cáncer de mama empleando DNA chips como herramienta de diagnóstico.

Dr. Hugo Alberto Barrera Saldaña: Profesor Inves-tigador del Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la UANL. Actualmente realiza investigación en el área de la fármacogenómica en el cáncer, además de investi-gación básica en genes de la familia de la hormona del crecimiento humano. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel 3 y tiene publi-caciones en revistas científicas a nivel nacional e internacional.

REfERENCIAS

INTRODUCCIÓN

Las nanopartículas monometálicas son de gran interés debido a sus propiedades físicas y químicas observa-das a escala nanométrica, causadas por los efectos de tamaño, modificando propiedades como las catalíticas, las electrónicas, y las ópticas [1-3]. Con este fin, muchos métodos coloidales de síntesis se han desarrollado para la preparación de nanopartículas metálicas, tales como: reducción homogénea en soluciones acuosas, [4] reac-ciones de transferencia de fase, [5] con el citrato de sodio e hidracina, NaBH

4, y el trietilborohidruro de litio (LiBEt3H) como agentes reductores directos. Cada uno de ellos se uti-liza para sintetizar partículas con diversas características fisicoquímicas y estructurales [6]. Entre éstos, el método poliol es muy conocido y útil para producir nanopartícu-las como producto final, los modificadores y estabiliza-dores como polivinilpirrolidona (PVP) fácilmente cambian la composición y la superficie de las nanopartículas. Esta técnica no requiere de un reductor adicional puesto que el solvente por sí mismo, el etilenglicol, reduce el precur-sor metálico. Sin embargo, además de la estequiometría y del orden de adición del precursor metálico en el proceso de síntesis, uno de los parámetros más importantes de la preparación de nanopartículas es la temperatura. Las modificaciones de temperatura causan un efecto en la reacción, cambiando la estabilidad de las nanopartículas formadas y de los modificadores superficiales como PVP y el índice de nucleación de los átomos metálicos reducidos [7-9]. Las nanopartículas de oro (Au) y de plata (Ag) tienen una diversidad de características interesantes entre las cuales se acentúan las optoelectrónicas para cristales fo-tónicos, catalíticas como en las reacciones de interacción de luz con colorantes para su degradación por fotocatáli-sis y biomédicas como agentes antibacteriales, antivirales y para tratamiento de cáncer, las cuales dependen de la morfología y el tamaño de las nanopartículas. La caracte-rización de estos sistemas ha sido un proceso difícil donde los investigadores han empleado medidas indirectas para identificar la localización de los elementos dentro de las nanopartículas. Un nuevo método para estudiar esta clase de partículas se basa en el uso de una técnica de campo os-curo anular de ángulo amplio (HAADF), en un microscopio electrónico de transmisión (TEM), que permite la obser-vación de los elementos debido al número atómico, a las densidades, o a la presencia de campos de tensión, debido a las diferencias en parámetros del enrejado, de la estruc-tura, la presencia de surfactantes y tensoactivos o cual-quier otro modificador superficial, además del tamaño de la partícula y también por el campo cercano que explora la microscopia óptica (NSOM) determinamos el tamaño de las partículas[10-12]. Las nanopartículas fueron sintetiza-das usando métodos de química verde. Hicimos unas síntesis por este método para investigar la influencia de los parámetros de la reacción en el tamaño de partícula resultante y su distribución. Existen artículos que presen-tan las morfologías de las nanopartículas metálicas de oro y plata, preparadas por métodos convencionales [13-15]. El método de química verde es una técnica ecológica de síntesis. Por este método hicimos uso de compuestos

químicos de plantas: Rosa Berberifolia, Geranio Maculatum, Aloe Barbadensis y Cucúrbita Digitata como se muestra en la figura 1, para obtener el ácido ascór-bico como agente reductor. El ácido ascórbico (C

6H8O6) es un componente abun-dante de las plantas que alcanza una concentración de más de 20 milimoles en cloroplastos y ocurre en todos los compartimientos de las células incluyendo la pared celular. El ácido tiene además funciones en fotosíntesis como cofactor de las enzimas y en el control del crecimiento de la célula [16]. Los extractos de estas plantas contienen compuestos que tienen características tensoactivas. En este trabajo mostramos que el método de química verde reduce el parámetro de la temperatura de reacción, lo cual está en contraste con lo obtenido por el mé-todo de poliol. El uso de estos componentes de extractos naturales nos permitió sintetizar nanopartículas de oro y de plata [17,18].

Figura 1. La síntesis por el método de química verde se realizó utilizando extractos de plantas con nombre científico de: (a) Rosa Berberiforia, (b) Geranium Maculatum, (c) Aloe Barbadensis y (d) Cucúrbita Digitata.

MÉTODO EXPERIMENTAL

Las plantas utilizadas en este experimento debieron estar frescas y sin residuos oxidados. El ácido tetracloroáurico(III) (HAuCl

4) y el nitrato de plata Ag NO3 que se utilizaron fueron del proveedor Sigma-Aldrich, con una pureza de 99.99 %. Se utilizó agua desionizada. Se extrajeron 20 gramos de extractos de cada una de las plantas, los cuales se licuaron y se filtraron en tres ocasiones.

El método de reducción directa ha mostrado ser un método de bajo costo, puesto que no necesita de equipos de alto vacío o de algún otro aditamento sofisticado. Se utilizó un sistema de reflujo para la síntesis. Éste consiste de una parrilla de calentamiento, la cual posee un regulador que controla la velocidad de agitación y la temperatura en el reactor. Un matraz de bola es utilizado como reactor. En el aceite mineral se suspende un termómetro que mide la tempera-tura alcanzada en el sistema de reacción. En la parte central lleva acoplado un sistema refrigerante para el proceso de reflujo donde se acopla una jeringa para inyectar la solución con el precursor del metal. En el matraz de bola se colocaron 20 mL de agua desionizada y de 1 a 5 mL de extractos de plantas. Se prepararon soluciones acuosas de HAuCl

4 y AgNO3 con concentraciones de 10-3 M a 5X10-3 M y se agregó al sistema de reacción un mililitro de cada solución en cada ex-perimento. Se realizaron experimentos en el sistema de reflujo con agitación de temperatura ambiente (30 ºC) hasta 100ºC en intervalos de calentamiento de 10ºC, para observar el efecto de la temperatura en la morfología y tamaño de las nanopartículas monometálicas de oro y plata. Al momento de agregar los precursores las soluciones cambiaron de color de amarillo claro a rosa, rojizo, azul-violeta y café-oscuro en función de la temperatura y del tiempo de reacción. La duración de las reacciones varió en un rango de 30 minutos a 36 horas.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Las nanopartículas de oro y plata se caracterizaron por medio de Espectroscopia UV-Vis; con esta técnica se puede observar el plasmón de resonancia superficial que se presenta alrededor de los 540 nm para el oro y 420 nm para la plata. Asi

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INTRODUCCIÓN

El cáncer de colon es uno de los padecimientos que provoca mayor mortalidad en el mundo, ya que se es-

tima que cobra cada año las vidas de cerca de 500

mil pacientes. En México, anualmente se diagnostican al-

rededor de once mil nuevos casos, y la tendencia revela

que esta neoplasia va en aumento.

Este padecimiento comienza por un pólipo que, con el tiempo, se va transformando en un tejido canceroso, y su único tratamiento es la cirugía, seguida por quimiotera-pias desgastantes y dolorosas para el paciente.

Si bien la familia de los genes RAS ha estado implicada en la génesis de este tumor maligno durante más de 20 años, es hasta ahora cuando se dispone de datos convin-centes que trasladan la información generada en la inves-tigación a la práctica clínica.

BIOLOGÍA MOLECULAR

Se ha demostrado clínicamente que el gen K-ras, miembro de la referida familia RAS, desempeña un papel clave en la vía de señalización del receptor (R) del factor de cre-cimiento epidermal (EGF, por sus siglas en inglés). Tras su activación por el EGF, este receptor (EGFR) promueve la actividad de segundos mensajeros intracelulares que terminan activando la proteína KRAS, para determinar diferentes funciones que resultan en alteraciones en la ex-presión de genes reguladores de la proliferación y diferen-ciación celular, así como de la muerte celular programada o apoptosis.

Las mutaciones en el gen K-ras, se ubican mayorita-

Es posible

un mejor tratamiento

del cáncer de colon

metastásico

Gracias a los progresos de laboratorio diagnóstico


SaldañaLaboratorio de

Bioanálisis Genómicos de

Vitagenésis S.A. de C.V.

M. C. Carmen Yazmín Muñoz

Mejía Laboratorio de



M. C. Gregorio Antonio Alcázar

GonzálezLaboratorio de





Genómicos de Vitagenésis S.A. de

C.V.

Hugo Alberto Barrera Saldaña Carmen Yazmín Muñoz Mejía Gregorio

Antonio Alcázar GonzálezIdalia Flores Argüello

Preparación de Nanopartículas Metálicas de Oro y Plata

por el nuevo Método de Química Verde

Doctora Nora Elizondo Villarreal

Doctorado en Ingeniería Física

Industrial,Facultad de

Ciencias Físico MatemáticasUniversidad

Autónoma de Nuevo León

RESUMEN

En este trabajo se pretende estudiar la posibilidad de sintetizar nanopartículas metálicas usando química verde a partir de extractos de plantas como Rosa

Berberifolia, Geranium Maculatum, Aloe Barbadenisis y Cucúrbita Digitata. El método de química verde es una técnica ecológica de síntesis. En este estudio hicimos uso de compuestos químicos de extractos de las plantas para obtener el ácido ascórbico como agente reductor, saponinas y fosfolípidos con propiedades tensoactivas y surfactantes naturales. Se investigó la influencia de los parámetros de la reacción en el tamaño de las partículas resultantes y su distribución. Por el método de química verde sintetizamos nanopartículas metálicas con tama-ños controlados y a bajas temperaturas. Las mediciones con espectroscopia UV-Vis de la solución acuosas de los iones Au+3 y Ag+1, después de entrar en contacto con dife-rentes volúmenes de extractos de Rosa Berberifolia, Gera-nium Maculatum, Aloe Barbadenisis y Cucúrbita Digitata mostraron una intensa banda de absorción alrededor de 540 nm, característica del plasmón de resonancia de nano-partículas de oro y del plasmón de resonancia de la palta de entre 415 nm y 420 nm. Se observó un incremento en la intensidad de dichas bandas en función del tiempo de reacción. Estudios de TEM, muestran que el extracto de Aloe Barbadensis favorece la formación y estabilización de nanopartículas esféricas con un tamaño aproximado de 25 nm a una temperatura de 60 oC, en el caso de la Cucúrbita Digitata se obtuvieron partículas de diferentes tamaños y un rango de distribución también más amplio de 2 nm a 150 nm a la misma temperatura y tiempo de reacción.

Se observa también que los parámetros que controlan el tamaño y la forma de la nanopartículas de oro y plata, son la concentración de los iones Au+3 y Ag+1 en la solución precursora, el tiempo de reducción, la clase y la concen-tración de extracto como agente reductor y estabilizador es el parámetro que ejerce una mayor influencia sobre las características de las nanopartículas de oro y plata.

Nora Elizondo Villarreal

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riamente en los codones 12 y 13 de su segundo exón, y se presentan en un 30 a un 40 por ciento de los cánceres colorrectales. Las mutaciones resultan en la pérdida del control y por endeactivación de forma constitutiva de la proteína KRAS, provocando una señalización continua con independencia de si el propio EGFR se ha activado o inhi-bido terapéuticamente, estimulando independientemente de ello la proliferación tumoral.

Dichas mutaciones se han observado frecuentemente en el estadio tardío de un adenoma o etapa avanzada del cáncer, y su detección deviene en un biomarcador que re-presenta un predictor negativo a la respuesta de la terapia anti-EGFR. El examen de rastreo de esta clase de muta-

ciones se considera una prueba de acompañamiento del

tratamiento de esta neoplasia con biológicos dirigidos

contra el EGFR. Entre los primeros tratamientos para el cáncer colorrectal metastásico figura la administración de fármacos de naturaleza biológica, como los anticuerpos

monoclonales: el cetuximab (Erbitux) y el panitumab (pmab), los cuales pretenden que la tasa de respuesta se incremente y el tiempo de supervivencia se prolongue, mediante el bloqueo del EGFR. Actualmente, la terapia de bloqueo de EGFR mediante Erbitux y demás fármacos monoclonales ha demostrado ser una buena opción para el cáncer color-rectal avanzado, ya que se ha observado que la tasa de respuesta mejora y el tiempo de metástasis/supervivencia se prolonga en los pacientes carentes de mutaciones en los codones 12 y 13, lo que no ocurre en aquellos pacientes cuyo gen Kras se encuentre mutado en estos codones.

Más recientemente, y gracias a los avances primero de la biología molecular y ahora de las ciencias genómicas, los análisis del genoma enfocados en este padecimiento buscan predecir no sólo la eficacia, sino también las reac-ciones adversas a los medicamentos, para sustentar tera-pias muy específicas e individualizadas, dando cauce a la denominada “medicina personalizada”, en la que, con base en la variación genómica de cada paciente, se prescribe un régimen medicamentoso.

FARMACOLOGÍA EN LA ERA GENÓMICA

Hoy en día, millones de pacientes alrededor del mundo han recibido un diagnóstico tardío o equivocado para al-guna enfermedad, o alguna prescripción médica que, al no ser la más adecuada para la enfermedad de un paciente en particular, falla en detenerla e incluso si tampoco es la correcta, aunque funcione para la mayoría de los otros pacientes con padecimientos similares, a dicho paciente le provoca toxicidad o hasta la muerte.

Estas fallas diagnósticas y terapéuticas por falta de in-formación de la variabilidad individualizada del genoma de cada paciente también se aplican al caso de las transfu-siones sanguíneas y trasplantes de órganos.

Una gran cantidad de variaciones en el genoma puede influir en cada uno de estos casos. Por ello, las ciencias genómicas buscan convertir la valiosa información revela-da por el recientemente concluido proyecto de secuenciación del genoma humano, tanto en nuevas pruebas diagnósticas

(genética molecular), como en nuevas pruebas predictivas que definen riesgos personales de padecer enfermedades con componente genético (medicina genómica), así como para predecir el éxito de tratamientos farmacológicos (fár-

macogenómica). Esto es posible gracias al advenimiento de los microarreglos o chips de ADN, que son por lo gener-al laminillas de vidrio portadoras de miles de fragmentos de ADN sintéticos, que detectan, por hibridación, muta-ciones, polimorfismos génicos y alteraciones en el número de copias de ciertas regiones del genoma.

Este nuevo enfoque de la medicina y sus innovaciones tecnológicas, hacen posible:1. Predecir qué medicamentos y dosis de los mismos son

la mejor opción para combatir las enfermedades de un

determinado paciente, logrando con ello un mayor cui-dado de su integridad física, al evitar la experimentación con medicamentos y dosis no prescritas con precisión. 2. Proteger la economía de los pacientes, al evitar estu-

dios, consultas y medicamentos innecesarios para tratar sus enfermedades, a causa de diagnósticos equivocados.

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Figura 1. El C-PHARMAchip en Cáncer de Colon. Se ilustra el esquema comparativo de la implicación clínica de los hallazgos en los genes analizados mediante el test de C-PHARMAchip. 1.- Freitas RA. Nanomedicine. Vol. I: Basic

Capabilities, Landes Bioscience, Georgetown, TX, (1999).2.- Gagné L et al. “Micropatterning with Aerosols: Application for Biomaterials”. Biomaterials, 27, (2006): 5430-5439.3.- Rocco MC. “International Perspective on Government Nanotechnology Funding in 2005”. Journal of Nanoparticle Research, 7, (2005): 6. 4.- Shuming N et al. “Nanotechnology Applications in Cancer”. Annual Review of Biomedical Engineering, 9, (2007): 257.5.- LaVan DA et al. ”Small-scale Systems for in Vivo Drug Delivery”. Nature Biotechnology, 21, (2003): 1184-1191.6.- Shi X. “Dendrimer-entrapped Gold Nanoparticles as a Platform for Cancer Cell Targeting and Imaging”. Small, 3, (2007): 1245-1252.7.- Meng H. Ultrahigh reactivity provokes nanotoxicity: Explanation of oral toxicity of nano-copper particles. Toxicology Letters, 175, (2007): 102-110.8.- Linkov I et al. Nanotoxicology and nanomedicine: making hard decisions. Biology and Medicine, 4, (2008): 167-171.9.-Kagan VE et al. Nanomedicine and nanotoxicology: two sides of the same coin. Nanotechnology, Biology and Medicine, 1 (2005): 313-316

REfERENCIAS:de que se desencadenen reacciones y efectos no deseados cuando estas nanopartículas se pongan en relación con otros compuestos químicos, por ejemplo, medicamentos que podrían presentar una respuesta anómala en el in-terior de las células. Todo esto indica que existen dudas acerca de si el tamaño de las nanopartículas puede influir en el mantenimiento del ADN nuclear y mitocondrial, en la activación o bloqueo de proteínas, en las señalizaciones celulares, etcétera, razón por la cual deberán realizarse más estudios comparativos con nanopartículas para tener conclusiones sólidas.8,9

CONCLUSIÓN

En México, la incursión en la nanotecnología y la nano-

toxicidad no se ha dado de manera completa, y es nec-

esaria una profunda inmersión en este conocimiento de

parte de todos los interesados en el tema: científicos,

académicos y público en general. La medicina del futuro será totalmente diferente cuando la fármacogenética, la bioingeniería de tejidos, la terapia celular y génica, la im-agenología, la toxicología y la bioinformática confluyan con el propósito de diseñar nuevas técnicas diagnósti-cas y terapéuticas, evitando la toxicidad. Las directrices científico-tecnológicas hacia el año 2020 se encaminan a la transformación de la medicina, mediante el uso de nanosistemas seguros para el tratamiento de diferentes padecimientos.

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3. Emitir a los médicos recomendaciones sobre las enferme-

dades predichas, en función del perfil genómico de cada pa-ciente.4. Permitir igualmente una gestión más eficiente de recursos

hospitalarios y de médicos especialistas en el cuidado de la sa-

lud.

En estos casos, dicha información no sólo contribuirá a brin-dar oportunamente los mejores tratamientos, sino incluso a ase-sorar a las personas en riesgo y a sus familiares, para que adopten las mejores decisiones reproductivas, hábitos de vida y regímenes terapéuticos, con miras a minimizar los impactos de las enferme-dades que la herencia les condiciona a padecer.

Estos nuevos dispositivos diagnósticos de la era genómica son verdaderas innovaciones de biotecnología genómica al servicio de los laboratorios de diagnóstico molecular.

FARMACOGENÓMICA EN CÁNCER DE COLON

El C-PHARMA es uno de los referidos dispositivos diagnósticos de la era genómica, diseñado para ayudar a los pacientes con cáncer de colon a conocer su predisposición metabólica a varios de los principales medicamentos disponibles para combatir su pade-cimiento, lo que permite elegir el tratamiento que les ofrezca la mejor eficacia y la menor toxicidad, en función de la particulari-dad de la variabilidad de su genoma.

Entre los medicamentos generalmente utilizados en los

tratamientos quimioterapéuticos para el cáncer de colon y que

pueden provocar toxicidad grave si existe deficiencia en las en-

zimas responsables para su catabolismo o eliminación, se en-

cuentran el 5-FU, la capecitabina y el irinotecan, siendo los dos primeros asociados a un riesgo incrementado de toxicidad, debido a la deficiencia de la enzima DPD (Dihidropirimidina deshidroge-nasa), mientras que en el irinotecan, su toxicidad se asocia con la deficiencia variable en glucoronosiltransferasa 1 (UGT1A1).

El C-PHARMA puede permitir al clínico predecir genéticamente la actividad metabólica de las enzimas implicadas en la elimi-nación de dichos fármacos, y contribuye en la elección del pro-tocolo y la dosis más adecuada para ser administrada sin riesgo de toxicidad. Este bioanálisis fármacogenómico rastrea alelos del promotor, principalmente *1, *28, *36 y *37, del gen para la en-zima UGT1A1 y el polimorfismo IVS14 + 1G>A o *2A de la enzima DPD. La detección de dichos polimorfismos contribuye a prevenir la aparición de toxicidad severa en los últimos estadios del cáncer de colon (III-IV); (Figura 1).

En el caso de aquellos pacientes a los que se les detecta que sean silvestres o normales, pueden ser candidatos para adminis-trarles dosis con terapias que resultarán efectivas para combatir este grave y terrible padecimiento, mientras que a los que se les revelen genotipos poco favorables tienen la opción de someterse a tratamientos alternativos, evitando así perder tiempo, sufrim-iento innecesario; a la par que se logra un mejor aprovechamiento del esfuerzo económico que estos tratamientos representan.

PERSPECTIVAS A FUTURO

Los bioanálisis genómicos de medicina personalizada tienen un

enorme potencial para contribuir al cuidado de la salud y al

combate a las enfermedades, no solamente en el caso de pade-

cimientos graves, como este tipo de cáncer, sino también en

otro tipo de patologías, que, cuando son diagnosticadas tardía-mente o tratadas ineficazmente, merman la salud y por ende el

bienestar de los mexicanos. Es, pues, imperativo practicar-les tales análisis, para predecir la variabilidad genética que a cada paciente le hace reaccionar de manera específica y diferente a ciertos fármacos, para, en primera instancia, asistir a su médico en la elección del tratamiento y la dosis adecuada.

Hacer realidad la medicina personalizada en México no es únicamente tarea de investigadores de la genómica y de médicos avezados en estos avances, sino que es un esfuerzo de colaboración global para buscar hacer llegar cada día a más pacientes la oportunidad de beneficiarse de estos enfoques diagnósticos innovadores, que, como en el caso del cáncer de colon metastásico, revelan qué pa-cientes responderán más eficazmente y sin graves proble-mas de toxicidad a las mejores opciones terapéuticas que la medicina moderna les ofrece.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a los pacientes, por su solidaria partici-pación en estos estudios; a los médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos, al facilitar-nos biopsias de los pacientes; a Merck, por confiar en nosotros, para ofrecerles el servicio K-ras a los pacientes; a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico, y a FONCICyT, por el apoyo económico para introducir estas pruebas a nues-tro país en beneficio de pacientes mexicanos.

REfERENCIAS

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semiconductores. Asimismo, interviene también en el diseño de los sistemas biológicos, implicando al material genético, entre otros componentes celulares. La nanotec-nología molecular genera materiales funcionales y estruc-turas entre el rango de 0.1-100 nanómetros (Figura 1).1

En este sentido, la nanomedicina es la aplicación médi-ca de la nanotecnología, que permitirá el uso de nuevos instrumentos, nuevas vías y sistemas o métodos avanza-dos de liberación de moléculas y/o medicamentos, para la reparación de tejidos dañados (Figura 2).1,2

Con todos estos avances, hoy en día los profesionales de las ciencias de la vida tienen un gran interés por seguir investigando más acerca de las moléculas o materiales biológicos llamados biomateriales, que son elementos compatibles con el cuerpo humano y que se usan para construir órganos artificiales, sistemas de rehabilitación, prótesis o para reemplazar tejidos orgánicos lesionados (Figura 3).2,3

APLICACIONES NANOTECNOLÓGICAS

Y NANOTOXICIDAD

Durante los últimos años, la ciencia mundial ha registra-do progresos significativos, que han permitido mejorar la calidad de vida de millones de personas. Sin embargo, todo avance conlleva un riesgo, por lo que se debe tener cautela con el advenimiento de la nanotecnología y sus aplicaciones.3-6

La aplicación de la nanotecnología en la vida diaria se da mediante el uso de nanopartículas que podrían ocasionar efectos no deseables o tóxicos en el cuerpo humano, lo que podría devenir en nanotoxicidad, como se pudo deter-minar en una investigación realizada por científicos de la Universidad de Beijing, que reportaron la toxicidad pre-sentada por siete mujeres chinas que estuvieron en con-tacto con el adhesivo poliacrilato en su medio laboral. El material fue dosificado en partículas de alrededor de una milmillonésima parte de un metro de diámetro, durante 13 meses. Todas las pacientes presentaron dificultad para respirar e hipoxemia (disminución de la concentración de oxígeno en la sangre).7

Por lo anterior, surge la inquietud acerca de si las na-

nopartículas que se utilizan en laboratorios con poten-

cial uso en medicina pudieran ser tóxicas, motivo por

el cual investigadores norteamericanos realizaron el es-mericanos realizaron el es-alizaron el es-

tudio de numerosas nanopartículas empleadas habitual-

mente en los laboratorios de todo el mundo. Después de observar su actividad atómica, morfología, estabilidad térmica y su reacción ante la luz, éstos determinaron que, a partir de 30 nanómetros, presentan cambios en su es-tructura, que terminan diferenciándolas ampliamente de las moléculas homólogas más grandes.

Asimismo, se comprobaron modificaciones en meno-res de 30 nanómetros, por lo que existe la posibilidad real

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NAT 2Herminia Guadalupe Martínez RodríguezElsa Nancy Garza Treviño

Cada ser humano es único. Esto incluye no sólo la apariencia personal, sino también, y de manera más importante, sus respuestas al medio ambiente y la susceptibilidad a las enfermedades. La variabilidad

genética da a las especies la capacidad de adaptarse al medio ambiente en el tiempo, y la evolución humana ha dado como resultado una gran variedad en los fenotipos de respuesta a diferentes condiciones.

Como todos sabemos, muchos individuos muestran poca tolerancia a la ingesta de alcohol, mientras otros tienen una gran tolerancia a él. Algunas personas responden de manera muy diferente a los analgésicos, y la misma dosis puede tener efectos muy diferentes entre individuos; y así como estos ejemplos, podríamos mencionar las marcadas diferen-cias en la susceptibilidad a sufrir algunas enfermedades, el cáncer entre ellas.

Una capacidad singular que el ser humano ha adquirido en el trans-curso de la evolución es la de metabolizar compuestos extraños (fárma-cos o xenobióticos) para el organismo, con el propósito de facilitar su eliminación. Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en sustancias deriva-das.

Esa transformación se llama metabolismo o biotransformación, y las responsables de llevar a cabo esta función son las enzimas metabo-lizadoras de medicamentos, que se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otros órga-nos, como riñones, pulmones, intestinos y glándulas suprarrenales. La biotransformación puede activar o inactivar los fármacos.

Es generalmente aceptado que la biotransformación de compuestos extraños al organismo (xenobióticos), incluidos los fármacos, se divide en las fases I y II. Las reacciones de fase I incluyen la transformación de un compuesto original en un compuesto más polar, al descubrir o formar novo grupos funcionales, como un grupo alcohol (-OH), amino (-NH2) o sulfhidrilo (-SH). Las principales enzimas en esta fase son los citocromos P450 (CYPs), que realizan principalmente hidroxilación y actúan como monooxigenasas, dioxigenasas o hidrolasas.

Las enzimas de fase II juegan un papel importante en la biotransfor-mación de compuestos endógenos y xenobióticos, para formar compues-tos más fácilmente excretables, así como en la inactivación metabólica de sustancias activas farmacológicamente. El propósito de las enzimas fase II es realizar reacciones de conjugación. Éstas incluyen glucuroni-

Doctora Herminia Guadalupe

Martínez Rodríguez

Laboratorio de Terapia CelularDepartamento

de Bioquímica y Medicina Molecular

Facultad de Medicina / UANL

[email protected]

Maestra en Ciencias Elsa Nancy Garza

TreviñoLaboratorio de Terapia CelularDepartamento



y el metabolismo de los medicamentos

alelos-genes-enzimas

RESUMEN

La nanotoxicidad es un riesgo que está presente desde el advenimiento de la nanotecnología y sus aplica-ciones, lo que representa una muy buena oportuni-

dad en México para explorar la nanotoxicología, debido a que, en nuestro país, tanto la nanomedicina como otras especializaciones de la nanotecnología se encuentran en sus etapas iniciales, lo que permitiría detectar y contra-rrestar los probables efectos tóxicos de las nanopartícu-las, con la finalidad de darles un uso adecuado a estos nuevos mecanismos.

INTRODUCCIÓN

La medicina contemporánea presenta importantes de-safíos, entre los cuales destaca la necesidad de investi-gación intensa para ofrecer soluciones terapéuticas a

numerosos padecimientos crónicos que aquejan a la

población, como son enfermedades cardiovasculares,

cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas (Al-

zheimer, Huntington, Parkinson, etcétera), entre otras. Todas ellas son consecuencia del crecimiento progresivo de la población mundial por los fenómenos demográficos actuales. Esto conduce al incremento de padecimientos, y ello conlleva a la obligada prescripción de tratamientos muy costosos e imposibles de realizarse, al menos para una

población mayoritaria en los países de economía emer-gente, por lo que se proyecta que, hacia el año 2025, una alta demanda de atención médica se convierta en un serio problema de salud pública.

Las respuestas a estos retos de salud estarán vigoro-samente unidas a la conjunción, aplicación, organización y desarrollo de nuevos cimientos entre la tecnología a es-cala nanométrica y las ciencias de la vida. Estos preceptos serán la base del futuro desarrollo de nuevos tratamien-tos, con sus potenciales efectos secundarios o tóxicos.

NANOTECNOLOGÍA Y NANOMEDICINA

El prefijo nano proviene del griego, y significa enano. Usualmente se emplea la palabra nanociencia para refe-rirse al estudio de los fenómenos y el manejo de la mate-ria a escala nanométrica (un nanómetro es la millonésima parte de un milímetro; un nano=0.000000001), mientras que la nanotecnología se encarga del estudio, creación, diseño, síntesis, identificación, manipulación y aplicación de materiales, aparatos y sistemas a través del control de la materia en dimensiones cercanas al intervalo de 1-100 nanómetros, así como de la exploración de fenómenos y propiedades de la materia a dicha escala.

La nanotecnología integra a la electrónica y el mag-

netismo para la fabricación de estructuras de carbón,

silicio, materiales inorgánicos, metales y materiales

Doctora María Guadalupe

Treviño Alanís Departamento de Ciencias Básicas

Universidad de Monterrey

Nanotoxicidad y riesgos en la salud


Encargado del Laboratorio

de Ingeniería Tisular

y Medicina Regenerativa


[email protected]

Doctor Héctor Martínez

Menchaca Departamento de Ciencias Básicas


Gerardo Rivera SilvaHéctor Martínez MenchacaMaría Guadalupe Treviño Alanís

Figura 1. Imagen tridimensional de la composición química de una nanopartícula.

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dación, sulfatación, metilaciones, acetilaciones, y conjugación con aminoácidos. Las enzimas que caracterizan a esta fase son las N-acetiltransferasas, Glutatión-S-transferasa, UDP-glucuronosiltransferasas y Sulfotransferasas En general los conjugados son más hidrofílicos que los compuestos originales. (Ver Figura 1).

Las N-acetiltransferasas (NAT) son enzimas metabo-lizadoras de fármacos, que catalizan la conjugación de un grupo acetilo a partir de acetil CoA a la fracción amina, hidracina o hidroxilamina de un compuesto aromático. En el humano hay dos isoenzimas NAT1 y NAT2. NAT1 se en-cuentra prácticamente en todas las células, mientras que NAT2 se expresa a más altos niveles en el intestino y en el hígado.

Estas isoenzimas difieren en sus especificidades de sustrato; por ejemplo, la isoniacida y la sulfametazina son sustratos específicos de NAT2, mientras que el ácido para-aminobenzoico y para-aminosalicílico son sustratos específicos para NAT1.

En el caso de NAT2, en la que nos enfocaremos en este escrito, se ha reconocido una gran variación genética en-tre los individuos, lo que resulta en acetiladores rápidos, intermedios o lentos, según la velocidad a la que metabo-lizan los sustratos, que pueden ser medicamentos o me-tabolitos.

La variabilidad en la velocidad de acetilación de los fár-macos, fue descrita hace poco más de 50 años, al estudiar el metabolismo de la isoniacida en pacientes que tenían tuberculosis. Se encontró en ellos que había variaciones

interindividuales en la eliminación de la isoniacida y los estudios familiares demostraron que estas variaciones se debían a variaciones genéticas.

Años más tarde se encontró que un gran número de sulfonamidas como sul-falazina, sulfametazina, sulfapiridina, sulfameridina y sulfadoxina, además de muchos otros medicamentos como aminoglutethimida, amonafide, amrinona, dapsona, dipirona, endralaxina, hidralazina, prizidilol y procainamida y metabo-litos del clonazepam y de la cafeína son también acetilados (Ver Tabla 1).

Fármacos Usos

Benzocaína Anestésico local

Clonazepan Epilepsia, Desórdenes de pánico, Ansiedad generalizada

Dapsona Dermatitis, Lepra, Pneumocystis carinii, enfermedad de Behçet’s

Endralazina Hipertensión

Sulfonamidas Leucemia aguda y Antimicrobiano

Zonisamide Enfermedad de Parkinson

Retigabine Síndrome de Gilbert´s

Caspofungim Anti-fúngico

Isoniazida Tuberculosis

Amonafida Cáncer de páncreas , próstata y en tejido conjuntivo (sarcoma)

Tabla 1. Ejemplos de medicamentos metabolizados por NAT2 y sus usos.

además la evaluación del posible efecto mutagénico, carcinogénico o teratogénico.

Idealmente, todo estudio toxi-cológico debe ir acompañado de una caracterización detallada de todas las propiedades fisicoquími-cas del material investigado, que pudieran ser relevantes, y las nano-partículas representan un reto por su diversidad, en comparación con los materiales y compuestos químicos tradicionales, por lo que su caracterización debe cubrir di-versas fases, que incluyen la de su producción, la de preparación para ser administradas (esto es en el área biomédica, como el caso de las nanopartículas de plata a las que se les atribuye actividad an-tiviral) y la caracterización poste-rior a su administración.

FORMACIÓN DE AGREGADOS

Un punto importante que con-siderar es el hecho de que las nanopartículas tienen tendencia a formar agregados, debido a un incremento en su radio superficie/volumen, que aumenta la atrac-ción interpartícula y además las hace altamente reactivas.

Las nanoparticulas con apli-cación en el área biomédica gen-eralmente son estabilizadas con cubiertas específicas para evitar la formación de agregados. Las cubier-tas utilizadas generalmente con-tienen grupos funcionales termi-nales hidrofílicos (SH, OH, COOH

etcétera), los cuales pueden transformar partículas insolubles/inestables en nanopartículas solubles. Existen datos que indican que la toxicidad de las nanopartículas depende en parte del material que se utilice para la funcionalización

de su superficie. Lo anterior plantea otra necesidad: la de conocer los tipos de cubiertas y la funcionalización química de las nanopartícu-

las antes de evaluar su toxicidad.

Ésta información, sin embargo, no siempre es brindada por quienes las producen (al igual que ocurre con los excipientes en el caso de fármacos) quienes por cuestiones de patente, en general sólo brindan información en cuanto al tamaño y pureza.

POTENCIAL RIESGO DE EXPOSICIÓN

Si bien es cierto que los beneficios tecnológicos y comerciales de los nanomateriales son muy amplios y promisorios, particularmente en el campo de la medicina, ya que algunas nanopartículas han sido propuestas para tratamiento de cáncer y enfermedades virales, o como superficies para crecimiento de hueso, además de su utilidad en otros campos, ya sea como materiales de construcción o como fuente de energía alternativa e incluso como materiales de bio-remediación ambiental; también es cierto que existe el riesgo potencial de exposición, y es aquí donde radica la principal preocupación, ya que finalmente, de manera intencional o no intencional, serán liberadas al ambiente, con el potencial impacto hacia el humano y el ecosistema.

Se debe considerar que el riesgo potencial está basado no solamente en la toxicidad de los componentes de las nanopartículas, sino

en la concentración y tiempo de exposición a las mismas, por lo que la realización de estudios toxicológicos para conocer sus efectos

tóxicos y de estudios epidemiológicos para establecer su asociación con enfermedades permitirá tener un escenario donde se pueda

minimizar, prevenir y/o controlar ese riesgo, al poder establecer medidas regulatorias para limitar la exposición a las mismas, en caso de que se haya establecido su toxicidad o bien hasta que ésta haya sido evaluada.

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Las proporciones de fenotipos acetiladores varían notablemente en las po-blaciones de diferentes orígenes étnicos y geográficos, de ahí la importancia de caracterizar una población para conocer la frecuencia de acetiladores rápidos, intermedios o lentos. Estas variaciones se asocian con reacciones de toxicidad o hipersensibilidad, mostradas por algunos pacientes tratados con los medica-mentos que deben ser acetilados para su eliminación.

La variabilidad genética se asocia con cambios en la secuencia nucleótidica del gen que codifica para NAT2 y ya que las variaciones son frecuentes en la población se dice que son polimorfismos (un polimorfismo se define como varia-ciones en la secuencia de DNA que se presentan al menos en 1% de la población). Esta variabilidad y respuesta pueden a menudo estar ligadas a una capacidad individual variable para metabolizar compuestos tóxicos, o reparar el daño causado por toxinas encontradas en el medio ambiente. La farmacogenética se define como el estudio de variaciones genéticas que causan respuesta variable a los fármacos y esto incluye los polimorfismos genéticos de los transportadores, las enzimas metabolizadoras y los receptores de los fármacos.

NAT2 es un gen muy polimórfico, se han descrito más de 25 polimorfismos de un solo nucleótido para este gen. Además, cada individuo posee dos alelos, uno heredado del padre y otro de la madre que son los que constituyen un geno-tipo. Este es asignado de la siguiente manera: (i) Individuos con dos alelos sus-tituidos son clasificados como acetiladores lentos, (ii) Individuos homocigotos para NAT2*4 o (iii) heterocigotos (alelo NAT2*4 y alelo variante) son clasificados como acetiladores rápidos o intermedios respectivamente. Aunque en realidad podríamos hablar de todo un gradiente de variación en las velocidades de aceti-lación de los individuos.

Durante su metabolismo, una molécula determinada puede ser transfor-mada simultáneamente en varios sitios o bien sufrir diversas transformaciones en reacciones sucesivas a través del hígado. Como resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos; de los cuales, algunos pueden ser inactivos, otros activos desde un punto de vista terapéutico y otros incluso pueden ser tóxicos.

Entre los alelos más comunes se encuentra NAT2*5 (A, B and C), NAT2*6 (A, B) NAT2*7 (A and B), NAT2*12 (A and B) and NAT2*13). El NAT2*4 es un alelo sin sustituciones (Ver Figura 2).

Además, este alelo es el más común en muchos grupos étnicos; sin embargo, no es lo más común para caucásicos y africanos.

Algunos estudios han caracterizado los polimorfismos entre las poblaciones. Es interesante mencionar que la baja frecuencia de acetiladores lentos en po-blaciones orientales fue el resultado de la pérdida efectiva del alelo NAT2*5 en japoneses, siendo que este mismo alelo (NAT2*5) así como NAT2*6A y NAT2*7A

son muy frecuentes en poblaciones caucásicas, debido a que previamente se reportó la correlación entre el feno-tipo acetilador y el genotipo de NAT2 en diferentes pobla-ciones. Numerosos estudios buscan determinar cuál es el genotipo que representa un factor de riesgo importante para desarrollar enfermedad.

Así, el genotipo acetilador rápido o lento ha sido re-portado como un factor de riesgo para diferentes tipos de cáncer, lupus eritematoso sistémico, diabetes, enferme-dad de Alzheimer y Parkinson.

con su posible toxicidad, a pesar del riesgo potencial de exposición a las mismas en los ámbitos ocupacional, am-biental, o por su uso con fines diagnósticos y/o terapéu-ticos.

Las características únicas de las nanopartículas (su tamaño, forma, composición química, estructura de sus cristales, cubierta etcétera) hacen que se requiera de nue-vas estrategias de evaluación, que implican herramientas y técnicas metodológicas especializadas para poder pre-decir su comportamiento en el humano y el impacto sobre la salud. De igual importancia es el conocimiento de su ciclo de vida, destino final e interacción con el medio am-biente, cuya evaluación a la fecha está más allá de los mé-todos convencionales de medición de los contaminantes conocidos.

ESTRATEGIAS PARA EVALUACIÓN

El reto que se enfrenta actualmente en el campo de la toxicología es el establecer estas nuevas estrategias para identificar, evaluar y controlar de manera anticipada esta posible exposición a nanopartículas, así como establecer estrategias para su monitoreo. Como ocurre para todos los nuevos productos en los diversos campos del merca-do, este conocimiento es necesario para poder establecer medidas que protejan a quienes los producen, los usan o se exponen a ellos de manera directa y/o indirecta.

El comportamiento tan diferente de las partículas

de escala nanométrica, respecto de sus contrapartes de

mayor tamaño, originó la necesidad de un nuevo campo

para su estudio, lo que dio lugar al surgimiento de la

nanotoxicología.

Esta nueva diciplina se encarga de la evaluación de los nanomateriales y/o nanopartículas, para determinar sus efectos sobre la salud, y asegurar su inocuidad, o bien para determinar su toxicidad y así establecer las medidas preventivas y de control, en caso de que resulten tóxicas.

Todos los principios generales de la toxicología deben ser aplicados a la evaluación de la seguridad de los materia-les producidos por la nanotecnología en cualquiera de los escenarios en los que se encuentren (ocupacional, am-biental o exposición con fines médicos o de investi-gación).

PROS Y CONTRAS

Una de las principales ventajas atribuidas a las nano-partículas, particularmente en el área médica, es que, debido a su tamaño, éstas pueden llegar a sitios que los fármacos convencionales no alcanzan, y de hecho algunas han sido propuestas como medio de distribución (entrega) de fármacos en tejidos específicos; sin embargo, esta ven-taja también representa uno de los ejemplos más claros del riesgo potencial para el humano, por el hecho de que su tamaño les confiere la propiedad de poder cruzar ba-rreras biológicas que las partículas de mayor tamaño no pueden penetrar, y de esta manera tienen la posibilidad de interferir con funciones biológicas o de depositarse en tejidos.

Existen estudios realizados con diversos tipos de nano-partículas, en los cuales se ha demostrado su toxicidad, lo

cual no resulta sorprendente, si consideramos que muchas nanopartículas han sido fabricadas a partir de materiales con naturaleza tóxica. Estudios in vitro, rea-

lizados con nanopartículas de óxido de manganeso y de cobre, demostraron

que éstas produjeron una disminución de dopamina; las nanopartículas de

dióxido de titanio, por otro lado, han sido relacionadas con disfunción mito-

condrial y producción de estrés oxidativo, por mencionar algunos ejemplos.

Los estudios toxicológicos se basan en una relación dosis-respuesta, de-pendiente de la composición química y concentración del material que se está evaluando, y para muchas de las pruebas toxicológicas existen parámetros y marcadores biológicos de toxicidad ya establecidos, tanto para modelos in vitro como in vivo, pero estos parámetros no aplican en el caso de las nanopartículas donde la nueva estrategia toxicológica debe considerar no sólo su composición química, sino además su tamaño, su forma, estructura de los cristales, radio superficie/volumen y tipo de cubierta, entre otros.

EVALUACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS

La evaluación toxicológica de nanopartículas requiere de estudios in vitro e in vivo, e implica demostrar su presencia, cinética de distribución, concentración en tejidos específicos y/u organelos celulares, además de establecer el o los órganos blanco de toxicidad en modelos animales, donde la tarea para su de-tección y cuantificación no es simple. Se debe evaluar, además, la dosis letal cincuenta (DL

50), para lo cual se deben establecer los niveles de exposición que se han de utilizar. Otro parámetro importante es el análisis de riesgo y el establecer el nivel máximo de exposición al cual no se observan efectos tóxicos (NOAEL) entre otros.

Evaluar las interacciones de las nanopartículas con tejidos biológicos, así

como explicar los efectos producidos por las mismas y el mecanismo de ac-

ción involucrado (toxicodinamia), es quizás una de las partes más difíciles de

este reto.

También de gran importancia, y poco estudiado hasta la fecha para los nano-materiales existentes en el mercado, es el determinar su absorción via inhala-toria o por la piel, el depósito y/o acumulación en tejidos, el tiempo de per-manencia en el cuerpo (vida media) y las vías de eliminación. Dado que no se tienen datos sobre sus efectos por exposición a largo plazo, se debe considerar

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En este momento podríamos plantearnos la interro-gante de qué sería más conveniente: ser un acetilador rápido o uno lento, ya que como sabemos el ser un ace-tilador rápido, nos ofrece la ventaja de metabolizar muy rápidamente, lo cual puede ayudar a eliminar rápidamente los compuestos tóxicos; sin embargo, si se trata de medi-camentos se necesitaría una dosis mayor para lograr un tratamiento exitoso. Además en el caso de que el indivi-duo acetilador rápido padeciera de un cáncer o enferme-dad crónica degenerativa lo pondría en desventaja frente a la respuesta al tratamiento, ya que al metabolizar más rápido a los agentes terapéuticos empleados en la quimio-terapia, requeriría dosis más altas que otros pacientes que fueran acetiladores lentos. Pero, el ser un acetilador lento podría incrementar el riesgo de muerte por intoxicación al ser administrado un medicamento basado en los estu-dios realizados en la población general, ya que en él, al ser la eliminación del medicamento más lenta, pudieran acumularse dosis más altas en el organismo provocando una mayor toxicidad. Esto pone de relieve la importancia de contar con una medicina más personalizada, donde se tomen en cuenta las capacidades individuales para acti-

var o inactivar fármacos y por lo tanto la respuesta que cada individuo tendrá en un tratamiento determinado, así como los posibles efectos secundarios no deseados que podría presentar.

Aun y con todo lo que se ha avanzado hasta ahora en el conocimiento de los genes que codifican para las enzi-mas involucradas en el metabolismo de compuestos xeno-bióticos y en el funcionamiento mismo de estas enzimas, podemos decir que aún falta mucho por conocer y que todavía puede tardar algún tiempo el aplicar una medi-cina personalizada, ya que habrá que desarrollar técnicas que sean confiables y reproducibles y además que estén al alcance de toda la población. Esto se logrará cuando se desarrollen estrategias rápidas y de bajo costo para identi-ficar pacientes con riesgo de sufrir un fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos. Además de tratar de elucidar el papel que juegan otras variables, como por ejemplo el estado nutricional del paciente, la presencia de otras enfermedades, la participación de la respuesta in-munológica en la actividad que poseen estas enzimas me-tabolizadoras de medicamentos, así como las condiciones ambientales que puedan influir en el tratamiento.

(1) Miller MC, III, Mohrenweiser HW, Bell DA. Genetic variability in susceptibility and response to toxicants. Toxicol Lett 2001; 120(1-3):269-280.

(2) Butcher NJ, Boukouvala S, Sim E, Minchin RF. Pharmacogenetics of the arylamine N-acetyltransferases. Pharmacogenomics J 2002; 2(1):30-42.

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REfERENCIAS

Doctora en Medicina

Lourdes Garza Ocañas Jefa del

Departamento de Farmacología

y Toxicología Facultad de

Medicina / UANL logarza@live.

com.mx

el nuevo reto deNanotecnología:

la toxicologíaL

os nanomateriales se definen así porque uno o más de sus componentes se encuentra en un rango de uno a cien nanómetros, e incluyen nanotubos, nano-fibras y nanopartículas. Las nanopartículas son consideradas como partículas

individuales con un diámetro menor a 100 nanómetros, lo que puede originar

cambios en sus propiedades físicas y químicas (forma, carga de superficie, radio

superficie/volumen solubilidad, reactividad etcétera).

Las propiedades únicas de las nanopartículas, dependientes de su tamaño, les confieren la posibilidad del desarrollo de actividad biológica única, pero también el potencial de desarrollo de efectos tóxicos no producidos por sus contrapartes de mayor tamaño.

En la última década, las nanopartículas han sido de gran interés científico y comercial, lo que ha incrementado su fabricación en diversas industrias, como la mecánica, biomédica, farmacéutica, cosmética, de la construcción, y aeronáutica, en-tre otras. Lo anterior ha hecho que la cantidad de productos en el mercado basados en la nanotecnología sea cada vez mayor.

IMPACTO SOBRE LA SALUD

Para entender el impacto que sobre la salud ejercen los nanomateriales usados en la fabricación de estos productos, se requiere conocer su ciclo de vida, persistencia en el ambiente, potencial de exposición del humano y las características de los ma-teriales.

El interés por evaluar el impacto de las partículas de rango nanométrico sobre

la salud surgió en los años 80, posteriormente al descubrimiento de los nano-

túbulos de carbono, que demostraron tener propiedades y aplicaciones únicas. Este descubrimiento se acompañó de inmediato de señalamientos sobre su potencial toxicidad y el posible daño a la salud asociado con su exposición, además del posible impacto ambiental.

Aunque el desarrollo de la nanotecnología ha llevado al incremento de las aplica-ciones y del uso de las nanopartículas, a la fecha es poco lo que se sabe en relación


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La dicotomía entre tomar la pastilla roja o la azul

Breve análisis del futuro en el mercado farmacéutico

Maestro Rodrigo Soto

Economía de las Ideas

[email protected]

El señor Anderson miraba desconcertado el lugar; siguió caminando y encon-tró a su anfitrión que lo esperaba; tomaron asiento y fue entonces cuando ese personaje, conocido como Morpheus, le dijo: “Ésta es tu última oportuni-

dad. Después de esto, no hay vuelta atrás. Te tomas la pastilla azul, y la historia termina; te despiertas en tu cama y crees lo que quieras creer. Te tomas la pas-tilla roja, y te quedas en el país de las maravillas, y te enseño qué tan profunda es la madriguera del conejo. Recuerda que solamente ofrezco la verdad, nada más”.

Esta escena de la película “The Matrix”, representa un simbolismo sobre la decisión entre continuar en un mundo imaginario (pastilla azul) o por el otro lado despertar a la realidad (pastilla roja).

Es probable que muchas compañías farmacéuticas quisieran ofrecer este tipo de “soluciones a sus pacientes”: salir del mundo imaginario y entrar en la realidad, siempre y cuando esa realidad no lesione los sueños que se tenían en ese mundo irreal; pero, en su momento, satisfactorio y complaciente a la vez.

Ante el despreocupado dominio que hemos ejercido sobre el planeta Tierra y esa necesidad de autodenominarnos “especie dominante” dentro del mismo, es el aumento en la esperanza y calidad de vida, por medio de los grandes avances médicos, lo que ha permitido que nos consideremos en la punta del árbol de la creación.

TRAJES A LA MEDIDA

Pero, para que lo anterior sea cierto, todos y cada uno de nosotros hemos proba-do alguna especie de tratamiento médico, incluidos diversos medicamentos contenidos en diferentes dosis, presentaciones, etcétera. Sin más preámbulo mi

punto de vista es que la evolución de la especie humana se liga al desarrollo

de tratamientos y fármacos en general, como “trajes a la medida”, para elimi-

nar y/o controlar una enfermedad y así contribuir al aumento de la calidad de

vida y la esperanza de la misma.

Rodrigo Soto

las trilactonas terpénicas por un lado y los flavonoides complejos por el otro, ha sido una de los blancos para estudios por RMN.

IR. Actualmente, la espectroscopia Infrarroja cercana (NIR), basada en los sobretonos y bandas de combinación de las señales vibracionales del IR cercano, ha sido em-pleada con buenos resultados para el análisis de huellas dactilares de productos herbales. Las ventajas que pre-senta esta técnica sobre las tradicionales técnicas cro-matográficas son que no requiere tratamiento previo de la muestra, es un método no destructivo, puede ser usado tanto con propósitos cualitativos como cuantitativos y los tiempos de análisis son muy cortos.

Diversas técnicas quimiométricas se han empleado para el procesamiento de las señales espectrales; por ejemplo, métodos de calibración multivariable (PCA, PLS, PCR y MPLS). Aun así, la aplicación de la espectroscopia IR para el análisis de productos herbales es aún limitada.

REfERENCIASWaksman de Torres, Noemí, Conocimiento, 6, febrero 2009, 17-23Ceniceros, L. Tesis de Maestría en Ciencias, UANL; 2006.

Pérez, L.; Orozco, H.; Rivas, V.; Waksman, N. Natural Products Communications, 2008, 3, 363-368.

Ankli, A.; Widmer, V.; Reich, E., in: Thin layer chromatography in phytochemistry, Vol 99, Waksmundzka, M., Sherma, J., Kowalska T. Ed., CRC Press, 2008, 37-57.

Farmacopea Herbolaria de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) Comisión Permanente. Ed., Secretaría de Salud. 2001

Reich, E.; Sherma, J., J. of AOAC Int. 2010, Vol 93, 5, 1347-1348.http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA417.pdf (consultada en Febrero de 2011)

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Envejecemos -auxiliados por los fármacos y por dife-rentes terapias-, con la certeza de lucidez, vigor, capacidad emprendedora; y no sólo eso, sino, como algunos estudios lo han comprobado, la vejez actual trae consigo una bri-llantez mental que muchos jóvenes envidian y admiran, al grado de que aspiran a tener esas características a su corta edad.

Es por todo lo anterior que se hace necesario mirar de cerca un poco del presente y algo del futuro de este gran mercado de los medicamentos, que, a pesar de los benefi-cios que claramente nos han brindado, también han sido sujetos a críticas, por malos manejos y dudosas pruebas clínicas de individuos sin escrúpulos, que ponen en riesgo la salud humana con tal de vender sus productos, a través de algunas compañías farmacéuticas.

MERCADO DE LOS FÁRMACOS

Lo que nos concierne en este artículo es analizar, de forma breve, el mercado de los fármacos, lo que trataremos de hacer a continuación.

De acuerdo con la publicación “Global pharmaceutical industry report 2010”, de la compañía Ernst & Young, es evidente que las empresas farmacéuticas están viviendo

una era de cambio, afectadas por diferentes variables

del mercado, como son la pérdida de patentes, la guerra

de precios, la misma globalización, la demografía social,

el consumismo y, sobre todo, el decremento en investi-

gación y desarrollo.

Este último punto lo considero neurálgico en este mer-cado, pues, si no existe investigación, innovación y desa-rrollo, no tendremos la creación de nuevos medicamentos, y el progreso científico y tecnológico del mismo caerá en un abismo, con negativas consecuencias para nuestra es-pecie particularmente.

NUEVOS MEDICAMENTOS

Es decir, las compañías dedicadas a esta actividad deben invertir fuertes sumas de dinero en ciencia básica, para descubrir nuevas sustancias químicas, soportarlas con las pruebas clínicas correspondientes y pasar a la fase de desarrollo de nuevas medicinas en el combate o control de las enfermedades que más nos aquejan, y utilizar el esquema de patente para recuperar la inversión y obtener ganancias para invertir nuevamente en investigación, en lo que sería un círculo médico virtuoso.

No descarto, desde luego, la opción de que, cuando vencen las patentes, el medicamento deba estar disponible a un precio accesible, pero siempre garantizando que el esquema de preparación de la medicina esté regido por los principios del método científico, para garantizar que, aparte de ser efectivo, no existan efectos colaterales en su ingesta.

Y no sólo eso, sino que también los gobiernos de to-

dos los países deben considerar que, si existe un fár-

maco vital para la supervivencia de nuestra especie,

sobre todo cuando se hable y se sustente que estamos

hablando de una pandemia que nos ponga en riesgo, se

debe subsidiar su producción en masa para beneficio de

la población.

HPLC

Es incuestionable que la HPLC es la técnica instrumental más empleada para el control de calidad, análisis y aislamiento de productos naturales bioactivos. Las ventajas de la cromatografía de líquidos incluyen su alta reproducibilidad, am-plio rango lineal, fácil automatización y capacidad para analizar una gran diver-sidad de compuestos, tanto volátiles como no volátiles. Los modernos equipos permiten analizar de forma automática una gran cantidad de muestras, almace-nar y procesar datos.

La sensibilidad de la técnica depende del sistema de detección empleado. El uso de los acoplamientos con otros detectores, tales como EM, o los detectores evaporativos de dispersión de luz (ELSD), o la combinación de algunos de ellos (DAD-EM o DAD- ELSD) se ha incrementado en la última década.

VALIDACIÓN EN HPLC

La primera etapa en el desarrollo de cualquier método analítico es definir las características de las muestras (qué analitos se desea analizar, si se cuenta con estándares de referencia, en qué matriz se hará el análisis, qué rangos de con-centración se espera encontrar), así como el propósito del análisis: si se requiere sólo información cualitativa o es necesaria la cuantificación de los analitos, o ambas.

Una serie de guías regulatorias para validación de métodos analíticos han sido propuestas para ser usadas por laboratorios de control de calidad para asegurar la identidad, pureza, potencialidad y eficiencia de medicamentos. En particular, la AOAC ha emitido una guía para la validación de métodos químicos empleados para el análisis de suplementos alimentarios y productos herbales (7). Las etapas del proceso de validación deben considerar desde el muestreo, la preparación de las muestras, la identificación o confirmación de los analitos, el protocolo de análisis que incluye la optimización y la aplicabilidad del método de acuerdo al propósito del mismo.

La optimización del método incluye parámetros como la eficiencia de la

extracción, la resolución, el tiempo de análisis y la sensibilidad. Previamente

al desarrollo y optimización de un método, es importante asegurar la funcio-

nalidad del instrumento analítico, realizando la validación del equipo, determi-nando la precisión del flujo, volumen de inyección, temperatura, composición del solventes, etcétera). Los parámetros para la validación dependen de las ca-racterísticas del método, el propósito del mismo y su aplicabilidad.

PARÁMETROS DE VALIDACIÓN

En general, los siguientes parámetros de validación deben ser considerados: es-

Método Validado

Robustez

Precisión

Especificidad

Protocolo de validación

Estabilidad

Optimización

Selección del método

Meta Analítica

Tabla 1. Proceso de Validación pecificidad o selectividad, linealidad, exactitud, precisión, límites de detección (LOD), límite de cuantificación (LOQ) y robustez.

CG. La Cromatografía de Gases (CG) ha sido empleada en el análisis de compuestos vo-látiles de los productos herbales con propósitos de establecer perfiles de identificación de las plantas, ya que la composición y concentración relativa de los compuestos orgánicos volátiles (aceites) son características de

algunas plantas. Cambios en la composición de los aceites volátiles pueden indicar adulteraciones o indicar cambios enzimáticos, de oxidación o fermentación. La CG es alta-

mente sensible para la detección de la mayoría de los

componentes volátiles de un extracto. El empleo de los acoplamientos CG–EM proporciona, además, información de identidad de los compuestos.

La principal desventaja de la GC es que no puede ser empleada para análisis de compuestos polares y no vo-látiles, a menos que se realice una derivatización previa de la muestra. En los últimos años, se ha mejorado el desem-peño de esta técnica con el uso de procedimientos de ex-tracción alternativos a la hidrodestilación, por ejemplo la MEFS ya comentada anteriormente.

MÉTODOS ESPECTROSCÓPICOS

UV-Vis. Antes del desarrollo de la técnicas cromatográfi-cas, una gran parte del control de calidad de los productos herbales se llevaba a cabo por medio de la espectrosco-pia Ultravioleta-Visible; a pesar de su sensibilidad, la falta de especificidad ha motivado que se haya dejado de lado, para dar paso al uso de otros métodos más específicos. Sin embargo, en muchas farmacopeas aún se presentan algunos casos de la valoración directa del extracto por me-dio de la espectroscopia UV-Vis. Por ejemplo, en la FEUM describe la valoración de contenido de los derivados hi-droxiantracenónicos de Aloe vera, por medio de una lectu-ra espectrofotométrica de los extractos a 512 nm (5).

Aunque la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) es altamente recomendada para las elucidaciones estructurales, es hasta años recientes que la RMN cuantitativa ha atraído el esfuerzo de los científicos. Hay pocas referencias de su uso para cuantificación directa en extractos herbáceos. Posiblemente por su costo no resulta competitivo frente a los métodos cromatográficos.

RMN

Se han reportado algunos métodos para analizar los com-ponentes del Gingko biloba por medio de 1HRMN. Esta planta, por la complejidad de sus componentes bioactivos,

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Además de lo señalado en párrafos anteriores, otros retos a los que se en-frenta este mercado, según el reporte de Ernst & Young, es la tecnología de información ligada a la medicina y por ende a los fármacos, que requiere una modificación de sus modelos de negocio para hacerles frente.

PROPUESTA DE SOLUCIONES

Ahora, veamos algunas de las soluciones que “Global pharmaceutical industry report 2010” propone ante cada uno de los desafíos, en lo que denomina “Phar-ma 3.0”.

Pharma 1.0 fue cuando las compañías se centraban en crear los famosos “Blockbusters”; es decir, medicamentos que generaban más de mil millones de dólares de ingresos anuales para la compañía desarrolladora. Actualmente, según este estudio, las empresas de fármacos se encuentran en el proceso de Pharma 2.0, reinventándose del modelo de Pharma 1.0, en lo que no es sola-mente un movimiento industrial, sino la creación de un ecosistema dinámico e interindependiente, para, al finalizar, lograr en el futuro conseguir el Pharma 3.0 que veremos aquí descrito.

Los retos que se han gestado para pasar de Pharma 1.0 al actual Pharma

2.0 son, en primer lugar, el tener proyecciones más allá de los tradicionales

“blockbusters”, pues ante la gran pérdida de patentes, ahora las compañías

han diversificado su mercado, así como usan medicamentos basados en sus

fortalezas terapéuticas.

Aquí, de acuerdo a datos del reporte mencionado, las compañías se han movido hacia los medicamentos sobre el mostrador, aquéllos que no requieren una receta médica o que “no están controlados por las agencias de salud de cada país”; asimismo, trabajan en estrategias para desarrollar medicamentos genéri-cos y, aunque parezca poco rentable en términos económicos, se han movido a la procuración de la salud animal.

NUEVOS MERCADOS

Del mismo modo, han pasado de su estrategia tradicional vertical hacia una hori-zontal, con motivo, según Ernst & Young, de ver el mercado sin los blockbusters, aunado a la descentralización de sus unidades de negocio y de investigación y desarrollo, al igual que establecer asociaciones con empresas biotecnológicas, instituciones académicas y contratar a empresas para realizar parte de su inves-tigación y posterior manufactura, aparte de asociarse también con empresas de otros países, para atacar nuevos mercados, sobre todo China e India.

Están pasando de los ingresos a los retornos, tomando en consideración que, como sus principales productos están perdiendo su protección de patente, las empresas farmacéuticas han tenido que acudir al corte de costos, para incre-mentar los ingresos y mejorar sus flujos de efectivo.

También el aumento en el consumismo, definido como el poder del consumi-dor sobre las empresas, con el fin de defender sus intereses, ha logrado que las compañías se adapten a estas tendencias económicas y de mercado, al contener sus costos, por la reciente recesión global, así como trabajar en tener presente el concepto de consumidores en lugar de simples beneficiarios.

Además, el cambio en la demografía global ha hecho que los mercados

emergentes se consideren como nuevas oportunidades de negocio para este

tipo de compañías.

PHARMA 3.0

Por todo lo anterior, lo que se refiere a Pharma 3.0, según Ernst & Young, será conocido como el ecosistema en que las compañías farmacéuticas compitan y colaboren, y que dentro del ecosistema estén, aparte de empresas biotecnológi-cas, empresas médicas, organizaciones académicas, pero también empresas de tecnologías de información y organizaciones sin fines de lucro, siempre orien-tados hacia el paciente y no solamente hacia la fortaleza de las empresas y preo-cupados por lanzar productos al mercado, como era el caso del esquema de Pharma 2.0.

Pero aquí hace hincapié el estudio, en que los nuevos

pacientes o consumidores serán ahora vistos como una

nueva clase, denominada “súper consumidores”, con el

poder de la tecnología y el acceso a la trasparencia en la

información.

Una de las nuevas y modernas estrategias que se deben incorporar al mercado farmacéutico son las tecnologías de la información, en lo que se denomina “Health IT”. Se habla de eficientar el uso de los registros electrónicos médicos o, como se denominan en inglés, “Electronic Health Re-cord” (EHR), y que en verdad funcionen como mecanismos para reducir errores médicos, disminuir costos y ofrecer mejores seguimientos a los pacientes.

Según información de Ernst & Young, en un estudio de marzo de 2009, del New England Journal of Medicine, se encontró que solamente el 1.5 por ciento de los hospitales de Estados Unidos contaban con sistemas de EHR com-prensibles, mientras que un 7.6 por ciento solamente tenían un sistema básico.

Lo más significativo en el desarrollo de las tec-nologías de información en la salud, de acuerdo a estas progresiones del 2010 del reporte farmacéutico, es que e-

xisten dos gigantes o titanes de la tecnología que están

desarrollando plataformas de datos para los pacientes:

se refieren a Google y Microsoft con el Google Health

y el Health Vault, que diseñaron sus sistemas para los

pacientes en lugar de para las empresas.

REGISTROS PERSONALES DE SALUD

De esta forma, los usuarios / pacientes tienen el control de su información y deciden con quién compartirla; de ahí se pasaría a tener “personal health records” (PHR); es decir, “registros personales de salud”.

Otro aspecto de la tecnología incorporada a los fár-macos y a la salud es que se incorpora la movilidad tam-bién, referida a los teléfonos celulares de la conocida 3G,

nica de muestreo que usa poco o ningún solvente, me-

diante la cual los analitos se absorben directamente en

una fibra de sílice fundida, recubierta por un material

absorbente, que se ajusta en un tipo de jeringa y luego es desabsorbida mediante distintas técnicas. Dependiendo del análisis posterior, puede ser por head space (HS) o por medio de algún solvente.

En cualquiera de los casos es importante considerar que, una vez hecho el extracto, no debe pasar mucho tiem-po para la realización del análisis, aun y cuando se al-macenen a baja temperatura. Recientemente demostra-mos, por medio de un diseño de experimentos, que el tiempo de almacenaje es uno de los factores que más afec-tan la calidad biológica de un extracto obtenido a partir de plantas medicinales (3).

A continuación, se describen los principales métodos para llevar a cabo el control de calidad en productos her-bales: cromatografía y espectroscopía.

MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS

CCF. La cromatografía plana es considerada la más sim-ple de todas las técnicas cromatográficas. Si bien, hasta hace relativamente poco, la cromatografía plana era con-siderada una técnica cualitativa simple y rápida, pero limitada en el aspecto cuantitativo frente a otras técnicas cromatográficas, como HPLC, el desarrollo tecnológico ha hecho renacer el interés por la cromatografía plana, par-ticularmente la cromatografía en capa fina (CCF), actual-mente considerada una técnica útil para separar y deter-minar cualitativa y cuantitativamente mezclas complejas a nivel de trazas.

Estos avances han llevado al surgimiento de la de-nominada cromatografía en capa fina de alta resolución, (CCFAR o HPTLC en inglés). En HPTLC se utilizan placas de alta eficiencia, que originan desarrollos cromatográfi-cos con zonas más definidas, mejor resolución y una de-tección más sensible.

Para la obtención de resultados óptimos, es fundamen-tal el uso de sistemas de aplicación de la muestra semi o totalmente automatizados. La aplicación puede ser en punto o preferentemente en banda. La documentación del cromatograma se realiza bajo luz UV a 254 nm, 366 nm y luz blanca, antes y después de la derivatización, usando preferentemente sistemas de documentación por video o imágenes digitales, las cuales pueden ser editadas, al-macenadas y usadas como referencia para análisis poste-riores, o bien realizar el análisis densitométrico para llevar a cabo la cuantificación de sustancias marcadoras bien identificadas en el cromatograma.

En lo referente al análisis de productos herbales,

la CCF y la HPTLC están incluidas en diversas farma-

copeas, entre ellas la mexicana (FEUM), y en todas e-

llas son recomendadas para la evaluación cualitativa

y cuantitativa de los componentes fitoquímicos de los

productos herbales (4, 5). Eike Reich y Joseph Sherma (6), en su comentario editorial al volumen 93, No 5, de la AOAC (2010), dedicado al análisis de productos botáni-cos por medio de CCF, describen la cromatografía plana como la técnica ideal, por ser simple, rápida, económica y versátil. Además, señalan que las imágenes digitales del cromatograma y la información que contienen han abierto una nueva dimensión para el análisis cualitativo: la con-veniente comparación de múltiples muestras respecto a similitudes y diferencias.

VALIDACIÓN EN CROMATOGRAFÍA PLANA

La validación en sí es un proceso mediante el cual se de-muestra la aplicabilidad y confiabilidad de un método analítico; consiste en la evidencia documentada que dem-uestra con alto grado de probabilidad que el método es lo suficientemente fiable.

La validación en CCF o HPTLC no debe verse como algo separado del desarrollo del método, sino que debe consi-derarse el proceso completo como aparece en la Tabla 1, empezando por una meta analítica bien definida, pasando por la selección, optimización o desarrollo del método según el caso, y tomando en cuenta consideraciones de prevalidación antes de comenzar con el protocolo de vali-dación.

Luego de realizar todos los procedimientos esta-

blecidos en el protocolo de validación, se comparan los

datos con los criterios preestablecidos de aceptación. Si

se cumplen todos los criterios, entonces el método se

considera como válido. Los requisitos de validación son altamente diversos, dependiendo del tipo de análisis. De acuerdo con las directrices internacionales, los métodos de cromatografía plana deben ser validados con respecto a la selectividad; sin embargo, los datos relativos a la re-producibilidad y robustez son también necesarios.

38y43.indd 1 29/03/2011 05:25:51 p.m.


e incluso se sueña con la 4G. El reporte “Global pharma-ceutical industry report 2010” nos dice que, gracias a las aplicaciones de los celulares y la conectividad de los mis-mos, se ha logrado que los pacientes tengan el poder de monitorear su enfermedad en tiempo real.

Un ejemplo claro que nos muestra el reporte, es que por medio de la tienda de Apple se puede bajar una apli-

cación denominada “LifeScan”, que, como prototipo, per-

mite a los pacientes diabéticos tener una interface desde

su iPhone, para fungir como glucómetros y medir sus

niveles de azúcar.

El funcionamiento se basa en que el glucómetro trans-mite las lecturas del azúcar en la sangre a la aplicación del iPhone, software que captura el consumo de azúcar durante las comidas y ayuda al usuario a establecer una dieta y reducir esa ingesta.

CELULARES CON DISPOSITIVOS MÉDICOS

Jaakko Oilkkonen, de Nokia, dice que la nueva generación de los celulares se va a poder ligar a los dispositivos médi-cos, usando sistemas de GPS o acelerómetros para obtener información hacia los servicios médicos, y es ahí donde Nokia quiere participar y estar.

Además, se comenta sobre el potencial de la infor-mación social tecnológica, sobre todo en relación con los mensajes de textos que ahora se usan, para mejorar la sa-lud de los pacientes, al diseminar información y mejorar el tratamiento médico, sobre todo en comunidades pobres en países en desarrollo y también en países industrializa-dos.

Un dato muy importante que presenta Ernst & Young es que ahora el impacto revolucionario de la tecnología

celular va mucho más allá de la salud, pues el Banco

Mundial ha encontrado que un 10 por ciento de incre-

mento en los celulares en los países en desarrollo lleva a

un aumento en el PIB per cápita en un 0.8 por ciento.

Por último me gustaría hablar del valor de algunos mercados farmacéuticos, información que nos proveen Ernst & Young y The World Pharmaceutical Markets Fact Book 2009:

VALOR DE ALGUNOS

MERCADOS FARMACÉUTICOS

El mercado farmacéutico de China es de alrededor de 25.5 mil millones de dólares y está proyectado que llegue a los 35.5 mil millones de dólares para 2014. Por su parte, India tiene alrededor de 8.4 mil millones de dólares con proyecciones, para lograr los 16.5 mil millones de dólares en 2014. En Latinoamérica, Brasil cuenta con 16.6 mil mi-llones de dólares y para 2014 alcanzará los 24.9 mil mi-llones de dólares. En el caso de Rusia, tiene en el mer-

cado 7.9 mil millones de dólares y llegará a los 13.6 mil

millones de dólares en 2014. Finalmente, México tiene

un mercado de aproximadamente 13.3 mil millones de

dólares y para 2014 será de 17 mil millones de dólares.

En cuanto al mercado global, IMS Health, en un artículo de octubre de 2010, pronostica que el crecimiento será de un 5 a un 7 por ciento, para lograr los 880 mil millones de dólares.

De igual forma, IMS Health habla de que los mercados europeos más im-

portantes, dentro de la industria farmacéutica, son: Alemania, Francia, Italia,

España e Inglaterra, los cuales mostrarán un crecimiento del uno al tres por

ciento. China es de los mercados donde se espera un fuerte crecimiento, como

de un 25 por ciento, para llegar, de acuerdo a IMS Health, a alrededor de 50

mil millones de dólares en 2011. Japón esperaba tener un crecimiento de 5 a 7 por ciento, pero con la reciente

crisis energética debido al desastre natural, las proyecciones son reservadas. A su vez, el mercado más importante será el de los Estados Unidos, con un cre-cimiento de entre tres y cinco por ciento, para lograr ventas de 310 mil millones de dólares.

MERCADO EN PLENA EVOLUCIÓN

Ante todo lo descrito, el mercado farmacéutico se encuentra en plena evolución y debe incorporar la tecnología, sobre todo la de las telecomunicaciones e in-formación, para renovarse y subirse al esquema de redes sociales y tecnología móvil celular. Al final, como lo dice el reporte del que he hablado, las compa-

ñías, dentro del modelo de Pharma 3.0, no estarán vendiendo pastillas, sino

manejando las experiencias de los pacientes. El poder está de nueva cuenta

en los consumidores / pacientes.

La dicotomía ya no estará en ofrecer a los pacientes la elección entre la pas-tilla azul o la roja, sino que ahora los pacientes esperan siempre tomar la pastilla roja de la realidad y de la verdad. Esperemos que así sea.

Referencia:Global pharmaceutical industry report 2010, Progressions Pharma 3.0, Ernst & Young.

¿Qué método analítico será el adecuado? Esta pregunta plantea una serie de desafíos que hay que afrontar:

El análisis de marcadores o componen-tes activos en una matriz compleja y algunas veces desconocida.

Los analitos blancos podrían ser polares o térmicamente lábiles.

La falta de sustancias químicas o materia-les de referencia certificados.

La selección adecuada del método de ex-tracción y análisis.

La variación entre lote y lote en la com-posición de la planta obtenida.

A continuación, se detallan los métodos más usados para los distintos objetivos del control de calidad de productos herbales.

PREPARACIÓN DE MUESTRAS

La preparación de muestras es el paso más importante en el desarrollo de métodos analíticos para el análisis de productos her-bales. Las operaciones básicas implican un prelavado, secado o liofilización del material molido, todo lo cual debe ser realizado de tal manera que se garantice la reproducibilidad de los resultados.

La extracción debe asegurar la integridad del material, para caracterizar correctamente los analitos endógenos y evitar encontrar metabolitos que sean artefactos producidos durante la extracción por reacciones de oxi-dación, hidrólisis o isomerización, entre otras. En algunos casos, se recomienda añadir anti-oxidantes al sistema de extracción. Dado que los extractos pueden tener una amplia gama de polaridades y pueden ser termolábiles, es necesario considerar y evaluar las ventajas de cada método de extracción según el caso en particular.

Para componentes volátiles, el método más utilizado es la hidrodestilación. Así se obtienen la mayor parte de los aceites esenciales de las plantas medicina-les. Sin embargo, también se reporta el uso de head space (HS), método adecuado para el fraccionamiento de componentes volátiles de matrices complejas.

Sin embargo, la mayor parte de los analitos de interés medicinal en las

plantas son de naturaleza no volátil, y son extraídos de diversas formas. En primer lugar, hay que considerar el solvente que se va a utilizar. Aunque la mayoría de las plantas medicinales se usan tradicionalmente como infusiones, la mayor parte de los extractos se obtienen con mezclas hidroalcohólicas. En las monografías de las farmacopeas herbolarias, se reportan diferentes solventes para la extracción de las plantas medicinales; sin embargo, nosotros encontra-mos, en un estudio con 20 plantas medicinales, que los extractos con mejor re-producibilidad y menor descomposición se obtuvieron con una solución hidroal-cohólica, por lo que recomendamos su uso como primera opción (2).

Para el proceso de extracción, se mencionan en la literatura varios métodos, como son: soxhlet, sonicación, calentamiento a reflujo, maceración a tempera-tura ambiente y, más recientemente, la extracción asistida por microondas, ex-tracción con fluidos supercríticos, extracción con fase sólida y microextracción con fase sólida.

LA EXTRACCIÓN

La extracción con Soxhlet ha sido la téc-

nica más ampliamente usada y aún es

considerada como la técnica estándar,

con la cual se comparan las demás. Su ventaja es que es simple de realizar, es una extracción continua y tiene la posi-bilidad de extraer mayor masa que otros métodos de extracción. Sin embargo, los largos tiempos de extracción, altos consumos de solvente, posibilidad de descomposición de los analitos por la temperatura y falta de reproducibilidad la hacen menos útil como herramienta analítica que los otros métodos.

Aunque la sonicación es muy uti-

lizada para la preparación de extractos

con fines de control de calidad, hay que considerar que puede causar descom-posición u oxidación de compuestos, lo cual debe ser tomado en cuenta cuando se desarrolla el método de extracción.

La extracción asistida por microon-

das usa la energía de las microondas

para calentar la solución y reduce sig-

nificativamente la temperatura y tiem-

po de extracción respecto de los méto-

dos convencionales, reduciendo también el consumo de solventes orgánicos, y por consecuencia el problema de la dis-posición de los residuos. Existe la moda-lidad de extracción a presión atmosférica y altas presiones.

La extracción con fluidos supercríti-

cos usa CO2 a temperaturas y presiones

por arriba de su punto crítico con algún modificador para extraer los compuestos presentes en plantas medicinales. Tiene

alta especificidad y puede ser automatizada, pero el desa-rrollo y optimización de los métodos es muy laborioso.

La extracción con fluidos presurizados se usa común-

mente para el análisis de contaminantes orgánicos per-

sistentes en muestras ambientales, pero también ha sido usada con éxito para la extracción de plantas medicinales, reduciendo tiempos y consumo de solventes. Esta técnica usa solventes orgánicos a elevadas temperaturas (mayores de 200 °C) y presiones (mayores de 200 bar), lo cual acelera drásticamente el proceso de extracción.

La desventaja de estos tres últimos métodos en un protocolo de control de calidad es el alto costo del equi-pamiento.

La extracción en fase sólida (EFS) es una técnica sim-

ple basada en los principios de la cromatografía líquida,

que permite simultáneamente el fraccionamiento y con-centración de los analitos de interés. Una amplia variedad de fases y solventes permite la separación de los distintos grupos de compuestos, basados en sus interacciones fisi-coquímicas.

La microextracción en fase sólida (MEFS) es una téc-

42y39.indd 1 29/03/2011 05:26:27 p.m.


La eficacia de los productos herbales para el cuidado de la salud se sustenta cada vez más en bases científicas. En un artículo publicado en 2009, en esta misma revis-

ta (1), hicimos énfasis en la importancia de la fitoterapia científica o racional, la cual toma de la fitoterapia tradicio-nal el uso de las plantas como guía para realizar profun-dos estudios sobre ellas, que lleven a determinar cuál o cuáles son los principios activos de las mismas, para, con ello, disponer de drogas vegetales o extractos que cum-plan con los criterios de calidad, eficacia y seguridad que se exige para cualquier medicamento de patente.

Métodos de análisis para evaluar la calidad de los fármacos


Departamento de Química

Analítica, Facultad de Medicina / UANL

Doctora Noemí Waksman de

Torres Departamento de

Química Analítica, Facultad

de Medicina / UANLNoemí Waksman de TorresRosalba Ramírez-Durón

RETOS DE LA FITOTERAPIA

Fitofármacos, suplementos dietéticos, nutracéuticos, me-dicamentos herbales, productos naturales para la salud, medicina tradicional china, drogas ayurvédicas, plantas medicinales, etcétera…, etcétera… es difícil hoy en día estar al tanto del nombre de todas las categorías que se incluyen en la fitoterapia. Sin duda, todos estos productos constituyen un gran mercado mundial, por lo que cues-tiones como reglamentación, seguridad, eficacia y valor económico, son complejas y difíciles de resolver.

A diario, nuevos productos se introducen en el merca-do, y se prohíbe la venta de otros. Sin duda, se trata de un mercado difícil y competitivo, en el que siempre está pre-sente la presión por mantener bajos costos de producción y maximizar la ganancia económica de los fabricantes, y éstos son los factores que determinan mayormente la cali-dad de los productos.

La información que se presenta en anuncios publicita-rios o en la etiqueta de los productos a menudo es escasa o nula, sin sentido o muy técnica. Una pregunta central a todos estos productos debería ser: ¿Cómo se define y

garantiza la calidad? Aunque la pregunta parece bastante simple, la respuesta no es fácil de encontrar.

LA CALIDAD

Consideremos algunos aspectos: comencemos por los me-dicamentos sintéticos o de patente:

Desde el punto de vista analítico, la calidad contem-pla dos aspectos. La parte cualitativa, que se refiere a esta-blecer la identidad del material, y el lado cuantitativo, que se enfoca en medir la cantidad de una o varias sustancias determinadas.

Desde el punto de vista económico, el cual general-mente está ligado a los productos sintéticos; la calidad se asocia principalmente con la pureza: “Cuanto más alta, mejor”.

Para la industria farmacéutica, la seguridad es un

tema primordial. Calidad=seguridad se basa en alta pu-reza y en la medición precisa de la cantidad del principio activo. Hoy en día, cualquier nuevo fármaco tiene una lista de todas las posibles impurezas y un certificado que acredita que están ausentes hasta un 0.05 por ciento.

QUÍMICA ANALÍTICA

¿Qué significa esto para la química analítica? En primer lugar, las herramientas de análisis deben ser no sólo muy exactas y precisas, sino también muy sensibles. También deben permitir separar el principio activo de todas las im-purezas que puedan estar presentes, las cuales, además, deben ser identificadas y cuantificadas.

Ahora veamos los productos derivados de plantas me-dicinales… la situación es muy diferente:

Durante cientos o miles de años, estos fármacos se

han utilizado en la medicina tradicional, sin ningún tipo de sustento analítico.

Mientras que Europa y China luchan para que la regu-

lación de sus productos herbales sea la misma que se

aplica para los medicamentos sintéticos, muchos paí-

ses, entre ellos México, han elegido tratar los productos

herbales como suplementos dietéticos. Esto crea el grave problema de que un mismo producto herbal, recetado por un médico en un país con estrictas normas de regulación, se venda sin receta, en formulaciones y combinaciones di-versas en otros países que no siguen ninguna regulación o control de calidad.

“Para apoyar el valor de las medicinas herbales con hechos científicos y que puedan competir exitosamente con los medicamentos sintéticos, se deben realizar estu-dios clínicos y una gran cantidad de trabajo analítico, y

no sólo quedarse con la idea de que son una alternativa natural y sin riesgos”

Determinar la calidad en un producto herbal no es fácil, consideremos algunas razones:

El enfoque analítico debe considerar el importante hecho de que se trata de mezclas complejas de sustan-cias.

La información sobre su composición es limitada,

dada su complejidad.

Es muy difícil describir cuantitativamente la calidad

de una droga botánica, a menos que el extracto de la

planta entera sea considerado como el componente ac-

tivo. Las excepciones son algunos casos donde la eficacia puede estar directamente vinculada a un único compuesto o a una combinación de componentes activos.

Por lo anteriormente expuesto, difícilmente una sola estrategia analítica resolverá el problema de determinar la calidad de un producto herbal; por lo tanto, es necesario usar combinaciones de las mismas. Diferencias en volatili-dad, polaridad, solubilidad y desempeño cromatográfico hacen que se requieran diversos métodos para analizar todos los metabolitos. Se han usado métodos basados en Infrarrojo (IR), Resonancia Magnética Nuclear (RMN), Cro-matografía en Capa Fina (CCF), Cromatografía de líquidos de alta resolución con detector de arreglo de Diodos y aco-plada a Espectrometría de masas (HPLC/DAD, HPLC/EM), Electroforesis capilar acoplada a Ultravioleta-Visible y a Espectrometría de masas (EC/UV, EC/EM), Cromatografía de Gases acoplada a Espectrometría de masas (CG/EM).

Seleccionar el método más adecuado es un compro-miso entre rapidez, selectividad y sensibilidad. Por ejem-plo RMN es selectiva y rápida, pero poco sensible, mien-tras que CG/EM y HPLC/EM ofrecen buenas sensibilidades y selectividades, pero son más lentos.

40y41.indd 1 29/03/2011 05:26:09 p.m.


e incluso se sueña con la 4G. El reporte “Global pharma-ceutical industry report 2010” nos dice que, gracias a las aplicaciones de los celulares y la conectividad de los mis-mos, se ha logrado que los pacientes tengan el poder de monitorear su enfermedad en tiempo real.

Un ejemplo claro que nos muestra el reporte, es que por medio de la tienda de Apple se puede bajar una apli-

cación denominada “LifeScan”, que, como prototipo, per-

mite a los pacientes diabéticos tener una interface desde

su iPhone, para fungir como glucómetros y medir sus

niveles de azúcar.

El funcionamiento se basa en que el glucómetro trans-mite las lecturas del azúcar en la sangre a la aplicación del iPhone, software que captura el consumo de azúcar durante las comidas y ayuda al usuario a establecer una dieta y reducir esa ingesta.

CELULARES CON DISPOSITIVOS MÉDICOS

Jaakko Oilkkonen, de Nokia, dice que la nueva generación de los celulares se va a poder ligar a los dispositivos médi-cos, usando sistemas de GPS o acelerómetros para obtener información hacia los servicios médicos, y es ahí donde Nokia quiere participar y estar.

Además, se comenta sobre el potencial de la infor-mación social tecnológica, sobre todo en relación con los mensajes de textos que ahora se usan, para mejorar la sa-lud de los pacientes, al diseminar información y mejorar el tratamiento médico, sobre todo en comunidades pobres en países en desarrollo y también en países industrializa-dos.

Un dato muy importante que presenta Ernst & Young es que ahora el impacto revolucionario de la tecnología

celular va mucho más allá de la salud, pues el Banco

Mundial ha encontrado que un 10 por ciento de incre-

mento en los celulares en los países en desarrollo lleva a

un aumento en el PIB per cápita en un 0.8 por ciento.

Por último me gustaría hablar del valor de algunos mercados farmacéuticos, información que nos proveen Ernst & Young y The World Pharmaceutical Markets Fact Book 2009:

VALOR DE ALGUNOS

MERCADOS FARMACÉUTICOS

El mercado farmacéutico de China es de alrededor de 25.5 mil millones de dólares y está proyectado que llegue a los 35.5 mil millones de dólares para 2014. Por su parte, India tiene alrededor de 8.4 mil millones de dólares con proyecciones, para lograr los 16.5 mil millones de dólares en 2014. En Latinoamérica, Brasil cuenta con 16.6 mil mi-llones de dólares y para 2014 alcanzará los 24.9 mil mi-llones de dólares. En el caso de Rusia, tiene en el mer-

cado 7.9 mil millones de dólares y llegará a los 13.6 mil

millones de dólares en 2014. Finalmente, México tiene

un mercado de aproximadamente 13.3 mil millones de

dólares y para 2014 será de 17 mil millones de dólares.

En cuanto al mercado global, IMS Health, en un artículo de octubre de 2010, pronostica que el crecimiento será de un 5 a un 7 por ciento, para lograr los 880 mil millones de dólares.

De igual forma, IMS Health habla de que los mercados europeos más im-

portantes, dentro de la industria farmacéutica, son: Alemania, Francia, Italia,

España e Inglaterra, los cuales mostrarán un crecimiento del uno al tres por

ciento. China es de los mercados donde se espera un fuerte crecimiento, como

de un 25 por ciento, para llegar, de acuerdo a IMS Health, a alrededor de 50

mil millones de dólares en 2011. Japón esperaba tener un crecimiento de 5 a 7 por ciento, pero con la reciente

crisis energética debido al desastre natural, las proyecciones son reservadas. A su vez, el mercado más importante será el de los Estados Unidos, con un cre-cimiento de entre tres y cinco por ciento, para lograr ventas de 310 mil millones de dólares.

MERCADO EN PLENA EVOLUCIÓN

Ante todo lo descrito, el mercado farmacéutico se encuentra en plena evolución y debe incorporar la tecnología, sobre todo la de las telecomunicaciones e in-formación, para renovarse y subirse al esquema de redes sociales y tecnología móvil celular. Al final, como lo dice el reporte del que he hablado, las compa-

ñías, dentro del modelo de Pharma 3.0, no estarán vendiendo pastillas, sino

manejando las experiencias de los pacientes. El poder está de nueva cuenta

en los consumidores / pacientes.

La dicotomía ya no estará en ofrecer a los pacientes la elección entre la pas-tilla azul o la roja, sino que ahora los pacientes esperan siempre tomar la pastilla roja de la realidad y de la verdad. Esperemos que así sea.

Referencia:Global pharmaceutical industry report 2010, Progressions Pharma 3.0, Ernst & Young.

¿Qué método analítico será el adecuado? Esta pregunta plantea una serie de desafíos que hay que afrontar:

El análisis de marcadores o componen-tes activos en una matriz compleja y algunas veces desconocida.

Los analitos blancos podrían ser polares o térmicamente lábiles.

La falta de sustancias químicas o materia-les de referencia certificados.

La selección adecuada del método de ex-tracción y análisis.

La variación entre lote y lote en la com-posición de la planta obtenida.

A continuación, se detallan los métodos más usados para los distintos objetivos del control de calidad de productos herbales.

PREPARACIÓN DE MUESTRAS

La preparación de muestras es el paso más importante en el desarrollo de métodos analíticos para el análisis de productos her-bales. Las operaciones básicas implican un prelavado, secado o liofilización del material molido, todo lo cual debe ser realizado de tal manera que se garantice la reproducibilidad de los resultados.

La extracción debe asegurar la integridad del material, para caracterizar correctamente los analitos endógenos y evitar encontrar metabolitos que sean artefactos producidos durante la extracción por reacciones de oxi-dación, hidrólisis o isomerización, entre otras. En algunos casos, se recomienda añadir anti-oxidantes al sistema de extracción. Dado que los extractos pueden tener una amplia gama de polaridades y pueden ser termolábiles, es necesario considerar y evaluar las ventajas de cada método de extracción según el caso en particular.

Para componentes volátiles, el método más utilizado es la hidrodestilación. Así se obtienen la mayor parte de los aceites esenciales de las plantas medicina-les. Sin embargo, también se reporta el uso de head space (HS), método adecuado para el fraccionamiento de componentes volátiles de matrices complejas.

Sin embargo, la mayor parte de los analitos de interés medicinal en las

plantas son de naturaleza no volátil, y son extraídos de diversas formas. En primer lugar, hay que considerar el solvente que se va a utilizar. Aunque la mayoría de las plantas medicinales se usan tradicionalmente como infusiones, la mayor parte de los extractos se obtienen con mezclas hidroalcohólicas. En las monografías de las farmacopeas herbolarias, se reportan diferentes solventes para la extracción de las plantas medicinales; sin embargo, nosotros encontra-mos, en un estudio con 20 plantas medicinales, que los extractos con mejor re-producibilidad y menor descomposición se obtuvieron con una solución hidroal-cohólica, por lo que recomendamos su uso como primera opción (2).

Para el proceso de extracción, se mencionan en la literatura varios métodos, como son: soxhlet, sonicación, calentamiento a reflujo, maceración a tempera-tura ambiente y, más recientemente, la extracción asistida por microondas, ex-tracción con fluidos supercríticos, extracción con fase sólida y microextracción con fase sólida.

LA EXTRACCIÓN

La extracción con Soxhlet ha sido la téc-

nica más ampliamente usada y aún es

considerada como la técnica estándar,

con la cual se comparan las demás. Su ventaja es que es simple de realizar, es una extracción continua y tiene la posi-bilidad de extraer mayor masa que otros métodos de extracción. Sin embargo, los largos tiempos de extracción, altos consumos de solvente, posibilidad de descomposición de los analitos por la temperatura y falta de reproducibilidad la hacen menos útil como herramienta analítica que los otros métodos.

Aunque la sonicación es muy uti-

lizada para la preparación de extractos

con fines de control de calidad, hay que considerar que puede causar descom-posición u oxidación de compuestos, lo cual debe ser tomado en cuenta cuando se desarrolla el método de extracción.

La extracción asistida por microon-

das usa la energía de las microondas

para calentar la solución y reduce sig-

nificativamente la temperatura y tiem-

po de extracción respecto de los méto-

dos convencionales, reduciendo también el consumo de solventes orgánicos, y por consecuencia el problema de la dis-posición de los residuos. Existe la moda-lidad de extracción a presión atmosférica y altas presiones.

La extracción con fluidos supercríti-

cos usa CO2 a temperaturas y presiones

por arriba de su punto crítico con algún modificador para extraer los compuestos presentes en plantas medicinales. Tiene

alta especificidad y puede ser automatizada, pero el desa-rrollo y optimización de los métodos es muy laborioso.

La extracción con fluidos presurizados se usa común-

mente para el análisis de contaminantes orgánicos per-

sistentes en muestras ambientales, pero también ha sido usada con éxito para la extracción de plantas medicinales, reduciendo tiempos y consumo de solventes. Esta técnica usa solventes orgánicos a elevadas temperaturas (mayores de 200 °C) y presiones (mayores de 200 bar), lo cual acelera drásticamente el proceso de extracción.

La desventaja de estos tres últimos métodos en un protocolo de control de calidad es el alto costo del equi-pamiento.

La extracción en fase sólida (EFS) es una técnica sim-

ple basada en los principios de la cromatografía líquida,

que permite simultáneamente el fraccionamiento y con-centración de los analitos de interés. Una amplia variedad de fases y solventes permite la separación de los distintos grupos de compuestos, basados en sus interacciones fisi-coquímicas.

La microextracción en fase sólida (MEFS) es una téc-

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Además de lo señalado en párrafos anteriores, otros retos a los que se en-frenta este mercado, según el reporte de Ernst & Young, es la tecnología de información ligada a la medicina y por ende a los fármacos, que requiere una modificación de sus modelos de negocio para hacerles frente.

PROPUESTA DE SOLUCIONES

Ahora, veamos algunas de las soluciones que “Global pharmaceutical industry report 2010” propone ante cada uno de los desafíos, en lo que denomina “Phar-ma 3.0”.

Pharma 1.0 fue cuando las compañías se centraban en crear los famosos “Blockbusters”; es decir, medicamentos que generaban más de mil millones de dólares de ingresos anuales para la compañía desarrolladora. Actualmente, según este estudio, las empresas de fármacos se encuentran en el proceso de Pharma 2.0, reinventándose del modelo de Pharma 1.0, en lo que no es sola-mente un movimiento industrial, sino la creación de un ecosistema dinámico e interindependiente, para, al finalizar, lograr en el futuro conseguir el Pharma 3.0 que veremos aquí descrito.

Los retos que se han gestado para pasar de Pharma 1.0 al actual Pharma

2.0 son, en primer lugar, el tener proyecciones más allá de los tradicionales

“blockbusters”, pues ante la gran pérdida de patentes, ahora las compañías

han diversificado su mercado, así como usan medicamentos basados en sus

fortalezas terapéuticas.

Aquí, de acuerdo a datos del reporte mencionado, las compañías se han movido hacia los medicamentos sobre el mostrador, aquéllos que no requieren una receta médica o que “no están controlados por las agencias de salud de cada país”; asimismo, trabajan en estrategias para desarrollar medicamentos genéri-cos y, aunque parezca poco rentable en términos económicos, se han movido a la procuración de la salud animal.

NUEVOS MERCADOS

Del mismo modo, han pasado de su estrategia tradicional vertical hacia una hori-zontal, con motivo, según Ernst & Young, de ver el mercado sin los blockbusters, aunado a la descentralización de sus unidades de negocio y de investigación y desarrollo, al igual que establecer asociaciones con empresas biotecnológicas, instituciones académicas y contratar a empresas para realizar parte de su inves-tigación y posterior manufactura, aparte de asociarse también con empresas de otros países, para atacar nuevos mercados, sobre todo China e India.

Están pasando de los ingresos a los retornos, tomando en consideración que, como sus principales productos están perdiendo su protección de patente, las empresas farmacéuticas han tenido que acudir al corte de costos, para incre-mentar los ingresos y mejorar sus flujos de efectivo.

También el aumento en el consumismo, definido como el poder del consumi-dor sobre las empresas, con el fin de defender sus intereses, ha logrado que las compañías se adapten a estas tendencias económicas y de mercado, al contener sus costos, por la reciente recesión global, así como trabajar en tener presente el concepto de consumidores en lugar de simples beneficiarios.

Además, el cambio en la demografía global ha hecho que los mercados

emergentes se consideren como nuevas oportunidades de negocio para este

tipo de compañías.

PHARMA 3.0

Por todo lo anterior, lo que se refiere a Pharma 3.0, según Ernst & Young, será conocido como el ecosistema en que las compañías farmacéuticas compitan y colaboren, y que dentro del ecosistema estén, aparte de empresas biotecnológi-cas, empresas médicas, organizaciones académicas, pero también empresas de tecnologías de información y organizaciones sin fines de lucro, siempre orien-tados hacia el paciente y no solamente hacia la fortaleza de las empresas y preo-cupados por lanzar productos al mercado, como era el caso del esquema de Pharma 2.0.

Pero aquí hace hincapié el estudio, en que los nuevos

pacientes o consumidores serán ahora vistos como una

nueva clase, denominada “súper consumidores”, con el

poder de la tecnología y el acceso a la trasparencia en la

información.

Una de las nuevas y modernas estrategias que se deben incorporar al mercado farmacéutico son las tecnologías de la información, en lo que se denomina “Health IT”. Se habla de eficientar el uso de los registros electrónicos médicos o, como se denominan en inglés, “Electronic Health Re-cord” (EHR), y que en verdad funcionen como mecanismos para reducir errores médicos, disminuir costos y ofrecer mejores seguimientos a los pacientes.

Según información de Ernst & Young, en un estudio de marzo de 2009, del New England Journal of Medicine, se encontró que solamente el 1.5 por ciento de los hospitales de Estados Unidos contaban con sistemas de EHR com-prensibles, mientras que un 7.6 por ciento solamente tenían un sistema básico.

Lo más significativo en el desarrollo de las tec-nologías de información en la salud, de acuerdo a estas progresiones del 2010 del reporte farmacéutico, es que e-

xisten dos gigantes o titanes de la tecnología que están

desarrollando plataformas de datos para los pacientes:

se refieren a Google y Microsoft con el Google Health

y el Health Vault, que diseñaron sus sistemas para los

pacientes en lugar de para las empresas.

REGISTROS PERSONALES DE SALUD

De esta forma, los usuarios / pacientes tienen el control de su información y deciden con quién compartirla; de ahí se pasaría a tener “personal health records” (PHR); es decir, “registros personales de salud”.

Otro aspecto de la tecnología incorporada a los fár-macos y a la salud es que se incorpora la movilidad tam-bién, referida a los teléfonos celulares de la conocida 3G,

nica de muestreo que usa poco o ningún solvente, me-

diante la cual los analitos se absorben directamente en

una fibra de sílice fundida, recubierta por un material

absorbente, que se ajusta en un tipo de jeringa y luego es desabsorbida mediante distintas técnicas. Dependiendo del análisis posterior, puede ser por head space (HS) o por medio de algún solvente.

En cualquiera de los casos es importante considerar que, una vez hecho el extracto, no debe pasar mucho tiem-po para la realización del análisis, aun y cuando se al-macenen a baja temperatura. Recientemente demostra-mos, por medio de un diseño de experimentos, que el tiempo de almacenaje es uno de los factores que más afec-tan la calidad biológica de un extracto obtenido a partir de plantas medicinales (3).

A continuación, se describen los principales métodos para llevar a cabo el control de calidad en productos her-bales: cromatografía y espectroscopía.

MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS

CCF. La cromatografía plana es considerada la más sim-ple de todas las técnicas cromatográficas. Si bien, hasta hace relativamente poco, la cromatografía plana era con-siderada una técnica cualitativa simple y rápida, pero limitada en el aspecto cuantitativo frente a otras técnicas cromatográficas, como HPLC, el desarrollo tecnológico ha hecho renacer el interés por la cromatografía plana, par-ticularmente la cromatografía en capa fina (CCF), actual-mente considerada una técnica útil para separar y deter-minar cualitativa y cuantitativamente mezclas complejas a nivel de trazas.

Estos avances han llevado al surgimiento de la de-nominada cromatografía en capa fina de alta resolución, (CCFAR o HPTLC en inglés). En HPTLC se utilizan placas de alta eficiencia, que originan desarrollos cromatográfi-cos con zonas más definidas, mejor resolución y una de-tección más sensible.

Para la obtención de resultados óptimos, es fundamen-tal el uso de sistemas de aplicación de la muestra semi o totalmente automatizados. La aplicación puede ser en punto o preferentemente en banda. La documentación del cromatograma se realiza bajo luz UV a 254 nm, 366 nm y luz blanca, antes y después de la derivatización, usando preferentemente sistemas de documentación por video o imágenes digitales, las cuales pueden ser editadas, al-macenadas y usadas como referencia para análisis poste-riores, o bien realizar el análisis densitométrico para llevar a cabo la cuantificación de sustancias marcadoras bien identificadas en el cromatograma.

En lo referente al análisis de productos herbales,

la CCF y la HPTLC están incluidas en diversas farma-

copeas, entre ellas la mexicana (FEUM), y en todas e-

llas son recomendadas para la evaluación cualitativa

y cuantitativa de los componentes fitoquímicos de los

productos herbales (4, 5). Eike Reich y Joseph Sherma (6), en su comentario editorial al volumen 93, No 5, de la AOAC (2010), dedicado al análisis de productos botáni-cos por medio de CCF, describen la cromatografía plana como la técnica ideal, por ser simple, rápida, económica y versátil. Además, señalan que las imágenes digitales del cromatograma y la información que contienen han abierto una nueva dimensión para el análisis cualitativo: la con-veniente comparación de múltiples muestras respecto a similitudes y diferencias.

VALIDACIÓN EN CROMATOGRAFÍA PLANA

La validación en sí es un proceso mediante el cual se de-muestra la aplicabilidad y confiabilidad de un método analítico; consiste en la evidencia documentada que dem-uestra con alto grado de probabilidad que el método es lo suficientemente fiable.

La validación en CCF o HPTLC no debe verse como algo separado del desarrollo del método, sino que debe consi-derarse el proceso completo como aparece en la Tabla 1, empezando por una meta analítica bien definida, pasando por la selección, optimización o desarrollo del método según el caso, y tomando en cuenta consideraciones de prevalidación antes de comenzar con el protocolo de vali-dación.

Luego de realizar todos los procedimientos esta-

blecidos en el protocolo de validación, se comparan los

datos con los criterios preestablecidos de aceptación. Si

se cumplen todos los criterios, entonces el método se

considera como válido. Los requisitos de validación son altamente diversos, dependiendo del tipo de análisis. De acuerdo con las directrices internacionales, los métodos de cromatografía plana deben ser validados con respecto a la selectividad; sin embargo, los datos relativos a la re-producibilidad y robustez son también necesarios.

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Envejecemos -auxiliados por los fármacos y por dife-rentes terapias-, con la certeza de lucidez, vigor, capacidad emprendedora; y no sólo eso, sino, como algunos estudios lo han comprobado, la vejez actual trae consigo una bri-llantez mental que muchos jóvenes envidian y admiran, al grado de que aspiran a tener esas características a su corta edad.

Es por todo lo anterior que se hace necesario mirar de cerca un poco del presente y algo del futuro de este gran mercado de los medicamentos, que, a pesar de los benefi-cios que claramente nos han brindado, también han sido sujetos a críticas, por malos manejos y dudosas pruebas clínicas de individuos sin escrúpulos, que ponen en riesgo la salud humana con tal de vender sus productos, a través de algunas compañías farmacéuticas.

MERCADO DE LOS FÁRMACOS

Lo que nos concierne en este artículo es analizar, de forma breve, el mercado de los fármacos, lo que trataremos de hacer a continuación.

De acuerdo con la publicación “Global pharmaceutical industry report 2010”, de la compañía Ernst & Young, es evidente que las empresas farmacéuticas están viviendo

una era de cambio, afectadas por diferentes variables

del mercado, como son la pérdida de patentes, la guerra

de precios, la misma globalización, la demografía social,

el consumismo y, sobre todo, el decremento en investi-

gación y desarrollo.

Este último punto lo considero neurálgico en este mer-cado, pues, si no existe investigación, innovación y desa-rrollo, no tendremos la creación de nuevos medicamentos, y el progreso científico y tecnológico del mismo caerá en un abismo, con negativas consecuencias para nuestra es-pecie particularmente.

NUEVOS MEDICAMENTOS

Es decir, las compañías dedicadas a esta actividad deben invertir fuertes sumas de dinero en ciencia básica, para descubrir nuevas sustancias químicas, soportarlas con las pruebas clínicas correspondientes y pasar a la fase de desarrollo de nuevas medicinas en el combate o control de las enfermedades que más nos aquejan, y utilizar el esquema de patente para recuperar la inversión y obtener ganancias para invertir nuevamente en investigación, en lo que sería un círculo médico virtuoso.

No descarto, desde luego, la opción de que, cuando vencen las patentes, el medicamento deba estar disponible a un precio accesible, pero siempre garantizando que el esquema de preparación de la medicina esté regido por los principios del método científico, para garantizar que, aparte de ser efectivo, no existan efectos colaterales en su ingesta.

Y no sólo eso, sino que también los gobiernos de to-

dos los países deben considerar que, si existe un fár-

maco vital para la supervivencia de nuestra especie,

sobre todo cuando se hable y se sustente que estamos

hablando de una pandemia que nos ponga en riesgo, se

debe subsidiar su producción en masa para beneficio de

la población.

HPLC

Es incuestionable que la HPLC es la técnica instrumental más empleada para el control de calidad, análisis y aislamiento de productos naturales bioactivos. Las ventajas de la cromatografía de líquidos incluyen su alta reproducibilidad, am-plio rango lineal, fácil automatización y capacidad para analizar una gran diver-sidad de compuestos, tanto volátiles como no volátiles. Los modernos equipos permiten analizar de forma automática una gran cantidad de muestras, almace-nar y procesar datos.

La sensibilidad de la técnica depende del sistema de detección empleado. El uso de los acoplamientos con otros detectores, tales como EM, o los detectores evaporativos de dispersión de luz (ELSD), o la combinación de algunos de ellos (DAD-EM o DAD- ELSD) se ha incrementado en la última década.

VALIDACIÓN EN HPLC

La primera etapa en el desarrollo de cualquier método analítico es definir las características de las muestras (qué analitos se desea analizar, si se cuenta con estándares de referencia, en qué matriz se hará el análisis, qué rangos de con-centración se espera encontrar), así como el propósito del análisis: si se requiere sólo información cualitativa o es necesaria la cuantificación de los analitos, o ambas.

Una serie de guías regulatorias para validación de métodos analíticos han sido propuestas para ser usadas por laboratorios de control de calidad para asegurar la identidad, pureza, potencialidad y eficiencia de medicamentos. En particular, la AOAC ha emitido una guía para la validación de métodos químicos empleados para el análisis de suplementos alimentarios y productos herbales (7). Las etapas del proceso de validación deben considerar desde el muestreo, la preparación de las muestras, la identificación o confirmación de los analitos, el protocolo de análisis que incluye la optimización y la aplicabilidad del método de acuerdo al propósito del mismo.

La optimización del método incluye parámetros como la eficiencia de la

extracción, la resolución, el tiempo de análisis y la sensibilidad. Previamente

al desarrollo y optimización de un método, es importante asegurar la funcio-

nalidad del instrumento analítico, realizando la validación del equipo, determi-nando la precisión del flujo, volumen de inyección, temperatura, composición del solventes, etcétera). Los parámetros para la validación dependen de las ca-racterísticas del método, el propósito del mismo y su aplicabilidad.

PARÁMETROS DE VALIDACIÓN

En general, los siguientes parámetros de validación deben ser considerados: es-

Método Validado

Robustez

Precisión

Especificidad

Protocolo de validación

Estabilidad

Optimización

Selección del método

Meta Analítica

Tabla 1. Proceso de Validación pecificidad o selectividad, linealidad, exactitud, precisión, límites de detección (LOD), límite de cuantificación (LOQ) y robustez.

CG. La Cromatografía de Gases (CG) ha sido empleada en el análisis de compuestos vo-látiles de los productos herbales con propósitos de establecer perfiles de identificación de las plantas, ya que la composición y concentración relativa de los compuestos orgánicos volátiles (aceites) son características de

algunas plantas. Cambios en la composición de los aceites volátiles pueden indicar adulteraciones o indicar cambios enzimáticos, de oxidación o fermentación. La CG es alta-

mente sensible para la detección de la mayoría de los

componentes volátiles de un extracto. El empleo de los acoplamientos CG–EM proporciona, además, información de identidad de los compuestos.

La principal desventaja de la GC es que no puede ser empleada para análisis de compuestos polares y no vo-látiles, a menos que se realice una derivatización previa de la muestra. En los últimos años, se ha mejorado el desem-peño de esta técnica con el uso de procedimientos de ex-tracción alternativos a la hidrodestilación, por ejemplo la MEFS ya comentada anteriormente.

MÉTODOS ESPECTROSCÓPICOS

UV-Vis. Antes del desarrollo de la técnicas cromatográfi-cas, una gran parte del control de calidad de los productos herbales se llevaba a cabo por medio de la espectrosco-pia Ultravioleta-Visible; a pesar de su sensibilidad, la falta de especificidad ha motivado que se haya dejado de lado, para dar paso al uso de otros métodos más específicos. Sin embargo, en muchas farmacopeas aún se presentan algunos casos de la valoración directa del extracto por me-dio de la espectroscopia UV-Vis. Por ejemplo, en la FEUM describe la valoración de contenido de los derivados hi-droxiantracenónicos de Aloe vera, por medio de una lectu-ra espectrofotométrica de los extractos a 512 nm (5).

Aunque la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) es altamente recomendada para las elucidaciones estructurales, es hasta años recientes que la RMN cuantitativa ha atraído el esfuerzo de los científicos. Hay pocas referencias de su uso para cuantificación directa en extractos herbáceos. Posiblemente por su costo no resulta competitivo frente a los métodos cromatográficos.

RMN

Se han reportado algunos métodos para analizar los com-ponentes del Gingko biloba por medio de 1HRMN. Esta planta, por la complejidad de sus componentes bioactivos,

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La dicotomía entre tomar la pastilla roja o la azul

Breve análisis del futuro en el mercado farmacéutico

Maestro Rodrigo Soto

Economía de las Ideas

[email protected]

El señor Anderson miraba desconcertado el lugar; siguió caminando y encon-tró a su anfitrión que lo esperaba; tomaron asiento y fue entonces cuando ese personaje, conocido como Morpheus, le dijo: “Ésta es tu última oportuni-

dad. Después de esto, no hay vuelta atrás. Te tomas la pastilla azul, y la historia termina; te despiertas en tu cama y crees lo que quieras creer. Te tomas la pas-tilla roja, y te quedas en el país de las maravillas, y te enseño qué tan profunda es la madriguera del conejo. Recuerda que solamente ofrezco la verdad, nada más”.

Esta escena de la película “The Matrix”, representa un simbolismo sobre la decisión entre continuar en un mundo imaginario (pastilla azul) o por el otro lado despertar a la realidad (pastilla roja).

Es probable que muchas compañías farmacéuticas quisieran ofrecer este tipo de “soluciones a sus pacientes”: salir del mundo imaginario y entrar en la realidad, siempre y cuando esa realidad no lesione los sueños que se tenían en ese mundo irreal; pero, en su momento, satisfactorio y complaciente a la vez.

Ante el despreocupado dominio que hemos ejercido sobre el planeta Tierra y esa necesidad de autodenominarnos “especie dominante” dentro del mismo, es el aumento en la esperanza y calidad de vida, por medio de los grandes avances médicos, lo que ha permitido que nos consideremos en la punta del árbol de la creación.

TRAJES A LA MEDIDA

Pero, para que lo anterior sea cierto, todos y cada uno de nosotros hemos proba-do alguna especie de tratamiento médico, incluidos diversos medicamentos contenidos en diferentes dosis, presentaciones, etcétera. Sin más preámbulo mi

punto de vista es que la evolución de la especie humana se liga al desarrollo

de tratamientos y fármacos en general, como “trajes a la medida”, para elimi-

nar y/o controlar una enfermedad y así contribuir al aumento de la calidad de

vida y la esperanza de la misma.

Rodrigo Soto

las trilactonas terpénicas por un lado y los flavonoides complejos por el otro, ha sido una de los blancos para estudios por RMN.

IR. Actualmente, la espectroscopia Infrarroja cercana (NIR), basada en los sobretonos y bandas de combinación de las señales vibracionales del IR cercano, ha sido em-pleada con buenos resultados para el análisis de huellas dactilares de productos herbales. Las ventajas que pre-senta esta técnica sobre las tradicionales técnicas cro-matográficas son que no requiere tratamiento previo de la muestra, es un método no destructivo, puede ser usado tanto con propósitos cualitativos como cuantitativos y los tiempos de análisis son muy cortos.

Diversas técnicas quimiométricas se han empleado para el procesamiento de las señales espectrales; por ejemplo, métodos de calibración multivariable (PCA, PLS, PCR y MPLS). Aun así, la aplicación de la espectroscopia IR para el análisis de productos herbales es aún limitada.

REfERENCIASWaksman de Torres, Noemí, Conocimiento, 6, febrero 2009, 17-23Ceniceros, L. Tesis de Maestría en Ciencias, UANL; 2006.

Pérez, L.; Orozco, H.; Rivas, V.; Waksman, N. Natural Products Communications, 2008, 3, 363-368.

Ankli, A.; Widmer, V.; Reich, E., in: Thin layer chromatography in phytochemistry, Vol 99, Waksmundzka, M., Sherma, J., Kowalska T. Ed., CRC Press, 2008, 37-57.

Farmacopea Herbolaria de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) Comisión Permanente. Ed., Secretaría de Salud. 2001

Reich, E.; Sherma, J., J. of AOAC Int. 2010, Vol 93, 5, 1347-1348.http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA417.pdf (consultada en Febrero de 2011)

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En este momento podríamos plantearnos la interro-gante de qué sería más conveniente: ser un acetilador rápido o uno lento, ya que como sabemos el ser un ace-tilador rápido, nos ofrece la ventaja de metabolizar muy rápidamente, lo cual puede ayudar a eliminar rápidamente los compuestos tóxicos; sin embargo, si se trata de medi-camentos se necesitaría una dosis mayor para lograr un tratamiento exitoso. Además en el caso de que el indivi-duo acetilador rápido padeciera de un cáncer o enferme-dad crónica degenerativa lo pondría en desventaja frente a la respuesta al tratamiento, ya que al metabolizar más rápido a los agentes terapéuticos empleados en la quimio-terapia, requeriría dosis más altas que otros pacientes que fueran acetiladores lentos. Pero, el ser un acetilador lento podría incrementar el riesgo de muerte por intoxicación al ser administrado un medicamento basado en los estu-dios realizados en la población general, ya que en él, al ser la eliminación del medicamento más lenta, pudieran acumularse dosis más altas en el organismo provocando una mayor toxicidad. Esto pone de relieve la importancia de contar con una medicina más personalizada, donde se tomen en cuenta las capacidades individuales para acti-

var o inactivar fármacos y por lo tanto la respuesta que cada individuo tendrá en un tratamiento determinado, así como los posibles efectos secundarios no deseados que podría presentar.

Aun y con todo lo que se ha avanzado hasta ahora en el conocimiento de los genes que codifican para las enzi-mas involucradas en el metabolismo de compuestos xeno-bióticos y en el funcionamiento mismo de estas enzimas, podemos decir que aún falta mucho por conocer y que todavía puede tardar algún tiempo el aplicar una medi-cina personalizada, ya que habrá que desarrollar técnicas que sean confiables y reproducibles y además que estén al alcance de toda la población. Esto se logrará cuando se desarrollen estrategias rápidas y de bajo costo para identi-ficar pacientes con riesgo de sufrir un fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos. Además de tratar de elucidar el papel que juegan otras variables, como por ejemplo el estado nutricional del paciente, la presencia de otras enfermedades, la participación de la respuesta in-munológica en la actividad que poseen estas enzimas me-tabolizadoras de medicamentos, así como las condiciones ambientales que puedan influir en el tratamiento.

(1) Miller MC, III, Mohrenweiser HW, Bell DA. Genetic variability in susceptibility and response to toxicants. Toxicol Lett 2001; 120(1-3):269-280.

(2) Butcher NJ, Boukouvala S, Sim E, Minchin RF. Pharmacogenetics of the arylamine N-acetyltransferases. Pharmacogenomics J 2002; 2(1):30-42.

(3) Diaz-Molina R, Cornejo-Bravo JM, Ramos-Ibarra MA, Estrada-Guzman J, Morales-Arango D, Reyes-Baez R. Genotype and phenotype of NAT2 and the occurrence of adverse drug reactions in Mexican individuals to an isoniazid-based prophylactic chemotherapy for tuberculosis. Molecular Medicine Reports 2008.

(4) Garcia-Closas M, Malats N, Silverman D et al. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005; 366(9486):649-659.

(5) Sim E, Lack N, Wang CJ et al. Arylamine N-acetyltransferases: structural and functional implications of polymorphisms. Toxicology 2008; 254(3):170-183.

(6) Luca F, Bubba G, Basile M et al. Multiple advantageous amino acid variants in the NAT2 gene in human populations. PLoS One 2008; 3(9):e3136.

(7) Grant DM, Goodfellow GH, Sugamori K, Durette K. Pharmacogenetics of the human arylamine N-acetyltransferases. Pharmacology 2000; 61(3):204-211.

REfERENCIAS

Doctora en Medicina

Lourdes Garza Ocañas Jefa del

Departamento de Farmacología

y Toxicología Facultad de

Medicina / UANL logarza@live.

com.mx

el nuevo reto deNanotecnología:

la toxicologíaL

os nanomateriales se definen así porque uno o más de sus componentes se encuentra en un rango de uno a cien nanómetros, e incluyen nanotubos, nano-fibras y nanopartículas. Las nanopartículas son consideradas como partículas

individuales con un diámetro menor a 100 nanómetros, lo que puede originar

cambios en sus propiedades físicas y químicas (forma, carga de superficie, radio

superficie/volumen solubilidad, reactividad etcétera).

Las propiedades únicas de las nanopartículas, dependientes de su tamaño, les confieren la posibilidad del desarrollo de actividad biológica única, pero también el potencial de desarrollo de efectos tóxicos no producidos por sus contrapartes de mayor tamaño.

En la última década, las nanopartículas han sido de gran interés científico y comercial, lo que ha incrementado su fabricación en diversas industrias, como la mecánica, biomédica, farmacéutica, cosmética, de la construcción, y aeronáutica, en-tre otras. Lo anterior ha hecho que la cantidad de productos en el mercado basados en la nanotecnología sea cada vez mayor.

IMPACTO SOBRE LA SALUD

Para entender el impacto que sobre la salud ejercen los nanomateriales usados en la fabricación de estos productos, se requiere conocer su ciclo de vida, persistencia en el ambiente, potencial de exposición del humano y las características de los ma-teriales.

El interés por evaluar el impacto de las partículas de rango nanométrico sobre

la salud surgió en los años 80, posteriormente al descubrimiento de los nano-

túbulos de carbono, que demostraron tener propiedades y aplicaciones únicas. Este descubrimiento se acompañó de inmediato de señalamientos sobre su potencial toxicidad y el posible daño a la salud asociado con su exposición, además del posible impacto ambiental.

Aunque el desarrollo de la nanotecnología ha llevado al incremento de las aplica-ciones y del uso de las nanopartículas, a la fecha es poco lo que se sabe en relación


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Las proporciones de fenotipos acetiladores varían notablemente en las po-blaciones de diferentes orígenes étnicos y geográficos, de ahí la importancia de caracterizar una población para conocer la frecuencia de acetiladores rápidos, intermedios o lentos. Estas variaciones se asocian con reacciones de toxicidad o hipersensibilidad, mostradas por algunos pacientes tratados con los medica-mentos que deben ser acetilados para su eliminación.

La variabilidad genética se asocia con cambios en la secuencia nucleótidica del gen que codifica para NAT2 y ya que las variaciones son frecuentes en la población se dice que son polimorfismos (un polimorfismo se define como varia-ciones en la secuencia de DNA que se presentan al menos en 1% de la población). Esta variabilidad y respuesta pueden a menudo estar ligadas a una capacidad individual variable para metabolizar compuestos tóxicos, o reparar el daño causado por toxinas encontradas en el medio ambiente. La farmacogenética se define como el estudio de variaciones genéticas que causan respuesta variable a los fármacos y esto incluye los polimorfismos genéticos de los transportadores, las enzimas metabolizadoras y los receptores de los fármacos.

NAT2 es un gen muy polimórfico, se han descrito más de 25 polimorfismos de un solo nucleótido para este gen. Además, cada individuo posee dos alelos, uno heredado del padre y otro de la madre que son los que constituyen un geno-tipo. Este es asignado de la siguiente manera: (i) Individuos con dos alelos sus-tituidos son clasificados como acetiladores lentos, (ii) Individuos homocigotos para NAT2*4 o (iii) heterocigotos (alelo NAT2*4 y alelo variante) son clasificados como acetiladores rápidos o intermedios respectivamente. Aunque en realidad podríamos hablar de todo un gradiente de variación en las velocidades de aceti-lación de los individuos.

Durante su metabolismo, una molécula determinada puede ser transfor-mada simultáneamente en varios sitios o bien sufrir diversas transformaciones en reacciones sucesivas a través del hígado. Como resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos; de los cuales, algunos pueden ser inactivos, otros activos desde un punto de vista terapéutico y otros incluso pueden ser tóxicos.

Entre los alelos más comunes se encuentra NAT2*5 (A, B and C), NAT2*6 (A, B) NAT2*7 (A and B), NAT2*12 (A and B) and NAT2*13). El NAT2*4 es un alelo sin sustituciones (Ver Figura 2).

Además, este alelo es el más común en muchos grupos étnicos; sin embargo, no es lo más común para caucásicos y africanos.

Algunos estudios han caracterizado los polimorfismos entre las poblaciones. Es interesante mencionar que la baja frecuencia de acetiladores lentos en po-blaciones orientales fue el resultado de la pérdida efectiva del alelo NAT2*5 en japoneses, siendo que este mismo alelo (NAT2*5) así como NAT2*6A y NAT2*7A

son muy frecuentes en poblaciones caucásicas, debido a que previamente se reportó la correlación entre el feno-tipo acetilador y el genotipo de NAT2 en diferentes pobla-ciones. Numerosos estudios buscan determinar cuál es el genotipo que representa un factor de riesgo importante para desarrollar enfermedad.

Así, el genotipo acetilador rápido o lento ha sido re-portado como un factor de riesgo para diferentes tipos de cáncer, lupus eritematoso sistémico, diabetes, enferme-dad de Alzheimer y Parkinson.

con su posible toxicidad, a pesar del riesgo potencial de exposición a las mismas en los ámbitos ocupacional, am-biental, o por su uso con fines diagnósticos y/o terapéu-ticos.

Las características únicas de las nanopartículas (su tamaño, forma, composición química, estructura de sus cristales, cubierta etcétera) hacen que se requiera de nue-vas estrategias de evaluación, que implican herramientas y técnicas metodológicas especializadas para poder pre-decir su comportamiento en el humano y el impacto sobre la salud. De igual importancia es el conocimiento de su ciclo de vida, destino final e interacción con el medio am-biente, cuya evaluación a la fecha está más allá de los mé-todos convencionales de medición de los contaminantes conocidos.

ESTRATEGIAS PARA EVALUACIÓN

El reto que se enfrenta actualmente en el campo de la toxicología es el establecer estas nuevas estrategias para identificar, evaluar y controlar de manera anticipada esta posible exposición a nanopartículas, así como establecer estrategias para su monitoreo. Como ocurre para todos los nuevos productos en los diversos campos del merca-do, este conocimiento es necesario para poder establecer medidas que protejan a quienes los producen, los usan o se exponen a ellos de manera directa y/o indirecta.

El comportamiento tan diferente de las partículas

de escala nanométrica, respecto de sus contrapartes de

mayor tamaño, originó la necesidad de un nuevo campo

para su estudio, lo que dio lugar al surgimiento de la

nanotoxicología.

Esta nueva diciplina se encarga de la evaluación de los nanomateriales y/o nanopartículas, para determinar sus efectos sobre la salud, y asegurar su inocuidad, o bien para determinar su toxicidad y así establecer las medidas preventivas y de control, en caso de que resulten tóxicas.

Todos los principios generales de la toxicología deben ser aplicados a la evaluación de la seguridad de los materia-les producidos por la nanotecnología en cualquiera de los escenarios en los que se encuentren (ocupacional, am-biental o exposición con fines médicos o de investi-gación).

PROS Y CONTRAS

Una de las principales ventajas atribuidas a las nano-partículas, particularmente en el área médica, es que, debido a su tamaño, éstas pueden llegar a sitios que los fármacos convencionales no alcanzan, y de hecho algunas han sido propuestas como medio de distribución (entrega) de fármacos en tejidos específicos; sin embargo, esta ven-taja también representa uno de los ejemplos más claros del riesgo potencial para el humano, por el hecho de que su tamaño les confiere la propiedad de poder cruzar ba-rreras biológicas que las partículas de mayor tamaño no pueden penetrar, y de esta manera tienen la posibilidad de interferir con funciones biológicas o de depositarse en tejidos.

Existen estudios realizados con diversos tipos de nano-partículas, en los cuales se ha demostrado su toxicidad, lo

cual no resulta sorprendente, si consideramos que muchas nanopartículas han sido fabricadas a partir de materiales con naturaleza tóxica. Estudios in vitro, rea-

lizados con nanopartículas de óxido de manganeso y de cobre, demostraron

que éstas produjeron una disminución de dopamina; las nanopartículas de

dióxido de titanio, por otro lado, han sido relacionadas con disfunción mito-

condrial y producción de estrés oxidativo, por mencionar algunos ejemplos.

Los estudios toxicológicos se basan en una relación dosis-respuesta, de-pendiente de la composición química y concentración del material que se está evaluando, y para muchas de las pruebas toxicológicas existen parámetros y marcadores biológicos de toxicidad ya establecidos, tanto para modelos in vitro como in vivo, pero estos parámetros no aplican en el caso de las nanopartículas donde la nueva estrategia toxicológica debe considerar no sólo su composición química, sino además su tamaño, su forma, estructura de los cristales, radio superficie/volumen y tipo de cubierta, entre otros.

EVALUACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS

La evaluación toxicológica de nanopartículas requiere de estudios in vitro e in vivo, e implica demostrar su presencia, cinética de distribución, concentración en tejidos específicos y/u organelos celulares, además de establecer el o los órganos blanco de toxicidad en modelos animales, donde la tarea para su de-tección y cuantificación no es simple. Se debe evaluar, además, la dosis letal cincuenta (DL

50), para lo cual se deben establecer los niveles de exposición que se han de utilizar. Otro parámetro importante es el análisis de riesgo y el establecer el nivel máximo de exposición al cual no se observan efectos tóxicos (NOAEL) entre otros.

Evaluar las interacciones de las nanopartículas con tejidos biológicos, así

como explicar los efectos producidos por las mismas y el mecanismo de ac-

ción involucrado (toxicodinamia), es quizás una de las partes más difíciles de

este reto.

También de gran importancia, y poco estudiado hasta la fecha para los nano-materiales existentes en el mercado, es el determinar su absorción via inhala-toria o por la piel, el depósito y/o acumulación en tejidos, el tiempo de per-manencia en el cuerpo (vida media) y las vías de eliminación. Dado que no se tienen datos sobre sus efectos por exposición a largo plazo, se debe considerar

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dación, sulfatación, metilaciones, acetilaciones, y conjugación con aminoácidos. Las enzimas que caracterizan a esta fase son las N-acetiltransferasas, Glutatión-S-transferasa, UDP-glucuronosiltransferasas y Sulfotransferasas En general los conjugados son más hidrofílicos que los compuestos originales. (Ver Figura 1).

Las N-acetiltransferasas (NAT) son enzimas metabo-lizadoras de fármacos, que catalizan la conjugación de un grupo acetilo a partir de acetil CoA a la fracción amina, hidracina o hidroxilamina de un compuesto aromático. En el humano hay dos isoenzimas NAT1 y NAT2. NAT1 se en-cuentra prácticamente en todas las células, mientras que NAT2 se expresa a más altos niveles en el intestino y en el hígado.

Estas isoenzimas difieren en sus especificidades de sustrato; por ejemplo, la isoniacida y la sulfametazina son sustratos específicos de NAT2, mientras que el ácido para-aminobenzoico y para-aminosalicílico son sustratos específicos para NAT1.

En el caso de NAT2, en la que nos enfocaremos en este escrito, se ha reconocido una gran variación genética en-tre los individuos, lo que resulta en acetiladores rápidos, intermedios o lentos, según la velocidad a la que metabo-lizan los sustratos, que pueden ser medicamentos o me-tabolitos.

La variabilidad en la velocidad de acetilación de los fár-macos, fue descrita hace poco más de 50 años, al estudiar el metabolismo de la isoniacida en pacientes que tenían tuberculosis. Se encontró en ellos que había variaciones

interindividuales en la eliminación de la isoniacida y los estudios familiares demostraron que estas variaciones se debían a variaciones genéticas.

Años más tarde se encontró que un gran número de sulfonamidas como sul-falazina, sulfametazina, sulfapiridina, sulfameridina y sulfadoxina, además de muchos otros medicamentos como aminoglutethimida, amonafide, amrinona, dapsona, dipirona, endralaxina, hidralazina, prizidilol y procainamida y metabo-litos del clonazepam y de la cafeína son también acetilados (Ver Tabla 1).

Fármacos Usos

Benzocaína Anestésico local

Clonazepan Epilepsia, Desórdenes de pánico, Ansiedad generalizada

Dapsona Dermatitis, Lepra, Pneumocystis carinii, enfermedad de Behçet’s

Endralazina Hipertensión

Sulfonamidas Leucemia aguda y Antimicrobiano

Zonisamide Enfermedad de Parkinson

Retigabine Síndrome de Gilbert´s

Caspofungim Anti-fúngico

Isoniazida Tuberculosis

Amonafida Cáncer de páncreas , próstata y en tejido conjuntivo (sarcoma)

Tabla 1. Ejemplos de medicamentos metabolizados por NAT2 y sus usos.

además la evaluación del posible efecto mutagénico, carcinogénico o teratogénico.

Idealmente, todo estudio toxi-cológico debe ir acompañado de una caracterización detallada de todas las propiedades fisicoquími-cas del material investigado, que pudieran ser relevantes, y las nano-partículas representan un reto por su diversidad, en comparación con los materiales y compuestos químicos tradicionales, por lo que su caracterización debe cubrir di-versas fases, que incluyen la de su producción, la de preparación para ser administradas (esto es en el área biomédica, como el caso de las nanopartículas de plata a las que se les atribuye actividad an-tiviral) y la caracterización poste-rior a su administración.

FORMACIÓN DE AGREGADOS

Un punto importante que con-siderar es el hecho de que las nanopartículas tienen tendencia a formar agregados, debido a un incremento en su radio superficie/volumen, que aumenta la atrac-ción interpartícula y además las hace altamente reactivas.

Las nanoparticulas con apli-cación en el área biomédica gen-eralmente son estabilizadas con cubiertas específicas para evitar la formación de agregados. Las cubier-tas utilizadas generalmente con-tienen grupos funcionales termi-nales hidrofílicos (SH, OH, COOH

etcétera), los cuales pueden transformar partículas insolubles/inestables en nanopartículas solubles. Existen datos que indican que la toxicidad de las nanopartículas depende en parte del material que se utilice para la funcionalización

de su superficie. Lo anterior plantea otra necesidad: la de conocer los tipos de cubiertas y la funcionalización química de las nanopartícu-

las antes de evaluar su toxicidad.

Ésta información, sin embargo, no siempre es brindada por quienes las producen (al igual que ocurre con los excipientes en el caso de fármacos) quienes por cuestiones de patente, en general sólo brindan información en cuanto al tamaño y pureza.

POTENCIAL RIESGO DE EXPOSICIÓN

Si bien es cierto que los beneficios tecnológicos y comerciales de los nanomateriales son muy amplios y promisorios, particularmente en el campo de la medicina, ya que algunas nanopartículas han sido propuestas para tratamiento de cáncer y enfermedades virales, o como superficies para crecimiento de hueso, además de su utilidad en otros campos, ya sea como materiales de construcción o como fuente de energía alternativa e incluso como materiales de bio-remediación ambiental; también es cierto que existe el riesgo potencial de exposición, y es aquí donde radica la principal preocupación, ya que finalmente, de manera intencional o no intencional, serán liberadas al ambiente, con el potencial impacto hacia el humano y el ecosistema.

Se debe considerar que el riesgo potencial está basado no solamente en la toxicidad de los componentes de las nanopartículas, sino

en la concentración y tiempo de exposición a las mismas, por lo que la realización de estudios toxicológicos para conocer sus efectos

tóxicos y de estudios epidemiológicos para establecer su asociación con enfermedades permitirá tener un escenario donde se pueda

minimizar, prevenir y/o controlar ese riesgo, al poder establecer medidas regulatorias para limitar la exposición a las mismas, en caso de que se haya establecido su toxicidad o bien hasta que ésta haya sido evaluada.

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NAT 2Herminia Guadalupe Martínez RodríguezElsa Nancy Garza Treviño

Cada ser humano es único. Esto incluye no sólo la apariencia personal, sino también, y de manera más importante, sus respuestas al medio ambiente y la susceptibilidad a las enfermedades. La variabilidad

genética da a las especies la capacidad de adaptarse al medio ambiente en el tiempo, y la evolución humana ha dado como resultado una gran variedad en los fenotipos de respuesta a diferentes condiciones.

Como todos sabemos, muchos individuos muestran poca tolerancia a la ingesta de alcohol, mientras otros tienen una gran tolerancia a él. Algunas personas responden de manera muy diferente a los analgésicos, y la misma dosis puede tener efectos muy diferentes entre individuos; y así como estos ejemplos, podríamos mencionar las marcadas diferen-cias en la susceptibilidad a sufrir algunas enfermedades, el cáncer entre ellas.

Una capacidad singular que el ser humano ha adquirido en el trans-curso de la evolución es la de metabolizar compuestos extraños (fárma-cos o xenobióticos) para el organismo, con el propósito de facilitar su eliminación. Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en sustancias deriva-das.

Esa transformación se llama metabolismo o biotransformación, y las responsables de llevar a cabo esta función son las enzimas metabo-lizadoras de medicamentos, que se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otros órga-nos, como riñones, pulmones, intestinos y glándulas suprarrenales. La biotransformación puede activar o inactivar los fármacos.

Es generalmente aceptado que la biotransformación de compuestos extraños al organismo (xenobióticos), incluidos los fármacos, se divide en las fases I y II. Las reacciones de fase I incluyen la transformación de un compuesto original en un compuesto más polar, al descubrir o formar novo grupos funcionales, como un grupo alcohol (-OH), amino (-NH2) o sulfhidrilo (-SH). Las principales enzimas en esta fase son los citocromos P450 (CYPs), que realizan principalmente hidroxilación y actúan como monooxigenasas, dioxigenasas o hidrolasas.

Las enzimas de fase II juegan un papel importante en la biotransfor-mación de compuestos endógenos y xenobióticos, para formar compues-tos más fácilmente excretables, así como en la inactivación metabólica de sustancias activas farmacológicamente. El propósito de las enzimas fase II es realizar reacciones de conjugación. Éstas incluyen glucuroni-

Doctora Herminia Guadalupe

Martínez Rodríguez

Laboratorio de Terapia CelularDepartamento



[email protected]

Maestra en Ciencias Elsa Nancy Garza

TreviñoLaboratorio de Terapia CelularDepartamento



y el metabolismo de los medicamentos

alelos-genes-enzimas

RESUMEN

La nanotoxicidad es un riesgo que está presente desde el advenimiento de la nanotecnología y sus aplica-ciones, lo que representa una muy buena oportuni-

dad en México para explorar la nanotoxicología, debido a que, en nuestro país, tanto la nanomedicina como otras especializaciones de la nanotecnología se encuentran en sus etapas iniciales, lo que permitiría detectar y contra-rrestar los probables efectos tóxicos de las nanopartícu-las, con la finalidad de darles un uso adecuado a estos nuevos mecanismos.

INTRODUCCIÓN

La medicina contemporánea presenta importantes de-safíos, entre los cuales destaca la necesidad de investi-gación intensa para ofrecer soluciones terapéuticas a

numerosos padecimientos crónicos que aquejan a la

población, como son enfermedades cardiovasculares,

cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas (Al-

zheimer, Huntington, Parkinson, etcétera), entre otras. Todas ellas son consecuencia del crecimiento progresivo de la población mundial por los fenómenos demográficos actuales. Esto conduce al incremento de padecimientos, y ello conlleva a la obligada prescripción de tratamientos muy costosos e imposibles de realizarse, al menos para una

población mayoritaria en los países de economía emer-gente, por lo que se proyecta que, hacia el año 2025, una alta demanda de atención médica se convierta en un serio problema de salud pública.

Las respuestas a estos retos de salud estarán vigoro-samente unidas a la conjunción, aplicación, organización y desarrollo de nuevos cimientos entre la tecnología a es-cala nanométrica y las ciencias de la vida. Estos preceptos serán la base del futuro desarrollo de nuevos tratamien-tos, con sus potenciales efectos secundarios o tóxicos.

NANOTECNOLOGÍA Y NANOMEDICINA

El prefijo nano proviene del griego, y significa enano. Usualmente se emplea la palabra nanociencia para refe-rirse al estudio de los fenómenos y el manejo de la mate-ria a escala nanométrica (un nanómetro es la millonésima parte de un milímetro; un nano=0.000000001), mientras que la nanotecnología se encarga del estudio, creación, diseño, síntesis, identificación, manipulación y aplicación de materiales, aparatos y sistemas a través del control de la materia en dimensiones cercanas al intervalo de 1-100 nanómetros, así como de la exploración de fenómenos y propiedades de la materia a dicha escala.

La nanotecnología integra a la electrónica y el mag-

netismo para la fabricación de estructuras de carbón,

silicio, materiales inorgánicos, metales y materiales

Doctora María Guadalupe

Treviño Alanís Departamento de Ciencias Básicas


Nanotoxicidad y riesgos en la salud


Encargado del Laboratorio

de Ingeniería Tisular

y Medicina Regenerativa


[email protected]

Doctor Héctor Martínez

Menchaca Departamento de Ciencias Básicas


Gerardo Rivera SilvaHéctor Martínez MenchacaMaría Guadalupe Treviño Alanís

Figura 1. Imagen tridimensional de la composición química de una nanopartícula.

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3. Emitir a los médicos recomendaciones sobre las enferme-

dades predichas, en función del perfil genómico de cada pa-ciente.4. Permitir igualmente una gestión más eficiente de recursos

hospitalarios y de médicos especialistas en el cuidado de la sa-

lud.

En estos casos, dicha información no sólo contribuirá a brin-dar oportunamente los mejores tratamientos, sino incluso a ase-sorar a las personas en riesgo y a sus familiares, para que adopten las mejores decisiones reproductivas, hábitos de vida y regímenes terapéuticos, con miras a minimizar los impactos de las enferme-dades que la herencia les condiciona a padecer.

Estos nuevos dispositivos diagnósticos de la era genómica son verdaderas innovaciones de biotecnología genómica al servicio de los laboratorios de diagnóstico molecular.

FARMACOGENÓMICA EN CÁNCER DE COLON

El C-PHARMA es uno de los referidos dispositivos diagnósticos de la era genómica, diseñado para ayudar a los pacientes con cáncer de colon a conocer su predisposición metabólica a varios de los principales medicamentos disponibles para combatir su pade-cimiento, lo que permite elegir el tratamiento que les ofrezca la mejor eficacia y la menor toxicidad, en función de la particulari-dad de la variabilidad de su genoma.

Entre los medicamentos generalmente utilizados en los

tratamientos quimioterapéuticos para el cáncer de colon y que

pueden provocar toxicidad grave si existe deficiencia en las en-

zimas responsables para su catabolismo o eliminación, se en-

cuentran el 5-FU, la capecitabina y el irinotecan, siendo los dos primeros asociados a un riesgo incrementado de toxicidad, debido a la deficiencia de la enzima DPD (Dihidropirimidina deshidroge-nasa), mientras que en el irinotecan, su toxicidad se asocia con la deficiencia variable en glucoronosiltransferasa 1 (UGT1A1).

El C-PHARMA puede permitir al clínico predecir genéticamente la actividad metabólica de las enzimas implicadas en la elimi-nación de dichos fármacos, y contribuye en la elección del pro-tocolo y la dosis más adecuada para ser administrada sin riesgo de toxicidad. Este bioanálisis fármacogenómico rastrea alelos del promotor, principalmente *1, *28, *36 y *37, del gen para la en-zima UGT1A1 y el polimorfismo IVS14 + 1G>A o *2A de la enzima DPD. La detección de dichos polimorfismos contribuye a prevenir la aparición de toxicidad severa en los últimos estadios del cáncer de colon (III-IV); (Figura 1).

En el caso de aquellos pacientes a los que se les detecta que sean silvestres o normales, pueden ser candidatos para adminis-trarles dosis con terapias que resultarán efectivas para combatir este grave y terrible padecimiento, mientras que a los que se les revelen genotipos poco favorables tienen la opción de someterse a tratamientos alternativos, evitando así perder tiempo, sufrim-iento innecesario; a la par que se logra un mejor aprovechamiento del esfuerzo económico que estos tratamientos representan.

PERSPECTIVAS A FUTURO

Los bioanálisis genómicos de medicina personalizada tienen un

enorme potencial para contribuir al cuidado de la salud y al

combate a las enfermedades, no solamente en el caso de pade-

cimientos graves, como este tipo de cáncer, sino también en

otro tipo de patologías, que, cuando son diagnosticadas tardía-mente o tratadas ineficazmente, merman la salud y por ende el

bienestar de los mexicanos. Es, pues, imperativo practicar-les tales análisis, para predecir la variabilidad genética que a cada paciente le hace reaccionar de manera específica y diferente a ciertos fármacos, para, en primera instancia, asistir a su médico en la elección del tratamiento y la dosis adecuada.

Hacer realidad la medicina personalizada en México no es únicamente tarea de investigadores de la genómica y de médicos avezados en estos avances, sino que es un esfuerzo de colaboración global para buscar hacer llegar cada día a más pacientes la oportunidad de beneficiarse de estos enfoques diagnósticos innovadores, que, como en el caso del cáncer de colon metastásico, revelan qué pa-cientes responderán más eficazmente y sin graves proble-mas de toxicidad a las mejores opciones terapéuticas que la medicina moderna les ofrece.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a los pacientes, por su solidaria partici-pación en estos estudios; a los médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos, al facilitar-nos biopsias de los pacientes; a Merck, por confiar en nosotros, para ofrecerles el servicio K-ras a los pacientes; a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico, y a FONCICyT, por el apoyo económico para introducir estas pruebas a nues-tro país en beneficio de pacientes mexicanos.

REfERENCIAS

1. Wang H, Lopategui J, Amin M, Patterson S. KRAS Mutation Testing in Human Cancers: The Pathologist’s Role in the Era of Personalized Medicine. AdvAnatPathol 2010; 17; 23-322. Monzon F, Ogino S, Hammond E, Halling K, Bloom K, Nikiforova M. The Role of KRAS Mutations Testing in the Management of Patients With Metastásico Colorectal Cancer. Review Article. Arch Pathol Lab Med 2009; 133; 1600-16063. Jonssons M, Ekstrand A, Edekling T, Eberhard J, Grabau D, Borg D, Nilbert M. Experiences from treatment-predictive KRAS testing; high mutation frequency in rectal cancers from females and concurrent mutations in the same tumor. BMC Clinical Pathology 2009; 9: 8 4. Neuman J, Eberhart, Kirchner T, Jung A. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectalcancer. Pathology – Research and Practice 2009; 858-8625. Van Custem E, Lang I, D’haens G, Moiseyenko V, Zaluski J, Folprecht G, Tejpar S, Kisker O, Stroh C, Rougier P. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab. J Clin Oncol; 2008; 266. Martinez S, Núñez A, Calderon A, Bosques F, Niderhauser A, Barrera H. Frequency and Clinicopathology Associations of K-ras Mutations in Colorectal Cancer in a Northeast Mexican Population. DigDis 1999;17:225-229.

semiconductores. Asimismo, interviene también en el diseño de los sistemas biológicos, implicando al material genético, entre otros componentes celulares. La nanotec-nología molecular genera materiales funcionales y estruc-turas entre el rango de 0.1-100 nanómetros (Figura 1).1

En este sentido, la nanomedicina es la aplicación médi-ca de la nanotecnología, que permitirá el uso de nuevos instrumentos, nuevas vías y sistemas o métodos avanza-dos de liberación de moléculas y/o medicamentos, para la reparación de tejidos dañados (Figura 2).1,2

Con todos estos avances, hoy en día los profesionales de las ciencias de la vida tienen un gran interés por seguir investigando más acerca de las moléculas o materiales biológicos llamados biomateriales, que son elementos compatibles con el cuerpo humano y que se usan para construir órganos artificiales, sistemas de rehabilitación, prótesis o para reemplazar tejidos orgánicos lesionados (Figura 3).2,3

APLICACIONES NANOTECNOLÓGICAS

Y NANOTOXICIDAD

Durante los últimos años, la ciencia mundial ha registra-do progresos significativos, que han permitido mejorar la calidad de vida de millones de personas. Sin embargo, todo avance conlleva un riesgo, por lo que se debe tener cautela con el advenimiento de la nanotecnología y sus aplicaciones.3-6

La aplicación de la nanotecnología en la vida diaria se da mediante el uso de nanopartículas que podrían ocasionar efectos no deseables o tóxicos en el cuerpo humano, lo que podría devenir en nanotoxicidad, como se pudo deter-minar en una investigación realizada por científicos de la Universidad de Beijing, que reportaron la toxicidad pre-sentada por siete mujeres chinas que estuvieron en con-tacto con el adhesivo poliacrilato en su medio laboral. El material fue dosificado en partículas de alrededor de una milmillonésima parte de un metro de diámetro, durante 13 meses. Todas las pacientes presentaron dificultad para respirar e hipoxemia (disminución de la concentración de oxígeno en la sangre).7

Por lo anterior, surge la inquietud acerca de si las na-

nopartículas que se utilizan en laboratorios con poten-

cial uso en medicina pudieran ser tóxicas, motivo por

el cual investigadores norteamericanos realizaron el es-mericanos realizaron el es-alizaron el es-

tudio de numerosas nanopartículas empleadas habitual-

mente en los laboratorios de todo el mundo. Después de observar su actividad atómica, morfología, estabilidad térmica y su reacción ante la luz, éstos determinaron que, a partir de 30 nanómetros, presentan cambios en su es-tructura, que terminan diferenciándolas ampliamente de las moléculas homólogas más grandes.

Asimismo, se comprobaron modificaciones en meno-res de 30 nanómetros, por lo que existe la posibilidad real

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riamente en los codones 12 y 13 de su segundo exón, y se presentan en un 30 a un 40 por ciento de los cánceres colorrectales. Las mutaciones resultan en la pérdida del control y por endeactivación de forma constitutiva de la proteína KRAS, provocando una señalización continua con independencia de si el propio EGFR se ha activado o inhi-bido terapéuticamente, estimulando independientemente de ello la proliferación tumoral.

Dichas mutaciones se han observado frecuentemente en el estadio tardío de un adenoma o etapa avanzada del cáncer, y su detección deviene en un biomarcador que re-presenta un predictor negativo a la respuesta de la terapia anti-EGFR. El examen de rastreo de esta clase de muta-

ciones se considera una prueba de acompañamiento del

tratamiento de esta neoplasia con biológicos dirigidos

contra el EGFR. Entre los primeros tratamientos para el cáncer colorrectal metastásico figura la administración de fármacos de naturaleza biológica, como los anticuerpos

monoclonales: el cetuximab (Erbitux) y el panitumab (pmab), los cuales pretenden que la tasa de respuesta se incremente y el tiempo de supervivencia se prolongue, mediante el bloqueo del EGFR. Actualmente, la terapia de bloqueo de EGFR mediante Erbitux y demás fármacos monoclonales ha demostrado ser una buena opción para el cáncer color-rectal avanzado, ya que se ha observado que la tasa de respuesta mejora y el tiempo de metástasis/supervivencia se prolonga en los pacientes carentes de mutaciones en los codones 12 y 13, lo que no ocurre en aquellos pacientes cuyo gen Kras se encuentre mutado en estos codones.

Más recientemente, y gracias a los avances primero de la biología molecular y ahora de las ciencias genómicas, los análisis del genoma enfocados en este padecimiento buscan predecir no sólo la eficacia, sino también las reac-ciones adversas a los medicamentos, para sustentar tera-pias muy específicas e individualizadas, dando cauce a la denominada “medicina personalizada”, en la que, con base en la variación genómica de cada paciente, se prescribe un régimen medicamentoso.

FARMACOLOGÍA EN LA ERA GENÓMICA

Hoy en día, millones de pacientes alrededor del mundo han recibido un diagnóstico tardío o equivocado para al-guna enfermedad, o alguna prescripción médica que, al no ser la más adecuada para la enfermedad de un paciente en particular, falla en detenerla e incluso si tampoco es la correcta, aunque funcione para la mayoría de los otros pacientes con padecimientos similares, a dicho paciente le provoca toxicidad o hasta la muerte.

Estas fallas diagnósticas y terapéuticas por falta de in-formación de la variabilidad individualizada del genoma de cada paciente también se aplican al caso de las transfu-siones sanguíneas y trasplantes de órganos.

Una gran cantidad de variaciones en el genoma puede influir en cada uno de estos casos. Por ello, las ciencias genómicas buscan convertir la valiosa información revela-da por el recientemente concluido proyecto de secuenciación del genoma humano, tanto en nuevas pruebas diagnósticas

(genética molecular), como en nuevas pruebas predictivas que definen riesgos personales de padecer enfermedades con componente genético (medicina genómica), así como para predecir el éxito de tratamientos farmacológicos (fár-

macogenómica). Esto es posible gracias al advenimiento de los microarreglos o chips de ADN, que son por lo gener-al laminillas de vidrio portadoras de miles de fragmentos de ADN sintéticos, que detectan, por hibridación, muta-ciones, polimorfismos génicos y alteraciones en el número de copias de ciertas regiones del genoma.

Este nuevo enfoque de la medicina y sus innovaciones tecnológicas, hacen posible:1. Predecir qué medicamentos y dosis de los mismos son

la mejor opción para combatir las enfermedades de un

determinado paciente, logrando con ello un mayor cui-dado de su integridad física, al evitar la experimentación con medicamentos y dosis no prescritas con precisión. 2. Proteger la economía de los pacientes, al evitar estu-

dios, consultas y medicamentos innecesarios para tratar sus enfermedades, a causa de diagnósticos equivocados.

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Figura 1. El C-PHARMAchip en Cáncer de Colon. Se ilustra el esquema comparativo de la implicación clínica de los hallazgos en los genes analizados mediante el test de C-PHARMAchip. 1.- Freitas RA. Nanomedicine. Vol. I: Basic

Capabilities, Landes Bioscience, Georgetown, TX, (1999).2.- Gagné L et al. “Micropatterning with Aerosols: Application for Biomaterials”. Biomaterials, 27, (2006): 5430-5439.3.- Rocco MC. “International Perspective on Government Nanotechnology Funding in 2005”. Journal of Nanoparticle Research, 7, (2005): 6. 4.- Shuming N et al. “Nanotechnology Applications in Cancer”. Annual Review of Biomedical Engineering, 9, (2007): 257.5.- LaVan DA et al. ”Small-scale Systems for in Vivo Drug Delivery”. Nature Biotechnology, 21, (2003): 1184-1191.6.- Shi X. “Dendrimer-entrapped Gold Nanoparticles as a Platform for Cancer Cell Targeting and Imaging”. Small, 3, (2007): 1245-1252.7.- Meng H. Ultrahigh reactivity provokes nanotoxicity: Explanation of oral toxicity of nano-copper particles. Toxicology Letters, 175, (2007): 102-110.8.- Linkov I et al. Nanotoxicology and nanomedicine: making hard decisions. Biology and Medicine, 4, (2008): 167-171.9.-Kagan VE et al. Nanomedicine and nanotoxicology: two sides of the same coin. Nanotechnology, Biology and Medicine, 1 (2005): 313-316

REfERENCIAS:de que se desencadenen reacciones y efectos no deseados cuando estas nanopartículas se pongan en relación con otros compuestos químicos, por ejemplo, medicamentos que podrían presentar una respuesta anómala en el in-terior de las células. Todo esto indica que existen dudas acerca de si el tamaño de las nanopartículas puede influir en el mantenimiento del ADN nuclear y mitocondrial, en la activación o bloqueo de proteínas, en las señalizaciones celulares, etcétera, razón por la cual deberán realizarse más estudios comparativos con nanopartículas para tener conclusiones sólidas.8,9

CONCLUSIÓN

En México, la incursión en la nanotecnología y la nano-

toxicidad no se ha dado de manera completa, y es nec-

esaria una profunda inmersión en este conocimiento de

parte de todos los interesados en el tema: científicos,

académicos y público en general. La medicina del futuro será totalmente diferente cuando la fármacogenética, la bioingeniería de tejidos, la terapia celular y génica, la im-agenología, la toxicología y la bioinformática confluyan con el propósito de diseñar nuevas técnicas diagnósti-cas y terapéuticas, evitando la toxicidad. Las directrices científico-tecnológicas hacia el año 2020 se encaminan a la transformación de la medicina, mediante el uso de nanosistemas seguros para el tratamiento de diferentes padecimientos.

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INTRODUCCIÓN

El cáncer de colon es uno de los padecimientos que provoca mayor mortalidad en el mundo, ya que se es-

tima que cobra cada año las vidas de cerca de 500

mil pacientes. En México, anualmente se diagnostican al-

rededor de once mil nuevos casos, y la tendencia revela

que esta neoplasia va en aumento.

Este padecimiento comienza por un pólipo que, con el tiempo, se va transformando en un tejido canceroso, y su único tratamiento es la cirugía, seguida por quimiotera-pias desgastantes y dolorosas para el paciente.

Si bien la familia de los genes RAS ha estado implicada en la génesis de este tumor maligno durante más de 20 años, es hasta ahora cuando se dispone de datos convin-centes que trasladan la información generada en la inves-tigación a la práctica clínica.

BIOLOGÍA MOLECULAR

Se ha demostrado clínicamente que el gen K-ras, miembro de la referida familia RAS, desempeña un papel clave en la vía de señalización del receptor (R) del factor de cre-cimiento epidermal (EGF, por sus siglas en inglés). Tras su activación por el EGF, este receptor (EGFR) promueve la actividad de segundos mensajeros intracelulares que terminan activando la proteína KRAS, para determinar diferentes funciones que resultan en alteraciones en la ex-presión de genes reguladores de la proliferación y diferen-ciación celular, así como de la muerte celular programada o apoptosis.

Las mutaciones en el gen K-ras, se ubican mayorita-

Es posible

un mejor tratamiento

del cáncer de colon

metastásico

Gracias a los progresos de laboratorio diagnóstico


SaldañaLaboratorio de



M. C. Carmen Yazmín Muñoz

Mejía Laboratorio de



M. C. Gregorio Antonio Alcázar

GonzálezLaboratorio de





Genómicos de Vitagenésis S.A. de

C.V.

Hugo Alberto Barrera Saldaña Carmen Yazmín Muñoz Mejía Gregorio

Antonio Alcázar GonzálezIdalia Flores Argüello

Preparación de Nanopartículas Metálicas de Oro y Plata

por el nuevo Método de Química Verde

Doctora Nora Elizondo Villarreal

Doctorado en Ingeniería Física

Industrial,Facultad de

Ciencias Físico MatemáticasUniversidad

Autónoma de Nuevo León

RESUMEN

En este trabajo se pretende estudiar la posibilidad de sintetizar nanopartículas metálicas usando química verde a partir de extractos de plantas como Rosa

Berberifolia, Geranium Maculatum, Aloe Barbadenisis y Cucúrbita Digitata. El método de química verde es una técnica ecológica de síntesis. En este estudio hicimos uso de compuestos químicos de extractos de las plantas para obtener el ácido ascórbico como agente reductor, saponinas y fosfolípidos con propiedades tensoactivas y surfactantes naturales. Se investigó la influencia de los parámetros de la reacción en el tamaño de las partículas resultantes y su distribución. Por el método de química verde sintetizamos nanopartículas metálicas con tama-ños controlados y a bajas temperaturas. Las mediciones con espectroscopia UV-Vis de la solución acuosas de los iones Au+3 y Ag+1, después de entrar en contacto con dife-rentes volúmenes de extractos de Rosa Berberifolia, Gera-nium Maculatum, Aloe Barbadenisis y Cucúrbita Digitata mostraron una intensa banda de absorción alrededor de 540 nm, característica del plasmón de resonancia de nano-partículas de oro y del plasmón de resonancia de la palta de entre 415 nm y 420 nm. Se observó un incremento en la intensidad de dichas bandas en función del tiempo de reacción. Estudios de TEM, muestran que el extracto de Aloe Barbadensis favorece la formación y estabilización de nanopartículas esféricas con un tamaño aproximado de 25 nm a una temperatura de 60 oC, en el caso de la Cucúrbita Digitata se obtuvieron partículas de diferentes tamaños y un rango de distribución también más amplio de 2 nm a 150 nm a la misma temperatura y tiempo de reacción.

Se observa también que los parámetros que controlan el tamaño y la forma de la nanopartículas de oro y plata, son la concentración de los iones Au+3 y Ag+1 en la solución precursora, el tiempo de reducción, la clase y la concen-tración de extracto como agente reductor y estabilizador es el parámetro que ejerce una mayor influencia sobre las características de las nanopartículas de oro y plata.

Nora Elizondo Villarreal

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