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Seguridad en el Desarrollo de Fármacos

Antonio GuzmánDepartamento de Toxicología, ESTEVE

Jornada TOX® - CERETOX1 Febrero 2013

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Investigación

Búsqueda, caracterización y

validacióndianas

Desarrollo de ensayos

biológicos

Síntesis, evaluación y

optimización de compuestos

ToxicologíaFarmacocinéticaMetabolismoQuímicaFarmacologíaSelección de

candidatos

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Desarrollo

Ensayos clínicosPreclínica

ToxicologíaToxicología

Fase de Desarrollo10-15 añosCoste: 600–800 x 106 EurosProbabilidad éxito ≤ 6%

(Kola y Landis, 2004)

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Investigación

Búsqueda, caracterización y

validacióndianas

Desarrollo de ensayos

biológicos

Síntesis, evaluación y

optimización de compuestos

ToxicologíaFarmacocinéticaMetabolismoQuímicaFarmacologíaSelección de

candidatos

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Desarrollo

Ensayos clínicosPreclínica

ToxicologíaToxicología

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ToxicologíaObjetivo: caracterizar potencial toxicológico – “hazard identification”

Propiedad inherente“Todas las sustancias son venenos. La dosis es lo que diferencia un remedio de un veneno”. Paracelso (1493-1541)

Búsqueda de lo “desconocido”

Múltiples campos experimentalesGeneralEspecífico

Proceso continuoMenor tiempo posible

Ciertos efectos no evaluables en clínica

Farmacología de

seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

etc

Observación animal

Bioquímica

Hematología

Histopatología

Electrofisiología

Cultivo bacteriano

Cultivo celular

Inmunología

Microscopía

Citometría

Análisis de imagen

etc

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Sistemas experimentalesIn silico – sistemas predictivosIn vitro – fracciones celulares, células, tejidos, órganosIn vivo – modelos animales

Efectos tóxicos“On target” → farmacología exagerada

Hipoglicemia – insulina; Hemorragia – anticoagulante

“Off-target”5HT2B → valvulopatía cardiaca (fenfluramina)

hERG → taquicardia ventricular (terfenadina)

“Chemistry-related”Aminas aromáticas – genotoxicidad

“Biotech”: toxicidad generalmente asociada a farmacologíaExagerada“Off-site”¿Sustancias naturales = seguras?

TGN1412 (Ac CD28): respuesta inflamatoria sistémicaToxina botulínica (Clostridium botulinum): DL50 ratón: 0.03 ng/kg

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Toxicología preclínica Clínica

Caracterizar potencial tóxico: efecto, órganos dianaSistemas experimentalesDosis altasPeriodos de exposición prolongados

Dosis respuesta (No Toxicidad ↔ Toxicidad) → NO(A)ELReversibilidad

Efectos (valoración de riesgo)Aceptables o no aceptables

IndicaciónMonitorizable en humanosMargen de seguridad (riesgo/beneficio)

Clínica

Aproximación dosis inicial y posterior escalado → MRSD / MABELParámetros de monitorización clínica

Exposición a NO(A)EL

Exposición Humana=

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Primera administración en humanos (FIH) (ICH M3(R2), 2009)

Ensayo clínico estándar: PK y tolerabilidad (seguridad)Farmacología de Seguridad (core battery)Genotoxicidad (1-2 estudios)Dosis repetida (2 especies, mínimo 2 semanas)

Estudios exploratorios: “involve limited human exposure, have no therapeutic intent, and are not intended to examine clinical tolerability.”

PK, marcador de actividad5 aproximaciones:

Total dose: ≤ 100 μg,≤ 1/100th NOAEL,≤ 1/100th dosis farmac. activa

<14 d, rango terapéutico

Aguda extendidaSAR gentox

Dosis repetida 1 spAbreviado 2ª spGenotoxicidad

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Contexto ReguladorDiseño experimental y programación: ICH, OCDECalidad: BPLs

Logística y actividades asociadasCompuesto/producto de ensayo

Síntesis/fabricación, caracterización, impurezasMétodos analíticos: desarrollo, validación, estabilidades

Análisis de formulacionesBioanálisis (TK)

Documentación: IB, IMPD, etc

Ejecución/Monitorización

“In-house” & CROs

Gestión de Proyecto

Para FIH: 6 - 7 meses

Ejecutar plan de desarrollo integrado

“La programación es la programación”

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Farmacología seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Otros

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

Mecanístico

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Efectos farmacodinámicos no deseados sobre

principales sistemas fisiológicos.

Batería básica (funciones vitales) – ICH S7A, S7B

SNC

Respiratorio

CV (QTc)

hERG – corrientes iónicas

ECG in vivo, no roedor

Potencial de acción – Purkinje

Otros:

Gastrointestinal

Renal, etc.

Farmacología seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Otros

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

Mecanístico

400020000Time (ms) Sw 10/34

Curr

ent

(nA

)

0

0.2

0.4

0.6

Volta

ge

(mV

)

-100

0

100

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Objetivo: inducir efecto tóxico, órgano diana

Moléculas Tradicionales (ICH M3(R2), 2009)

Dos especies

Roedor

No roedor

Vía de administración, clínica

Duración del estudio según uso clínico

Fase de reversibilidad (M3(R2) Q&As(R2), 2012)

“Scientific assessment of reversibility”

Recommended Duration to Support Marketing

Recommended Duration to Support the Conduct of Clinical Trials

Farmacología seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Otros

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

Mecanístico

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Objetivo: inducir efecto tóxico, órgano diana

Productos Biotecnológicos (ICH S6(R1), 2011)

“Caso a caso”

Especie relevante/adecuada1-2 especies

NHPs

Algunos estudios irrelevantes

Vía de administración, clínica

Posología, similar a clínica

Farmacología seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Otros

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

Mecanístico

Recommended Duration to Support Marketing

Recommended Duration to Support the Conduct of Clinical Trials

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Detectar sustancias capaces de alterar el ADN

Defectos hereditarios

Potencial cancerígeno

A priori: ausencia de umbral

“Batería estándar” (ICH S2(R1), 2011): 2 opciones

Mutación génica bacterias

MutGen o AbCr célula mamífero

Ab/Cr in vivo + 2º ensayo in vivo

↓Conc & Tox máxima requerida

In silico: (Q&A CHMP, Dec 2009; draft ICH M7)

Cualificación impurezas genotóxicas

Farmacología seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Otros

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

Mecanístico

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Poner de manifiesto cualquier alteración sobre la

reproducción en mamífero

Estudios segmentados (ICH S5(R2), 2005/1994):

Fertilidad (1 especie)

Desarrollo embriofetal (2 especies) – ICH M3(R2)

< 2 semanas → sin estudios

< 3 meses (N<150) → estudios preliminares

Desarrollo pre- y post-natal (1 especie)

¿Utilidad 2ª especie? (Janer G, 2008)

Biotec: NHPs (ICH S6(R1), 2011)

Fertilidad

Desarrollo Embriofetal

DesarrolloPre- Postnatal

Fase A B C D E F

A.- Pre-apareamiento a concepción

B.- Concepción a implantación

C.- Implantación a cierre del paladar

D.- Cierre del paladar a final de gestación

E.- Nacimiento a destete

F.- Destete a madurez

Tratamiento

Fertilidad

Desarrollo Embriofetal

DesarrolloPre- Postnatal

Fase A B C D E F

A.- Pre-apareamiento a concepción

B.- Concepción a implantación

C.- Implantación a cierre del paladar

D.- Cierre del paladar a final de gestación

E.- Nacimiento a destete

F.- Destete a madurez

Tratamiento

A.- Pre-apareamiento a concepción

B.- Concepción a implantación

C.- Implantación a cierre del paladar

D.- Cierre del paladar a final de gestación

E.- Nacimiento a destete

F.- Destete a madurez

TratamientoTratamiento

Farmacología seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Otros

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

Mecanístico

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Determinar potencial cancerígeno (ICH S1A, 1996; 1B, 1998; 1C(R2) 2008)

Requerido:Utilización clínica producto > 6 (3) mesesUtilización corta pero recurrenteDatos previos de “alerta”

2 estudios a realizarCancerogénesis en roedor - rata: 2 añosEstudio complementario

Cancerogénesis en ratónAnimal transgénico

En revisión:Reddy (2010). Vet Pathol. 47(4) 614.Sistare (2010). Tox. Pathol., 39: 716.Gentox, Tox-repetida, Farmacología: anticipar –vos y +vos claros

ICH S1 “Notice for changes”, Dic 2012

Farmacología seguridad

Dosis repetida

Genotoxicidad

Reproducción

Carcinogénesis

PK/TK, ADME

Otros

Tolerancia local

Fototoxicidad

Inmunotoxicidad

Mecanístico

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Causas de no concordanciaToxicidad humana no evaluable en animalesDosis tóxica no alcanzada por otros efectos adversosExposición sistémica insuficienteAnimales normales vs. pacientesReacciones inmunológicas (alergias)

Valor predictivo estudios en animales (Olson H. (2000) Reg. Tox. Pharm. 32,56)(150 fármacos en desarrollo clínico)

Efectos tóxicos en humanos detectados71% roedor o no roedor63% no roedores43% roedores36 % roedores y no roedores

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Gracias por vuestra atención !!!!

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