Sesión de Actualización: ¿Aporta algo la Insulina Deglutec a la insulinoterapia actual?.

Sesión de Actualización:

¿Aporta algo la Insulina

Deglutec a la insulinoterapia

actual?.

Dr. Alberto Aliaga Verdugo Dr. Alfonso Pumar Lopez UGC Endocrinologia y Nutrición HHUU Virgen del Rocío. Sevilla Noviembre 2012

Nuevas insulinas en desarrollo

Insulinas Ultrápidas • Biodel. Fase II

• Halozyme. Fase II

Insulinas Ultralentas Ly2605542 ( Insulina pegilada) Fase III. Programa

Imagine

DEGLUDEC. Fase III. Programa Begin

Pendiente aprobación por agencias

Lys Pro

Thr Tyr

Phe Phe Gly

Arg Glu

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Glu

Val

Leu

His

Ser

Gly

His Gln Asn Val Phe B1

A1

B29 A21 Thr

Gly

lle

Val

Glu

Gln

Ser lle Ser Leu

Tyr

Gln

Leu

Glu

Asn

Tyr

Asn S

Cys

S

Gly Cys

S S

Cys

Cys S

S

Thr Cys

Cys Leu

LysB29(Nε-hexadecandioyl-γ-Glu) des(B30) human insulin

Cadena lateral: Acido graso+linker

Permite formación de multihexámeros

Confiere capacidad unión a albumina

Estructura molecular

Degludec tras inyección

Ensamblaje largas cadenas multihexámeros

Rápido Fenol del vehículo difunde rápidamente

Di-hexameros se unen por simple contacto

cadenas laterales

[ Phenol; Zn2+]

Mecanismo recomposición: Formación multihexámeros despues de la inyección

[Zn2+ ]

Degludec multihexámeros

Zinc difunde lentamente dando lugar a hexámeros

que se desamblan liberando monómeros

Depósito subcutáneo

Monómeros son absorbidos a la circulación

horas

Mecanismo recomposición: Tras la inyección

Características de la insulina basal ideal

Duración de acción al menos 24 horas 1

Perfil plano sin picos 2

Baja variabilidad y Alta predictibilidad 3

4

5

Segura: No induzca mitogenicidad

Eficaz

6 Escasos efectos secundarios Hipoglucemias y ganancia de peso

Duración de acción

dose dose

IDeg 0.57 U/kg

IGlar 0.60 U/kg

Source: NN1250-1876, PK/PD MD study in T1D

“La glucemia se escapa antes con glargina”

Blo

od g

lucose level (m

g/d

l)

90

100

110

120

130

140

150

160

Time since trial drug administration (h)

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

90

100

110

120

130

140

150

160

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

Time since trial drug administration (h)

Degludec: Perfil plano y sin picos

Glu

cose infu

sio

n r

ate

(m

g/(

kg*m

in))

5

4

3

2

1

0

Treatment IDeg 100 U/mL 0.4 U/kg

IDeg 100 U/mL 0.8 U/kg

IDeg 100 U/mL 0.6 U/kg

NN1250-1987. Steady state glucose clamp. Submitted for ADA 2011

DM tipo 1 (n=12)

0.4 U/kg 1 vez dia durante 6 dias

0 4 8 12 16 20 24

100

1000

10000

Time since last injection (hours)

Insulin d

eglu

dec (

pm

ol/

L)

Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): 0039-OR.

Degludec: Perfil plano y sin picos

Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387

Endpoint

IDeg (CV%)

IGlar (CV%)

p-value

AUCGIR,0-24h 20 82 p<0.0001

AUCGIR,2-24h 22 92 p<0.0001

GIRmax 18 60 p<0.0001

Values are the mean of 27 (IGlar) or 26 (IDeg) subjects CV: within-subject coefficient of variation (%) AUC: area under the curve AUCGIR,0-24h: total metabolic effect; GIRmax: maximum metabolic effect AUCGIR,2-24h: metabolic effect in last 22 hours of the clamp

Baja variabilidad y alta predictibilidad

Parametro I Humana Degludec Glargina Detemir

Unión al receptor de

insulina 100 15 86 18

Unión al receptor IGF-I 100 2 641 16

Disociación del receptor insulina

100 ~100 152 204

Potencia celular metabólica

100 8-21 60 27

Potencia celular mitogénica 100 5-9 783 11-25

Potencia mitog/metab 1 ≤1 0.07 <1

Efecto metabolico y mitogénico

Type 1 diabetes (NN1250-1835):

◦ Basal bolus therapy with Degludec OD + Aspart versus Glargine OD + Aspart

Birkeland et al. Diabetes Care 2011; 34:661-665

Type 2 diabetes (NN1250-1836):

◦ Degludec OD and 3TW versus Glargine OD in insulin-naïve patients with T2DM inadequately treated on OAD therapy

Presentation title

Ensayos fase 2. Eficacia y seguridad DM 1 & 2

Zinman et al. Lancet 2011; 377 (9769):924-931

DM tipo 1 DM tipo 2

BB (3582)

Basal Bolus

Met +/- TZD, N=984

ONCE LONG (3579)

Basal Start

Met +/- DPP4, N=1030

BB LONG (3583)

Basal-Bolus

N=624

FLEX (3770)

Terapia basal flexible

N=486

EARLY (3580)

Basal Start

Met +/- SU/TZD, N=450

LOW VOLUME (3672)

U200 Basal Start

Met +/- DPP4, N=450

ONCE Asia (3586)

Basal Start

Met +/- SU/ -gluc, N=426

FLEX (3668) BOT

Met +/- SU/DPP4, N=675

Estudios en fase 3. Programa BEGIN

NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011

Clinicaltrials.gov identifier: NCT00982228

Terapia bolo basal en Diabetes tipo 1

Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target, non-inferiority trial

Lancet 2012;379: 1489-97

IDeg + IAsp (n=472)

IGlar + IAsp (n=157)

Pacientes con DM tipo 1 (n=629)

0 52 weeks Criterios de inclusión

• DM tipo 1 ≥12 meses

• Previamente tratados con bolo basal–bolus ≥12 meses

• HbA1c ≤10%

• BMI ≤35 kg/m2

• Age ≥18 years

Randomizado 3:1 (IDeg:IGlar) Open label

Diseño del estudio


HbA1c

FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates

0.0

Treatment difference: Non-inferior

IDeg + IAsp (n=472) IGlar + IAsp (n=157)


Hipoglucemia

Randomised 3:1 (IDeg:IGlar)

IDeg OD + IAsp (n=472)

IGlar OD + IAsp

(n=154)

n % rate n % rate

Severa 58 12.3 0.21 16 10.4 0.16

Confirmada 451 95.6 42.5 147 95.5 40.2

Nocturna Confirmada

341 72.2 4.41 114 74.0 5.86*

NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1

*RR: 0.75 [0.59; 0.96] N: Number of patients; %: proportion of patients; rate: rate of hypoglycaemia in episodes per patient year RR: relative risk for IDeg OD + IAsp/IGlar OD + IAsp [CI: 95% confidence interval]

Dosis diaria de insulina

Dosis media insulina IDeg OD + IAsp IGlar OD + IAsp

Nº pacientes 472 154

Insulina basal U/kg 0.35 0.39

Insulina Bolus U/kg 0.40 0.44

Insulina total U/kg 0.75 0.82

LOCF; SAS


Conclusiones

Degludec mejoró HbA1c de forma efectiva y no inferior a Glargina en terapia BB en DM tipo 1

Los pacientes tratados con Degludec tuvieron un 25% de riesgo de hipoglucemia confirmada nocturna menor que Glargina

Los pacientes tratados con Glargina usaron un 9-10% menos de insulina que los tratados con Degludec (075 vs 0.82 U/kg)


NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011

Terapia Bolo Basal en Diabetes tipo 2

Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with meal time insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2):a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target, non-inferiority trial Lancet 2012; 379:1 498-1507

Diseño del estudio

IDeg + IAsp ±met ±pio (n=755)

IGlar + IAsp ±met ±pio (n=251)

Patients con DM tipo 2 avanzada (n=1006)

0 52 semanas Criterios inclusión •DM tipo 2 ≥6 meses Previamente tratados con

cualquier regimen insulina ≥3 meses ± OADs

•HbA1c 7–10% •BMI ≤40 kg/m2

•Age ≥18 años

Randomizado 3:1 Open label

pio: pioglitazone met: metformin IGlar: insulin glargine OD: una vez dia


HbA1c

0

IDeg + IAsp (n=744) IGlar + IAsp (n=248)


Hipoglucemia

Randomi ación3:1 (IDeg OD + IAsp: IGlar

OD + IAsp)

IDeg + IAsp (n=753)

IGlar + IAsp

(n=251)

n % rate n % rate

Severa 34 4.5 6 11 4.4 5

Confirmada 609 80.9 1109 206 82.1 1363*

Nocturna confirmada

298 39.6 139 119 47.4 184**

*RR:0.82 [0.69; 0.99] **RR: 0.75 [0.58; 0.99]


N: Number of patients; %: proportion of patients; rate: rate of hypoglycaemia in episodes per 100patient year RR: relative risk for IDeg OD + IAsp/IGlar OD + IAsp [CI: 95% confidence interval]

Conclusiones

Degludec redujo efectivamente HbA1c y de forma no inferior a Glargina en terapia bolo-basal con Aspart en DM tipo 2

Degludec resultó en un significativamente menor riesgo de hipoglucemia comparado con Glargina

◦ 18% menos de riesgo de hipoglucemias totales confirmadas

◦ 25% menos riesgo de hipoglucemia nocturna


NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2

(BEGIN™: FLEX)

Terapia basal oral en Diabetes tipo 2

Eficacia de la dosis flexible

IGlar ±OADs (met, SU, pio) (n=230)

IDeg Fixed ±OADs (met, SU, pio) (n=228)

IDeg Flexible ±OADs (met, SU, pio) (n=229)

Pecinentes con DM tipo 2

(n=687)

0 26 weeks

Inclusion criteria

• DM tipo 2 ≥6 months

• Previ aente tratados con OADs y/o basal insulin

• HbA1c:OADs solamente 7–11% Basal insulin ± OADs 7–10%

• BMI ≤40 kg/m2

• Age ≥18 years

Randomised 1:1:1 Open label

Diseño del estudio

OAD: oral antidiabetic drug met: metformin pio: pioglitazone SU: sulphonylurea OD: once-daily

NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011

I

morning

Mon Tue Wed Thu Fri Sat Sun

morning morning

evening evening evening evening

40h 40h 40h

8h 8h

24h


Dosis flexible

HbA1c

IDeg Flexible/IGlar Non-inferior

IDeg Flexible/IDeg Fixed Non-inferior

0

FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates

IDeg Flexible (n=229)

IDeg Fija (n=228)

IGlar (n=230)


-1.2%

Randomización 1:1.:1


IDeg Fixed

(n=226)

IGlar

(n=229)

n % rate n % rate n % rate

Severa 1 0.4 2 2 0.9 2 2 0.9 2

Confirmada 117 50.9 364 99 43.8 363 113 49.3 348

Riesgo relativo

IDeg Flexible OD vs comparador

1.10 [0.79;1.52] 1.03 [0.75;1.40]

Nocturna

confirmada 31 13.5 63 24 10.6 56 49 21.4 75

Riesgo relativo

Ideg Flexible OD vs comparador

1.18 [0.66;2.12] 0.77 (0.44;1.35]

N: numero de pacientes con eventos; %: proporcion paciente con eventos; rate: porcentanje de hipoglucemiaen episodios por 100 pacientes año Riesgo relativo IDeg Flexible/IDeg Fixed or IGlar OD [CI: 95% confidence interval]


Hipoglucemia

Conclusiones

Degludec administrada en dosis flexibles consigue un control glucémico efectivo en pacientes DM tipo 2

La proporción de hipoglucemias totales no es modificada por el régimen de dosis flexibles y hay una tendencia a un descenso de las hipoglucemias nocturnas comparada con Glargina

Consecuentemente, la administración flexible de Degluced con intervalos entre 8-40 h permite evitar los efectos negativos de los retrasos e incluso olvidos de la administración de la dosis


Metaanalisis de hipoglucemia en DM tipo 1& 2

Degludec reduce la hipoglucemias totales y nocturnas en DM tipo 1&2

3586: 6 mth vs. IGlar, T2, N=435

3770: 6 mth vs. IGlar, T1, flex. dosing, N=493

3672: 6 mth vs. IGlar, T2, U200, N=460

3579: 12 mth vs. IGlar, T2 - BOT, N=1030

3582: 12 mth vs. IGlar, T2 - BB, N=1006

3583 : 12 mth vs. IGlar, T1 - BB, N=629


BEGINTM Degludec versus insulina glargina en DM tipo1 &2

Periodo completo de tratamiento

Periodo de mantenimiento*

Reducción de hipoglucemia confirmada

Globall Nocturna

9% 26%

16% 32%

Mejora estaditicamente significativa

* (medido desde la semana 16 hasta el final del estudio))

Estudio incluidos en el metaanalisis

Nota: Los brazos de dosis flexibles de los ensayos 3668 y 3770 fueron excluidos

Terapia Bolo-Basal DM tipo 1 Hipoglucemia confirmada

Analisis RR estimado

[CI 95%] Conclusion

Hipo confirmada global

IDeg OD / IGlar OD

1.02

[0.88 ; 1.19]

No significativo

Hipo confirmada nocturna

IDeg OD / IGlar OD

0.75

[0.60 ; 0.93]

Significativa/ mejor

Ensayos incluidos 3583 y 3770 (no brazos FF))

.

DM tipo 2 insulin naive Hipoglucemia confimada y nocturna

3586: 6 mth vs. IGlar, T2, N=435


3672: 6 mth vs. IGlar, T2, U200, N=460

3579: 12 mth vs. IGlar, T2 - BOT, N=1030

3582: 12 mth vs. IGlar, T2 - BB, N=1006

3583 : 12 mth vs. IGlar, T1 - BB, N=629


BEGINTM Degludec vs. insulin glargina en DM tipo 2 con sólo terapia basal

Período completo de tratamiento

Período de mantenimiento*

Reduction in confirmed

hypoglycaemia

Overall Nocturnal

17% 36%

28% 49%

Mejora estadisticamente significativa

* (medida desde la semana 16 hasta el final)

Studies included in the meta-analysis

Efecto neutro sobre el peso Cam

bio

p

eso d

esde e

l niv

el basas

(lb)

Diferencia de tratamiento 0.00 [–1.17;1.15]

No significativa

Diferencia de tratamiento: 0.59 [–0.55;1.74]

No significativa


IDeg Fixed (n=226)

IGlar (n=229)

Baseline 179 lb 180 lb 181 lb


Conclusiones Insulina degludec

Analogo basal de acción ultralenta, cobertura > 24 h

Similar grado de control glucémico que glargina

Mayor flexibilidad para los pacientes

Menor proporción de eventos glucémicos totales

Menor proporción de hipoglucemias confirmadas nocturnas

◦ En DM tipo 1

◦ En DM tipo 2 insulin naive

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