Sulfonamidas

Sulfonamidas

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Dr. Byron Núñez Freile

Estructura químicaTodas las sulfonamidas derivan de un núcleo básico denominado sulfanilami-da, que está conformado por un anillo bencénico junto a un grupo sulfonilo y otro amino. El grupo amino se puede sustituir por otros grupos químicos y esto determina la gran variedad de sul-fonamidas con diferentes propiedades farmacocinéticas, espectro microbiano y toxicidad potencial. (Figuras 1 y 2)

CLASIFICACIÓN

Las sulfonamidas se clasifican de acuer-do a la vía de administración en: sulfas de administración sistémica, tópica y de acción intestinal con limitada absorción sistémica. Las sulfas de administración sistémica se clasifican, de acuerdo a su vida media, en sulfas de eliminación rá-pida, mediana y lenta.

Sulfas de eliminación rápida:

SulfisoxazolSulfametazinaSulfametizol

Sulfas de eliminación mediana:

SulfametoxazolSulfadiazinaSulfamoxol

Sulfas de eliminación lenta:

SulfadoxinaSulfametopirazinaSulfas de uso tópico:

Sulfadiazina de plata Sulfacetamida sódica

SulfonamidasDr. Byron Núñez Freile.

En 1932 se inicia la quimioterapia antimicrobiana con el uso terapéuti-co del Prontosil®, un colorante rojo sintetizado por Klarer y Miertzchen, el cual está compuesto por sulfamidocrisoidina, colorante que no tiene acción antimicrobiana in vitro, pero sí in vivo. La sulfamidocrisoidina demostró ser eficaz para el tratamiento de infecciones estreptocócicas en ratones infec-tados, en estudios realizados por Domagk. Este investigador descubrió que en los seres vivos el Prontosil liberaba la sulfanilamida, una sulfonamida con actividad antimicrobiana.

Figura 1. Núcleo sulfanilamida

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Sulfas de acción intestinal (No absorbi-bles):

Sulfazalazina Sulfaguanidina Succinilsulfatiazol

Mecanismo de acciónLas sulfonamidas son antibióticos bacte-riostáticos, análogos del ácido paraami-nobenzoico (PABA), por lo que compiten con la enzima dihidropteroato sintetasa, para de esta manera impedir la forma-ción del ácido dihidropteroico, el cual es precursor del ácido dihidrofólico. Así, no se afecta el metabolismo de las células eucariotas. Cuando las sulfas se asocian al trimetoprim, este compite por la enzi-ma dihidrofolato reductasa, que cataliza la conversión del ácido dihidrofólico en

ácido tetrahidrofólico. (Figura 3)

Espectro antimicrobiano

El espectro antimicrobiano de las sulfas es muy amplio, con una cobertura de bacterias, micobacterias, protozoarios y hongos.

Cocos Gram positivos: son sensibles a las sulfas Staphylococcus aureus, Sta-phylococcus epidermidis, algunos Strep-tococcus pneumoniae y parcialmente el Streptococcus pyogenes.

Bacilos Gram negativos: son sensibles: Shigella, Escherichia coli, Proteus, Hae-mophilus influenzae y Salmonellas. Es de gran importancia que algunas bacterias multirresistentes de origen nosocomial, como Pseudomona cepacia y Stenotro-

Figura 2.Principales sulfonamidas de uso humano

Sulfonamidas

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phomona maltophilia, son sensibles al cotrimoxazol.

También son sensibles: Plasmodium spp (sulfadoxina), Toxoplasma (sulfadiazina), Pneumocystis jiroveci (cotrimoxazol), Listeria, Nocardia y algunas Micobacte-rias atípicas.

Mecanismos de resistenciaLas bacterias han generado tres meca-nismos de resistencia a las sulfas, que están asociados a la transmisión por plásmidos y a mutaciones cromosómi-cas:

1. Resistencia motivada por hiperpro-ducción de ácido paraaminobenzoico

2. Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana

3. Alteración del objetivo enzimático, la dihidropteroato sintetasa, generando una menor afinidad a las sulfonami-das

FarmacocinéticaLa farmacocinética de las principales sulfonamidas se describe en la tabla 1.

Sulfonamidas

Trimetoprim

Dihidrofolaroreductasa

Dihidropteroatosintetasa

Otros precursores

Glutámico

Pteridina PABA

DNA

Dihidrofólico

Dihidropteroico

Tetrahidrofólico

Purinas y pirimidinas

MECANISMO DE ACCIÓN

Figura 3.Mecanismo de acción

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Efectos secundariosLas sulfonamidas producen varios efec-tos adversos y de diversa gravedad. Los más importantes son:

Renales: las sulfas pueden cristalizar en la orina, efecto notorio en especial con las sulfas de mayor antigüedad.

Hipersensibilidad cutánea: rash cutáneo, eritema polimorfo de diverso grado has-ta el Stevens-Johnson, eritema fijo pig-mentoso, vasculitis, prurito, dermatitis exfoliativa, necrosis tóxica epidérmica. Los efectos adversos cutáneos son más expresivos en los pacientes con VIH/SIDA.

Hematológicos: en pacientes con défi-cit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se ha evidenciado anemia hemolítica. Se ha reportado depresión medular con anemia, neutropenia, trombocitopenia y, muy raramente, aplasia medular. En

raras ocasiones pueden producir sulfa-hemoglobinemia.

Neurológicos: es de gran importancia el surgimiento de kernicterus en niños recién nacidos de madres que se hallen tomando sulfas, pues estas desplazan a la bilirrubina para su fijación proteica, generando bilirrubina libre que se fija en el tejido neurológico del neonato y provoca ictericia nuclear. Así, no deben utilizarse en el tercer trimestre del em-barazo, durante la lactancia o en el re-cién nacido.

Digestivos: náusea, vómito y hepato-toxicidad.

Indicaciones terapéuticasLas sulfonamidas, en su inicio, fueron fármacos de uso muy amplio en pato-logía infecciosa; pero fueron desplaza-das por el aparecimiento de resistencia bacteriana, así como por el uso de anti-

Sulfametoxazol Sulfadiazina Sulfadoxina Sulfisoxazol

Biodisponibilidad 85-90% 100% 90% 90%

Pico sérico40 mg/L

(800 mg OR)

30-60 mg/L

(2 g OR)

50-75mg/L

( 2g OR)

60-100 mg/L

(1-2 g OR)

Vida media 10 h 2,5-3 h 4-8 días 4-6 h

Fijación proteica 70% 50% 90% 90%Volumen de

distribución0,28 L/kg 0,29 L/kg 0,15 L/kg 0,20 L/kg

Metabolismo Hepático 15-25% Hepático 5-10% Hepático 8% Hepático 30%

Eliminación Renal 70 % Renal 65% Renal Renal 70%

Tabla 1.Farmacocinética de las principales sulfonamidas

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bióticos más recientes. No obstante, son recomendadas en un amplio abanico de patologías infecciosas.

Infecciones bacterianas: se indican las sulfas, en especial el cotrimoxazol, en infecciones gastrointestinales, urinarias, prostatitis, infecciones del tracto res-piratorio e infecciones de transmisión sexual (gonorrea). Cotrimoxazol es una excelente alternativa ante Staphilococ-cus aureus .

Infecciones parasitarias: la sulfadia-zina, combinada con pirimetamina, se recomienda en el tratamiento de la toxoplasmosis en el paciente inmunode-primido (VIH/SIDA). De igual manera, la combinación sulfadoxina + pirimetami-na se indica en infecciones por Plasmo-dium falciparum.

Infecciones fúngicas: el cotrimoxazol (sulfametoxazol+trimetoprim) es el medicamento de primera elección en la neumonía por Pneumocistis jiroveci.

Uso tópico: la sulfacetamida se reco-mienda en infecciones oculares en forma de colirio y la sulfadiazina argéntica en heridas o quemaduras infectadas. Este compuesto tiene un doble mecanismo de acción antibacteriano: por un lado, la sulfa y por otro, la plata que se libera en el lecho de la infección.

Interacciones medicamentosasDebido al efecto que tienen las sulfas de desplazar a los fármacos que se ligan a

la albúmina, las sulfonamidas pueden agrandar la fracción libre del fármaco desplazado, aumentando su efecto tera-péutico (sobredosificación relativa). Este fenómeno sucede con los derivados de la warfarina, sulfonilureas (antidiabé-ticos orales), metotrexato, tiopental y fenitoína. Similar fenómeno ocurre con algunos anti inflamatorios no esteroida-les como la indometacina, ácido acetil-salicílico, fenilbutazona, etc. Por esto es necesario vigilar su dosificación.

En relación con las sulfas de uso tópico, pueden disminuir su eficacia antibacte-riana cuando son aplicadas en asocia-ción con anestésicos locales derivados del ácido paraaminobenzóico ya que compiten con el efecto antimicrobiano de las sulfonamidas.

Dosis y vías de administraciónPese a la gran variedad de derivados de las sulfonamidas, se comercializan muy pocos en el entorno ecuatoriano: el sul-fametoxazol combinado con trimeto-prim (cotrimoxazol), el sulfamoxol, la sulfadiazina, la sulfadoxina combinada con pirimetamina y las preparaciones tópicas de sulfadiazina de plata o sulfa-cetamida (tabla 2).

Vale insistir en que las sulfas no deben usarse en el tercer trimestre del embara-zo, durante la lactancia (déficit de G-6-PDH), ni en los neonatos.

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SulfonamidasAntibiótico Grupo Dosis Intervalo Vía

Cotrimoxazol

(sulfametoxazol +

trimetoprim)

Adultos 600-1200mg q 12-24h po - ivNiños 10-20mg/kg/día q 12-24 h po - ivInsuficiencia renal

Cl Cr < 10 mlDisminuir la dosis a 75%

Insuficiencia

hepáticaNo usar en falla grave

Sulfadiazina

Adultos 0,5 – 1g q6-8h po - iv

Niños100-150mg/

kg/dq6-8h po - iv

Insuficiencia renal

Cl Cr < 10-30 ml

Cl Cr < 10 ml

Aumentar el intervalo de la dosis q8-12h

Aumentar el intervalo de la dosis q12-24h

Insuficiencia

hepática

Reducir la dosis o evitarla en caso de insuficiencia

hepática grave

Sulfadoxina

(Asociada a

pirimetamina)

Adultos 1,5 g Dosis única poNiños No se recomiendaInsuficiencia renal Sin cambiosInsuficiencia

hepáticaSin cambios

Sulfisoxazol

Adultos 1-2g q6h poNiños 150 mg/kg/día q6h po

Insuficiencia renal

Cl Cr < 10-30 ml

Cl Cr < 10 ml1g

1g

q8-12h

q12-24h

po

poInsuficiencia

hepática

Reducir la dosis o evitarla en caso de insuficiencia

hepática graveSulfadiazina

argénticaAplicación tópica Crema q12-24h Tópico

Sulfacetamida

sódicaAplicación tópica

Ungüento

o solución

oftálmica

q2-4h Colirio

Tabla 2.Dosis, intervalos y vías de administración de las sulfonamidas más importantes

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