T26 Toxoplasma UAM

7/23/2019 T26 Toxoplasma UAM

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FERNNDEZ, AlejandroGONZLEZ, DanielTORIBIO, VctorZUCCO, Adrin G

1.

Introduccin.

Grado en BioqumicaDepartamento de Biologa Molecular

U. A. M. 2014

TE!A "#

Toxoplasma gondii

Firmado digitalmente por Jose M. Requena

Nombre de reconocimiento (DN): cn=Jose M.

Requena, o=Universidad Autonoma de Madrid,

ou=Departamento de Biologia Molecular,

[email protected], c=ES

Fecha: 2015.03.20 16:03:46 +01'00'


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Tema 26. Toxoplasma gondii. Microbiologa Clnica (2014-2015)

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Extraday traducidadeShukthana (2006)

Toxoplasma gondiifuedescubiertoen1908 antesdesabersequecausabaenfermedadenhumanos. Fue encontrado en un roedor del desierto llamado gundis (Ctenodactylus gondi), ydesdeentonceselparsitoseencontrencasitodaslaspartesdelmundoenmuchasespeciesdemamferosy enaves.

Elprimercasocongnitodetoxoplasmosisfue descrito en 1939 y el primer caso en adultos

fuediagnosticadoen1940.Suciclodevidanofueestablecido hasta 1969, cuando se demostr quesu hospedador definitivo son los felinos (gatos),dondetienelugarlareproduccinsexual.

T. gondiiesunodelosprotozoosparsitosms exitosos, dado que se estima que estinfectando de forma crnica del 10-90% de las

personas (25-30% de promedio), dependiendo dela regin geogrfica (ver Tabla 1). Adems, lainfeccinporToxoplasma hasidodescritaenmsde350 especiesdemamferosy aves.Tambinseha probadosu presencia en 31 de las39 especiesdefelinosqueexistenenelmundo.

El gran xito de T. gondii radica en suhabilidadpor invadircualquierclulanucleadadehumanosy decualquieranimaldesangrecaliente(mamferos y aves). T. gondii puede infectarcualquier mamfero y cualquier tipo de cluladentro de un individuo. Ningn otro parsito(virus, bacteria, hongo o helminto) iguala a T.

gondiiensudiversidadderangodehospedadorosu falta de especificidad de sitio dentro delhospedador.

Latoxoplasmosisesnormalmenteunainfeccinasintomticaquepersistealolargodelavida. Sin embargo, en pacientes con inmunodeficiencias, tales como aquellos que sufren deSIDA, oaquellosquereciben transplantesderganosoquimioterapiaanticancergenaagresiva,lasinfeccionespersistentesdeT. gondiipuedereactivarsey eventualmenteconduciradesenlacesfatales.Unadelosmisteriosmsintrigantesdelatoxoplasmosisescmola infeccinsubclnica

puedeserdisturbadaconduciendoalaenfermedadabierta.En lamayorade las infeccionesprimarias, la toxoplasmosisesbenigna, causasntomas

similares a resfriados moderados antes de pasar a un estado crnico de larga duracin quetpicamentepermanecesubclnico.

La transicin entre infeccin aguda y crnica es acompaada por una conversin deestadopor laque elparsitocambiade la forma taquizoitodealtareplicacinquees lticaa laformabradizoito de crecimiento lentoque estcontenida en quistes tisulares de larga duracin.

Lostrminostaquiy bradiderivandel!riegoy significanrpidoy lento, respectivamente.La toxoplasmosis es controlada por una respuesta inmunitaria vigorosa mediada porclulas capaces de matar a las clulas infectadas y parsitos. La presencia continuada de estarespuestaagresivasepiensaqueimpide lareactivacine impide eldesarrollodepatologaenelhospedadorcrnicamenteinfectado.

As, en el hombre la parasitacin se produce la mayor parte de las veces de formaasintomtica;portanto, lainfeccineslareglay laenfermedadlaexcepcin.

2. Biologa.


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Fig1. Ciclo de vida de Toxoplasmagondii. Semuestralabiologa, infeccinyreplicacindelostresestadiosinfecciososdelparsitoensusrespectivosorganismoshospedadores;modificadodeRobert-Gangneux F y Dard. (2012)

El ciclo de vida de T. gondii se reparte entre sus dos tipos de hospedadores, elintermediario, donde se desarrollo el ciclo asexual, y el definitivo, donde tiene lugar el ciclosexual(Fig.1).

2.1."icloasexual.La infeccin frecuentementese iniciacon la ingestin dequistes contenidos en comidas

crudasopocococinadas.Adems, la infeccinpuedeocurrirpor la ingestinde comidaoaguacontaminada con ooquistes procedentes de las heces de gatos que experimentan una infeccinactiva(Fig.2).Tambinsehandadocasosdeinfeccinadquiridastraseltransplantederganos.

Lapareddelquisteoelooquisteesrotaenelintestinodelgadoporaccindelasenzimasdigestivasdelhospedador liberndose losbradizoitoso losesporozoitos, respectivamente.Estosinfectan el epitelio intestinal diferencindose en la etapa taquizoito.Los taquizoitos se replicanrpidamentemedianteendodiogeniadentrodecualquierclasedeclulay sediseminanportodoelorganismo.Losmonocitosy macrfagossubyacentesalalminabasaldelintestinosonclulasquevanacontribuiraladiseminacindelparsitoporelorganismo.

El taquizoito es una forma de crecimiento rpido que define la fase aguda de latoxoplasmosis, durante la cual los taquizoitos se distribuyen a todos los tejidos y rganos.Tambin pueden atravesar la placenta y son, por tanto, responsables de la toxoplasmosiscongnita.El fetoendesarrollopuede infectarseatravsde laplacentasilamadreexperimenta

unainfeccinagudaduranteelembarazo.El ciclo de divisin produce rosetas de organismos llamados taquizoitos. La divisinconducealalisisdelaclulahospedadora.Lostaquizoitosliberadossonfagocitadospornuevosmacrfagos u otros tiposcelulares, repitindoseas el ciclo.Se trata de un parsito intracelularobligado.


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Fig 2. Fuentes de infeccin de Toxoplasma gondii a humanos. Serepresentan las distintas vas de transmisin alimenticia y porcontaminacin medioambiental; modificado deRobert-Gangneux F yDard. (2012)

Segn se va desarrollando la resistencia del hospedador se va disminuyendo la tasa dereproduccindeT. gondii, loqueconducealaformacindequistes.Estosempiezanaformarse#-10 das despus de la infeccin. Estos se localizan fundamentalmente en el cerebro y en lamusculatura.La replicacin ocurre lentamente dentrodel quiste, produciendo cientos, o inclusomiles, debradizoitosqueseencuentrandensamenteempaquetadosdentrodelosquistes(Fig.2).Losbradizoitostienenunmetabolismobasal, bienadaptadoparalasupervivencia.

Adems, tienenunagranresistenciaa lapepsinacida loquepermitesutransmisinporingestin.

La formacin de quistes define la fase crnica del ciclo asexual. Los quistes puedenpermanecer durmientes dentro de los tejidos del hospedador durante aos. La formacin delquiste coincide en el tiempo con eldesarrollo de inmunidad frente a la infeccin.La pared delquiste supone una separacin efectiva del parsito frente al hospedador, y no se observa laaparicindereaccionesinflamatorias.

Elexquistamientoocurreenelhospedadorsilosmecanismosdedefensasonreducidososuprimidos.

2.2."iclosexual.El ciclosexual deT. gondii ocurre slo en felinos.El gato, por ejemplo, puede resultarinfectadocuandocomealimentosinfectados(p.ej., unratn) quecontienenquistesotambinporingestindeooquistes.Traslaingestindelosquistespresentesenlostejidos, lapareddelquistees destruida por las enzimas gstricas. Los bradizoitos colonizan los enterocitos, dondeexperimentan unos pocos ciclos de multiplicacin asexual, caracterizado por la formacin demerozoitos dentro de los esquizontes (Fig. 1). Siguiendo la replicacin, los merozoitos rompenlasclulasepiteliales infectadase invadenlasadyacentes.Algunosmerozoitossediferencianenclulaspre-sexualesllamadasmacrogrametocitos(femenino) y microgametocitos(masculino).


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Fig 3. Estadios biolgicos de

Toxoplasma gondii.Semuestranobservacionesalmicroscopiodetaquizoitos en una muestra defluido de lavadobroncoalveolarteido con !iemsa. (A) (x500),quisteenelcerebrodeunratninfectado ($) (x500) noesporulado, (") esporulado, (D)ooquistes(x1000)

A continuacinsiguelafasesexual, conlaformacindegametosmasculinosy femeninos(gametogonia). Despus de la fertilizacin, los ooquistes formados dentro de los enterocitos seliberan de la clula y son excretados como formas no esporuladas en las heces del gato. El

procesodeesporogoniaocurrevariosdasdespusenel medio externoe implicaunareduccinmeiticay cambiosmorfolgicosqueconducenalaformacindeooquistesesporuladoscondos

esporocistes, cada uno conteniendo cuatro esporozoitos haploides. La liberacin de ooquistesocurrede3 a# dasdespusdelaingestinde lostejidosconquistesy puedecontinuarhasta20

das despus. Los gatos infectados pueden liberar ms de 100millonesdeooquistesenlasheces.Losooquistespuedeninfectarunamplio rango de hospedadores intermediarios, cualquier animal desangre caliente (mamferos o aves). Los ooquistes tambin soninfectivosparalosgatos, aunquemenoseficientemente.

En el suelo, medio ambiente, se produce la maduracin delooquiste (proceso que es activado despus de ser excretado por elgato) transformndose en el ooquiste esporulado, que contiene losesporozoitos infecciosos. Estos ooquistes infecciosos puedensobrevivir en un ambiente hmedo durante meses o incluso aos,graciasalaexistenciadeunaparedmuy gruesacompuestadevariascapasqueprotegealparsitodedaos mecnicosy qumicos (Fig.3).Los ooquistes resisten una congelacin moderada y tambintemperaturas moderadamente altas (60"). &esisten tambin a lostratamientosqumicosy fsicosqueseempleannormalmenteen lasplantas de tratamiento de aguas, incluyendo la cloracin y eltratamientocon ozono.

El ciclo asexual tambin puede ocurrir en los hospedadoresfelinos.Enresumen, T. gondiisepropagamitticamentecomounaclulahaploidedurante lamayorpartedesuciclodevida.Lafasediploide slo se observa en las clulas epiteliales del gato cuandotienelugarlaformacindelooquiste.Losooquistesalenalexteriorcon las heces y van a esporular en la progenie haploide medianteunarondademeiosis.

Los componentessexuales y asexuales de su ciclo de vidason potencialmente independientes; en particular, la fase asexual

puedeciclarentrehospedadoresintermediarioshastaelinfinito.


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2.3.Infeccincongnita.Lainfeccincongnitasuponeelmayor

nmero de casos de enfermedad debida a lainfeccinporToxoplasma enhumanos."uandolainfeccinprimariaesadquiridaporunamujerembarazada, los taquizoitos pueden colonizar

los tejidos placentarios durante el proceso dediseminacin, y desde all pueden alcanzar alfeto (Fig. 4).Esto ltimo ocurre en un 30% deloscasos.

La disminucin de la seroprevalenciade toxoplasmosis en los pases industrializadosesunhecho quepodra tenerconsecuencias, nofciles de predecir, en cuanto al riesgo deadquisicin de la infeccin por Toxoplasma durante el embarazo. A primera vista, una menorseroprevalencia supone un aumento del porcentaje demueres embarazadas susceptibles deexperimentar una infeccin primaria y, en consecuencia, de una transmisin congnita a susfetos.Sinembargo, lamenorpresenciadelparsitoenelambientedisminuye el riesgo global deadquisicindelainfeccinduranteelembarazo.

La frecuencia de la transmisin vertical y la severidad del dao fetal dependen delmomentodelembarazoenelquetengalugarlainfeccindelamadre.Laplacentadesempeaun

papelclaveenelproceso, dadoquees, porun lado, labarrera destinada a proteger al fetoy,por otro, un tejido blanco para la multiplicacin del par!sito. Labarrera placentaria es mseficiente al comienzo del embarazo, de tal manera que son menos del 1"# de los casos detoxoplasmosis congnita que ocurren durante el primer trimestre. Sin embargo, la barrera

placentaria se va haciendo m!s permeable segn avanza el embarazo, lo que permite latransmisin del parsito en el 3"# de los casos durante el 2 trimestre y del $"%&"# en eltercer trimestre. Sin embargo, la severidad de la infeccin del feto se correlaciona de formainversa con el periodo de gestacin; as, el '"# de los neonatos son asintom!ticos si lainfeccin ocurre durante el tercer trimestre de gestacin. Sin embargo, cuando la transmisintransplacentariaocurreduranteelprimer trimestre, las consecuenciaseneldesarrollo fetalsongraves(amenudoconducenaanormalidadeseneldesarrolloe inclusoalaborto()abla 2).Losrganosmsafectadossonelcerebroy losojos.

Fig. 4 *utas principales de infeccin +umana

por Toxoplasma gondii

FiguramodificadadeF. aro!insky (2014)

)abla 2.AdaptadodeRosso et al. (200#)


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3.Factores que afectan la severidad de la enfermedad.

En ratones, la inoculacin de taquizoitos obradizoitos conduce a una infeccin agudaque puede conducir a lamuerte si se suministra un elevado inculo. La causa de la muertedurantelainfeccinagudaestrelacionadaconlaalta parasitemiay subsiguiente inflamaciny necrosisdelpulmn, hgadoy sistemanerviosocentral.As, laparasitemiay lamortalidadson

proporcionalesaltamaodelinculo.

"uando se emplean dosis menores, se observan infecciones agudas que soneficientemente controladasporunsistema inmunitariovigorosoqueconducea las infeccionescrnicasdelargaduracin.

La susceptibilidad a la toxoplasmosis vara de acuerdo con las diferentes especies dehospedadores.&atones, conejosy hmsteressonbastantesusceptibles.

Entrelosanimalesdomsticos, abortosdebidosatoxoplasmosisocurrenencerdos, ovejasy cabras, mientras que las vacas y caballos son ms resistentes a la infeccin y tienen muy

pequeastasasdeprevalenciadelainfeccinporT. gondii.Lasusceptibilidadvaraconelestado del sistema inmunitario, aslosanimalesjvenes

sonmssusceptiblesquelosadultosdelamismaespecie.Estotiendeaserparticularmenteagudoenneonatosy enparteexplicalapatologaseveraqueconfrecuenciaacompaaalasinfeccionescongnitas.

Tambinsehaobservadoqueexistengrandesdiferencias en virulenciaentrelasdiversascepas y aislados de T. gondii, aunque slo existe una especie en el gneroToxoplasma. Estasdiferencias se encuentran que van acompaadas por diferencias genotpicas y de virulencia.Actualmente, T. gondii se subdivide en tres linaes (I, II y III) aunque el hecho de que este

parsitopuede tenerrecombinacinsexualjustificalaexistenciadeunagranvariabilidaddentrodelaespeciecomoconsecuenciadecrucesentrelinajesdiferentes.

El grado de virulencia se determina de forma experimental utilizando ratones que soninoculados con diferentes cantidades de taquizoitos por va intraperitoneal. As los aislados deltipo IdeT. gondiisonaltamente virulentos, y producenlamuertedelosratonesenmenosde10das tras la inoculacin de menos de 10 taquizoitos, las cepas tipo II tienen una virulenciaintermedia, mientrasque lastipo IIIsonconsideradasavirulentas, pues losratonessobrevivenainculosmayoresde1000 taquizoitos.

Tipo"lonalI Tipo"lonalII Tipo"lonalIII'irulenta para ratn (dosisletal de 100% menor a 10taquizoitos).51% de lascepasSA1 (South America 1; queson el 40% de las cepas deSuramrica) y el 33% de lascepasSA2 (South America 2;26% de las cepas deSuramrica) en el estudioglobal.

'irulencia intermedia pararatn. 84% de las cepas &(rest of the orld) que sonel #6% de las cepas aisladasen Europa. 80% de los casoscongnitosenFrancia.

Avirulentapararatn.#1% delas cepas del grupo (orld ide), mayoritario en*riente +edio (84%),"entroamrica (#9%), NorteAmrica(69%), frica(65%)y Asia(59%).

)abla 3. *elacin entre tipos o linaes clonales de Toxoplasma( virulencia en ratn y distribucin en el

mundo.Durlach y "arghi (2004)


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4.

,nclae e invasin de la c-lula +ospedadora.Elamplio rangodeposiblesc-lulas +ospedadorasrequieredeToxoplasmaqueexprese

o muchos receptores para esta posible variedad de ligandos o un nico receptor que se una a

ligandoscomunesatodoslostiposdeclulas.El anclajea la membrana de la clula hospedadora es un prerrequisito para la invasin.

&equiere la secrecin dependiente de calcio de ad+esinas desde losmicronemas, tal como laprotenadelmicronemaIC2, quereconocelosreceptoresdelaclulahospedadoray promuevelareorientacindelparsitoy suanclaje.

Toxoplasmaentraenlasclulashospedadorasporunprocesoactivodeinvasin, enelqueestnimplicadosorg!nulos secretoresespeciales(Fig.5).Losmicronemas(micronemes) songrnulos pequeos con forma de cigarrillo que se restringena la zona apical de la clula. Losr+optris(rhoptries) sonorgnuloslargos(2-3 m) conformadeporraqueestnconectados

porfinosconductosalpoloapicaldelparsito."adataquizoitotieneunas12 deestasestructuras.Los gr!nulos densos son orgnulos esfricos que estn distribuidos por toda la clula. "adacompartimento tiene su propio complemento de protenas cuya funcin es consistente con elmomento de su liberacin. As, los micronemas son los primeros en liberar sus contenidos(protenasICs) durante el proceso de anclaje-invasin; despus, segn procedeel proceso deinvasin, los rhoptris liberansus contenidos (protenas*/0), y finalmente los grnulos densosdescargan sus contenidos (protenas *,s) cuando la invasin est esencialmente completada(Fig.6).

Fig. 2.istribucin geogr!fica de los distintos linaes a partir del an!lisis de 2&2 cepas. Lasbarras verticales sobre los sitios (donde n5) refleja el linaje de las cepas con respecto a las 4poblaciones identificadas (SA1 y SA2 son predominantesen Sudamrica;& es comnen todoslos continentes pero menos comn en Sudamrica; es cosmopolita). Los nmeros indican elnmerodemuestrasestudiadasencadalocalidady loscolorescorrespondenalasdistintascepasencadalocalizacin.Adaptadode"ehmann et al. (2006)


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Fig. $. a invasin de la c-lula +ospedadora est! mediada porsecrecin secuencial de tres tipos de org!nulos. (a) +icroscopa decontraste demostrando la adhesin del parsito (0h) y el desarrollo envacuolas de una clula (1h) o de cuatro clulas (20h post-infeccin) enfibroblastos humanos. $arra: 5.m. (b) distribucin de micronemas(+I"2), rhoptris (&*/#) y grnulos densos (!&A3) en un parsitoliberado; demostrado por microscopa de inmunofluorescencia. $arra:3.m. (c) Diagrama representando la exocitosis secuencial demicronemas, rhoptris y grnulos densos desde diferentes localizacionessubcelulares durante la invasin de la clula hospedadora. E&, retculoendoplasmtico del hospedador; +i, mitocondria del hospedador; /+,membrana plasmtica del hospedador; '+, membrana de la vacuola;'/, porodelavacuola;'N, reddelavacuola.AdaptadodeHu#n et al.(2000)


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Fig. '. arcae fluorescente de org!nulos subcelulares en T. gondii. Fusin entre !F/ (greenfluorescent protein) e F/ (yello fluorescent protein) endgenas del parsito con localizacindeterminada por microscopa de fluorescencia. El dibujo central, mostrando las estructurassubcelulares, ilustralasdianasdelasquimerasde!F/.+arcajedelosmicrotbulosdelareginmsapicalconoidey laregindelpeliclomedianteF/-tubulina;micronemasusando+I"3-!F/, !olgicon+I"36813#-!F/, mitocondria usandoS/60-!F/, membrana plasmtica con/30-!F/-!/I;rhoptrisusando&*/1-!F/, grnulosdensoscon/30-!F/, ncleoscon/"NA-!F/, &Eusando/30-!F/-DEL, y complejo interno de membrana (I+", por sus siglas en ingls) con I+"1-F/.Adaptadode$oiner and Roos (2002)

Fig. &. 5ltraestructura del taquizoito de T. gondii.Laparteapicaltieneformacnicay eslaparte encargada de penetrar en la clula hospedadora. Los micronemas (primeros en liberarprotenascomo+I" enelproceso de invasin, facilitando launin a la clulaainvadiry lamotilidad), rhoptris(secretaprotenascomo&*/ durantelainvasin, puedenserdetectadasenel lumen y la membrana de la recin formada vacuola parasitfora) y los grnulos densos

(secretadas antes y durante la formacin de la vacuola, modificndola para promover lasupervivencia y replicacin del parsito) son los tres orgnulos secretores mayoritarios,encontrados principalmente en el extremo apical. El apicoplasto es un organelo con 4membranas que contiene un ADN circular de 35b. La mayora de las protenas de esteorgnulosecodificanenelncleoy sontransportadashastaallporvasdesecrecinpasandoporelretculoendoplsmicoy elaparatode!olgi.T. gondiitieneunniconcleoy unanicamitocondria, los cuales sern ms o menos importantes en funcin de la fase en la que seencuentreelparsito.Adaptadode%&ioka et al. (2001)


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T. gondii es un miembro de los ,lveolados (Alveolates) debido a que posee uncompleo de la membrana interna(innermembranecomplex, I+") queconsisteenunacapacontinua de vesculas membranosas aplastadas que se localizan justamente debajo de la

Fig. 1". /rg!nulos de )o6oplasma. Losorgnulos ms importantes de la fase dereproduccin asexual taquizoito sonrepresentadas.+itoch., mitocondria.Adaptadode'lack and 'oothroyd (2000)

Fig 7.Invasin de Toxoplasma.(A) +uestradeloseventoscrticosasociadosalainvasindelaclulahospedadora. Lasecrecin de rhoptris se representa por vesculas vacas yliberacinde materialmembranosoparala formacindelavacuola parasitfora (/', por sus siglas en ingls). Amedida que el parsito se introduce en la clula (como seobserva por la constriccin del cuerpo del parsito), seforma una adhesin celular mvil entre la superficie delparsitoy elplasmalemadelhospedador.($) "uadrosdeunvideodeToxoplasmainvadiendounfibroblastohumano.Laescala temporal se indica en laesquina inferior derecha; lainvasin se completa unos 10s tras el anclaje. "omo en eldibujo, laconstriccinesaparentemientraselparsitocruzael citoesqueleto del hospedador (indicado por cabezas deflechanegras).Adaptadode'lack and 'oothroyd (2000)


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membrana plasmtica.En los Apicomplexa, esta estructura trimembranosa (dos membranas delI+" y una del plasmalema) se denomina peliclo (pellicle). La nica interrupcin de estecomplejo se produce en el microporo (Fig. 10). Este poro se piensa que es un sitio activo deendocitosis.

Debidoalarpidapropagacinin !itroein !i!odelaetapataquizoito, lamayorpartedelosestudioshansidorealizadossobreestafase.

4.1.+ovimientopordeslizamientoeinvasincelular.

+ediante microscopaelectrnica se ha demostrado que lainvasin se produce de una formapolarizada, siempre comenzando

por el extremo apical. La entrada esrpida(15-30 segundos) y seobservauna constriccin en el cuerpo del

parsito mientras atraviesa lamembrana de la clula hospedadora

(Fig. 9), lo que sugiere que elproceso debe ser diferente a losprocesos endocticos normales de laclulahospedadora.

Estos parsitos intracelularesobligados (y otros miembros delfilum Apicomplexa) poseen unmecanismomuy peculiarde invasinbasado en deslizamientodependientede un motor de actina y miosina.Adems, este mecanismo hace queestos parsitos, carentes deestructuras especializadas en lalocomocin (cilios, flagelos o

pseudpodos) semuevanmuy rpidosobre estructuras slidas (1-10.m/seg).

Una observacin que resultfundamental para vislumbrar elmecanismo de motilidad fue la deque partculas depositadas sobre la

superficie de formas invasivas semovan rpidamente hacia la parteposterior del parsito. Las adhesinasde estos parsitos se almacenan enlos micronemas, situados en la parte apical./or ejemplo, despus de la secrecin de +I"2 deToxoplasma se observa que estas son translocadas al polo posterior. Ambos procesos soninhibidos por la citocalasina , lo que demuestra una implicacin del citoesqueleto de actina

paraelprocesodetranslocacin.

Fig. 11. Invasin de T. gondii. Un taquizoito de T. gondiiinvadiendo una clula eLa ("). *rgnulo con forma irregularderivado de la exocitosis de los rhoptris (asterisco) se encuentracerca del citoesqueleto apical (A", por sus siglas en ingls). Lamembrana de la vacuola parasitfora (/'+) deriva de lamembranaplasmticadelaclulahospedadoray rodealapartedelparsito que ha invadido la clula hospedadora. Se piensa que la

invasines dirigidapor motores de citoesqueleto delparsitoqueactuando en la unin mvil (+7 o moving junction).Labarra deescala representa 0.5.m. Imagen obtenida de 'oothroyd andDubremet( (2008)


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En la figura 12 se muestra un posible modelo del mecanismo de movimiento de estosparsitos. La forma del parsito es mantenida por un cors de microtbulos que subyacenalcomplejo de membrana interna (I+", inner membrane complex), que est compuesto decisternasmembranosasaplanadasy unaredfilamentosadeprotenas.ElI+" separaelcitosoldeeste compartimento citoplasmtico delimitado por la membrana plasmtica; es en este espaciocorticaldondeselocalizaelcomplejo-motorresponsabledelamovilidad.

Este motor est compuesto por una miosina particular (yo,; perteneciente a la claseI' demiosinas, propiadeparsitosdelfilumApicomplexa), queestasociadaconunacadenaligera de miosina (C, myosin light chain) y una protena de anclaje a membrana y dereclutamientodelcomplejo(,0, +yoA docing protein).Laprotena+AD/ estacilada.Tambinenestecomplejoseencuentralaprotenatransmembranap50.

El complejo adhesina IC2/2,0 es liberado porexocitosis mediada por calcio en elextremoapicaldelparsitocomouncomplejohexamricoquequeda insertado en lamembranadelparsito.Elcomplejoadhesina, atravsdelextremo"-terminalde+I"2, interaccionaconlafructosa 1($%fosfato aldolasa, queasuvezestinteraccionandoconelcitoesqueleto de actina.

Elanclajedeldominioextracelulardelcomplejoadhesinaaunsustrato, combinadoconlaaccin concertada del complejo motor, impulsa al parsito hacia adelante. Los filamentos deactinasepolimerizandebajodelamembranaplasmticay proveendeunpuntodeapoyoparalatranslocacinde+yoA.Elmovimientoprogresivodelcomplejoalolargodelasuperficiecelularimpulsaalparsitohaciaadelante.

Estemotor de actina%miosinaseraelqueproveede la fuerza mec!nicaalprocesodeinvasin. As, tras un estmulo externo, los micronemassecretan sus contenidos en el punto decontactodelparsitocon laclulahospedadora.Esteprocesopareceser mediadoatravsde laelevacin del calcio libre intracelular. Las protenas secretadas se asocian formando uncomplejo transmembranaen elqueseencuentranvariasadhesinas.Estecomplejo estableceunainteraccin doble, por un lado, interacciona con receptores y estructuras de la superficie de laclulahospedadoray, porotro lado, interaccionaconelcomplejodeactomiosinaatravsde lasextensiones intracelulares.Lapolimerizacin de laactinay elgatearde lamiosinaA sobreelesqueleto de actina (F-actina) seran los responsables del movimiento. Estos complejosintercelulares se moveran hacia el polo posterior de los parsitos, lo que conducira a que el

parsito quedara dentro de una vacuola en el interior de la clula hospedadora. Al final delprocesode invasin, variasproteasascortan lasprotenas+I", rompiendo la interaccin fuerteentre las membranas del parsito y la clula hospedadora. As, el parsito rompe la interaccinconelsustratomediantelaaccindeunaproteasallamada01(micronemeproteinprotease1). Esta protena est presente de forma constitutiva en la cara externa de la membrana

plasmtica.


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Fig. 12. odelo de motilidad por deslizamiento 89gliding9: de los ,picomple6a. (A) losparsitoscon morfologademedia-lunamantienesuformargidamedianteuncomplejointernodemicrotbulos(+Ts) y uncomplejointernodemembrana(I+").($) 'ersinexpandidadelamembranacelulardelparsitoenlaquesubyaceelcomplejoI+"/+T.ElcomplejodelmotordemiosinaestancladoalI+"y se compone de +yoA (cadena ligera de la miosina o +L"); una protena de andamiaje aciladaasociada a miosina (+AD/); y la subunidad transmembrana p50. El complejo de adhesinas+I"2/+2A/ selocalizaenelextremodelaclulacomouncomplejohexamricodelamembranadelparsito.Estecomplejoseuneaaldolasamedianteeldominio" y seadhierealcitoesqueletodeactina.(") Los filamentos de actina polimerizan debajo de la membrana plasmtica y forman un andamiajeparalatraslocacinde+yoA.+ovimientoprogresivodeloscomplejosF-actina-aldolasa-+I"2/+2A/sobrelasuperficiecelularpropulsaelparsitohaciaadelante.+I"2 esliberadadespusdeuneventode

procesamiento a nivel de membrana, probablemente mediado por una proteasa de tipo rhomboid-liellamada++/1.+odificadadeSibley (2004)

"molasmiosinasseanclanalcitoesqueletosubyacentey cmolaactividaddelmotoresreguladasonreasdeintensainvestigacin.

Durante la invasin, que se produce dentro de un periodo de 2"%3"s, la membranaplasmtica del hospedador se invagina formando una vacuola que rodea al parsito. En elproceso, la mayora de las protenas de la membrana son excluidas segnse forma la vacuola."omo resultado, la vacuola carece de molculas para el reconocimiento por la maquinaria de


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fusinde membranasde laclula.Elresultadoesque lavacuola parasitfora mantieneunpneutro y permanece segregada de las vas de trfico endoctico y exoctico de la clula. Laformacin de la vacuola, dirigida por el parsito, es probablemente regulada por la descargasecuencialdelosorgnulossecretores.Enparticular, sepiensaqueelcontenidodelosrhoptrisysu liberacinvanaser importantespara labiognesisde lavacuolaparasitfora.Finalmente, ladescargadelcontenidode losgrnulosdensosvaaser importanteparageneraren lamembrana

delavacuolaparasitforaunaseriedesistemasdestinadosalaadquisicin de nutrientesdesdela clula hospedadora. En resumen, T. gondii ha desarrollado todo un sistema complejo paraevitarquelavacuolaparasitforaentreenelcompartimentofagolisosomal, generandoencambiounrefugiointracelularadecuado.

Adems, se observa un reclutamiento de mitocondrias y retculo endoplasm!ticoalrededor de la vacuola. Una protena liberada por los rhoptris, */02, se ha implicado en elreclutamientode lamitocondriaalasproximidadesde lavacuolaparasitfora.Sepiensaque lasmitocondriasinterpretanelextremoN-terminalde&*/2 comounasealdeimportacinhacialamitocondriaeintentanintroducirlaensuinterior;perolaprotena&*/2 seencuentrafirmementeanclada a la membrana de la vacuola parasitfora. El proceso conduce a una aproximacin deambasestructuras.

2.

*espuesta inmunolgica frente a Toxoplasma.En el hospedador intermediario, la infeccin con T. gondii se caracteriza por una fase

temprana, durante la que los taquizoitos, la etapa de rpida multiplicacin, se distribuyen pordiferentestejidosenlosqueseinducenreacciones inflamatorias.Lamultiplicacindelparsitoduranteestafaseesmsrpidaenelhgado, enlostejidoslinfoides, elpulmny elcerebro.

"uando se desarrolla la inmunidad, los taquizoitos son retirados de los tejidos delhospedador, seregeneran los focosnecrticosy losbradizoitosse formandentro de losquistes

principalmenteenelsistema nervioso centralsincausarreaccionesinflamatoriasy necrosis.Esta fuerte inmunidad mediada por clulas inducida por T. gondii es mantenida

mayoritariamente por c-lulas ;< y neutrfilos, aunque tambin participan linfocitos T tipo 1"D4"D8- (Th1) y "D4-"D8. "ada uno de esos tres tipos de clulas es capaz de producirIF;%=, elmediadorimprescindibledeunainmunidadprotectorafrenteaT. gondii.IFN-: dirigelaactividadantiparasitariaen macrfagosy otrasclulas.Estarespuesta inmunitariaprotege al+ospedador frente a un crecimiento rpido del parsito y de la consiguiente patologa; estoexplicaqueenlaspersonas inmunocompetenteslainfeccinporToxoplasma resultetotalmenteasintom!tica.

Sinembargo, lainmunidadnoescapazdeeliminarlainfeccindadoquelosbradizoitosdentrodelosquistespuedenresistir la respuesta protectoramediadaporclulas.

En cambio, contrario a lo que ocurre en los individuos inmunocompetentes, latoxoplasmosis es siempre una infeccin amenazante para los individuosinmunocomprometidos, yaquesurespuesta inmunitariapuedeser insuficienteparacontenerlainfeccin.As, enloshospedadoresinmunocomprometidos, losbradizoitos son liberados de los

quistesy setransformanentaquizoitos, loqueconllevaunarpidaproliferacindelparsito, undao severo del tejido, y una enfermedad, la encefalitis to6opl!smica que, si no es tratada,normalmenteesfatal.Dehecho, T. gondiisehaerigidocomolaprincipalinfeccin oportunistadeorigenparasitarioenlosenfermos de >I,.

La encefalitis to6opl!smica 8)E: esuna de las principales infecciones oportunistas delsistema nervioso central 8C;>:y lacausamsfrecuentedelesionesdecerebroenpacientesconSIDA. Los sntomas asociados pueden ser variados, desde dolores de cabeza, letargia, ataxia,hemiparlisis, prdidadememoriay demencia.


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Latoxoplasmosisdel"NS esmuy progresiva y fatal, sinoestratada, y sehaencontradoen22-51% delospacientesinfectadosconI'.

El desarrollo de TE en pacientes con I' se correlaciona con la prevalencia deanticuerpos anti%Toxoplasmaentre lapoblacingeneral, quevaradeacuerdoa localizacionesgeogrficasy grupostnicos(p.ej., 10-32% enlosEEUU, y 46-#3% enlospaseseuropeos).

La incidencia de TE ha disminuido desde la utilizacin de la terapia AA&T (highly

activeantiretroviraltherapy).Despus del cerebro, otros rganos que resultan afectados por la toxoplasmosis son lospulmonesy losojos.

5.1.Larespuestainmunitariaenelmodeloratn.T. gondii se viene utilizando desde hace mucho tiempo como sistema modelo para

conocercomoelsistema inmunitariodelratnrespondefrentealospatgenos intracelulares,porloqueexisteundetalladoconocimientodelarespuestainmunitariainducidaporlainfeccindeesteparsito(Fig. 13).

Fig. 13.Fuentes celulares de IF;? durante la infeccin de T.gondii.El Interfern-; (IFN;) escrucial para la supervivencia durante la infeccin de Toxoplasma gondii. La produccin de estacitoquina por clulas Natural


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transcripcional >),)1 (signaltransducer and activator oftranscription 1) que controla laexpresin de muchos genes. Enmonocitos y macrfagos, laactivacin de STAT1 aumenta la

produccinde 6ido ntrico 8;/:y especies reactivas de o6genos8*/>, reactive oxygen species),lo que vaa destruira los parsitosintracelulares. /or otro lado, tantoen clulas hematopoyticas comono-hematopoyticas, STAT1 activalaexpresindelasprotenas I*s(immunity-related !T/ases) yB0s (guanylate-binding

proteins), quevanaserreclutadasa la vacuola parasitfora 80,

parasitophorous vacuole) ypromover la destruccin del parsito mediante un proceso en el que interviene la protena deautofagia ,)2 (autophagy protein 5). Aunque el mecanismo preciso no se conocer, elreclutamiento de las I*s a la 0 conduce a la ruptura de la vacuola y la subsiguientedestruccindelparsitoenelcitoplasma(Fig. 14).

/or su parte, el par!sito para poder sobrevivir tiene que interferir con las vas deseDalizacinqueconducenalaactivacindelasfuncionesmicrobicidasdeclulashospedadoras8Fig. 12:. En este sentido, se han descrito algunas protenas de T. gondii con capacidad paramodular la respuesta inmunitaria. As, la protena */01$ 8@r+optry protein 1$A: actafosforilando a >),)3 (signal transducer and activator of transcription 3) y >),)$, lo queconduce a su activacin que est ligada a la produccin de I%4, una citoquina con un efectoantagnico sobre I%12.*/01', unaprotenaqueselocalizaenlacaracitoplasmticadela/',sehavistoquefosforila a las I*s, loqueimpidesulocalizacinenla/' y, enconsecuencia,

protege al parsito de su destruccin. &*/18 tambin fosforila a ,)F$ (activatingtranscriptionfactor6=), loqueconduceasudegradacin en el proteasoma.ATF6= pareceserimportanteparaquelasclulasdendrticaspresentenantgenosdeformaeficiente.

La virulencia de los diferentes linajes de T. gondii se encuentra relacionada con laexpresin de estas protenas. As, las cepas tipo I, muy virulentas, tienen niveles elevados de*/01', que vana interferir con las I&!s ensu funcinde destruccin del parsito.Lascepastipo I tambin expresan variantes de */01$ que promueven una activacin mantenida en eltiempo de STAT3 y STA6, lo que conduce a una activacin de la respuesta )+2 y, en

consecuencia, un bloqueo de la respuesta Th1. En cambio, presentan una variante *,12incapazdeinducirlaproduccindeIL-12 atravsdelaactivacin del factor ;F%FB(Fig. 12).

Fig. 14. ,ctivacin de mecanismos intracelulares por parte deIF;? para controlar la infeccin.+odificadodeHunter Sibley (2012)


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$. iagnstico.La toxoplasmosis, aunque generalmente benigna para la gente sana, puede ser un

problema serioen el contextode la inmunodeficienciaoennios infectadoseneltero.As, lato6oplasmosis cong-nitapuedeserseveray serlacausa de ceguera o retraso mentalenrecinnacidos.

El diagnstico de la infeccin porToxoplasmaen los individuos inmunocompetentes sehacecont-cnicas serolgicas.

El diagnstico temprano de la infeccin aguda de T. gondii en mujeres preadas es degran importanciaparaun mejormanejodeuna terapiaanti-toxoplsmicaeficiente.Dehecho, elcuidado del embarazo y del feto son muy diferentes dependiendo de si la fase aguda ocurredespu-s de la fec+a de la concepcin (cuandoelriesgode infeccinfetalexiste) o antes de lafec+a de concepcin. Enelsegundocaso, nohay riesgodeinfeccincongnita, exceptoencasosexcepcionalesocuandolamujeresinmunodeprimida.

El serodiagnstico de toxoplasmosis tambin se realiza a personas con uvetis ocoriorretinitis.Tambinsesuelehacerserodiagnsticoenlosprocesosdetransplantes, tantodelosreceptorescomodelosdonantes.

EldiagnsticodeinfeccinadquiridasebasaentestsserolgicosquedetectananticuerposIg e Igparapoderdistinguirentretoxoplasmosisaguda reciente o crnica.Enlafigura16se muestra la cintica deaparicin de las distintassubclases de anticuerpos.Anticuerposde lasinmunoglobulinas , e Igseproducendurantelaprimera semanatraslainfecciny alcanzansu mximoenun mes.Encambio, laaparicinde lasIg se retrasa en el tiempo, alcanzaun

Fig. 12. *ol de los factores de virulencia de Toxoplasma gondii en la modulacin de laseDalizacin inmune del +ospedador.Lavariante16 delaprotena&hoptry delascepastipoIy tipo III de T.gondii (&*/16I/III) fosforilan al transductor de seales y activador de latranscripcin 3 (STAT3) y STAT6 de la clula hospedadora, dando como resultado unaactivacin prolongada de ambos factores de transcripcin y una sobrerregulacin deinterleuquina 4 (IL-4) y antagonizando la induccin de IL-12. 'er texto para detallesadicionales.FiguramodificadadeHunter Sibley (2012)


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mximo dentro de los 2%3 meses tras la infeccin, pero persiste a lo largo de la vida de laspersonas, aunqueconttulosvariablesentreindividuos.

As, ladeteccindelostresisotipos, Ig!, Ig+ eIgA esdegranvalorenladeterminacinde la fase de infeccin, especialmente durante el embarazo. Sin embargo, los mtodos de

deteccindelosserotiposIg+ eIgA suelentenerasociadosalgunosproblemasdesensibilidad yespecificidad.Este es un campo de intensa investigacin, dada la relevancia que tiene el poderdetectarconprecisinsiunapersonahasidoinfectadarecientemente.

Eldiagnsticode lainfeccindurante el embarazoesdeespecialimportancia.Unavezque se establece (o se sospecha con alta probabilidad) la infeccin durante el embarazo, la

prcticahabitualestrataralamadreconespiramicina hastaelpartoaltiempoqueseprocedeaun diagnstico prenatal. Una puncin del lquido amnitico se realiza tras 1$ semanas degestacinoalmenos4 semanas despu-s de la infeccindelamadre.Eldiagnsticoprenatalsebasaen lautilizacin de t-cnicas de 0C*, pero, adems, en muchoscentrosdereferencia, estelquido amnitico es inoculado en ratones. /or otro lado, mensualmente se monitoriza eldesarrollodelfetomediantet-cnicas de ultrasonidos.

Los tests convencionales para detectar anticuerpos frente a T. gondii no son de ayudainmediata, porque losanticuerpos Ig anti%Toxoplasmadelnionopuedendistinguirsede losanticuerpos Ig maternos adquiridos a travs de la placenta durante el embarazo. LosanticuerposIg! transmitidosdesdelamadrepuedenpersistirdurante mesesenelnio.

Unarespuestainmunitariaespecficadelnio, loqueindicainfeccin, sedeterminaporlapresenciadeanticuerposquenocruzanlaplacenta, talescomoanticuerposIg+ oIgA.

En relacin con la toxoplasmosis, la deteccin del parsito en carnes destinadas alconsumo +umano se realiza mediante bioensayos, en los que se utilizan ratones o gatos. Lostejidos son digeridos in vitro con !cido( pepsina o tripsina y a continuacin inoculados en

Fig. 1$.Cin-tica de la respuesta de los anticuerpos.Serepresentalacinticamediadelosdiferentes istopos pero puede diferir en funcin de los pacientes y la tcnica serolgica.Ig+ puedeser detectada aos despus de la infeccin. Adaptada deRobert-Gangneux Dard (2012)


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ratones que son monitorizados para el desarrollo de enfermedad o seroconversin. Losbioensayos que utilizan gatosson ms sensibles, aunquems caros.En estecaso, los gatossonalimentados con muestras del tejido y a continuacin se van examinando las heces buscandooocistesdesdeelda3 hastael14 pos-inoculacin.Estosbioensayosson laboriososy requierende mucho tiempo, por lo que no son adecuados para el an!lisis de grandes nmeros demuestras. /or esta razn, mtodosbasados en la 0C* se estn desarrollando para detectar el

parsito enmuestras de carne( aunque la sensibilidad de los mismos es inferior a la de losbioensayos.Larazndeestoltimoseencuentraenelhechodequeladistribucindelosquistesenlostejidosno es +omog-neay parala/"& seutilizanmuestras pequeDas./araaumentarlasensibilidadseestnsiguiendoestrategiasdirigidasaunacapturadeDNA delparsito, previaala amplificacin por/"&, mediantebolitas magnticas asociadas a secuencias especficas del

parsito.

&. Guimioterapia.asta ahora, slo un pequeo nmero de drogas estn disponibles y son utilizadas

frecuentemente para el tratamiento de la toxoplasmosis humana. La pirimetamina y lasulfadiacina son regularmente empleadas en combinacin y son la primera eleccin en lamayoradeloscasosclnicos.

Sin embargo, debidoa losefectos secundarios quesehanobservadoespecialmenteconsulfadiacina, otras drogas, tales como clindamicina( han sido empleadas con xito comotratamiento alternativo.

Dado que la pirimetamina puede ser teratog-nica cuando se emplea en las primerassemanas del embarazo, la espiramicina ha sido introducida como el tratamiento de primeraeleccin durante las 16-20 primeras semanas del embarazo. As, el tratamiento actual de latoxoplasmosisenlasmujeresembarazadassebasaenlaadministracin inicial de espiramicinaconlaintencindereducirelriesgodetransmisinalfeto.Sielsubsiguientediagnsticoprenatalindica que hay infeccin en el feto, la combinacin de drogas pirimetamina%sulfadiazina esadministrada a travs de un tratamiento in utero. Esta combinacin de drogas slo puede seradministradadespu-s del primer trimestredeembarazo, debidoalpotencialefectoteratognicodelapirimetamina.

Ninguna de estas drogas se ha encontrado que eliminen completamente el parsito delhospedador humano.Existen otras drogas que estnsiendoestudiadas para el tratamiento de latoxoplasmosis, peroquetodavanosonregularmenteempleadas.

A continuacin, se indica el modo de accin de alguno de los agentes utilizados en eltratamientodelatoxoplasmosis.

#.1./irimetamina.Lapirimetaminainhibelaenzimadi+idrofolato reductasa, queesunenzimaclaveenel

metabolismo del !cido flico, y acta convirtiendo el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esteltimoesuncofactordelatimidilato-sintasaenlasntesis de d)0.

Esta reaccin ocurre tanto en las clulas del mamfero como en las del protozoo. Sin

embargo, ladihidrofolatoreductasadelparsitoposeeunaafinidadsignificantementem

ayorporlapirimetaminaquelaenzimadelasclulashospedadoras, loqueresultaenunatoxicidadporelparsitoqueesmsde1""" veces m!s grandequeporlaclulahumana.

La combinacin de pirimetamina con sulfadiacina, que acta sinergsticamente, esactualmentelaterapiamsefectivafrentealaetapa taquizoitodeT. gondii.

#.2.Sulfadiacina.La sulfadiacina( que es un anlogo qumicamente sintetizado del cido para-

aminobenzoico, inhibe completamente la sntesis de novo del !cido flico. Al igual que la


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pirimetamina, lasulfadiacinain+ibe la sntesis de !cidos nucleicosenT. gondii.Sehaencontradoqueestadrogainducem!s efectos secundariosadversosquecualquiera

delasotrasdrogasempleadasparalatoxoplasmosis.

#.3."lindamicina.Esta droga inhibe la sntesis de protenas mediante su unin a los ribosomas. Sin

embargo, noesmuy conocidasupresinselectivasobrelasclulasparasticas.

#.4.Espiramicina.La espiramicina( un antibitico macrlido( tambin acta inhibiendo la sntesis de

protenas deT. gondii.Aunquesuactividadantiparasitariapareceserbastante baa(elefectoinvivode laespiramicinaseexplicaporsuexcepcionalpersistencia en los teidos, especialmentelaplacenta./or tanto, espiramicina esutilizadaprincipalmenteenel tratamientodemujeresenlosprimeros meses de embarazo.

Se piensa que la espiramicina impide la extensin de la infeccin al feto inhibiendo laproliferacin de par!sitosliberadosdelosquistespresentesenlaplacenta.


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