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CENTRO CONCERTADO

FARMACOGENTICA DEL TAMOXIFENO

www.cgcgenetics.com

Hacia una medicina personalizada

El 30% de las mujeres tratadas con Tamoxifeno no responden al tratamiento

CMO SE REALIZA ESTE TEST?

El test se realiza a partir de sangre pro-cedente de una puncin en un dedo, tambin por venopuncin o bien a partir de mucosa oral. No es necesa-rio estar en ayunas. El resultado est disponible en 12 das.

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En el 30% de las mujeres con indicaciones para el uso de trata-miento con tamoxifeno, ste no es efectivo, lo que lleva a una recada. Una de las principales causas de resistencia al tamoxi-feno, es la presencia de alelos inactivos del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), enzima que convierte el tamoxifeno a endoxifeno, metabolito responsable de su actividad antineoplsica, ya que el endoxifeno es de 30 a 100 veces ms activo que el tamoxifeno. Esta conversin est mediada por el CYP2D6, que presenta una gran variabilidad individual dependiendo de varios factores, medioam-bientales (otros tratamientos) y/o genticos.

La presencia de determinadas variantes genticas, conlleva una in-capacidad para convertir el tamoxifeno en endoxifeno implicando una prdida de eficacia teraputica. Los pacientes con estas varian-tes en homocigosis se denominan metabolizadores lentos y tienen niveles significativamente ms bajos de endoxifeno (25%) que los metabolizadores normales.

Por otra parte, hay una serie de medicamentos, a veces prescritos de forma simultnea con el tamoxifeno, que son potentes inhi-bidores de la enzima CYP2D6. Los ms utilizados son los antide-presivos del grupo de los inhibidores de la recaptacin selectiva de serotonina (ISRS), de manera que cuando se utilizan conjunta-mente pueden disminuir los niveles de endoxifeno hasta un 60% menos de lo esperado.

Los alelos CYP2D6 *3, *4, *5 y *10 estn asociados con un descenso o una falta de actividad de la enzima. En funcin del genotipo y el perfil metablico pueden distinguirse tres grupos poblacionales:

Metabolizadores normales/rpidos: La metabolizacin del fr-maco es normal. El genotipo se compone de dos alelos que pro-ducen la forma normal de la enzima que metaboliza los frmacos de una forma completa. En ausencia de inhibidores CYP2D6, se espera una respuesta adecuada al tratamiento con tamoxifeno

Metabolizadores intermedios: Presentan un metabolismo ms lento. El genotipo tiene un alelo que produce la forma activa y otro que produce una forma con una actividad reducida. Se prev una menor cantidad de metabolito activo.

Metabolizadores lentos: corresponden a un genotipo con dos alelos que no producen una enzima activa, lo que implica una pr-dida significativa de eficacia teraputica. En estos pacientes debe valorarse una alternativa al tratamiento con tamoxifeno.

Los metabolizadores normales o intermedios pueden comportarse como metabolizadores lentos si existe un tratamiento simultneo con un inhibidor del frmaco, siendo ms significativo en funcin de la magnitud de esta accin (inhibidores potentes, moderados o dbiles).

FARMACOGENTICA

La farmacogentica es la ciencia que permite identificar las bases genticas de las diferencias personales en la respuesta a frmacos pudiendo predecir la eficacia y la toxicidad de los medicamentos. Permite seleccionar los frmacos y las dosis adecuadas para cada paciente de forma individual, aplicando la terapia idnea.

Los medicamentos pueden ser causa de reacciones adversas, que resultan en una importante morbilidad y mortalidad, as como en un aumento de los costes de salud. Uno de cada 15 ingresos en hospitales se debe a reacciones adversas a medicamentos, y se cal-cula que unas 200.000 personas son hospitalizadas cada ao por este motivo en Espaa.

Cuando se administra un medicamento se inicia un proceso de ab-sorcin, distribucin, interaccin con su sustrato, metabolizacin y excreccin. Cada uno de estos pasos est mediado por la accin de protenas en las que pueden existir variaciones, con resultado de respuestas diferentes en cada paciente. La identificacin de las variaciones genticas subyacentes permite pautar el tratamiento ms apropiado en cada caso.

CNCER DE MAMA Y TAMOXIFENO

Existen suficientes evidencias epidemiolgicas y experimentales que involucran a los estrgenos en la etiopatogenia del cncer de mama. Algunos estudios han puesto de manifiesto que las mujeres postmenopusicas que desarrollan un cncer de mama exhiben unos niveles medios de estrgenos circulantes un 15% superior a las que no lo desarrollan. La actividad hormonal end-gena es la ms importante desde el punto de vista patognico, estando la duracin del periodo frtil directamente correlacionada con el riesgo de cncer de mama.

Un 70% de los cnceres de mama se clasifican como receptor de estrgeno positivo y, por lo tanto, es efectivo el tratamiento que interfiere con la accin estrognica.

El tamoxifeno es un frmaco anti-estrgeno e inhibidor de la sntesis y liberacin de factores de crecimiento celular. Se utiliza habitualmente en la terapia adyuvante y preventiva del cncer de mama, en aquellos casos con receptores de estr-genos positivos.