Tema 001 Fisiología del dolor.pdf

Fisiologa del dolor

D. Le BarsJ.-C. Willer

Resumen. Desde 1993, fecha en que los autores hicieron la ltima revisin de la fisiologadel dolor, los conocimientos han experimentado una notable evolucin, sobre todo en lorelativo a los mecanismos perifricos elementales, como los nuevos pptidos, los receptores olos factores neurotrficos que intervienen en los fenmenos inflamatorios. Por tanto, estaactualizacin de la fisiologa del dolor no es una simple reescritura de la versin antigua,sino un intento de sntesis organizada de los nuevos conocimientos. La primera y mssignificativa parte de esta exposicin est dedicada al cuadro puramente fisiolgico deldolor agudo (dolor-nocicepcin), es decir, el que es til para la proteccin del organismo. Enla segunda parte se considerarn, desde el punto de vista de los mecanismosfisiopatolgicos, algunos trastornos de estos sistemas, tanto en lo que se refiere a lossndromes dolorosos crnicos como a los sndromes de analgesia. 2005 Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Fisiologa del dolor; Mecanismos perifricos; Mecanismos centrales;Sistemas intrnsecos de control del dolor; Fisiopatologa de los sndromesdolorosos crnicos; Sndromes de analgesia congnita

Introduccin

Los fundamentos de la medicina son comprender, preveniry curar la enfermedad y tambin comprender, prevenir yaliviar el dolor. En efecto, el dolor representa ms del 90%de las causas de consulta. Este sntoma subjetivo, complejoy multidimensional resulta, sin embargo, difcil de definir.El vocabulario mdico dispone de muchas locuciones ocalificativos que permiten diferenciar los dolores (depualada, lancinante, fulgurante, etc.) que,ciertamente, reflejan la variedad de sensaciones percibidaspero que, al mismo tiempo, ilustran la dificultad dedescribirlo de una manera precisa. La AsociacinInternacional para el estudio del dolor (InternationalAssociation for the Study of Pain, IASP) lo define comouna sensacin desagradable y una experiencia emocionalen respuesta a una alteracin de los tejidos real o potencial,o descrita en estos trminos. Desde el punto de vistafisiolgico, hay que evitar la confusin con otros trminosmal definidos, como el sufrimiento o el estrs (que, sin

embargo, pueden estar relacionados con el dolor). De hecho,existen diversos factores cuya complejidad supera la de losfenmenos puramente biolgicos, ya que dependen delestado afectivo o emocional y de la motivacin del enfermo,que perturban el estudio del dolor. Por ejemplo, se sabe queuna herida grave produce menos dolor en un herido en elcampo de batalla que recibe tratamiento en un hospital decampaa que en el contexto de angustia y desesperacindesencadenado por un accidente civil [6]. Estos factores, quepertenecen a la esfera psicolgica y a las funcionescognitivas, contribuyen en gran medida a la dificultad paracuantificar el dolor. Desde el punto de vista mdico, lainfluencia de la psicologa del observador resulta esencial;en los estudios con doble anonimato, el poder de sugestindel mdico y de los actos mdicos es de tal magnitud que,en una poblacin determinada, el efecto placebo no es nuncainferior al 30-35% [13]. Se sabe, adems, que los analgsicosmayores no son siempre eficaces en todos los pacientes, loque supone una medida del margen de iniciativa que se dejaal mdico. Por tanto, hay que tener cuidado antes de atribuirxito teraputico a una medicacin supuestamenteanalgsica.

En cuanto a los sistemas sensoriales, el dolor constituye unaseal de alarma que protege al organismo, puesdesencadena reacciones cuya finalidad radica en reducir lacausa y, por tanto, limitar las consecuencias; en este caso sehabla de nocicepcin. Al contrario de lo que podrapensarse, su desaparicin o abolicin no tiene ventajas, demanera que los casos patolgicos de insensibilidad

D. Le Bars : EMI-Inserm 0331, Facult de mdecine Piti-Salptrire, 91, boulevard de lHpital,75013 Paris, France.J.-C. WillerAdresse e-mail: [email protected] 0349 et laboratoire de neurophysiologie, Facult de mdecine Piti-Salptrire,91, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France.

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congnita al dolor, verdaderos experimentos de lanaturaleza, son dramticos y obligan a establecer unentorno protegido para evitar que estos pacientes sufrancontinuas heridas, quemaduras o fracturas (cf infra). Slodesde una perspectiva finalista puede concebirse el hechode que un sistema tan complejo como el que genera el dolorno haya podido evolucionar a travs de las trampas de laseleccin sin que las especies animales hayan obtenidobeneficios. Sin embargo, al igual que otras funciones delorganismo, el sistema que genera el dolor tambin puedeenfermar. Cuando se considera el dolor crnico, que en elser humano puede durar meses o aos, el efecto fisiolgicoprotector cede su lugar a un estado patolgico que no sloes intil, sino que se convierte en nocivo para el enfermo,en familia y su entorno socioprofesional. Sin duda, el casoms comn es la lumbalgia, pero el ms trgico sigue siendoel del cncer terminal. Por ltimo, como demuestran losdolores neuropticos, no existe una relacin estricta entre elestmulo causal y la sensacin resultante. El dolor puedeexistir incluso sin un estmulo corporal aparente o real (p.ej., el amputado al que le duele el miembro que ya no tiene-algohalucinosis-, dolores neurolgicos de origen central,etc.)En la primera parte se tratar el cuadro fisiolgico del doloragudo, es decir, el producido por estmulos nociceptivos quesuscita reacciones de proteccin del organismo. En una segundaparte se considerarn los trastornos de este sistema a travs desus mecanismos fisiopatognicos.

Aspectos psicofisiolgicos

En el ser humano se describen cinco sentidos (vista, odo,tacto, gusto y olfato), pero tambin pueden definirse otrasmodalidades sensoriales. As, la sensibilidad corporal osomatostesia se descompone en grandes funciones, cada unade ellas constituida, a su vez, por varias sensibilidadeselementales:

la funcin exteroceptiva (cutnea, musculoesqueltica,visceral), que comprende las sensibilidades al tacto, lapresin y las vibraciones (mecanocepcin), la sensibilidadtrmica (termorrecepcin) y la sensibilidad a los estmulosnocivos (nocicepcin);

la funcin propioceptiva, que informa al sistema nerviosocentral acerca de la posicin y el movimiento de lossegmentos corporales y del cuerpo en el espacio;

la funcin interoceptiva, que informa al sistema nerviosocentral del estado del medio interno, por ejemplo de lapresin arterial o de la concentracin de CO2 en la sangre.La interfase entre la energa fsica del estmulo y el sistemasensorial est formada por estructuras celularesespecializadas llamadas receptores sensoriales.En este punto, hay que aclarar un problema semntico. Enel presente captulo, el trmino receptores se utilizar endos sentidos distintos, aunque ntimamente relacionados. Elprimero se refiere a los receptores sensoriales. Un receptorsensorial es una estructura celular especializada que actacomo interfase entre la energa fsica del estmulo y elsistema sensorial y que depende de la primera neurona dela organizacin jerrquica del sistema. A veces, a estaprimera neurona se la llama receptor. Por tanto, existenreceptores nociceptivos o nociceptores. El proceso deconversin (la transduccin sensorial) se efecta en el lugarde transduccin del receptor y produce un potencialgenerador, el potencial del receptor. Este ltimo, si es

suficiente, ser convertido en una serie de potenciales deaccin en el lugar generador del receptor, que transformarnel mensaje sensorial en una modulacin de frecuencia. Losnociceptores plantean un problema especial, pues al estarformados por terminaciones libres amielnicas de fibrasperifricas A y C de tamao muy pequeo no puedenregistrarse. Por el contrario, s es posible registrar laactividad de una fibra en el seno de un nervio o de sucuerpo celular en el ganglio raqudeo. Esta fibra, abusandoen cierto modo del lenguaje, se ha llamado receptornociceptivo o nociceptor. Se trata de una fibraarborescente conectada a mltiples terminaciones libres queconstituyen los verdaderos lugares de transduccin. Elsegundo sentido del trmino receptor es el ms habitualde receptor bioqumico. No merece la pena comentar queun receptor sensorial contiene numerosos receptoresbioqumicos.

Estos receptores se asocian a la primera neurona en el ordenjerrquico de un sistema sensorial. Normalmente, cadareceptor slo puede conducir una forma de energa(mecnica, calrica, qumica, electromagntica, etc.) y en unaamplitud limitada de la misma (p. ej., los receptores visualesslo son sensibles a las longitudes de onda comprendidasentre 375-750 nm del espectro electromagntico, de tal formaque no pueden percibirse con los ojos los rayos ultravioletani los infrarrojos). Este proceso de conversin recibe elnombre de transduccin sensorial y se efecta en el lugarde transduccin del receptor, mediante la produccin de unpotencial generador llamado potencial de receptor, que,si es suficiente, se convertir en una serie de impulsoselctricos (potenciales de accin) gracias a un procesodenominado codificacin neuronal, situado en el lugargenerador del receptor. De esta forma, el mensaje sensorialse codifica en una modulacin de frecuencia de lospotenciales de accin. La naturaleza de los potenciales deaccin es idntica en todo el sistema nervioso y para todaslas modalidades sensoriales. Por tanto, el tipo deinformacin sensorial que codifican depende del tipo dereceptor y de las vas nerviosas y los lugares de proyeccina los que se asocian. El cdigo neuronal puede considerarsedesde el punto de vista de la actividad de una sola neurona,expresndolo como la frecuencia de los impulsosengendrados por el receptor. La codificacin suele dependerde la intensidad del estmulo especfico. Asimismo, debeconsiderarse, no obstante, con la perspectiva de un conjuntode neuronas, dado que un estmulo activa inevitablementea muchos receptores. La distribucin espacial y temporal delos receptores activados en la poblacin total de receptoresconstituye, por s misma, una informacin que el sistemasensorial puede utilizar. De esta forma, un estmulo msintenso incrementa la frecuencia de descargas de losreceptores y el nmero de receptores activados(reclutamiento espacial). Por tanto, la intensidad delestmulo no depende slo de la actividad neuronalelemental, sino tambin del tamao de la poblacin dereceptores estimulados. El mensaje que elaboran losreceptores sensoriales viaja hacia el sistema nervioso central,donde sufre, gracias a su paso por una serie de neuronasinterconectadas de forma jerarquizada y a menudorecurrente, grandes transformaciones antes de convertirse enuna respuesta del tipo, por ejemplo, de una percepcinsensorial. El concepto de integracin define este doble procesode transmisin y modulacim de los mensajes. Es una formabiolgica de tratar la informacin.

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ESTMULO NOCICEPTIVO

Una gran variedad de tipos de energa (mecnica,electromagntica, elctrica, calrica, qumica, etc.) puedeactivar el sistema nociceptivo, cuya caracterstica comnparece ser, a priori, la gran intensidad que constituye unaamenaza para la integridad del cuerpo, capaz de provocaruna lesin de los tejidos. Si estos estmulos nociceptivosdesencadenan adems una percepcin dolorosa, sedenominarn alggenos. Si son nocivos, causarn una lesinque ir acompaada de una reaccin inflamatoriacaracterizada por los signos cardinales clsicos de dolor,rubor, calor y tumefaccin (edema). Por tanto, el dolorpuede aparecer en ausencia de un estmulo fsico (doloresespontneos), y un estmulo habitualmente indoloro puedeprovocar sensaciones dolorosas (alodinia) o magnificar eldolor provocado (hiperalgesia). Desde un punto de vistasemntico, pueden discutirse algunos trminos relativos aldolor. Lo mismo que la aplicacin de mentol excita a losreceptores del fro sin ser, por lo dems, un estmulotrmico, la capsaicina despierta una sensacin dequemadura sin causar una lesin hstica. Se trata de unestmulo nociceptivo en sentido estricto (activa a losnociceptores) y alggeno (produce dolor), pero no resultanocivo. El debate no es slo semntico, ya que unaestimulacin trmica o mecnica ser o no nociva segn laduracin de su aplicacin. Por tanto, conviene utilizar lostrminos nociceptivo, alggeno y nocivo en elmomento oportuno, sin embargo, el enfoque reduccionistano permite hacerlo siempre con discernimiento.De igual manera, hay que recordar aqu dos fenmenos queaumentan la complejidad sintomatolgica y semiolgica deldolor.Los dolores referidos no se sienten en la regin corporalestimulada, sino en otra ms o menos alejada. Adems,pueden ir acompaados de hipersensibilidad (p. ej., doloren la regin precordial, la mandbula, el brazo izquierdo oambos, en una isquemia del miocardio).Algunas afecciones neurolgicas se caracterizan por doloresespontneos peculiares (sensacin permanente dequemadura o sensacin paroxstica de torsin o dedislaceracin). Todava ms paradjico puede parecer lo quese ha convenido en llamar dolor del miembro fantasma,que se manifiesta tras una desaferentacin (p. ej.,arrancamiento del plexo braquial o amputacin de unmiembro) y, por tanto, en ausencia de estmulosnociceptivos y de nociceptores. Incluso es posible provocaruna ilusin de dolor en personas sanas, yuxtaponiendosobre la piel placas calientes y fras dispuestas de formaalternativa, aunque ninguna de ellas sera dolorosa por ssola en ausencia del resto.Por otra parte, resulta complicado trasladar el concepto deestmulo nociceptivo al dominio visceral. En efecto, unalesin del tejido, incluso amplia, puede ser totalmenteindolora (infarto de miocardio silente, perforacin devsceras huecas, procesos neoplsicos, etc.), mientras que lasimple distensin de una vscera hueca desencadena undolor atroz (clico nefrtico por litiasis ureteral). Loscirujanos que operan la pared abdominal con anestesia localsaben, desde hace mucho tiempo, que una lesin visceral(quemadura o incisin) es indolora cuando sucede enrganos sanos, pero si existe inflamacin previadesencadenar un dolor tpico.En definitiva, es imposible definir un estmulo nociceptivo slosobre la base de una forma de energa especfica, ni siquiera poruna caracterstica comn de las distintas formas de energa, porejemplo, la intensidad. Por definicin, el carcter nociceptivo deun estmulo slo se determina por sus consecuencias (lesin

hstica, real o potencial), mientras que su carcter alggeno(doloroso) slo lo hace por la percepcin que provoca. Estaspeculiaridades sitan al observador en una situacin difcil.

SENSACIONES NOCICEPTIVASY PERCEPCIN DEL DOLOR

El dolor es algo ms que una experiencia sensorialdiscriminativa que permite conocer, entre otras cosas, laintensidad, la localizacin y la duracin de un estmulonociceptivo. Adems, se caracteriza por un estado emocionaladverso (afecto de valencia negativa) que da lugar a unaaccin (motivacin). Esta emocin es una parte fundamentale indisociable de la experiencia del dolor, y no una reaccina su componente sensorial (Fig. 1) [69]. El dolor esintrnsecamente desagradable y posee una enormecapacidad para captar la atencin, interferir en cualquieractividad que se est realizando y movilizar los recursos ylas estrategias de defensa de quien lo sufre. Algunos autoreslo consideran un signo de la existencia de un estado denecesidad corporal (como la sed o el hambre), que preparapara una accin destinada a eliminar la causa y organizar lareparacin y la recuperacin de la posible lesin. De estaforma, el dolor se distingue netamente de otros sistemassensoriales porque en la elaboracin de una percepcin que seidentifica como un dolor estn ntimamente relacionadas lasensacin, la emocin y la cognicin.

Factorcognitivo

Factorsensorial

Factoremocional-

motivacional

Entornosociocultural

Entornofsico

Psicologa

Psicofisiologa

Neurofisiologa

Percepcindel

dolor

Despertar

Reaccionessomatomotrices

Reaccionesvegetativas

Sistema nociceptivo

Estmulo nociceptivo

Figura 1 En la percepcin dolorosa concurren tres factores. El sistemasensorial nociceptivo informa de la intensidad, la amplitud, la localizacin,la duracin y la calidad (presin, calor, fro) del estmulo. Estos datos cons-tituyen el factor discriminativo sensorial. Por otra parte, el estmulo nocivoalerta a la persona y dirige su atencin hacia el dolor, dndole prioridad sobrecualquier actividad que se est desarrollando. El dolor motiva reacciones dedefensa o de huida inmediatas, que se traducen en reflejos somatomotores yen reacciones neurovegetativas. Adems, y con una relevancia fundamentalpara la supervivencia del individuo, se acompaa de una emocin desagra-dable que refuerza la motivacin a la accin. Este componente, indisociable einterdependiente de la experiencia subjetiva, constituye el factor afectivo-motivacional. Los factores sensoriales y afectivos se interpretan dentro delcontexto presente, de la experiencia previa y de las proyecciones futuras (de-seo, espera, etc.) a travs de los cdigos y significados que impregnan el me-dio sociocultural. El conjunto de estos tratamientos centrales de la infor-macin sensorial y afectiva constituye lo que habitualmente se conoce comoel factor cognitivo de la percepcin del dolor. Estos tres factores discrimina-tivo sensorial, afectivo-motivacional y cognitivo no slo se influyen mutua-mente, sino que elaboran una caracterstica propia del sistema nervioso cen-tral: la experiencia subjetiva de una percepcin dolorosa. Segn [69].

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SENSACIONES Y REACCIONES

La ausencia de comunicacin verbal representa un obstculoinevitable a la hora de valorar el dolor en los animales; alcontrario que el polimorfismo del dolor descrito en el serhumano en tanto que sensacin, el del animal slo puedevalorarse examinando sus reacciones [65, 68]. Es la mismadificultad a la que se enfrenta el clnico (pediatra, neurlogo,psiquiatra, etc.) ante un paciente que no puede comunicarseverbalmente. Slo es posible observar sus reacciones ysuponer que stas expresan la percepcin de las sensacionesdesagradables como respuesta a un estmulo que losenfermos capaces de comunicarse describiran comodolorosas. Sin embargo, la existencia de una reaccin nosignifica necesariamente la existencia de una percepcinconcomitante [47], situacin que observan a diario losanestesistas.En sentido estricto, slo existe dolor cuando unainformacin determinada (exgena, endgena o de ambostipos) que llega al cerebro se hace consciente, es decir,cuando alcanza la corteza. Se puede plantear entonces lapertinencia de considerar si un paciente que haya sidosometido a una lobotoma frontal siente el dolor de la formaen que a menudo se entiende. En efecto, su percepcinsensorial del dolor se conserva, pero no va acompaada desus dimensiones afectivas y de motivacin. Lo mismo ocurrecon el dolor de los animales, ya que ste, en realidad, noslo puede ser valorado a partir de referenciasantropomrficas. Por tanto, es imposible negar lasdiferencias entre el ser humano y los animales, diferenciasrelacionadas con las peculiaridades de las estructurascerebrales, en especial con el grado de desarrollo cortical.En efecto, aunque los sistemas nociceptivos sean muyantiguos en la escala evolutiva de las especies animales (unsimple paramecio reacciona al pH del medio), hanprogresado a travs de las dificultades de la seleccinnatural de forma paralela a la evolucin del sistemanervioso, para prolongarse con el desarrollo cerebral en losvertebrados y hacerse ms cortical en los mamferos [56].Estos ltimos tienen un sistema nociceptivo complejo, peroes difcil afirmar que sienten todos los dolores del mismomodo que los seres humanos. Al engendrar la nocicepcin,o su forma ms elaborada, el dolor, estos sistemas no sondistintos de los dems sistemas sensoriales, en la medida enque descansan en los mismos principios y estn formadospor las mismas piezas elementales. Los sistemas nociceptivosson la consecuencia del funcionamiento de una red de neuronasregidas por fenmenos de excitacin e inhibicin concomitantes.Sera muy perjudicial para la compresin de los mecanismossubyacentes pensar de manera sistemtica en dolor cuando seobserva una excitacin neuronal y en analgesia cuando lo quese observa es una inhibicin.

Mecanismos perifricosque intervienen en la nocicepcin

Los nervios perifricos garantizan la transmisin centrpetay centrfuga de tres tipos de informacin, referidos a lasomatostesia, la motricidad somtica y el sistema vegetativo.Al contrario de lo que se observa en el resto de funcionessomestsicas y, de forma ms general, en todos los demssistemas sensoriales, desde el punto de vista estructural nopueden definirse unos receptores especializados en ladeteccin de los estmulos nociceptivos como, por ejemplo,los corpsculos de Pacini, que captan y codifican lasvariaciones de presin a la que son sometidos (Fig. 2) [69].Los mensajes nociceptivos se generan en las terminaciones

libres amielnicas, que forman arborizaciones plexiformes enlos tejidos cutneos, musculares y articulares. Acontinuacin, estos mensajes son transmitidos por las fibrasnerviosas perifricas que, reunidas en nervios, llevan losmensajes hacia la mdula espinal, donde se efecta laprimera parada. Estas protoneuronas de terminaciones libres,cuyas fibras estn muy poco mielinizadas (fibras Ad) o sonamielnicas (fibras C), reciben el nombre de nociceptores porquecodifican preferentemente los estmulos nocivos.

NOCICEPTORES

La ausencia de especificidad del estmulo nociceptivo nodebe inducir a rechazar en bloque el concepto de nociceptor.Existe un conjunto de receptores asociados a fibras decalibre fino que se activan de manera exclusiva o preferentepor estmulos naturales de gran intensidad. La estimulacinselectiva de las fibras finas por microestimulacin elctricaintraneural desencadena una percepcin de dolor en el serhumano. Por el contrario, la estimulacin de las fibrasmielnicas de gran calibre (fibras Ab) slo despierta unareaccin tctil. La latencia de la sensacin de picadura brevey bien localizada asociada a una rfaga aferente en las fibrasAd es corta (200-300 milisegundos). Sin embargo, el dolorque despierta una rfaga aferente en las fibras nomielinizadas de tipo C es ms tardo (del orden de 2-3segundos) y se manifiesta en forma de sensacin dequemadura ms prolongada y difusa. El bloqueo de latransmisin nerviosa obtenido mediante la aplicacin de unanestsico local en el nervio anula todas estas sensaciones.

Entre las fibras C, que constituyen el 60-90% del conjuntode fibras aferentes viscerales, el grupo ms relevante es, sinduda, el de nociceptores polimodales [45, 58, 60, 78], queresponden a los estmulos nociceptivos de distintanaturaleza (trmica, mecnica y qumica). Sin embargo,algunos de ellos, tanto somticos como viscerales, tambinse activan por la intensidad de una estimulacin nodolorosa, tanto ante un estmulo trmico como, sobre todo,

Figura 2 Principales receptores cutneos. Las fibras C (amielnicas) yAd (poco mielinizadas), responsables de las sensaciones termoalgsicas, es-tn conectadas a terminaciones libres. Las fibras Ab (muy mielinizadas) sehallan conectadas a receptores bien diferenciados desde el punto de vista his-tolgico, tales como los corpsculos de Meissner que responden a presionesdbiles aplicadas sobre la piel, los corpsculos de Ruffini que responden alas vibraciones de baja frecuencia (50 Hz), los discos de Merkel que respon-den a las indentaciones de la piel, los receptores de los folculos pilosos queson de varios tipos, pero que todos responden a los movimientos de los fol-culos y los corpsculos de Paccini que responden a las vibraciones de altafrecuencia (300 Hz). Estas fibras se agrupan para formar los nervios, cuyoscuerpos celulares se encuentran en los ganglios raqudeos. Segn [69].


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ante un estmulo mecnico, como, por ejemplo el paso deldedo sobre la cuerda de una guitarra. La especificidad deestos nociceptores es muy relativa. Adems, hay quesealar que los campos perifricos de estas unidades (conuna superficie de 0,01-1 cm2) se superponen en gran medidaunos a otros y recubren igualmente los campos perifricosde otros tipos de fibras, de modo que la aplicacin de unestmulo nociceptivo mecnico, incluso poco extenso,activar al mismo tiempo numerosas fibras Ab, Ad y C.

Se ha subrayado el carcter primitivo de los nociceptorespolimodales, poco especficos y totipotenciales, ya que existen enlos invertebrados como la sanguijuela [60, 105]. El hecho de quehayan seguido la evolucin de las especies sin perder susprincipales caractersticas indica que su presencia es esencialpara la supervivencia de los individuos. Sin duda, debeconsiderrseles en conjunto como un rgano sensorial queausculta sin descanso el conjunto del organismo (con lasignificativa excepcin de la mdula espinal y del cerebro,que son insensibles al dolor. Las jaquecas no se deben altejido nervioso propiamente dicho, sino a su vascularizaciny a las meninges). Adems, la densidad media de lasterminaciones libres en la piel nunca es inferior a 600/cm2.No son una poblacin homognea con caractersticasfuncionales invariables, por ejemplo un umbral elevado. Porel contrario, son muy diversas y sus propiedadesbioqumicas y biofsicas son dinmicas y se modifican bajola influencia de su entorno y de las necesidades delorganismo. Los nociceptores polimodales son muy sensiblesal fenmeno de la sensibilizacin. Cuando un estmulonociceptivo se repite, el umbral de activacin disminuye y,para un estmulo de una determinada intensidad, sufrecuencia de descarga aumenta. Las modalidades de suactivacin tambin pueden evolucionar, de forma que unmecanorreceptor podr hacerse sensible a los estmulostrmicos si estos se repiten. Dichos procesos se exageran encaso de inflamacin (cf infra).

En efecto, adems de su capacidad de reaccin antedeterminadas variaciones mecnicas y trmicas, unacaracterstica comn a la mayora de los nociceptores es lade ser tambin quimiorreceptores. En realidad, si unestmulo nociceptivo puede provocar una sensacindolorosa, la lesin hstica que provoca ser la responsablede una serie de acontecimientos estrechamente relacionadoscon los procesos inflamatorios generados por la lesin, queprolongan la activacin de los nociceptores y, sobre todo,inducen una sensibilizacin. A este respecto, puede pensarseen la existencia de un sistema de alarma secundarioresponsable, en cierta medida, de informar a los centrossuperiores del estado de deterioro de un territorio corporal.Su constante de tiempo es superior a la del sistema dealarma primario activado por la agresin inicial. Loscomportamientos que desencadena contribuyen a facilitarlas dems funciones biolgicas fundamentales, como eltrofismo y la regeneracin hsticos.

Por tanto, la inflamacin convierte en hipersensibles a losnociceptores, hasta el punto de que se activan ante estmulos deintensidad dbil que habitualmente no son dolorosos, como elroce de las sbanas en un miembro afectado por unaosteomielitis. Algunos nociceptores slo se activan cuando eltejido est inflamado (nociceptores silentes). Por ltimo, enciertas neuropatas perifricas, las fibras aferentes dedicadas alas sensaciones tctiles en condiciones normales, se modifican yadquieren determinadas propiedades de las fibras nociceptivas decalibre fino, siendo capaces de despertar sensaciones dolorosas.

ESFERA CUTNEA [59]

Los nervios cutneos estn constituidos por tres grandesgrupos de fibras cuyo cuerpo celular se encuentra en losganglios raqudeos, donde conforman las neuronasprimarias (o aferentes primarias). El primer grupo secompone de las fibras Ab, que poseen una gran vaina demielina (6-10 m de dimetro) y que conducen el impulsonervioso con rapidez (30-65 m/segundo en el ser humano);estas fibras codifican y transmiten las informaciones tctilesy propioceptivas. Los otros dos grupos de fibras codifican ytransmiten las informaciones nociceptivas y trmicas. Setrata de las fibras Ad, poco mielinizadas (1-5 m dedimetro) y con una velocidad de conduccin del impulsonervioso media (4-30 m/seg), y las fibras C, amielnicas(0,3-1,5 m de dimetro) y de conduccin lenta(0,4-2 m/seg). Las fibras C son muy numerosas, puesconstituyen el 60-90% del conjunto de las fibras cutneasaferentes. Entre los distintos tipos de fibras aferentesdescritas, las ms importantes son, sin duda, losnociceptores polimodales C, que, por definicin, respondena los estmulos nociceptivos de distintos tipos (trmicos,mecnicos y qumicos) y que son, con mucho, los msnumerosos. Son susceptibles de ser sensibilizados, de formaque la repeticin de un estmulo nociceptivo reduce elumbral y amplifica su respuesta; as pues, sus modalidadesde activacin pueden evolucionar y, por ejemplo unmecanorreceptor podr hacerse sensible a los estmulostrmicos si stos se repiten. Como se ver ms adelante, lainflamacin exacerba estos procesos.Aunque variable de unos territorios a otros, la distribucinde los nociceptores es relativamente homognea en la piel,lo que permite localizar sin dificultad tanto el dolor comolas dems sensaciones somestsicas.La existencia de estas dos categoras de fibras, Ad y C, permiteexplicar el fenmeno del dolor doble que desencadena en el serhumano la aplicacin de un estmulo nociceptivo breve perointenso. El primer dolor, una especie de pinchazo, est muy bienlocalizado. Aparece con gran rapidez tras la aplicacin delestmulo (alrededor de 300 milisegundos cuando se estimula eldorso de la mano) y corresponde a la activacin de losnociceptores Ad. El segundo, que suele ser de tipo quemadura,aparece ms tarde, de 0,7-1,2 segundos despus del estmulo, esdifuso y se halla mal localizado y corresponde a la activacin delos nociceptores C.

ESFERAS MUSCULAR, ARTICULARY VISCERAL [14, 21, 42, 54, 88]

Los msculos y las articulaciones poseen receptorespolimodales Ad y C que responden a los estmulosmecnicos, trmicos y qumicos, si bien no se ha demostradosu carcter especficamente nociceptivo. En el msculoexisten fibras finas que se activan durante la contraccinmuscular; si se dan las condiciones fisiolgicas, puede queestas fibras no intervengan en la nocicepcin, sino ms bienen los reajustes cardiovasculares y respiratorios necesariospara el ejercicio muscular. El dolor provocado por loscalambres musculares se debe probablemente a la isquemia,que activa las fibras de pequeo calibre tras la liberacin desustancias alggenas.A su vez, las fibras aferentes viscerales estn formadas casien su totalidad por fibras C. En ausencia de fenmenosinflamatorios que modifiquen la sensibilidad de losreceptores, parece que las vsceras son insensibles a losestmulos mecnicos o trmicos, pero el dolor puededesencadenarse por traccin o distensin (clicos hepticoso nefrticos, etc.). El dolor es, por tanto, difuso, irradiado o,


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a menudo, referido a estructuras somticas. La frecuenciade descarga de la mayor parte de las fibras finas del coraznes proporcional a la frecuencia cardaca; estas fibras podranhallarse conectadas a mecanorreceptores poco especficos.Del mismo modo que los calambres musculares, puede quela isquemia desencadene el dolor de la angina de pecho. Enel pulmn, en la superficie del rbol traqueobronquial y enlos espacios interalveolares, existen receptores decaractersticas parecidas a las de los nociceptores. Lassustancias irritantes pueden activar a estos receptores, quepodran participar en el desarrollo de la disnea.

ESFERA TRIGEMINAL [16]

En la prctica totalidad de los territorios orofaciales existenterminaciones libres que son especialmente numerosas enalgunas zonas como la pulpa dental, donde se agrupan paraformar las ramificaciones perifricas de las fibras amielnicas(50-75%) y mielinizadas, estas ltimas tanto de tipo Ad,como Ab. Una parte de las fibras amielnicas son de origensimptico y eferente y participan en las regulacionesneurovegetativas y trficas de la pulpa. Como en los demsterritorios del trigmino, las fibras aferentes Ad y C de lapulpa dental se encuentran conectadas, en gran parte, anociceptores polimodales.Al contrario de lo que se pensaba, la estimulacin de lapulpa dental slo provoca dolor, y lo mismo ocurre con lacrnea, que no contiene terminaciones nerviosas. Como yase ha dicho de otros territorios corporales, esta observacinilustra la capacidad de los receptores polimodales paraactivarse ante estmulos no dolorosos.Desde un punto de vista clnico, el dolor de la pulpa separece al dolor visceral, debido a su carcter sordo y difcil

de localizar. El paciente no suele ser capaz de distinguirentre varios dientes el que origina el dolor, y tampoco esraro que no pueda decidir si se trata de un diente superioro inferior. Adems, entre los dolores orofaciales sin origenperifrico aparente, los proyectados desde territorios lejanossuponen un nmero no despreciable. El dolor dental sueleirradiarse hacia el cuello o la cara. De la misma forma, losdolores cervicales, auriculares e incluso cardacos, puedenproyectarse en localizaciones orofaciales.

NOCICEPTORES PEPTIDRGICOSY NO PEPTIDRGICOS (Fig. 3) [1]

Las fibras sensoriales amielnicas pueden clasificarse enfuncin de su perfil neuroqumico. De esa forma, sedistinguen dos subpoblaciones de fibras C nociceptivassensibles a la capsaicina. Las primeras, llamadaspeptidrgicas, sintetizan sobre todo sustancia P (sP) y elpptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP,calcitonin gene-related peptide), y son sensibles al factor decrecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor), expresandoreceptores especficos para l. Estas fibras son las que danlugar a la inflamacin neurgena. Las segundas, llamadasno peptidrgicas porque no expresan ni la sustancia P niel CGPR, se caracterizan por la presencia del protooncogntirosincinasa (TRK) RET, un receptor de otra familia defactores de crecimiento, la del factor neurotrfico derivadode la glia (GDNF, glial derived neurothophic factor), y de unasubclase de receptores purinrgicos (P2X3).Estas dos subpoblaciones de fibras nociceptivas cutneas seproyectan de manera distinta en el asta posterior de lamdula espinal: las peptidrgicas lo hacen en las capas I yIIo ms superficiales, mientras que las no peptidrgicas seproyectan de manera exclusiva en la capa IIi. En las capas I

Figura 3 Nociceptores peptidrgicos y no peptidrgicos. Las fibrasC activadas por la capsaicina pueden dividirse en dos grupos. Las del primeroexpresan pptidos, sobre todo sustancia P (sP), y no responden al factor decrecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor). Son las responsables dela inflamacin neurgena provocada por los pptidos vasoactivos, de formatanto directa como indirecta, tras la desgranulacin de los mastocitos que li-beran histamina (parte izquierda de la figura). Estas fibras se proyectan en lascapas ms superficiales I y IIo (outer) del asta posterior de la mdula (partederecha de la figura). El segundo grupo, llamado no peptidrgico porque noexpresa ni sP ni el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP,

calcitonin gene-related peptide), es sensible a uno de los cuatro factoresneurotrficos derivados de la glia (GDNF, glial derived neurotrophic fac-tors) a travs de su receptor especfico comn, la tirosincinasa (TRK) reorde-nada en transfeccin (RET, rearranged in transfection). Estas fibras expre-san, adems, una subclase de receptores purininrgicos (P2X3) cuyo ligandonatural es el trifosfato de adenosina (ATP). Se proyectan de forma exclusivaen la capa IIi (inner) del asta posterior de la mdula (parte derecha de la fi-gura). IB-4: isolectina B-4; FRAP: fluorid resistant acid phosphatase (fos-fatasa cida resistente al fluoruro). Segn [66].


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y IIo se encuentran las neuronas que expresan el receptorde la sustancia P, llamado NK1. La capa IIi slo contieneinterneuronas, que se caracterizan sobre todo por responderslo a los estmulos mecnicos no nociceptivos y expresar laproteincinasa Cc (PKCc), cuya sntesis aumenta cuando seinyecta un agente inflamatorio por va subcutnea.

RECEPTORES ELEMENTALES

Los recientes avances de la biologa molecular permitieronidentificar, clonar y estudiar cierto nmero de receptoresbioqumicos que tapizan la membrana de las fibras aferentesprimarias. Algunos de ellos son transductores, es decir,capaces de transformar un estmulo fsico en una corrienteque despolariza la membrana. A menudo, estostransductores elementales son especficos. Este mosaico dereceptores bioqumicos especializados que tapizan lamembrana confiere el carcter polimodal y su plasticidada la mayora de los nociceptores.

Receptores vanilloides (a la guindilla) (Fig. 4) [20,44, 82, 98]

Los vanilloides son una familia de irritantes naturalesresponsables del sabor picante de las especias. El ms conocidoes la capsaicina, extrada de la guindilla, que activa sobre todolas fibras C polimodales, tanto subcutneas como musculares,

articulares y viscerales. La aplicacin de capsaicina a la pieldisminuye el umbral de activacin de su receptor, elreceptor iontropo vanilloide VR-1 (el receptor VR-1,perteneciente a la familia de los temperature-activatedtransient receptor potential ion channels, se denomina ahoraTrpv 1): la simple aplicacin de calor basta para activarloy provocar sensacin de quemadura. El VR-1 es un canal noselectivo que deja pasar a todos los cationes, aunque conpreferencia por el calcio, y responde cuando la temperaturaalcanza o supera los 48 C.El umbral baja asimismo cuando el receptor se fosforila,fosforilacin provocada por la intervencin de unaproteincinasa A, activada, a su vez, por las prostaglandinasy la serotonina o a travs de una proteincinasa C, activada asu vez por la bradicinina y la histamina. Por tanto, laactividad del receptor VR-1 se halla regulada con granprecisin por su entorno bioqumico, y esta modulacin setraduce, por ejemplo, en la reduccin del umbral deactivacin de la seal de alarma en caso de inflamacin.

Receptor de acidez [9, 87, 104]

La superfamilia de los canales del sodio bloqueados poramilorida se denomina canal inico sensible al cido (ASIC,acid-sensing ionic channel). Se conocen seis tipos dereceptores ASIC, de los cuales, cinco se expresan en lasfibras aferentes primarias de pequeo calibre [107]. Se activan

Figura 4 Receptor de capsaicina (VR-1). Es un canal proteico que seabre por accin del calor. El umbral para esta abertura depende de su entornobioqumico. El pH extracelular y los vanilloides lo sensibilizan de modo di-recto, mientras que diversas sustancias inflamatorias lo hacen de forma indi-recta. Una vez sensibilizado, el receptor puede responder al calor ambien-tal. Esta caracterstica propia explica los efectos beneficiosos del fro paraaliviar determinados dolores. La entrada del calcio provoca una cadena de re-acciones que no son especficas de los nociceptores: 1) amplificacin del fen-meno por fosforilacin del receptor a travs de las proteincinasas, 2) exocito-sis, sobre todo de pptidos, y 3) inactivacin por su desfosforilacin, causadapor la calcineurina, a su vez dependiente del complejo Ca++-calmodulina. Losnociceptores tienen una propiedad adicional ms caracterstica: el calcio cito-

slico es sobre todo de origen extracelular, ya que las terminaciones libres ca-recen de retculo endoplsmico. Las proteincinasas C (PKC) se activan por ac-cin de una fosfolipasa C (FLC [4]), dependiente a su vez de un receptor me-tabtropo (parte superior derecha de la figura) y de tirosincinasas del tipoTRKA, un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento nervioso(NGF [parte derecha de la figura]). Al mismo tiempo, las proteincinasas A(PKA) se unen a receptores metabtropos relacionados con protenas G esti-muladoras Gs (5) o inhibidoras Gi (6) por mediacin del monofosfato deadenosina cclico (AMPc [parte izquierda de la figura]). PG: prostaglandina;5-HY: 5-hidroxitriptamina; GDP: difosfato de guanosina; GTP: trifosfato deguanosina; ATP: trifosfato de adenosina; DAG: diacilglicerina; PIP2: bifos-fato de fosfatidilinositol; IP3: trifosfato de inositol. Segn [66].


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cuando el pH disminuye a 6,9, un valor no muy alejado delpH fisiolgico. El pH de los tejidos inflamados puededisminuir hasta 5,5, lo que significa que el menor fenmenoinflamatorio o lesional ir acompaado de la activacin deestos receptores. Es probable que el dolor provocado por unejercicio muscular violento y prolongado se deba a los efectos delos cidos carbnico y lctico sobre los receptores ASIC.

Receptores purinrgicos [15, 22]

El trifosfato de adenosina (ATP) se une a los receptores P2(receptor purinrgico 2), iontropos (P2X) o metabtropos(P2Y). Entre los siete receptores iontropos de ATP clonados,al menos seis se expresan en las neuronas sensorialesaferentes. El ms interesante es, sin duda, el receptor P2X3,que slo se expresa en las neuronas no peptidrgicas, alas que activa como ya se ha visto (Fig. 3). El ATP sehidroliza rpidamente y da lugar a adenosina, que puedeactuar de forma sinrgica fijndose en el receptor P1 yactivando los nociceptores.

CANALES DE SODIO DEPENDIENTESDEL VOLTAJE

En todos los tipos de neuronas, la abertura de los canales desodio dependientes de voltaje desencadena potenciales deaccin cuando la membrana se despolariza lo suficiente. Engeneral, son canales de umbral bajo, con una cintica deactivacin rpida, que pueden bloquearse con tetrodotoxina(sensibles a la tetrodotoxina, TTXs) [109]. Se encuentran en lamembrana de las terminaciones de las fibras aferentesprimarias, tanto mielinizadas como amielnicas. Losantiarrtmicos, los anticonvulsivos y los anestsicos localesbloquean sobre todo los canales del sodio TTXs,responsables de la activacin del potencial de accin. Losanestsicos locales se utilizan hoy en da en anestesia parainhibir la transmisin de los impulsos nociceptivos durantelas intervenciones quirrgicas y para reducir el dolorpostoperatorio (bloqueo nervioso).Las fibras nociceptivas amielnicas poseen, adems, lasingularidad de contener en sus membranas canales de sodioinsensibles a la tetrodotoxina (resistentes a la tetrodotoxina,TTXr) [4, 41, 108]. A diferencia de los canales TTXs, su umbrales alto y su cintica de inactivacin lenta. Numerososmediadores hiperalgsicos potencian las corrientes TTXsmediante la accin de las proteincinasas A (prostaglandina,serotonina) o de proteincinasas C (bradicinina, histamina).La sntesis de los canales TTXr aumenta durante lainflamacin. El desarrollo de antagonistas especficos deestos canales representa una pista a seguir para mejorar eltratamiento del dolor.

Funcin de la inflamacin [55, 57, 66, 88, 111, 115]

La funcin quimiorreceptora de los nociceptores es esencialpara la generacin del dolor inflamatorio y de reposo, yadems, desde hace mucho tiempo, se sabe que los extractosde tejidos traumatizados son alggenos. Por otra parte, lasterminaciones nerviosas de las fibras sensoriales estnprotegidas por una barrera, el perineuro, que asla el tejidoendoneural y dificulta el paso de las molculas de grantamao y de hidrfilas como los pptidos. Cuando existeuna inflamacin, la rotura de esta barrera facilita la difusinde estas molculas y, por tanto, de su efecto sobre sus dianaspotenciales. Las sustancias alggenas pueden producirselocalmente o estar en circulacin, y su accin se ve facilitadapor la frecuente contigidad de las terminaciones libres delas fibras Ad y C con las arteriolas y las vnulas.

La inflamacin es el resultado de la liberacin de diversassustancias de las que un nmero considerable sonneuroactivos (Fig. 5). Dichas sustancias pueden dividirse entres grupos, segn su origen principal: las clulas lisadas,las clulas inflamatorias y los nociceptores propiamentedichos. La lesin del tejido determina la liberacin de ATP yde iones de H+, nicas sustancias excitadoras en sentidoestricto, ya que las dems son, sobre todo,sensibilizadoras. Los iones de hidrgeno activan elreceptor ASIC-1 y sensibilizan el receptor VR-1. La unin deambos receptores as como la del ATP (P2X3), con susrespectivos ligandos, se traduce en la abertura de los canalescatinicos, que despolarizan las terminaciones libres de lafibra.

La bradicinina es un pptido formado por la accinenzimtica de las kalicrenas plasmtica o hstica a partir dedos a2-globulinas, sintetizadas, a su vez, en el hgado yllamadas ciningenos. Los mastocitos liberan histamina(pruriginosa y despus dolorosa, si la concentracin seeleva) y serotonina, procedente tambin de los agregadosplaquetarios. Las clulas expuestas a agentesproinflamatorios como citocinas, mitgenos o endotoxinassintetizan prostaglandinas a partir del cido araquidnico,gracias a la accin inductora de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).Dichas sustancias se unen a receptores especficos parafosforilar las proteincinasas (PKA, PKC), las cuales, acontinuacin:

aumentan la eficacia de los canales del sodio resistentes ala tetrodotoxina (TTXr);

disminuyen el umbral de los receptores-transductorescomo el VR-1.

Los macrfagos liberan citocinas (factor de necrosis tumoral,[TNF, tumor necrosis factor], interleucina [IL]1, IL6, IL8) yneurotrofinas (NGF). Algunas de estas sustancias se unen asus receptores con objeto de constituir complejos quepenetran en la clula y son transportados hacia el cuerpo dela neurona ganglionar raqudea. De esta forma, el NGF seune al receptor de gran afinidad TrkA para formar elcomplejo NGF/TrkA, que es transportado hacia la clulaganglionar, donde modifica la sntesis de protenas,incrementando, sobre todo, la de los canales del sodioresistentes a la tetrodotoxina. A continuacin, estos ltimosrecurren al flujo axonal retrgrado para enriquecer lasterminaciones libres.

El tercer grupo de sustancias neuroactivas son pptidos deltipo de la sustancia P, el CGRP y la neurocinina A, liberadospor los nociceptores y capaces de sensibilizarlos de formadirecta o indirecta. La amplificacin del mensaje se asegurano slo por su liberacin en el seno del foco inflamatoriosino tambin a travs de un reclutamiento suplementario defibras adyacentes activadas o sensibilizadas, en especialgracias al fenmeno del reflejo axonal. Se trata de la llamadainflamacin neurgena (Fig. 6) [69]. Por tanto, las fibrasaferentes primarias contribuyen tambin a esta sopainflamatoria, liberando neuropptidos que participan enuna sensibilizacin en mancha de aceite de losnociceptores. Este conjunto de interacciones neuroqumicassutiles constituyen el sustrato del fenmeno de la hiperalgesia,al que contribuyen tanto el tejido lesionado (hiperalgesiaprimaria) como los tejidos sanos adyacentes (hiperalgesiasecundaria). Estos datos permiten entrever, adems, el crculovicioso a que puede dar lugar la sopa inflamatoria endeterminados estados de algesia.


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NOCICEPTORES SILENTES [90, 91]

Los nociceptores silentes representan el 10-20% de lasfibras C de la piel, las vsceras y las articulaciones. Encondiciones normales no responden a ningn estmulo, perodespiertan en los procesos inflamatorios o cuando seestimulan artificialmente con capsaicina. Participan de modomuy significativo en los fenmenos de hiperalgesia yalodinia.

MEDIADORES DE LA INFLAMACIN (Figs. 5, 7)

Cininas [25]

La bradicinina y la kalidina tienen una gran afinidad por elreceptor B2, mientras que la activacin del receptor B1 sedebe, sobre todo, a sus metabolitos. El receptor constitutivoB2 es el responsable de los efectos a corto plazo de labradicinina (Fig. 7), como son:

la estimulacin de la produccin de citocinasproinflamatorias (TNFa, IL6, IL1b, IL8);

la estimulacin de la liberacin de cido araquidnico,con el consiguiente aumento de produccin deprostaglandinas;

la liberacin de pptidos (sustancia P, neurocinina A,CGRP) en las terminaciones libres de las fibras aferentesprimarias;

la liberacin de monxido de nitrgeno (NO);

la desgranulacin de los mastocitos con la consiguienteliberacin de histamina y serotonina;

la fosforilacin del receptor VR-1 por medio de unaisoforma de la PKC que, como consecuencia, se hacesensible a la temperatura ambiente.

En cuanto al receptor B1, casi no existe en los tejidosnormales, pero las sustancias inflamatorias como loslipopolisacridos, las citocinas, el NGF y la propiabradicinina desencadenan su expresin. Este receptor,inducible y poco sujeto al fenmeno de sensibilizacin, es elresponsable de los efectos a largo plazo de la bradicinina ypodra tomar el relevo del receptor B2 desensibilizado. Debesubrayarse la trampa que representa el hecho de que seaa travs de su propio receptor como se estimula la sntesisdel receptor B1,mediante un autntico proceso deretroalimentacin positiva.

Citocinas [28, 84]

Las citocinas son pequeas protenas producidas por loslinfocitos, los monocitos y los macrfagos. Algunas de ellasson proinflamatorias (TNFa, IL1b, IL8) y otras sonantiinflamatorias (IL1ra. IL4, IL10, IL13). Las ltimas poseenambas propiedades. La IL6 circulante puede generar unarespuesta febril, provocada, a veces, por una inflamacinlocal. Las citocinas proinflamatorias favorecen la liberacinde prostaglandinas y de aminas simpaticomimticas, y son,

Figura 5 Receptores, nocicepcin e inflamacin. Esta figura muestra losfactores que pueden activar (____>), sensibilizar (--- >), o ambas cosas, a losnociceptores tras una lesin del tejido. En el proceso intervienen tres gruposde factores. Los primeros (H+ y trifosfato de adenosina, ATP) muestran unarelacin directa con la lesin del tejido y activan a los nociceptores ya excita-dos de forma directa por el propio estmulo causal. Los segundos (bradicinina,histamina, serotonina [5-HT], prostaglandinas [PG], leucotrienos, citocinasproinflamatorias, factor de crecimiento nervioso [NGF]) se asocian a los pro-cesos inflamatorios y sensibilizan a los nociceptores para que respondan a losestmulos fsicos y a la accin de otras sustancias. Los ltimos son pptidos

(sustancia P [sP], neurocinina A, pptido asociado al gen de la calcitonina[CGRP]) liberados por los propios nociceptores. Los glucocorticoides blo-quean a la fosfolipasa A y, por tanto, al metabolismo de los leucotrienos y delas prostaglandinas, mientras que los antiinflamatorios no esteroideos(AINE) slo bloquean a la ciclooxigenasa 2 (COX-2). TNF, factor de necrosistumoral; IL: interleucina; PAF: factor activador de las plaquetas; VRL: recep-tor de tipo vanilloide; ASIC: canal inico sensible al cido; EP: receptor de laprostaglandina E; IP: receptor de la prostaglandina I; TTXr: resistente a la te-trodotoxina; TTXs: sensible a la tetrodotoxina; SNS: canal del sodio espec-fico de las neuronas sensitivas. Segn [66].


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junto con las cininas, el vnculo entre la lesin del tejido y larespuesta inflamatoria. La potencia de sus efectoshiperalgsicos puede clasificarse de la siguiente manera:IL1b > TNFa, >> IL8 >> IL6. Conviene aadir, en ciertoscasos, la participacin del sistema nervioso simptico,debida a la contribucin de IL8.

Prostanoides

Los prostanoides se sintetizan a partir del cidoaraquidnico por efecto de la COX, de la que existen dosisoformas, COX-1 y COX-2, con una afinidad por lossustratos y una actividad inflamatoria similares, pero conuna localizacin y una actividad reguladora de la sntesisdistintas [51 ,61 ] . La mayor parte de los agentesantiinflamatorios no esteroideos (AINE) clsicos inhibencon ms potencia a la COX-1 que a la COX-2.Recientemente, se han comercializado inhibidores selectivosde la COX-2, que en las dosis recomendadas y en lasindicaciones reumatolgicas pertinentes son tan eficacescomo los AINE, pero con menor incidencia de

complicaciones gastrointestinales. Sin embargo, aunque lamayor tolerancia digestiva supone un gran avanceteraputico, han de realizarse estudios complementariospara valorar sus efectos inhibidores de la sntesis fisiolgicade COX-2 a largo plazo [27, 97].

Los prostanoides interactan con las protenas G a travs deocho receptores especficos. Tres de ellos tienen un intersespecial, pues sensibilizan a las fibras aferentes primarias:los receptores de la prostaglandina E2 (PGE2) EP1 y EP2 yel receptor de la prostaglandina I2 (PGI2), tambin llamadaprostaciclina [10, 33]. Estos fenmenos de sensibilizacin tienenlugar mediante la intervencin de las proteincinasas PKA,unida a los receptores EP2 e IP, y PKC, unida a los receptoresEP1 e IP. La cadena bioqumica se traduce finalmente por lafosforilacin de determinadas protenas de la membrana, esdecir, por la abertura (receptores VR-1, canales del sodioTTX-r, canales del calcio) o el cierre (canales del potasio) decanales. Adems el xido ntrico podra favorecer dichosmecanismos.

Figura 6 Inflamacin neurgena. A. Inflamacin neurgena artifi-cial. La estimulacin del extremo distal de una raz posterior o de un nervioperifrico provoca una activacin antidrmica de las fibras, una de cuyas con-secuencias es la liberacin de sustancia P (SP) por las terminaciones libresamielnicas. La SP es la responsable directa de la vasodilatacin, del aumentode la permeabilidad vascular y de la desgranulacin de los mastocitos. Estaltima es la causa de la liberacin de histamina, que amplifica los procesosvasculares y sensibiliza los nociceptores. B. Inflamacin neurgena relacio-nada con una lesin del tejido. En la parte izquierda de la figura se resumenlos procesos desarrollados en el seno del tejido alterado, que originan la hipe-

ralgesia primaria (vase A). Estos procesos son la causa de la activacin di-recta o indirecta de los nociceptores, que envan sus mensajes nociceptivos noslo hacia el sistema nervioso central (SNC), sino tambin hacia la periferia,a travs de los reflejos axonales. Esta activacin antidrmica produce una li-beracin de SP en las terminaciones libres amielnicas. Dichos mecanismosno slo operan en los territorios vecinos alterados, lo que provoca un verda-dero crculo vicioso, al que ya se aludi en la figura anterior, sino tambin enterritorios no alterados, originando una hiperalgesia denominada por algu-nos autores secundaria o en mancha de aceite (parte derecha de la figura).CGRP: pptido relacionado con el gen de la calcitonina. Segn [69].


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Alcanzado este punto, debe mencionarse una propiedad dela COX-2 que no ha recibido la atencin merecida, quizdebido a su carcter en apariencia paradjico: suspropiedades antiinflamatorias [10, 112, 113], que se manifiestanen la fase de reabsorcin espontnea que sigue,invariablemente, a toda reaccin inflamatoria aguda. Estosmecanismos explican determinados efectos proinflamatoriosde los inhibidores de la COX-2 y, quiz, el efecto techocaracterstico de los AINE.

Neurotrofinas [11, 52, 94]

La funcin de las neurotrofinas perdura mucho tiempodespus del perodo de desarrollo, aunque sus efectossufren modificaciones radicales. El NGF, el factorneurotrfico derivado del encfalo (BDNF, brain-derivedneurotrophic factor) y la neurotrofina 4/5 provocanfenmenos de hiperalgesia cuando se unen a sus receptoresespecficos, los Trk (TrkA, TrkB y neurotrofina-4/5). Durantela inflamacin, se observa un aumento de la sntesis de NGF,secundario a la liberacin de citocinas e interleucinas apartir de las clulas inflamatorias.Producto de la unin del NGF a su receptor de alta afinidadTrkA (vase la parte inferior derecha de la , Fig. 5) elcompleto NGF/TrkA pasa al interior de la clula, viajandohasta el cuerpo celular de la neurona situada en el ganglioraqudeo, donde modifica la trascripcin de los precursoresde distintos pptidos (aumento de la sustancia P y del CGRPy disminucin del pptido intestinal vasoactivo [VIP,vasoactive intestinal peptide], colecistocinina, neuropptido Yy galanina), de factores trficos (GDNF, BDNF) y de los

canales del sodio resistentes a la tetrodotoxina. Es muyprobable que este mecanismo contribuya a la produccin dedeterminados efectos hiperalgsicos a largo plazo.El NGF favorece la sobreexpresin de BDNF en las fibras Cpeptidrgicas. Esta sustancia, liberada en el asta posteriorde la mdula espinal, se une al receptor de gran afinidadTrkB para fosforilar el receptor N-metilo-D-aspartato(NMDA) a travs de una proteincinasa C. Por tanto, puedeconsiderarse sin duda que el BDNF es un elemento clave en laproduccin de los fenmenos de sensibilizacin central por losfenmenos inflamatorios.

Pptidos [95, 99]

Tras una estimulacin nociceptiva, el impulso nervioso sepropaga no slo hacia la mdula, sino tambin hacia lasdems terminaciones libres de la misma fibra (reflejoaxonal), que a su vez liberan pptidos (sustancia P, CGRP,neurocinina A), los cuales producen vasodilatacin ydesgranulacin de los mastocitos, origen, a su vez, de unaliberacin localizada de histamina (Fig. 6). Esta cadena deacontecimientos, llamada inflamacin neurgena, es lacausa de la hiperalgesia en mancha de aceite osecundaria.

Proteasas [23, 101]

Las proteasas ejercen sus efectos unindose a receptoresespecficos de la superficie celular acoplados a protenas G,los receptores activados por proteasas (protease-activatedreceptors o PAR), de los que se conocen cuatro componentes(PAR1-4), cuya activacin se inicia por la actividad

Figura 7 Cininas y cadena de citocinas. Las citocinas son, ante todo,proinflamatorias e hiperalgsicas, en especial la cadena factor de necrosis tu-moral (TNF) > interleucina (IL) 6 > IL1b, pues inducen la sntesis de ci-clooxigenasa (COX-2) y, por tanto, la liberacin de prostaglandinas (PG).Por intermedio de IL8, el TNF tambin estimula la liberacin de aminas sim-paticomimticas. Las citocinas antiinflamatorias, sobre todo IL1ra, IL4, IL10e IL13, frenan estos mecanismos. La bradicinina (o la calidina en el ser hu-mano) activa la cascada de citocinas proinflamatorias. De esa manera, esti-mula la liberacin de cido araquidnico y, por tanto, la formacin de PG.Asimismo, provoca la liberacin de pptidos (sustancia P, [sP], neurocininaA, pptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) en las termina-

ciones libres de las fibras aferentes primarias y estimula la sntesis de mo-nxido de nitrgeno (NO). Adems, favorece la desgranulacin de los mas-tocitos, con la consiguiente liberacin de histamina y serotonina. Por ltimo,la bradicinina interviene en la fosforilacin del receptor VR-1, sensibilizn-dolo a la temperatura ambiente. La bradicinina y la calicina tienen una granafinidad por el receptor constitutivo B2, mientras que sus metabolitos activansobre todo al receptor B1. El factor nuclear NF-jB estimula la sntesis del re-ceptor B1, casi inexistente en los tejidos normales, mientras que la activacinde este factor nuclear depende de numerosos factores endgenos, en especialla bradicinina TNF y el factor de crecimiento nervioso (NGF). PK: protein-cinasa; EP: receptor de la PGE. Segn [66].


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proteoltica de enzimas tales como la trombina y la tripsina.Se encuentran en el endotelio vascular, las clulasinflamatorias, las plaquetas y las terminaciones de las fibrasaferentes primarias. Su activacin desencadena el conjuntode los signos clsicos de la inflamacin. Por otra parte, PAR1y PAR2, coexpresados en las neuronas aferentes primariasjunto a CGRP y a la sustancia P, originan la liberacin destas ltimas por un mecanismo dependiente del calcio. Portanto, pueden considerarse mediadores de la inflamacinneurgena. En conjunto, todas ellas participan en losmecanismos responsables de la hiperalgesia de origeninflamatorio y su administracin local produce unahiperalgesia de larga duracin.

Receptores NMDA y AMPA/cainato [17]

Hoy en da, se sabe que la membrana de las fibras aferentesprimarias y de las terminaciones simpticas expresareceptores glutamargicos, en particular iontropos cido-2-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazol-propinico(AMPA)/cainato y NMDA. La densidad de estos receptoresaumenta durante la inflamacin y, aunque en condicionesnormales la noradrenalina no excita a los nociceptores,cuando existe un proceso inflamatorio es capaz deejecutarlo. Actuando de forma coordinada, el conjunto deestos fenmenos se potencia para incrementar la actividadnociceptiva. Al igual que sucede con los pptidos, el origende estos aminocidos excitadores debe buscarse en laspropias fibras aferentes sensoriales. Una vez ms, se tratade un mecanismo local de automantenimiento de laactividad nociceptiva

Receptores b-adrenrgicos

Se acaba de decir que la noradrenalina no excita de mododirecto a los nociceptores, y lo mismo sucede con laadrenalina. Sin embargo, en determinadas circunstancias,ambas pueden sensibilizarlos, generando entonces efectoshiperalgsicos. Es probable que tales efectos se ejerzan pormediacin de proteincinasas, en especial PKA y en menormedida PKC, que regulan los canales del sodio resistentes ala tetrodotoxina [75]. De esa forma puede admitirse que, porejemplo, el estrs sea un factor de amplificacin perifrico de losmensajes nociceptivos.

Opioides [12, 96]

En las terminaciones perifricas de las fibras sensorialesexisten receptores de opioides, de tal manera que alrededorde la tercera parte de las fibras C posee receptores d, , o deambos tipos. Estos receptores podran contribuir a la accinantinociceptiva perifrica de los opioides, que slo seexpresara de forma significativa en caso de inflamacin. Losreceptores opioides pueden activarse por unin a agonistasexgenos, de los cuales los ms eficaces parecen ser losligandos , o a pptidos opioides endgenos liberadoslocalmente por las clulas inmunitarias (linfocitos,monocitos). Estas ltimas no son la nica fuente de opioidesendgenos perifricos, ya que un nmero no despreciablede fibras aferentes primarias contienen metencefalina y esmuy probable que intervengan en la modulacin de larespuesta inflamatoria y dolorosa.

EFECTOS A CORTO PLAZODE LOS AGENTES INFLAMATORIOS

De todas las sustancias inflamatorias, algunas activan deforma directa las fibras aferentes primarias pordespolarizacin de sus terminaciones libres. Como ya se

dijo, as sucede con el ATP y los protones. Tambin ocurrelo mismo con el calor, uno de los signos cardinales de lainflamacin. Las dems sustancias de la inflamacinsensibilizan a estas terminaciones mediante el incrementode su reactividad a los agentes despolarizantes, tantoqumicos como fsicos. La sensibilizacin puede hacerse atravs de dos tipos de mecanismos, el primero de los cualesconsiste en una amplificacin del potencial generadordesencadenado en los receptores-canales por el estmulo. Elsegundo mecanismo es una modificacin de la excitabilidadde la membrana, con disminucin del umbral de aberturade los canales del sodio dependientes del voltaje y delumbral de aparicin de los potenciales de accin. Aunqueestos mecanismos pueden ser directos, lo ms frecuente esque dependan de una cadena de segundos mensajeros, delos que los ms importantes son las cinasas, que fosforilan alos receptores. Estas proteincinasas son activadas por lasprostaglandinas, la serotonina, la bradicinina o la histamina.Nos encontramos, pues, ante un sistema de regulacin muycomplejo, en el que intervienen numerosas variables del entornofsico y qumico que rodea a las terminaciones libres del receptorsensorial, revestidas, a su vez, por un mosaico de receptoresbioqumicos y de segundos mensajeros. Esta complejidad,caracterizada tambin por la redundancia y por la intervencinde bucles de retroalimentacin, es la base de la sutileza de losfenmenos de alodinia y de hiperalgesia.

EFECTOS A LARGO PLAZODE LOS AGENTES INFLAMATORIOS

Existen varias molculas capaces de provocar desde laperiferia cambios en la sntesis proteica en los ncleos delas neuronas sensoriales primarias situadas en los gangliosraqudeos [114]. As sucede, como ya se ha dicho, con el NGF,el cual, una vez liberado, se une a receptores de alta afinidadTrkA. El complejo NGF-TrkA pasa inmediatamente alinterior de la clula y es transportado hasta el cuerpo celularde la neurona, donde acta sobre la trascripcin de genesactivando una cadena de seales intracelulares. Estoscambios se traducen en un aumento de la sntesis de canalesinicos y de precursores de determinados pptidos que, acontinuacin, pasan a las terminaciones perifricas. De estaforma puede observarse finalmente un aumento:

del nmero de canales inicos (VR-1, Na-TTXr) y de laconcentracin de pptidos (sustancia P, neurocinina A, CGRP)en la periferia;

de la concentracin de BDNF en el sistema nervioso central.Mediante la modificacin de los fenotipos, dichos mecanismoscontribuyen a mantener la inflamacin y la hiperalgesia primariay secundaria a largo plazo.

Mecanismos medularesde la nocicepcin

PROYECCIONES MEDULARESDE LAS FIBRAS PERIFRICAS

La inmensa mayora de las fibras aferentes primariasalcanzan el sistema nervioso central a travs de las racesraqudeas posteriores o de sus equivalentes en los parescraneales.Las fibras Ab, que transportan las informaciones tctiles ypropioceptivas, envan sus axones en parte hacia lasustancia gris medular del asta posterior (capas III a V pero,sobre todo, IV [Fig. 8]) [69], donde las terminaciones se


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extienden por varios segmentos, y en parte por los cordonesposteriores hacia los ncleos correspondientes, situados enla parte caudal del bulbo. Se trata de los ncleos gracilis (deGoll), donde llegan las informaciones procedentes de losmiembros inferiores y del tronco, y cuneatus (de Burdach),que recibe la informacin procedente de los miembrossuperiores, el cuello y la regin occipital (Fig. 9). Lasneuronas de estos ncleos envan sus axones hacia la partelateral del tlamo, a travs del lemnisco medial (de ah elnombre de sistema lemniscal), tras haberse cruzado en el

bulbo. Las neuronas del tlamo lateral se proyectan hacia lacorteza somestsica primaria (SI). Se trata de un sistema decomunicacin muy rpido, y la informacin relativa alcuerpo (somatotpica), la intensidad y la duracin delestmulo llegan a la corteza cerebral tras slo dos paradas.A lo largo de todo este sistema, la organizacinsomatotpica se conserva, de manera que las informacionesprecisas de cada regin del cuerpo se envan a una regincortical bien definida, representada cada una sobre elhomnculo de la parte superior derecha de la figura 9, deforma proporcional a su importancia.Las fibras Ad y C, a su vez, se dividen en una ramaascendente y otra descendente, que emiten colaterales haciaalgunos segmentos adyacentes del asta posterior de lamdula. Existe, por tanto, una convergencia anatmica delas fibras aferentes nociceptivas cutneas, musculares yviscerales en las capas I y V (Fig. 8), as como una fuertedispersin craneocaudal de dichas fibras.

PECULIARIDADES DEL SISTEMATRIGEMINAL [8, 16]

La sensibilidad de la cara y las cavidades oral y nasal estgarantizada en lo esencial por las tres ramas del nerviotrigmino (V par), que se reagrupan en el ganglio de Gasser,donde se encuentran los cuerpos celulares de las fibrasaferentes. En el tronco cerebral, las fibras se dividen en ungrupo que sigue la raz ascendente para acabar en elncleo principal y un contingente que forma la razdescendente para emitir colaterales hacia el ncleo espinal,al que se une. El ncleo principal constituye el eslabnesencial de la transmisin de los mensajes tctilesorofaciales, mientras que el ncleo espinal desempea estepapel para las informaciones trmicas y algsicas. Puedencompararse, respectivamente, a los ncleos de los cordonesposteriores y del asta posterior de la mdula, que ejercenuna funcin similar con respecto al tronco y los miembros.

LIBERACIN DE NEUROMEDIADORESEN LA MDULA (Fig. 10) [29]

La transmisin de los mensajes nociceptivos perifricoshacia las neuronas medulares depende de dos gruposprincipales de sustancias. Los aminocidos excitadores comoel glutamato, que son los neurotransmisores propiamentedichos, y los neuropptidos, que modulan los efectos de

Figura 8 Esquema de las proyecciones centrales de las fibras cutneasen los animales. Las fibras perifricas cutneas entran en el sistema nerviosocentral por las races posteriores y se distribuyen en la mdula y el encfalo.Los cuerpos celulares (las llamadas clulas en T) se encuentran en el gan-glio raqudeo correspondiente (o en el ganglio de Gasser, en el caso del sis-tema trigeminal). La sustancia gris medular se subdivide en diez capas, de lasque las cinco primeras corresponden al asta posterior, las capas VI-VII a lazona intermedia, las capas VIII-IX al asta anterior y la capa X a la zona pe-riependimaria. A las capas I y II se las llama a veces zona marginal y sustan-cia gelatinosa. Las fibras mielnicas de gran calibre Ab se dividen en dos gru-pos. El primero se integra en los cordones posteriores para activar el sistemalemniscal, responsable de la sensibilidad tctil y propioceptiva (cf Fig. 9A).El segundo se bifurca para entrar en varios segmentos craneales y caudalesde la sustancia gris medular y terminar en las capas III-V y, en mucha me-nor medida, en las capas II y VI. Las fibras mielnicas de pequeo calibre Adslo se proyectan de modo local hacia las capas I, V, y mucho menos a la II delasta posterior. Las fibras amielnicas C, despus de haber atravesado algunossegmentos formando parte del haz de Lissauer, se proyectan sobre todo en lascapas I y II si proceden de la piel, y tambin en las capas V-VII y X si proce-den de las vsceras (lneas de puntos). Segn [69].

Figura 9 Vas somestsicas ascendentes. A. Sistema lemniscal. B. Vas espinorreticulares y espinotalmicas (sistema extralemniscal que viaja en el cua-drante anterolateral). C. Otras vas acaban en el tronco cerebral.


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aqullos. Su liberacin por exocitosis en las vesculassinpticas depende del calcio contenido en el citosol de lasterminaciones de las fibras aferentes primarias. Losneuropptidos son muy numerosos (sustancia P,somatostatina, CGRP, colecistocinina, neurocinina A, etc.) ypodran actuar como neuromoduladores, es decir, comosustancias endgenas que, sin efectos propios, modulan losefectos excitadores o inhibidores de los neurotransmisores(aminocidos excitadores e inhibidores).

Canales del calcio [26, 100]

La liberacin de los neuromediadores y neuromoduladoresdepende, sobre todo, de la concentracin de calciopresinptico, que, a su vez, depende de las corrientes decalcio que recorren los canales especficos. En el astaposterior de la mdula existen canales de calciodependientes del voltaje de umbral elevado L-, N- y P/Q-.Los dos ltimos son muy abundantes en las fibras aferentesprimarias. Los canales L- o estacionarios son sensibles aalgunos agonistas y antagonistas derivados de ladihidropiridina (nifedipino), mientras que los canales N- ointermedios son bloqueados por la x-conotoxina y loscanales P/Q- por la w-agatoxina.

Receptores presinpticos [38]

La concentracin del calcio citoslico presinptico estregulada por varios mecanismos que favorecen o inhiben laliberacin de neuromediadores y neuromoduladores. Laactivacin de estos mecanismos, conocidos en su mayorparte desde hace tiempo, depende de receptores especficos.Entre los neuromediadores pronociceptivos puedencitarse el ATP (y los receptores P2X), la serotonina (y losreceptores 5-HT3) y las prostaglandinas (y los receptoresEP). Entre los neuromoduladores (antinociceptivos) seencuentran el cido gamma-amino-butrico (GABA) (y losreceptores GABAB), la noradrenalina (y los receptores a2), laserotonina (y los receptores 5-HT1A y 5-HT1B) y los opioides(y, en orden de importancia, los receptores >> d > k). Estosreceptores actan a travs de diversos mecanismos.

Efectos de los aminocidos excitadores [18, 37, 81]

Los receptores del glutamato y del aspartato pertenecen atres grandes familias (Fig. 11). Las dos primeras comprendenun canal inico que regula la entrada de los cationes en laclula. Segn sus ligandos, se distinguen los receptoresAMPA/cainato y los receptores NMDA. La tercera familiaes la de los receptores metabtropos.

Figura 10 Liberacin de neuromediadores y neuromoduladores en lasterminaciones centrales de las fibras aferentes primarias. La aparicin de po-tenciales de accin en las membranas de las terminaciones provoca la aber-tura de los canales del calcio dependientes del voltaje (parte superior iz-quierda de la figura). El aumento de la concentracin de calcio estimula laliberacin de diversos mediadores. Uno de ellos es el glutamato, que interac-ta con tres tipos de receptores postsinpticos: de derecha a izquierda, el re-ceptor iontropo cido-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalona (AMPA)/cainato (AMPA-R), que abre el canal del sodio, el receptor metabtropo(mGlu-R), que sensibiliza el receptor AMPA/cainato por intermedio de unaproteincinasa A (PKA) y el receptor N-metilo-D-aspartato (NMDA) me-diante una proteincinasa C (PKC), y el receptor NMDA, que abre un canalaninico preferentemente clcico. Por otra parte, el glutamato que se libera enla hendidura sinptica se fija en los receptores presinpticos para favorecer supropia liberacin o ser captado por transportadores activos situados en lasmembranas de la terminacin y de los astrocitos que la rodean (parte derecha

de la figura). Asimismo, se liberan pptidos, sobre todo sustancia P (sP). Elcomplejo ligando-receptor SP/NK1 pasa rpidamente al interior de la clula,donde se recicla. Bajo la influencia del factor de crecimiento nervioso (NGF),en los fenmenos inflamatorios perifricos se sobreexpresa el factor neurotr-fico derivado del encfalo (BDNF, brain-derivated neurotrophic factor),que se une a un receptor de alta afinidad de tipo tirosincinasa B (TRKB) parafosforilar al receptor NMDA por intermedio de una PKC. El conjunto de es-tos fenmenos, controlados sobre todo por la concentracin de calcio presinp-tico, depende de numerosos mecanismos que favorecen o inhiben la liberacinde los neuromediadores y neuromoduladores (cf el texto). Aqu estn repre-sentados slo por el receptor de cido gamma-amino-butrico (GABA)A a finde no sobrecargar la figura. Por ltimo, el calcio citoslico del elemento post-sinptico activa la produccin de xido ntrico y de ciclooxigenasa (COX)-2.En consonancia con los receptores NMDA presinpticos, la prostaglandina(PG) E y el monxido de nitrgeno (NO) favorecen la entrada del calcio en elelemento presinptico. Segn [66].


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El receptor NMDA ha sido objeto de atencin porque, enreposo, est bloqueado por el in magnesio, que sloabandona el canal cuando:

la membrana de la neurona est suficientementedespolarizada;

lo estimulan dos molculas de glutamato y dos molculasde su coagonista, la glicina. Esto puede suceder, por ejemplotras la aplicacin de un estmulo nociceptivo especialmenteintenso y prolongado. Se atribuye al receptor NMDA unafuncin esencial en la hiperalgesia de origen central y en laevolucin del dolor hacia la cronicidad, debido a que suestimulacin provoca modificaciones a largo plazo de laexcitabilidad de las neuronas del asta posterior de lamdula.Existen varias subfamilias de receptores metabtroposrelacionados con una protena G. Algunos de ellos (mGluR1y mGluR5) se encuentran en las membranas pre ypostsinpticas y se asocian a una cadena de reaccionesintracelulares de excitacin:

activacin de una fosfolipasa C, activacin de una PKC,seguida de la fosforilacin del receptor NMDA;

o produccin de AMP cclico, activacin de unaproteincinasa A y fosforilacin posterior del receptorAMP/cainato. En conjunto, estos receptores metabtroposproducen un aumento del calcio citoslico y unaamplificacin de los efectos de los receptores iontropos delglutamato.Estos segundos mensajeros intracelulares, que no sonespecficos de la nocicepcin, dan lugar a una serie deacontecimientos celulares, en particular a la produccin dexido ntrico y de COX-2, y esta ltima, presente en la

mdula espinal, desencadena la sntesis de prostaglandinas.Tras su difusin hacia el elemento presinptico, el xidontrico y las prostaglandinas favorecen la entrada de calcio.A este respecto, actan como autnticos retrocontrolespositivos, que, en en consonancia con los receptores NMDApresinpticos, forman un nuevo crculo vicioso, donde elglutamato favorece su propia liberacin, lo que puedeoriginar fenmenos de sensibilizacin a largo plazo. Elparacetamol puede romper este crculo vicioso medianteuna inhibicin central de la sntesis de prostaglandinas y deNO.El proceso de inactivacin del glutamato es sencillo: una vezliberado en la hendidura sinptica, es capturado portransportadores activos situados en las membranas de lasterminaciones de las fibras aferentes primarias y en losastrocitos que las rodean. Estos ltimos lo transforman englutamina, liberada y a continuacin recapturada de maneraactiva por las fibras aferentes primarias, que la vuelven atransformar en glutamato (parte derecha de la Fig. 10).

Efectos de los pptidos [95, 99]

La funcin de neuromediador de la sustancia P en lasterminaciones centrales de las fibras aferentes primariasfinas no se ha dilucidado an, como atestiguan los notoriosfracasos de los estudios clnicos sobre la eficacia analgsicade sus antagonistas [50]. Sin embargo, es verosmil queintervenga en la modulacin de la transmisin sinptica atravs de una PKC, fosforilando los receptores NMDA.Como el conjunto ligando receptor sK/NKI pasarpidamente al interior de la clula, no puede sorprender lafugacidad de sus efectos. A este respecto, merece la penasealar que los resultados obtenidos en los ratonestransgnicos que no expresan la sustancia P o su receptor

Figura 11 Receptores glutaminrgicos. El glutamato se une a tres tiposde receptores, que son, de derecha a izquierda: 1) el receptor iontropo cido-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalona (AMPA)/cainato (AMPA-R), queabre el canal del sodio, 2) el receptor metabtropo (mGlu-R), que activa unaprotena G, y 3) el receptor iontropo N-metilo-D-aspartato (NMDA), queabre un canal aninico preferentemente clcico. La funcin de la protena Gdel receptor metabtropo es doble. Por una parte, activa (de izquierda a dere-cha) la adenilato ciclasa, que a su vez activa una proteincinasa A (PKA) cuyafinalidad es sensibilizar al receptor AMPA-R por fosforilacin. Por otra parte,activa (de derecha a izquierda) una fosfolipasa C (PLC), responsable de la for-macin de diacilglicerina (DAG) y de trifosfato de inositol (IP3) a partir delbifosfato de fosfatidilinositol (PIP2). La DAG activa una proteincinasa C(PKC), responsable de la fosforilacin del receptor NMDA. El IP3 movilizalas reservas intracelulares de calcio contenidas en el retculo endoplsmico. La

elevada concentracin de calcio intracelular activa la NO-sintetasa, con elconsiguiente aumento del NO intracelular, formado a partir de la arginina.El NO incrementa localmente la concentracin de monofosfato cclico de gua-nosina (GMPc) a travs de la activacin de la guanilato ciclasa. Adems, esmuy difusible y puede alcanzar a los elementos presinpticos, las clulas de laglia o el ncleo de la neurona. Tambin contribuye a modificar la expresin deciertos genes. En reposo, el ion Mg++ bloquea al receptor NMDA. La uninde dos molculas de glutamato y dos molculas de su coagonista (la glicina)sobre el receptor expulsa al magnesio del canal. En consecuencia, ste, que esde tipo dependiente del voltaje, podr abrirse si el potencial de membranade la neurona alcanza un nivel suficiente. AMPc: monofosfato cclico de ade-nosina; ADP: difosfato de adenosina; GDP: difosfato de guanosina; GTP: tri-fosfato de guanosina. (Tomado de Le Bars, Adam, 2002).


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NK1 son contradictorios o confusos en lo relativo a lanocicepcin, pero han sido concordantes y homogneos encuanto a la abolicin de la inflamacin neurgena, lo queconfirma claramente la intervencin de la sustancia Pperifrica en dicho proceso.

CONCLUSIN EN RELACINA LA PRIMERA NEURONA

El lector ha podido advertir la variedad de mecanismosmoduladores elementales que intervienen en los dos extremos deesta neurona. Cuando el tejido recibe un traumatismo, losnociceptores se activan y se sensibilizan no slo por la accin delas sustancias liberadas en el seno del foco inflamatorio sinotambin por el reclutamiento suplementario de las fibrasadyacentes, debido sobre todo al fenmeno del reflejo axonal. Esteconjunto de interacciones neuroqumicas sutiles constituye elsustrato del fenmeno de la hiperalgesia. Los crculos viciososno se limitan a la periferia, como demuestran los retrocontrolespositivos que ejercen los receptores NMDA, las prostaglandinasy el xido ntrico sobre las terminaciones centrales presinpticas.Estas consideraciones inducen tambin a relativizar el origenperifrico o central de los fenmenos de sensibilizacin.

NEURONAS MEDULARES QUE INTERVIENENEN LA TRANSMISIN DE LA INFORMACIN

NOCICEPTIVA [43]

Los estudios electrofisiolgicos consagrados al asta posteriorrevelan la existencia de dos grupos principales de estmulosnociceptivos: los primeros se activan de forma especfica porestos estmulos (neuronas especficamente nociceptivas),mientras que los segundos responden a ellos de manerapreferente, pero no exclusiva (neuronas de convergencia).Sus campos receptores excitadores (zona del cuerpo queprovoca la actividad neuronal) son relativamente limitadosy estn bien localizados.Las neuronas nociceptivas especficas se encuentran, sobretodo, en la capa I de la mdula. Algunas responden slo aun tipo de estmulo nociceptivo, por ejemplo, trmico omecnico. Su campo receptor es de pequeo tamao y slose activan por efecto de las fibras Ad, C o ambas.Las neuronas nociceptivas no especficas se llaman tambinneuronas de convergencia o de gran gama dinmica (wide

dynamic range o WDR). Estn sobre todo en la capa V deRexed, aunque tambin existen en capas ms superficiales.Su campo receptor cutneo muestra un gradiente desensibilidad, de manera que en la parte central cualquierestmulo, nociceptivo o no, activa la neurona, mientras queen la zona ms perifrica slo los estmulos nociceptivos queactan sobre las fibras Ad o C producen la activacin de laneurona (Fig. 12). Como se ver ms adelante, tienenasimismo un campo receptor inhibidor (zona corporal queinhibe la actividad neuronal).

Teniendo en cuenta el recubrimiento de los camposexcitadores, es probable que la organizacin espacial de laconvergencia ejerza una funcin esencial en la elaboracindel mensaje emitido por este tipo de neuronas [24, 67, 85]. Enefecto, la aplicacin de un estmulo no nociceptivo en unterritorio determinado slo activar un nmero limitado deneuronas, aqullas a las que corresponda el centro delcampo excitador (Fig. 13). Por el contrario, un estmulonociceptivo aplicado en el mismo territorio no slo activarestas mismas neuronas sino tambin los mrgenes demuchas otras (Fig. 13). Por tanto, para intentar comprenderla funcin de estas neuronas no basta con considerar tanslo la simple actividad neuronal sino que tambin se hande tener en cuenta las poblaciones neuronales y lasinteracciones dinmicas que se ejercen entre ellas.

PLASTICIDAD DE LA ACTIVIDAD NEURONAL [31]

La concepcin de este sistema como una red dinmica sehace ineludible cuando se considera el hecho de que eltamao de los campos excitadores de estas neuronas puedemodificarse. La convergencia anatmica de los impulsosoriginados en la periferia sobre una misma neurona es, enrealidad, mucho ms amplia de lo que se aprecia a primeravista. En efecto, en condiciones fisiolgicas normales, unestmulo nociceptivo no slo activa de manera patente ungrupo de neuronas (que emitirn potenciales de accin) sinotambin, de modo subliminal, un numeroso conjunto deneuronas adyacentes (en las que la despolarizacin serinsuficiente para que emitan potenciales de accin) [106]. Ensituaciones patolgicas, tanto de origen perifrico comocentral, este conjunto de neuronas en reposo puede

Figura 12 Organizacin esquemtica de las influencias perifricas queactan sobre las neuronas de convergencia. Sus campos perifricos son com-plejos y tienen siempre una parte cutnea, formada a su vez por un campo ex-citador (CE) cuyo centro (zona sombreada) se activa por accin de los estmu-los nociceptivos y no nociceptivos, mientras que la periferia (zona roja) slose activa por estmulos intensos y, muy a menudo, por un campo inhibidor

(CI, zona verde), que nicamente se activa por los estmulos no nociceptivos,sobre todo los aplicados de manera repetida y rpida (roces, vibraciones, etc.).Tambin es frecuente que tenga una parte visceral y, en ocasiones, muscular,que slo se activen por estmulos de carcter nociceptivo. De esta forma, nu-merosas informaciones singulares convergen en una misma neurona. Se-gn [64].


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despolarizarse lo suficiente como para emitir potenciales deaccin y amplificar, por tanto, la transferencia deinformacin.La sensibilizacin de los mecanismos excitadores o ladeficiencia de los mecanismos inhibidores (cf infra)producir a la vez un aumento de la actividad y del tamaode la poblacin de neuronas activadas por el foco doloroso.Esta informacin, elaborada en la mdula, se transmite deinmediato al cerebro, donde se descodifica en forma dehiperalgesia. Por tanto, la hiperalgesia secundaria podraexplicarse por un aumento de la convergencia de losimpulsos aferentes perifricos hacia las neuronas del astaposterior, con la consiguiente hiperexcitabilidad neuronal.Este mecanismo (sensibilizacin central) reforzaraentonces los mecanismos perifricos de reclutamientosuplementario de las fibras adyacentes en el foco primario,basados en el reflejo axonal. Por otra parte, la deficiencia delos mecanismos inhibidores podra permitir que estmulosanodinos provocasen una considerable actividad neuronal.Esta informacin, elaborada en la mdula y transmitidadespus al cerebro, se descodificara en forma de alodinia.Los fenmenos de somatizacin espacial se completan conotros de somatizacin temporal. Desde un punto de vistaexperimental, cuando un estmulo nociceptivo (en generalelctrico) se repite con una frecuencia rpida (>0,3 Hz), larespuesta neuronal aumenta de un estmulo al siguiente, almenos en las primeras respuestas. El origen de estefenmeno denominado wind-up (dar cuerda, por ejemplo aun reloj) debe buscarse en el hecho de que los potencialespostsinpticos generados por la activacin de las fibras Cson lentos y que, por tanto, la llegada de un nuevo impulsoaferente produce su efecto antes de que la membrana de laneurona haya recuperado por completo su potencial dereposo. As, la sucesin de impulsos aferentes se traduce enuna despolarizacin cada vez mayor. Por analoga con lapotencializacin a largo plazo observada en el hipocampo,a la que se atribuye una funcin significativa en la memoria,

y teniendo en cuenta la importancia de los receptoresNMDA en el wind-up, algunos autores atribuyen unafuncin central a este mecanismo en el dolor crnico [49].

CONVERGENCIA DE LAS INFORMACIONES

Otra propiedad relevante de las neuronas de convergencia(que comparten con determinadas neuronas nociceptivasespecficas) reside en su capacidad para ser activadas porestmulos nociceptivos de origen cutneo o visceral [21, 36, 54],lo que recibe el nombre de convergencia viscerosomtica.Algunas tambin se activan en respuesta a estmulosnociceptivos de origen muscular [2]. Estas convergenciaspermiten explicar el fenmeno del dolor proyectado(irradiacin dolorosa hacia el miembro superior izquierdoen la angina de pecho, dolor testicular en el clico nefrtico,dolor escapular derecho en la litiasis vesicular, etc.), amenudo esencial para el diagnstico de determinadasenfermedades. A este respecto, conviene subrayar la facultadde las neuronas de convergencia para asumir la totalidadde la informacin procedente de la interfase con el medioexterno (la piel) y el interno (vsceras, msculos). En elprimer caso, estas informaciones engloban al conjunto delespectro somestsico, y en el segundo parecen referirsesobre todo a la nocicepcin. El conjunto de estasinformaciones constituye una actividad somestsicabsica, cuya funcin podra consistir en informar al cerebrode que ni el medio externo ni el interno estn causandoperturbacin alguna al organismo. Es posible, por tanto, quedichas neuronas resulten esenciales para la elaboracin delesquema corporal, quiz vistiendo al esquema postural [64].De acuerdo con el sistema vestibular, que utiliza la gravedadcomo referencia para garantizar el equilibrio y detectar losmovimientos absolutos del cuerpo en el espacio, el conjuntode las informaciones corporales est integrado parasintetizar de manera permanente las representacionesmentales inconscientes de la realidad fisiolgica propia decada persona. A principios del siglo xx, el gran neurlogoHenry Head [48] introdujo las nociones de esquemapostural y de esquema corporal, si bien la denominacinde este ltimo fue propuesta ms tarde por el psicoanalistaPaul Schilder [89]. Dichas representaciones, etapas esencialesde la creacin biolgica de la persona, no son estereotipadas,ya que resultan de la historia del individuo. En concreto, losacontecimientos somestsicos anteriores, hayan sido o nodolor

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