dao heptico

TEMA 17.- HEPATOTOXICIDAD.

Como se ha comentado en temas anteriores, el hecho de que determinados xenobiticos (Xbs) manifiesten toxicidad principalmente hacia ciertos tejidos, es un fenmeno complejo que implica diferentes causas, entre las que se encuentran el comportamiento y distribucin del Xb, presencia de mecanismos de absorcin especficos en el tejido susceptible (protenas de unin), la bioqumica especfica del tejido diana (incluyendo la presencia y localizacin de enzimas de activacin/desactivacin) y, por ltimo, la capacidad del tejido en cuestin para reparar un dao o lesin particular originado por el Xb.

Puesto que el hgado es un lugar primario de biotransformacin de compuestos extraos, tambin es particularmente vulnerable a ellos. Muchos de estos compuestos son detoxificados y eliminados por el hgado, principalmente como conjugados, algunos se concentran a niveles txicos, y otros son bioactivados a intermediarios reactivos que pueden llevar a un dao en el hgado u otros desordenes, incluyendo el cncer.

EL HGADO

El hgado es un rgano formado por dos lbulos. Al hgado le llega la vena porta, que transporta los compuestos absorbidos en el intestino y en el estmago, incluyendo los Xbs. Tambin le llega la arteria heptica y de l salen vasos linfticos y dos conductos biliares (uno de cada lbulo heptico).

La unidad funcional del hgado est formada por tres vasos (vena porta, arteria heptica y conducto biliar) y los hepatocitos que lo rodean. Los vasos van del espacio periportal (EP) al area centrolobular (AC). En el EP existe una mayor concentracin de oxgeno, por lo que los Xbs que se bioactivan por medio de oxigenacin son ms peligrosas en esta rea. En el AC la concentracin de oxgeno es menor y como la concentracin de citocromo P-450 es alta, se pueden dar con facilidad reacciones de reduccin catalizadas por esta enzima. Los Xbs que se bioactiven en estas condiciones pueden producir dao en esta regin (ej. CCl4).

FUNCIONES DEL HIGADO

El hgado tiene tres tipos de funciones bsicas que son:

1. Vasculares (almacenamiento y filtracin)

2. Metablicas (metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y protenas)

3. Secretoras y excretoras encargadas de formar bilis.

Es un rgano muy propenso a sufrir daos por la exposicin a txicos debido a que los dos sistemas circulatorios pueden llevar al hgado sustancias txicas o que se bioactiven en este rgano. El tejido heptico posee una elevada capacidad de regeneracin, las clulas necrticas se eliminan por autolisis y las que quedan se dividen rpidamente.

TRANSFORMACIONES METABOLICAS

Las transformaciones metablicas de los Xbs que tienen lugar en el hgado estn principalmente asociadas a las enzimas microsmicas, es decir, a las enzimas que se encuentran en el retculo endoplsmico.

Entre las reacciones catalizadas por enzimas microsmicas se encuentran:

OxidacinReduccinHidrlisis

DesalquilacinDesaminacinDeshalogenacin

Formacin de anillosEscisin de anillosConjugacin

La hidrlisis y la conjugacin no son reacciones asociadas con el sistema de la citocromo P450.

FACTORES QUE PREDISPONEN AL HIGADO A SUFRIR TOXICIDAD

Resumiendo lo anteriormente expuesto, son varios los factores que intervienen, entre ellos destacamos tres, cuya combinacin expone al hgado a la toxicidad:

Recibe una gran cantidad de sangre que puede ser portadora de txicos, sobre todo la vena portal que transporta los Xbs absorbidos en el tracto gastrointestinal (va de ingreso de los Xbs que penetran al organismo por va oral).

La elevada capacidad de biotransformacin y diversas concentraciones de oxgeno hacen que tengan lugar tanto reacciones de reduccin como de oxidacin de diversos Xbs.

La funcin excretora que hace que se concentren Xbs.

COMPUESTOS QUE CAUSAN DAO HEPTICO

El tetracloruro de carbono (CCl4) pertenece al grupo de los hidrocarburos halogenados, es poco soluble en agua y su descomposicin trmica produce Fosgeno (Cl2CO), el cul es un txico respiratorio. Se usa como disolvente (aceites, grasas, ceras y limpieza en seco) y, aunque se usa poco por sus propiedades cancergenas, es quizs el hepatotxico mejor estudiado y conocido entre aquellos Xbs que se sabe causan dao heptico. Es por ello que se detallan a continuacin los efectos hepatotxicos que se producen como consecuencia del metabolismo de dicho compuesto.

Hexacloroetano

Cloroformo

Unin a componentes

de los tejidos

Peroxidacin lipdica

Unin a componentes

de los tejidos

cido 2-oxo-tiazolidina-4-

carboxlico

Diglutationilditio

carbonato

CCl4

Radicales libres

Peroxidacin lipdica

LisosomasNcleosREMembrana celularMitocondrias

Agregacin de Polisomas bomba de NaHinchamiento

cromatina separados

Ruptura Sntesis Interrupcin de Acumulacin de Ca

de protenas la membrana cel.

Liberacin de Acumulacin de grasa Concentracin ATP

hidrolasas

Residuos Residuos Cariolisis de membrana de membrana

OTROS XENOBITICOS QUE SE SABE PRODUCEN DAO HEPTICO:

COMPUESTOS INDUSTRIALES

METALES

PVC, Cloroformo

Mercurio (afinidad por -SH)

Dimetilformamida

Hierro

Trinitrotolueno

Cobre

Insecticidas clorados

Vanadio

Policlorodibenzo dioxinas (PCDD) y PCBs

Niquel

El cloruro de vinilo (VC) es un qumico sinttico que se polimeriza para la obtencin de policloruro de vinilo (PVC). A temperatura ambiente, es un gas incoloro, de olor dulce y poco soluble en agua. Es rpida y eficientemente absorbido en humanos y animales por inhalacin y va oral, y se convierte rpidamente en sus metabolitos solubles en agua, por lo que se excreta rpidamente. Su metabolismo parece ser que tiene lugar por dos vas saturables:

Los solventes orgnicos son componentes de pinturas, plsticos, pegamentos, y muchos otros productos industriales. La dimetilformamida es muy utilizada en la manufacturacin de productos de poliuretano y fibras acrlicas. El trinitrotolueno (TNT) y algunos insecticidas clorados, son ampliamente usados en la industria y agricultura. Los hidrocarburos halogenados (incluyendo los PCBs) suprimen la excrecin biliar de sustancias al interferir con los procesos productores de energa de las clulas. Esta supresin puede ser tambin causada por una inhibicin de la biotransformacin o por la administracin de anestsicos (p. ej. dietil eter).

Los metales pesados y sus derivados tienen afinidad por grupos sulfhidrilo libres del GSH, aminocidos y protenas (enzimas). La exposicin a los metales pesados (como el Hg) puede reducir drsticamente la reserva de grupos SH disponibles y producir estrs oxidativo. La unin de metales pesados a SH de protenas puede tambin causar inhibicin no competitiva de muchas enzimas.

Hierro y otros metales de transicin.- El hgado es el principal sitio de almacn de hierro por lo que es susceptible de dao por sobrecarga. El hierro y otros metales pesados (cobre, vanadio, nquel) generan especies reactivas de oxgeno, con lo que incrementan la peroxidacin lipdica de las membranas hepticas y la disfuncin mitocondrial.

RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADORES PEROXISOMALES (PPARS)

Los PPARS se han relacionado en animales de laboratorio (roedores) con carcinomas hepticos (metstasis). No se conoce todava su mecanismo de accin, pero no son mutagnicos (test de Ames, tema 18) y no se unen directamente al ADN ni lo daa, por lo que se consideran no geno-txicos y se clasifican como una nueva clase de carcingenos qumicos epigenticos (tema 19).

Son un subtipo de receptores nucleares, descubiertos hace apenas una dcada, que se activan por un grupo de agentes qumicos no relacionados estructuralmente, como son drogas hipolipidmicas, esteres de ftalato y disolventes halogenados. Forman heterodmeros con receptores retinoicos X (RXRs) y estos heterodmeros regulan la transcripcin de varios genes mediante interaccin con elementos de respuesta especficos de los PPs (PPREs) localizados corriente arriba de genes de respuesta.

Hay tres subtipos de PPARs conocidos, cada uno de ellos con una funcin diferente:PPAR- PPAR- PPAR-

* Catabolismo* Metabolismo*Diferenciacin adipocitos

lipdico lipdico bsico* Apoptosis

Algunos genes de respuesta que se sabe contienen motivos PPRE, incluyen los de la acil-CoA oxidasa (enzima limitante de la -oxidacin peroxisomal), el de la protena que une cidos grasos en el hgado (L-FABP) y CYP4A6 microsomal (una citocromo P450 acido graso w-hidroxilasa). Dado que los productos de estos genes estn implicados en algn aspecto del metabolismo de cidos grasos, los PPARs juegan un papel importante en mediar la accin de los PPs y en regular la homeostasis lipdica.

POTENCIACION Y ANTAGONISMO DE XENOBIOTICOS EN EL HIGADO

En el hgado, especialmente, puede darse el efecto de potenciacin y antagonismo. Por ejemplo, hidrocarburos halogenados causan ms dao en el hgado en pacientes que se recuperan de una ingestin de etanol aguda que en controles de no bebedores. La accin del tetracloruro de carbono tambin es mayor en presencia de PCBs.

Sin embargo, el pretratamiento con cido lipoico (cido 6,8-tiooctic) reduce la hepatotoxicidad por cadmio y el cloranfenicol (y antioxidantes, en general) antagoniza la hepatotoxicidad por CCl4 in vivo, probablemente al inhibir la peroxidacin lipdica.

BIOMARCADORES HEPTICOS

En relacin con el hgado, la determinacin en plasma de la actividad de algunas isoenzimas especficas de ste rgano (enzimas marcadoras) es importante como medida de la hepatotoxicidad, ya que su presencia, anormalmente incrementada en plasma, indica la prdida de las mismas (dao heptico). Esto ha resultado til en la valoracin de la intoxicacin con metales pesados.

Marcadores citotxicos: Las isoenzimas hepticas que se encuentran normalmente en el plasma suelen ser de origen citoslico (AST, ALT, LDH), y su presencia en plasma se relaciona con la gravedad del dao celular, indicando la extensin de la irreversibilidad del dao en la destruccin o disfuncin celular. Sntomas clnicos del dao heptico son hepatomegalia, dolor, etc.

Marcadores citotxicos y colestticos: Las isoenzimas fosfatasa alcalina (FA) y -glutamiltransferasa (-GT), as como la bilirrubina y cidos biliares se usan como tales.

Marcadores colestticos: 5-nucleotidasa y bilirrubina en orina.

La lesin sobre el hgado puede ser por toxicidad directa (A. phalloides, etc), o a travs de un metabolito intermedio txico (paracetamol, tetracloruro de carbono, etc). Habitualmente la lesin no es detectada por el laboratorio hasta transcurridas unas 24-48 horas; antes puede provocar un cuadro inespecfico de nuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal. A partir de entonces aumentan rpidamente las cifras de transaminasas, y si la lesin heptica es severa se altera tambin la bilirrubina plasmtica y pueden aparecer otras alteraciones (hipoglicemia, acidosis metablica). La mayora de las veces la toxicidad de productos industriales es leve y slo cursa con aumento de la cifra de transaminasas, apenas sin otra clnica y acostumbra a ser reversible en cuanto el txico es eliminado.

DROGAS HEPATOPROTECTORAS.

Aparte de los mecanismos de proteccin celular vistos anteriormente (tema 16), existen varias drogas que se usan para proteger el parenquima heptico en pacientes expuestos a hepatotxicos. As, la droga prometacina (una fetotiacina) fue la primera que se demostr que tena un efecto hepatoprotector contra la accin necrognica del CCl4. La accin parece ser por secuestro de CCl3OO. (radicales peroxilo clorocarbonados) que pueden iniciar la peroxidacin lipdica en membranas hepticas.

La N-acetilcistena, al ser un precursor del GSH (cistena) protege contra agentes oxidantes, como el acetaminofen.

CONJUGADOS DE GLUTATION

GSH

ADUCTOS EN TEJIDOS

GSH

CLOROACETALDEHIDO

EPOXIDO

HIDROLASA

ADUCTOS DE DNA

CO2

EPOXIDO

CLOROETILENO

P450 (CYP2E1 y 2B1)

CLORURO DE VINILO

PPRE

MUERTE CELULAR

Diglutationilditio

carbonato

cido 2-oxo-tiazolidina-4-carboxlico

Fosgeno

Unin a componentes de los tejidos

Peroxidacin lipdica

Unin a componentes de los tejidos

Cloroformo

Hexacloroetano

4

- 7 -