TEMA 19 Virus de Hepatitis
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Lic. Liliana Gómez Gamboa (M.Sc.) República Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Unidad Curricular: Bacteriología y Virología Maracaibo, julio 2012. Tema 19: Virus de Hepatitis
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Lic. Liliana Gómez Gamboa (M.Sc.)
República Bolivariana de Venezuela
Universidad del Zulia
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Unidad Curricular: Bacteriología y
Virología
Maracaibo, julio 2012.
Tema 19:
Virus de Hepatitis
Características de los Virus de Hepatitis
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 25ª edición. 2010.
Virus de Hepatitis A
Familia Picornaviridae Género Hepatovirus
Es una partícula esférica (cápside icosaédrica) de 27 a 32 nm con
simetría cúbica.
Contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo,
constituido aproximadamente por 7470 nucleótidos.
• Se conoce un solo
serotipo.
• No hay reactividad
antigénica cruzada con
otros virus de hepatitis.
• Los aislamientos de HAV
se dividen en 7 genotipos.
El VHA es estable a tratamientos con éter al 20%, ácido (pH 1
durante 2 h) y calor (60°C durante 1 hora).
Su infectividad puede ser preservada durante 1 mes después de
haber sido secado y almacenado a 25°C y 42% de humedad o
durante años a -20°C.
INACTIVACIÓN DEL VHA
Autoclave.
Calentamiento en agua a ebullición durante 5
minutos.
Calor seco ( 180°C 1 hora).
Irradiación UV.
Tratamiento con formalina o cloro. Calentamiento de los alimentos a > 85°C durante 1 minuto. Desinfección de las superficies con hipoclorito de sodio (1:100).
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 25ª edición. 2010.
El VHA se replica de manera semejante a otros picornavirus. Interacciona de manera específica con un receptor expresado en los hepatocitos y en algunos otros tipos de células. Sin embargo, a diferencia de otros picornavirus, el VHA no es citolítico y se libera por exocitosis.
DISEMINACIÓN DEL VIRUS DE HEPATITIS A POR EL ORGANISMO.
El VHA se ingiere y es probable que llegue
a la circulación sanguínea a través de la
orofaringe o el revestimiento epitelial de los
intestinos para alcanzar su objetivo, las
células parenquimatosas del hígado. El virus se replica en los
hepatocitos y en las
células de Kupffer
(macrófagos del hígado),
los cuales se secretarán
con la bilis y desde ahí
llegarán a las heces.
El virus se elimina en
grandes cantidades con
las heces, aprox. 10 días
antes de que aparezcan
síntomas de ictericia o
se puedan detectar
anticuerpos.
El VHA se replica lentamente en el hígado sin producir efectos citopáticos manifiestos.
A pesar de que el interferón limita la replicación vírica, se necesitan los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T citotóxicos para destruir las células infectadas.
Los anticuerpos, el complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos también facilitan la eliminación del virus y la inducción de la inmunopatología.
La ictericia, resultado de las lesiones hepáticas, aparece cuando se pueden detectar las respuestas inmunitarias celulares y humorales frente al virus. La protección conferida por los anticuerpos frente a una nueva infección dura toda la vida.
La patología hepática provocada por la infección por el VHA no se puede distinguir histológicamente de la causada por el VHB. Es muy probable que esté relacionada con la inmunopatología y no se trate de una citopatología inducida por el virus. Sin embargo, a diferencia del VHB, el VHA es incapaz de iniciar una infección crónica y no está relacionado con el cáncer de hígado.
EPIDEMIOLOGÍA
Aproximadamente el 40% de los casos agudos de hepatitis se
asocian al VHA. En una comunidad el virus se disemina con
rapidez debido a que la mayoría de los individuos infectados son
infecciosos entre 10 y 14 días antes de que aparezcan los
síntomas, y el 90% de los niños infectados y entre el 25% y el 50%
de los adultos presenta infecciones inaparentes, aunque
productivas.
El virus se elimina con las heces en grandes cantidades y se
difunde por la vía feco-oral. El virus se disemina a través de agua
contaminada, alimentos y las manos sucias.
El VHA es resistente a los
detergentes, el pH ácido (pH 1) y las
temperaturas de hasta 60 °C, y
puede sobrevivir durante muchos
meses en agua dulce y salada.
Las aguas residuales sin tratar o
tratadas incorrectamente pueden
contaminar el agua corriente y
mariscos. Los mariscos (almejas,
ostras y mejillones), son una
importante fuente del virus como
consecuencia de su eficaz actividad
filtradora, por lo que pueden
concentrar las partículas víricas
incluso a partir de soluciones
diluidas.
Tomado de: Microbiología Médica de Murray, 2008.
Evolución cronológica de la infección por el virus de Hepatitis A (VHA).
EVENTOS INMUNOLÓGICOS Y BIOLÓGICOS ASOCIADOS CON LA INFECCIÓN HUMANA CON EL VIRUS DE HEPATITIS A
DISTRIBUCIÓN GLOBAL DE VIRUS DE HEPATITIS A OCASIONANDO ENFERMEDAD EN HUMANOS EN 2001
Evolución cronológica de la sintomatología clínica.
Identificación de una fuente infectada conocida.
Resultados obtenidos con análisis serológicos específicos. La
mejor forma de identificar una infección aguda por el VHA consiste en
la detección de IgM anti-VHA mediante un ELISA o
radioinmunoanálisis. El aislamiento del virus no se intenta debido a
que no existen sistemas eficaces de cultivos tisulares para ello.
• Interrupción de la transmisión oro-fecal del virus.
• Profilaxis con inmunoglobulina sérica
administrada antes o al principio del período de
incubación (± 2 semanas después de la
exposición). Eficacia en prevención de la aparición
de la enfermedad clínica 89-90%.
• Vacuna inactivada: niños y adultos de alto riesgo.
Virus de Hepatitis E
Familia Herpesviridae
Género
Herpesvirus
• El genoma es un ARN de polaridad positiva, monocatenario de
7,2 kb.
• Se transmite por vía entérica y se presenta en forma epidémica
en los países en vías de desarrollo.
• Fue documentado inicialmente en muestras obtenidas durante
un brote epidémico en 1955 en Nueva Delhi, India (29000 casos
de hepatitis ictérica tras la contaminación del suministro de
agua potable por aguas residuales).
• Las mujeres embarazadas pueden tener una tasa de
mortalidad elevada (20%) si presentan hepatitis fulminante.
• Las cepas animales de VHE son frecuentes en todo el mundo.
En Estados Unidos hay indicios de infecciones por VHE o
similares al VHE en roedores, cerdos, carneros y ganado
bovino.
• Existe la posibilidad de que el virus se difunda de los animales
al ser humano.
Virus de Hepatitis E
Virus de Hepatitis B
Familia Hepadnaviridae
Género
Orthohepadnavirus
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 25ª edición. 2010.
El VHB es un virus pequeño de ADN con envoltura que presenta varias propiedades
poco comunes.
Su genoma es una pequeña cadena circular de ADN parcialmente bicatenario
formado por tan sólo 3200 bases.
A pesar de ser un virus de ADN, el VHB codifica una transcriptasa inversa y se
replica mediante un intermediario de ARN.
El virión, también denominado partícula Dane, tiene un diámetro de 42 nm. Su
estabilidad es excepcionalmente elevada para un virus con envoltura. Los viriones
resisten al tratamiento con éter, pH bajo, congelación y calor moderado, lo que facilita
la transmisión de una persona a otra y dificultan la desinfección adecuada.
EL VIRIÓN DEL VHB CONTIENE:
Proteina-cinasa.
Polimerasa con actividad de transcriptasa inversa y ribonucleasa H.
Proteína P adherida al genoma rodeada del antígeno del centro vírico de la hepatitis B (HBcAg) y una envoltura que contiene la glucoproteína del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
EL VIRIÓN DEL VHB CONTIENE:
Un antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) que es un componente secundario del virión.
Las proteínas HBeAg y HBcAg comparten la mayor parte de su secuencia proteica. Sin embargo, la célula procesa de forma distinta el HBeAg, la molécula se libera directamente al suero, no se autoensambla (como un antígeno de la cápside) y expresa distintos determinantes antigénicos.
En el suero de las personas
infectadas se liberan partículas
que contienen HbsAg, las
cuales superan el número de
los viriones. Estas partículas
pueden ser esféricas (aunque
menores que la partícula Dane)
o bien filamentosas; son
inmunógenas y se emplearon
en la primera vacuna comercial
frente al VHB.
HBsAg
Inicialmente denominada antígeno
Australia.
Incluye tres glucoproteínas (L, M y S).
La glucoproteína S está incluída
completamente en la glucoproteína M, que a
su vez está contenida en la glucoproteína L .
FORMAS VIRALES Y SUBVIRALES DEL VHB.
A: Tres formas de HBsAg en portadores del VHB. Partícula
Dane esférica de 42 nm, que puede ser interrumpida por
detergentes no iónicos para liberar el core de 28 nm que
contiene el genoma de ADN viral parcialmente bicatenario.
El antígeno soluble HBeAg puede ser liberado de la
partículas del core por tratamiento con detergentes fuertes.
B: Micrografía electrónica mostrando las tres distintas
formas de HBsAg: partículas pleomórficas de 20-nm,
formas filamentosas y partículas Dane esféricas de 42 nm
(forma infecciosa del VHB).
HBsAg
En el virión se encuentran las tres formas de HBsAg. La
glucoproteína S es el componente principal de las partículas de
HBsAg y se asocian espontáneamente para formar partículas
esféricas de 22 nm que se desprenden de las células.
Las partículas filamentosas de HBsAg encontradas en el suero
contienen esencialmente glucoproteína S y pequeñas cantidades
de glucoproteínas M y L, así como otras proteínas y lípidos.
La glucoproteína L es un componente esencial para el
ensamblaje de los viriones y estimula la formación de
filamentos y limita la secreción de estas estructuras a partir
de la célula.
Las glucoproteínas de HBsAg contienen determinantes
específicos de grupo (denominados a) y determinantes
específicos de tipo del VHB (denominados d o y, y w o r).
La combinación de estos antígenos (p. ej., ady, adw) da
lugar a ocho subtipos de VHB que constituyen útiles
marcadores epidemiológicos.
REPLICACIÓN DEL
VIRUS DE HEPATITIS B
Después de entrar en el hepatocito y
desenvolver el centro vírico de la
nucleocápside, el genoma de ADN bicatenario
parcial se completa con enzimas del centro
vírico y se transfiere al núcleo de la célula. La
transcripción del genoma da lugar a cuatro
ARN mensajeros (ARNm), entre los que se
encuentra una molécula de ARNm de longitud
mayor que el genoma (3500 bases). A
continuación, el ARNm pasa al citoplasma y se
sintetiza una proteína. Las proteínas del centro
vírico se ensamblan alrededor del ARNm de
3500 bases y se sintetiza ADN de sentido
negativo mediante la actividad de una
transcriptasa inversa del centro vírico. El ARN
se degrada cuando se sintetiza el ADN de
sentido positivo (+). El núcleo adquiere su
envoltura antes de finalizar el ADN de sentido
positivo y luego se desprende por exocitosis.
REPLICACIÓN
DEL VHB
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 25ª edición. 2010.
El hecho de que se produzca uno u otro de estos fenómenos parece depender de la respuesta inmunitaria de la persona frente a la infección. La detección de los componentes HBsAg y HBeAg del virión en la sangre indica la existencia de una infección activa. Las partículas HBsAg continúan siendo secretadas en sangre incluso después de que haya finalizado la producción de viriones, y hasta la desaparición de la infección.
Enfermedad aguda o crónica,
sintomática o asintomática
El VHB puede provocar :
PRINCIPALES DETERMINANTES DE LA
INFECCIÓN AGUDA Y CRÓNICA POR EL
VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB).
El VHB infecta el hígado pero no provoca
la citopatología directamente. La lisis
inmunitaria celular de las células
infectadas produce los síntomas y
elimina la infección. Una inmunidad
insuficiente puede dar lugar a un cuadro
crónico. El cuadro crónico por el VHB
predispone a una persona a padecer
cuadros más graves. Las flechas de color
púrpura indican síntomas; las flechas
verdes indican un posible cuadro
resultante.
La principal fuente de virus infecciosos es la sangre, aunque el VHB se puede encontrar en semen, saliva, leche, secreciones vaginales y menstruales y líquido amniótico.
La forma más eficaz de adquirir el VHB es por inoculación directa del virus en el torrente circulatorio.
Otras vías habituales pero menos eficaces de infección son el contacto sexual y el parto.
Patogenia e inmunidad
La infección inicial por el VHB se contrae a través de una inyección,
relaciones heterosexuales y homosexuales y parto. A continuación, el virus
se extiende hasta el hígado, se replica, induce una viremia y se transmite
por diversas secreciones corporales además de la sangre para iniciar un
nuevo ciclo. Los síntomas están provocados por la inmunidad celular (IMC)
y los inmunocompiejos formados entre los anticuerpos y el antígeno de
superficie de la hepatitis B (HBsAg).
DISEMINACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB) EN EL ORGANISMO.
DISEMINACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB) EN EL ORGANISMO.
El virus empieza a replicarse en el hígado en el plazo de 3 días desde su
adquisición, pero, puede que los síntomas no se observen hasta 45 días
después o más, dependiendo de la dosis infectante, la vía de infección y la
persona.
El virus se replica en los hepatocitos y da lugar a efectos citopáticos
mínimos. La infección evoluciona durante un período relativamente prolongado
sin provocar lesiones hepáticas (p. ej., elevación de los valores de enzimas
hepáticas) o síntomas.
Durante este tiempo, las copias del genoma del VHB se integran en la
cromatina del hepatocito y permanecen latentes. La construcción intracelular
de formas filamentosas de HBsAg puede originar la citopatología de vidrio
esmerilado del hepatocito característica de la infección por el VHB.
En EE.UU. se infectan más de 300.000 personas cada año por el VHB, que provoca 4000 muertes. Sin embargo, en los países en vías de desarrollo se infectan más individuos, hasta el 15% de la población durante el nacimiento o la infancia.
Se han observado tasas elevadas de seropositividad en Italia, Grecia, África y sudeste asiático .
En algunas zonas del mundo (sur de África y sudeste asiático) la tasa de seroconversión alcanza hasta el 50%. En estas regiones el carcinoma hepatocelular primario (CHP), una secuela a largo plazo de infección, también es endémico.
La mayoría de los portadores crónicos asintomáticos que llevan el virus en la sangre y en otras secreciones corporales facilitan la diseminación del virus.
El virus se transmite por las vías sexual, parenteral y perinatal.
La transmisión tiene lugar a través de transfusión de sangre y hemoderivados contaminados, agujas compartidas, acupuntura, piercing o tatuajes, o por contactos personales muy íntimos que impliquen intercambio de semen, saliva y secreciones vaginales (p. ej., relaciones sexuales, parto).
El personal médico y de la salud corre el riesgo de sufrir accidentes como pinchazos de agujas o de instrumentos afilados.
La promiscuidad sexual y el consumo de drogas endovenosas son los principales factores de riesgo de la infección por el VHB.
El VHB se puede transmitir a los recién nacidos por contacto a través de la sangre de la madre durante el parto y con la leche materna. Los recién nacidos de madres positivas crónicas son los que corren el mayor riesgo de infección.
El cribado serológico de las unidades donadas en los bancos de sangre ha reducido mucho el riesgo de adquirir el virus con sangre o hemoderivados contaminados. Los hábitos sexuales más seguros adoptados para prevenir la transmisión del VIH y la administración de la vacuna del VHB también han contribuido a la reducción de la transmisión del VHB.
Una de las principales preocupaciones sobre el VHB es su asociación al CHP. Este tipo de carcinoma probablemente provoca entre 250.000 y un millón de muertes al año en todo el mundo; en EE.UU. al CHP se le atribuyen aproximadamente 5000 muertes al año.
DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DE LOS PORTADORES DE HEPATITIS B Y DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR PRIMARIO.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
PRIMARIO
INFECCIÓN CRÓNICA
INFECCIÓN AGUDA
Síntomas de la hepatitis B vírica aguda típica relacionados con los cuatro períodos clínicos de esta enfermedad.
(Cuadrante superior
derecho)
Coluria Acolia
DESENLACES CLÍNICOS DE LA INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
MUESTRAS
PRUEBAS INMUNOLÓGICAS
PRUEBAS MOLECULARES
El diagnóstico inicial de hepatitis se puede hacer
basándose en la sintomatología clínica y en la presencia de
enzimas hepáticas en sangre.
La serología de la infección por el VHB describe la
evolución y la naturaleza de la enfermedad.
A. PROCESOS SEROLÓGICOS RELA-CIONADOS CON LA EVOLUCIÓN TÍPICA DE LA HEPATITIS B AGUDA. B. DESARROLLO DEL ESTADO DE PORTADOR CRÓNICO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B. El diagnóstico serológico ordinario es difícil durante el período ventana de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), cuando HBs y anti-HBs son indetectables. anti-HBc, anticuerpo frente a HBeAg; antl-HBe, anticuerpo frente a HBeAg; anti-HBs, anticuerpo frente a HBsAg.
EVENTOS CLÍNICOS Y SEROLÓGICOS EN UN PACIENTE CON INFECCIÓN AGUDA POR EL VHB
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 25ª edición. 2010.
• Inmunoglobulina frente a la hepatitis B.
• Fármacos con actividad frente a la polimerasa
(Iamivudina), análogos de nucleósidos (Adefovir, Dipivoxil
y Famciclovir) e interferón.
• Vacunas de subunidades.
• Precauciones universales con sangre y líquidos
corporales.
Virus de Hepatitis D
Ninguna familia de virus Género Deltavirus
• Es el más pequeño de los microorganismos patógenos
humanos conocido y se parece a los subvirus patógenos de
plantas (viroides).
• En la sangre el VHD (Virus Delta) contiene Ag delta rodeado
por una envoltura de HBsAg.
• Tiene una partícula de 35 a 37 nm. El genoma consta de un
ARN monocatenario, circular, de polaridad negativa, de 1,7 kb
de tamaño.
Virus de Hepatitis D
• El Ag delta es la única proteína codificada por el ARN del
VHD y es diferente a los determinantes antigénicos del
VHB.
• El VHD es un virus defectuoso que adquiere una cubierta
de HBsAg para su transmisión.
• A menudo se relaciona con las formas más graves de
hepatitis en los pacientes positivos para HBsAg.
Virus de Hepatitis C
Familia Flaviviridae Género Hepacivirus
Tiene un diámetro de 30 a 60 nm, un genoma de ARN de sentido positivo y envoltura.
El genoma del VHC (9100 nucleótidos) codifica 10 proteínas, incluidas dos glucoproteínas (El, E2) que se modifican a lo largo de la infección debido a la existencia de regiones hipervariables en sus genes.
Existen seis grupos principales de variantes (cepas o clades) que difieren en su distribución mundial.
El VHC solamente infecta al ser humano y al chimpancé.
Se recubre de una lipoproteína de baja densidad o de
muy baja densidad y después utiliza su receptor para ser
captado por los hepatocitos. La unión del VHC a
receptores de superficie de CD81 (tetraspanina), los
cuales se expresan en linfocitos y otras células, permiten
a estas células albergar el virus en el exterior del hígado.
El virus se replica de manera semejante a los restantes
flavivirus. El virión penetra en el retículo endoplásmico por
gemación y permanece en él, por lo que queda asociado a la
célula. Las proteínas del VHC inhiben la apoptosis y la
acción del INF al unirse al receptor del factor de necrosis
tumoral y a la proteína cinasa R. Estas acciones evitan la
muerte de la célula anfitriona y favorecen el establecimiento
de una infección persistente.
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 25ª edición. 2010.
La capacidad del VHC de permanecer asociado a las
células y evitar la muerte celular favorece una infección
persistente, pero más adelante acaba provocando una
hepatopatía.
La inmunopatología celular es la principal responsable de
la aparición de las lesiones tisulares.
La extensión de la infiltración linfocitaria, la inflamación, la
fibrosis porta y periporta y la necrosis lobular en las biopsias
hepáticas se emplea para clasificar la gravedad de la entidad.
Se ha sugerido que la continua reparación del hígado y la
inducción de la proliferación celular que se produce durante
una infección crónica por el VHC, especialmente en el hígado
cirrótico, constituyen factores predisponentes al desarrollo
del CPH.
Los anticuerpos frente al VHC no confieren protección
alguna y los resultados obtenidos en infecciones
experimentales en chimpancés indican que la inmunidad
frente al VHC quizá no dure toda la vida.
El VHC se transmite principalmente a través de sangre
infectada y por vía sexual.
Los adictos a drogas por vía parenteral, los receptores de
transfusiones y de órganos y los hemofílicos que reciben los
factores VIII o IX son los que corren mayor riesgo de infección.
Los individuos infectados por VIH que son o han sido
consumidores de drogas por vía parenteral están infectados con
el VHC.
El VHC es especialmente frecuente en el sur de Italia, España,
Europa central, Japón y algunas partes de Oriente Medio (p. ej.,
cerca del 20% de los donantes de sangre egipcios son positivos
al VHC).
La elevada incidencia de infecciones crónicas asintomáticas
favorece la diseminación del virus entre la población.
Las técnicas de cribado han permitido la reducción de los
niveles de transmisión a través de transfusiones de sangre y
trasplantes de órganos, pero la transmisión por otras vías sigue
siendo frecuente.
PROGRESIÓN RÁPIDA GRAVE A
CIRROSIS
INFECCIÓN CRÓNICA
PERSISTENTE
HEPATITIS AGUDA
DESENLACES DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
En el plazo de 1 a 3 semanas tras la transfusión de sangre contaminada por el VHC se puede detectar viremia, la cual se prolonga a lo largo de un período comprendido entre 4 y 6 meses en los individuos con una infección aguda, y más de 10 años en los que presentan una infección persistente.
En su forma aguda la infección por el VHC es similar a la infección aguda por el VHA y el VHB, pero la reacción inflamatoria es menos intensa y los síntomas suelen ser más leves.
Lo más frecuente (> 70%) es que la enfermedad inicial sea asintomática, aunque termina por originar una enfermedad crónica persistente. El síntoma predominante es la fatiga crónica.
A menudo, la enfermedad crónica persistente progresa hasta hepatitis activa crónica en el plazo de 10 a 15 años, y a cirrosis (20% de los casos crónicos) e insuficiencia hepática (20% de los casos de cirrosis) a los 20 años. El daño hepático inducido por e VHC puede verse exacerbado por el alcohol, ciertos fármacos y otros virus de la hepatitis relacionados con la cirrosis. En el 5% de los pacientes con infección crónica, el VHC promueve el desarrollo de un carcinoma hepatocelular al cabo de 30 años.
El diagnóstico y la detección de la infección por el
VHC se basa en la identificación mediante ELISA de
anticuerpos anti-VHC o bien en la detección del ARN
genómico. La seroconversión se produce en el plazo
de 7 a 31 semanas de la infección.
Los únicos tratamientos conocidos para
el VHC son el INF, en monoterapia o en
combinación con ribavirina. El
tratamiento combinado puede asociarse
a tasas de recuperación de hasta el 50%.
EVENTOS CLÍNICOS Y SEROLÓGICOS ASOCIADOS CON LA INFECCIÓN POR EL VHC
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 25ª edición. 2010.
Gracias por su atención…!!!
