ASIGNATURA: ASIGNATURA: ““INMUNOLOGINMUNOLOGÍÍAA””LIC. MEDICINALIC. MEDICINA

TEMA 20TEMA 20

RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE FRENTE A TRASPLANTESFRENTE A TRASPLANTES

RECHAZO DEL INJERTO: Respuesta específica mediada por células T

Receptor singénico Receptor alogénico2º injerto del mismo

donante al mismo receptor

Transferencia de células T de un donante sensibilizado

a un receptor naïve

INJERTO TOLERADO

RECHAZOPRIMARIO

RECHAZOSECUNDARIO(acelerado)

RECHAZOSECUNDARIO(acelerado)

TIPO DE INJERTOTIPO DE INJERTO

-- Tejidos del propio individuo: Tejidos del propio individuo: TX TX autautóólogologo o o autoauto--trasplantetrasplante

-- Tejidos de otro individuo de la misma especie: Tejidos de otro individuo de la misma especie: TX TX alogalogééniconico o o aloalo--trasplantetrasplante

-- Tejidos de un individuo de la misma especie, Tejidos de un individuo de la misma especie, gengenééticamente idticamente idééntico: ntico:

IsoIso--trasplantetrasplante

-- Tejidos de un individuo de otra especie:Tejidos de un individuo de otra especie:XenoXeno--trasplantetrasplante

RECHAZOCorazónXENOTRASPLANTE

RECHAZOHueso RiñónMO PáncreasSangre Pulmón

Corazón

ALOTRASPLANTE

ACEPTADOMOTRX SINGÉNICO

ACEPTADOPielMO

sangreAUTOTRASPLANTE

RESULTADO (sin tto)EJEMPLOSDONANTE/

RECEPTORTIPO DE INJERTO

TIPO DE INJERTOTIPO DE INJERTO

RESPUESTA INMUNE FRENTE ARESPUESTA INMUNE FRENTE ATRASPLANTESTRASPLANTES

Tipo de trasplanteTipo de trasplante Tipo de respuestaTipo de respuesta

AutoAuto--trasplante e trasplante e isoiso--trasplante No respuestatrasplante No respuesta

AloAlo--trasplante y trasplante y xenoxeno--trasplantetrasplante Respuesta inmuneRespuesta inmune

Rechazo de tejidos trasplantados:Rechazo de tejidos trasplantados:

Respuesta inmune especRespuesta inmune especíífica y con memoria fica y con memoria (1(1ªª: 10 : 10 diasdias; 2; 2ªª y posteriores my posteriores máás cortas)s cortas)

ANTANTÍÍGENOS ASOCIADOS AL GENOS ASOCIADOS AL RECHAZO FRENTE A TRASPLANTESRECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

--AgsAgs mayores de histocompatibilidad:mayores de histocompatibilidad:

-- MolMolééculas HLAculas HLA

-- AntAntíígenos menores de histocompatibilidad:genos menores de histocompatibilidad:

-- Grupos sanguGrupos sanguííneos (neos (p.ejp.ej.: AB0, .: AB0, RhRh))-- ProteProteíínas de genes codificados en el nas de genes codificados en el Cr.YCr.Y-- Polimorfismos genPolimorfismos genééticos ticos

MODELO: TRASPLANTE ALOGMODELO: TRASPLANTE ALOGÉÉNICONICOBASES MOLECULARES DEL RECONOCIMIENTO ALOGBASES MOLECULARES DEL RECONOCIMIENTO ALOGÉÉNICONICO

Las molLas molééculas responsables del rechazo son aquellas culas responsables del rechazo son aquellas

codificadas por genes codificadas por genes polimorficospolimorficos, expresados de forma , expresados de forma

codominantecodominante en el injertoen el injerto

4 3 21

0

Tiempo

% v

i vos

Efecto de las diferencias en HLA en la supervivencia del injerto

Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto

Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto

El reconocimiento de antígenos por las células T está restringido por el HLA

TCR

HLAa

TCR

HLAb

TCR

HLAa

x x y

Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag

RECONOCIMIENTO NO RECONOCIMIENTO NO RECONOCIMIENTO

Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag

TCR TCR TCR

HLA-II

propio

HLA-IIno

propio

HLA-IIno

propio

Unión péptido extraño-HLA propio

Unión dominante del ppééptidoptido

Unión dominantedel HLAHLA

Presentación directa de aloantígenos: Reconocimiento CRUZADO

Célula T Célula T Célula T

Injerto de piel

CD

Migración de células de Langherans al gg linfático

Mecanismo de alorreconocimiento directo

Migración de las células T efectoras al injerto

Rechazo del injerto

PRESENTACIÓN DIRECTA DE ALOANTÍGENOS

CADA MOLÉCULA DE HLA ALOGÉNICO ES RECONOCIDA DIRECTAMENTE POR MUCHOS TCR DIFERENTES (2%repertorio):

RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE INTENSAINTENSA, debido a:, debido a:

1. La propia naturaleza polimórfica del HLA: HLA alogénicodiferente del HLA propio en múltiples residuos aa, cada uno de los cuales puede ser reconocido por un TCR.

2. Célula alogénica > 105 copias de HLA y cada una puede formar un complejo con un TCR diferente (proteínas polimórficas)

3. Los aloAg se expresan en la mb de la célula alogénica con una densidad mucho mayor a los péptidos infecciosos

Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto

Reconocimiento directo Reconocimiento indirectoReconocimiento indirecto

T CD4+

ANTANTÍÍGENOS ASOCIADOS AL GENOS ASOCIADOS AL RECHAZO FRENTE A TRASPLANTESRECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

--AgsAgs mayores de histocompatibilidad:mayores de histocompatibilidad:

-- MolMolééculas HLAculas HLA

-- AntAntíígenos menores de histocompatibilidad:genos menores de histocompatibilidad:

-- Grupos sanguGrupos sanguííneos (neos (p.ejp.ej.: AB0, .: AB0, RhRh))-- ProteProteíínas de genes codificados en el nas de genes codificados en el Cr.YCr.Y-- Polimorfismos genPolimorfismos genééticos ticos

Antígenos de histocompatibilidad menor: rechazo más débil y lento

DONANTE RECEPTOR

ProteProteíínas polimnas polimóórficas que difieren en la secuencia de rficas que difieren en la secuencia de aaaa

TIPOS DE RECHAZO FRENTE ATIPOS DE RECHAZO FRENTE ATRASPLANTESTRASPLANTES

-- Rechazo del injertoRechazo del injerto (o rechazo habitual)(o rechazo habitual)

-- EICH (Enfermedad injerto contra huEICH (Enfermedad injerto contra huéésped):sped):

Condiciones:Condiciones: Sujeto Sujeto inmunodeprimidoinmunodeprimidoInjerto del SI del donanteInjerto del SI del donante

Mecanismo:Mecanismo: SI del donante que reaccionaSI del donante que reaccionafrente a frente a AgsAgs del receptordel receptor

SUBTIPOS CLSUBTIPOS CLÍÍNICOS DENICOS DERECHAZO FRENTE A TRASPLANTESRECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

TipoTipo InicioInicio IntensidadIntensidad CausaCausa

HiperagudoHiperagudo InmediatoInmediato GrandeGrande SensibilizaciSensibilizacióónnpreviaprevia

AgudoAgudo SemanasSemanas Variable Desarrollo RI Variable Desarrollo RI

CrCróóniconico AAññosos ProgresivaProgresiva DesconocidaDesconocida

RECHAZO HIPERAGUDO:RECHAZO HIPERAGUDO:mecanismomecanismo de prede pre--sensibilizacisensibilizacióónn

Causas de Causas de prepre--sensibilizacisensibilizacióón:n:-- Transfusiones mTransfusiones múúltiplesltiples-- Embarazos previosEmbarazos previos-- Trasplantes previosTrasplantes previos

Activación sistema del complementoy de células NK

Activación sistema de la coagulacióny trombosis

Rechazo hiperagudo del injerto

Injerto de riñón

Los Ac preformados se unen a las células endoteliales del injerto

S. complementoS. complementoS. coagulaciS. coagulacióónn

+

Isquemia

Necrosis

CD4 TH1

CD8 Tc CD4 LGL Tc

Célula BIL2

IL2

IL2, IL4, IL5, IL6

IFN-g TNF-b

Mac

rófa

go

activa

do

Enzimas líticas

Citotoxicidad

↑ HLA

Citotoxicidad

INJERTO: lesiINJERTO: lesióón vascular y parenquimatosan vascular y parenquimatosa

Célula plasmática

Célula NK

Citotoxicidad

Activación complemento

LISIS

Rechazo agudo del injerto

Rechazo crónico del injerto

DAÑO ACUMULATIVO Y PROGRESIVO

Factores Factores inmunolinmunolóógicos gicos

Factores Factores no inmunolno inmunolóógicos gicos

LESILESIÓÓN INICIAL:N INICIAL: daño túbulo-intersticial (isquemia, reperfusión post-isquemia, Necrosis tubular aguda, rechazo agudo subclínico, nefrotoxicidad por tratamiento inmunosupresor).

MANTENIMIENTO:MANTENIMIENTO: daño microvascular y glomerular (CyA, hipertensión, hiperplasia vascular fibrointimal ¿inmune?, glomerulonefritis recurrente).

ADEMADEMÁÁSS: isquemia cortical, inflamación crónica persistente, senescencia replicativa, fibrosis, alt. estructural del órgano → FALLO DE LA FUNCIFALLO DE LA FUNCIÓÓN N RENALRENAL

Transplantation 2006; 81: 643

PREVENCIPREVENCIÓÓN DEL RECHAZON DEL RECHAZOFRENTE A TRASPLANTESFRENTE A TRASPLANTES

HISTORIA CLHISTORIA CLÍÍNICA Y ANTECEDENTES:NICA Y ANTECEDENTES:-- Diagnostico de Diagnostico de prepre--sensibilizacisensibilizacióónn

((p.ejp.ej.: transfusiones, embarazos, .: transfusiones, embarazos, TxTx previos)previos)

TEST CRUZADO:TEST CRUZADO:-- DiagnDiagnóóstico de sensibilizacistico de sensibilizacióón humoraln humoral-- PrevenciPrevencióón del rechazo n del rechazo hiperagudohiperagudo

TIPAJE HLA:TIPAJE HLA:-- DiagnDiagnóóstico de compatibilidad donante/receptorstico de compatibilidad donante/receptor-- PrevenciPrevencióón del rechazo agudon del rechazo agudo

CULTIVO MIXTO LINFOCITARIO:CULTIVO MIXTO LINFOCITARIO:-- DiagnDiagnóóstico de compatibilidad donante/receptorstico de compatibilidad donante/receptor-- PrevenciPrevencióón de rechazo agudo y crn de rechazo agudo y cróóniconico

RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES:RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES:TratamientoTratamiento

InmunosupresiInmunosupresióónn especespecíífica:fica:

-- Tolerancia frente a donanteTolerancia frente a donante

InmunosupresiInmunosupresióónn inespecinespecíífica:fica:

-- Corticoides, AZT, Corticoides, AZT, CiclosporinaCiclosporina//TacrolimusTacrolimusRapamicinaRapamicina/ / SirSiróólimolimo, Anticuerpos , Anticuerpos antianti--CD3CD3

Tratamiento preventivo de complicaciones:Tratamiento preventivo de complicaciones:

-- Tratamiento preventivo de infecciones Tratamiento preventivo de infecciones

Transducción de señales

CalcineurinaCalmodulina NFAT

PPPKC

NFkB

Rac.GTP

JNKJun

Jun P

Jun P

Jun PFos

Citocinasproducidas por la CPA:

(IL1, IL6)

AP-1

Ras.GTP

ERKELK

ELK P

ELK P Fos gen

Fos

Jun PFos IL2 gen

IL2

Transducción de señales

CalcineurinaCalmodulina NFAT

PPPKC

NFkB

Rac.GTP

JNKJun

Jun P

Jun P

Jun PFos

Citocinasproducidas por la CPA:

(IL1, IL6)

AP-1

Ras.GTP

ERKELK

ELK P

ELK P Fos gen

Fos

CICLOSPORINA ACICLOSPORINA ATACROLIMUSTACROLIMUS

Transducción de señales

CalcineurinaCalmodulina NFAT

PPPKC

NFkB

Rac.GTP

JNKJun

Jun P

Jun P

Jun PFos

Citocinasproducidas por la CPA:

(IL1, IL6)

AP-1

Ras.GTP

ERKELK

ELK P

ELK P Fos gen

Fos

Jun PFos IL2 gen

IL2

RapamicinaRapamicina

EVOLUCIEVOLUCIÓÓN CLN CLÍÍNICA DE NICA DE LOS TRASPLANTESLOS TRASPLANTES

Supervivencia >70% a los 5 aSupervivencia >70% a los 5 añños:os:

-- Trasplante de precursores Trasplante de precursores hematopoyhematopoyééticosticos-- Trasplante de Trasplante de ririññonon-- Trasplante de cTrasplante de cóórnearnea-- Trasplante de corazTrasplante de corazóónn

Supervivencia <70% a los 5 aSupervivencia <70% a los 5 añños:os:

-- Trasplante de pTrasplante de pááncreasncreas-- Trasplante de hTrasplante de híígadogado-- Trasplante de pulmTrasplante de pulmóónn-- Trasplante de intestinoTrasplante de intestino

TercerTercer CursoCursoInmunologInmunologííaa

TemaTema 20. 20. RespuestaRespuesta inmuneinmune frentefrente a a trasplantestrasplantes

www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm