FARMACOQUÍMICA I MSc. W. Sagástegui G.

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Material de lectura 2

Terminología especializada utilizada en Farmacoquimica.

Estereoisomería, bioisostería e influencia de grupos funcionales en la

actividad biológica de fármacos.

1. Terminología especializada utilizada en Farmacoquimica

FARMACO:

Fármaco es cualquier agente químico o biológico que actúa sobre los seres vivos.

Es un compuesto químico bien definido, puro, natural o sintético, dotado de una

actividad biológica, que puede ser aprovechable (o no) por sus efectos terapéuticos.

También puede actuar como tóxico.

DROGA:

Sinónimo de fármaco, es la matería prima de origen natural (vegetal o animal)

dotada de actividad biológica, que puede contener uno o varios principios activos y

que no ha sufrido manipulación química, salvo la necesaria para su conservación.

MEDICAMENTO:

Es el principio activo y sus asociaciones o combinaciones destinadas a ser utilizadas

en personas o animales, que tengan propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar,

aliviar o curar enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas.

Se refiere al producto como forma farmacéutica que incluye al fármaco y otros

ingredientes formulados.

Generalmente los fármacos son compuestos químicos, y no son administrados a los

pacientes como tales, sinó combinados como parte de una FORMULACION con uno o

mas agentes no terapéuticos denominados EXIPIENTES, ADITIVOS O

COADYUVANTES FARMACEUTICOS. Estos agentes no farmacéuticos, son

importantes para presentar al principio activo en una forma apropiada para su

administración a un paciente con la seguridad que se obtendrá un efecto terapéutico

óptimo.

El rol específico de un exipiente puede ser el de emulsificar, estabilizar, suspender,

preservar, diluír, solubilizar, aromatizar, humectar, lubricar, etc.

FORMA FARMACEUTICA o forma de presentación:

“Forma o estado físico en el cual se presentan un producto para facilitar su

fraccionamiento, dosificación, administración o empleo”.

Es el producto final de la unión entre el principio activo y los exipientes. Ejm:

– Tabletas - Cápsulas, - Jarabe Ungüentos -

supositorios - Óvulos,

– Etc.

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En la actualidad se han desarrollado y se investigan formas farmacéuticas mas

sofisticadas dentro de un término mas amplio: SISTEMAS DE LIBERACION DE

FARMACOS, (nuevas técnicas para administrar medicamentos).Ejm: Fármacos in situ,

o liberación por electrodos, o liberación controlada (Insulina), parches, o tabletas.

Sublinguales, etc.

PROTOTIPO: Es la estructura química que sirve como modelo (o cabeza de serie) de

origen natural o sintético para la síntesis de nuevos medicamentos.

Ejemplo:

1. Sulfanilamida 2. Penicilina G o Bencilpenicilina 3. Morfina

Penicilina natural

ANALOGO: Es el fármaco derivado del prototipo y que tiene actividad tal como es, es

decir in vivo e in vitro. Ejemplo: Sulfatiazol:

Ejemplo 2: Ampicilina: Ampicilina

SO O

NH2

NH2

Sulfanilamida

N

S

NH

O

O

O

OH

CH3

CH3

HH

O

N

OH OH

CH3

H

MORFINA

(natural)

SO O

NH2

NH2

Sulfanilamida

S

NHN

S

O

O

NH2

Sulfatiazol

N

S

NH

O

O

O

OH

CH3

CH3

HHNH2

N

S

NH

O

O

O

OH

CH3

CH3

HHNH2

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PROFARMACO: es una sustancia inactiva, pero que en el organismo va a liberar la

porción activa (un análogo) y por lotanto no tiene actividad in vitro, en otras palabras no

posee actividad por si solo. Ejemplo: Prontosil,

INACTIVO ACTIVO

HIBRIDO: Viene a ser una sustancia que es profármaco y un análogo al mismo tiempo, es

decir es activo por si solo, pero además es considerado como un profármaco porqué en el

organismo libera otra sustancia activa. Ejemplo: la HIDROCORTISONA.

Profármaco , Activo Activo

O

N

O OH

CH3

H

CH3

Codeína

O

N

OH OH

CH3

H

MORFINA

(natural)

Sulfanilamida

NH2

NH2

S

O

O

NH2NN

Prontosil (Profármaco)

S

O

O

NH2NH2

O

O

OH

CH3OH

CH3

O

CCH3

O

O

O

OH

CH3OH

CH3

OH

Acetato de hidrocortisona Hidrocortisona

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PORCION FARMACOFORICA: es la parte de la estructura química de quien depende la

actividad del principio activo.

Ejemplo: La sulfas.

2. Estereoisomería, bioisostería e influencia de grupos funcionales en la

actividad biológica de fármacos.

La estereoquímica: de la molécula, ordenación espacial relativa de sus átomos o la

estructura tridimensional de la molécula, juega un papel importante en las propiedades

farmacológicas, porqué mucho de estos procesos son estereoespecíficos.

Aunque la estereoquímica juega un papel importante en la acción biológica de un fármaco,

factores tales como la función distribución lípido/agua, el pK, o la velocidad de hidrólisis o

metabolismo pueden diferir entre los pares de isómeros y ser causa de las diferencias

observadas en la actividad farmacológica.

Por consiguiente, al considerar las relaciones de estructura – actividad, debe tenerse en la

precaución de determinar si existen diferencias importantes en las propiedades físicas antes

de afirmar correlaciones con la distribución estérea de las moléculas.

Cuando la estereoquímica es el único responsable de las diferencias en el grado de

actividad farmacológica entre los isómeros, pueden sacarse conclusiones respecto a los

requisitos estéreos del centro receptor del fármaco. Por otra parte, si los isómeros difieren

en eficacia y en otros parámetros, tales como coeficiente de reparto o valores de pK, la

capacidad de un isómero de alcanzar preferentemente el centro activo o de metabolizarse

más fácilmente es una posibilidad real. Por consiguiente en estos casos los factores estéreos

son responsables indirectos de las diferencias observadas en la acción.

La influencia de los factores estéreos sobre la actividad farmacológica puede considerarse

bajo tres títulos principales:

N

S

NH

O

O

O

OH

CH3

CH3

HH

Sulfanilamida

S

O

O

NH2NH2

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Isomería óptica y geométrica y actividad farmacológica

Isomería conformacional y actividad farmacológica

Isostería y actividad farmacológica

1. Isomería óptica y geométrica y actividad farmacológica

1.1. Isomería óptica:

El hecho de que los pares enantiomorfos (Isómeros ópticos), puedan presentar diferente

actividad biológica, es una realidad. Louis Pasteur en 1858, separó enantiomorfos y

observó las diferencias en sus actividades, al separar los isómeros del ácido tartárico por

selección manual de los cristales distintos con la ayuda de una lupa, y observó que uno

de los isómeros inhibe el crecimiento del hongo Penicilium glaucum, mientra que el otro

no tiene efecto alguno sobre el crecimiento del hongo.

Luego a principios del siglo XX, comenzó a aparecer información sobre la relación entre

la actividad biológica y la isomería óptica, debido al trabajo de investigadores tales

como: Cushny, Easson y Stedman, que publicaron importantes estudios iniciales.

Los estudios actuales son extensos y de primordial importancia en el diseño de

fármacos.

Los isómeros ópticos, se definen solamente como compuestos que solo difieren en su

capacidad de hacer girar el plano de la luz polarizada.

El isómero ( + ) o dextrorrotatorio (d), hace girar el plano de la luz polarizada hacia la

derecha (en el sentido de las agujas del reloj).

El isómero ( - ) o levorrotatorio (l), hace girar el plano de la luz polarizada hacia la

izquierda (en el sentido contrario de las agujas del reloj).

Los enantiómeros o enantiomorfos o antípodas ópticos, pueden definirse como

isómeros ópticos en los que los átomos o grupos que rodean a un centro asimétrico están

dispuestos de tal modo que ambas moléculas solo difieren entre si en la misma forma en

que difiere la mano derecha de la izquierda, es decir son imágenes especulares no

superponibles.

Los enantiomorfos hacen girar el plano de la luz polarizada en magnitud igual pero en

sentido opuesto. Puesto que no hay diferencia entre las propiedades físicas de los

enantiomorfos, la diferencia en la actividad biológica debe atribuirse a su ordenación

espacial o estereoquímica.

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La primera nomenclatura para los centros asimétricos fueron D y L , términos elegidos

arbitrariamente haciéndolos coincidir con los isómeros (+) y (-) del gliceraldehído.

A partir de este concepto inicial, puede decirse que (D) y (L) representan las

configuración, mientras que (+) y (-) denotan la rotación del plano de la luz polarizada

por el compuesto. Por cristalografía de rayos X, se ha comprobado que muchas

configuraciones absolutas no están en realidad relacionadas con la rotación, como

previamente se pensó, y por consiguiente es posible tener un isómero D (-) u otro L (+).

Los términos D y L solo se usan para hacer referencia a la configuración absoluta y no

deben confundirse con d y l, que denotan la rotación.

Pero el método de nomenclatura de centros asimétricos más extendido en la literatura

científica actual, es el sistema de Cahn, Ingold y Prelog, es más normalizada y se

explica de la siguiente manera:

1, se asigna a los átomos con números atómicos más altos, mayor prioridad.

2, se orienta la molécula de modo que el grupo de menor prioridad quede alejado del

observador.

3, si la sucesión descendente de prioridades alrededor del centro sigue el movimiento

de las agujas del reloj. Entonces el compuesto es R.

Si el movimiento siguiera el sentido contrario de las agujas del reloj, la notación es

(S).

Fig. 1 : Adrenalina.

OH

NH

OH

OHCH3

H

OH

NH

OH

OH CH3

H

RS

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O

OHH

OHH

OOH

OHO

OHH

OHH

OOH

OH

O

OHH

OOH

OH

OHH

Ac. (+) Tartárico Ac. (-) Tartárico Ac. mesotartárico

1 2 3

Fig. 2: Se representan los isómeros ópticos del Ac. Tartárico y se indican sus

rotaciones (+) y (-) junto a la nomenclatura (R) y (S).

Los compuestos 1 y 2 son enantiómeros o imágenes especulares no superponibles, y

el compuesto 3 es un diasteroisómero de los compuestos 1 y 2, es decir, un isómero

con 2 o más centros asimétricos, que no es una imagen especular de ninguno de los

demás.

Los diasteroisómeros, pueden presentar diferencias significativas en las

propiedades físicas, tales como solubilidad, coeficiente de reparto y punto de fusión.

Por consiguiente las diferencias en la actividad biológica entre los diasteroisómeros

pueden ser debidas a diferencias en las propiedades físicas. El compuesto 3 no

presenta actividad óptica alguna porque posee un plano de simetría (línea de

trazos), y la rotación (+) y (-) alrededor de ambos centros asimétricos es de igual

magnitud y opuesto sentido con la consiguiente cancelación de las propiedades

ópticas rotatorias.

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Material de Repaso:

ISOMEROS:

Son compuestos diferentes que tienen la misma F. molecular. Ejm:

n – Butano Isobutano

(Recto) (Ramificado)

Son isómeros estructurales porqué difieren en el orden de sus enlaces.

ESTEREOQUIMICA:

Es el estudio de la estructura tridimensional de las moléculas.

Cis – 2 - Buteno Trans – 2 - Buteno

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3CH3

H H

CH3

H CH3

H

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ESTEREOISOMEROS:

Son isómeros que solo se diferencian en la orientación de sus átomos en el espacio. Em:

CH3CH3

H H

CH3

H CH3

HCH2

H CH3

Cis-2-Buteno Trans-2-Buteno 1-Buteno

ESTEREOISOMEROS

ISOMEROS ESTRUCTURALES