Atlas de Histologıa Vegetal y Animal

Tipos celularesQUERATINOCITO

Manuel Megıas, Pilar Molist, Manuel A. Pombal

Departamento de Biologıa Funcional y Ciencias de la Salud.Fcacultad de Biologıa. Universidad de Vigo

(Version: Febrero 2018)

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Contenidos

1 Queratinocito 1

Tipos celulares. Queratinocito. 1

1 Queratinocito

Los queratinocitos son las celulas que forman la mayorparte de la epidermis, en humanos representan entorno al 95 % de las celulas epidermicas. Tienen unorigen ectodermico y se organizan formando un epite-lio estratificado plano queratinizado, aunque tambienforman los folıculos pilosos. Son celulas que liberanmuy poca matriz extracelular por lo que las mem-branas celulares de queratinocitos adyacentes suelenestar muy proximas. Esta proximidad se ve favorecidapor los numerosos complejos de union tipo desmo-soma que permiten mantener la cohesion y la integri-dad de la epidermis. La principal familia de proteınasque sintetizan los queratinocitos son las queratinas,un tipo de filamento intermedio del citoesqueleto. Lasqueratinas son las proteınas estructurales mas impor-tantes de los queratinocitos. Forman una red en elcitoplama que conecta el entramado perinuclear condesomosomas y hemidesmosomas. Esta familia estaformada por al menos 20 genes que se expresan segunel estado de diferenciacion del queratinocito. Losqueratinocitos tienen un ciclo de vida caracterısticodesde la parte basal del epitelio donde nacen hastala mas superficial del epitelio donde se cornifican ymueren.

Morfologıa y diferenciacion

La morfologıa de los queratinocitos no es constantea lo largo de su vida, que en humanos es de aprox-imadamente un mes. Esto es debido a que desdeque nacen hasta que mueren siguen un viaje duranteel cual se diferencian y cambian sus caracterısticasmoleculares y su funcion. Ese proceso ocurre progre-sivamente desde la parte basal de la epidermis, dondenacen, hasta la parte mas superficial, donde muereny terminan por desprenderse. Las diferencias mor-fologicas que ocurren en este proceso se manifiestanen forma de capas o estratos, los cuales agrupan alos queratinocitos que se encuentran en un estado dediferenciacion similar. Los estratos, desde la partemas interna a la mas superficial, son: basal, espinoso,granuloso y corneo. El grosor de estos estratos es vari-able, excepto el basal que es relativamente constante,y depende de la region del cuerpo considerado. El con-junto de estratos, es decir, la epidermis, puede variar

desde unas 50 µm de espesor en las zonas corporalescon poco rozamiento hasta mas de 1 mm en las zonascomo la planta de los pies o de las manos, donde elrozamiento es intenso.

Estrato basal o germinativo

El estrato basal o germinativo es una capa de unacelula de espesor, fundamentalmente formada porqueratinocitos, que se encuentra en la parte mas in-terna de la epidermis. Entre los queratinocitos delestrato basal hay otras celulas de la epidermis comoson las celulas de Merkel y los melanocitos. Los quer-atinocitos del estrato basal son celulas polarizadas conuna de sus superficies en contacto con la lamina basal,una capa de matriz extracelular que separa el epite-lio del tejido conectivo subyacente. Los queratinoci-tos se unen a la lamina basal mediante hemidesmoso-mas, complejos moleculares donde se encuentran lasmoleculas de adhesion integrinas. Esta adhesion per-mite la estabilidad del epitelio y el control de la di-vision y diferenciacion de los queratinocitos.

Las integrinas mas abundantes en los queratinoc-itos son las α2β1, α2β1 y α6β4. Otras se inducendurante procesos de reparacion de heridas o ciertaspatologıas. En la epidermis normal las integrinasse expresan en el estrato basal y en la parte ex-terna de la raız del folıculo piloso. La integrina α6β4forma parte de los hemidesmosomas, mientras que lasotras se encuentran dispersas por las membranas de laceulas. Las integrinas se pueden expresar en estratossuprabasales solo cuando hay una alta actividad pro-liferativa.

En el estrato basal se encuentran las celulas tron-cales (celulas madre adultas) de los queratinocitos,que dan lugar a dan lugar a los queratinocitos de laepidermis interfolicular. Las celulas troncales tienenuna forma de redondeada a columnar, con un tamanode unas 6 a 10 µm. Son mas basofilas que el restode celulas epidermicas debido a su alto contenido enribosomas. Poseen numerosos filamentos intermediosy melanosomas, organulos con melanina, en torno alnucleo. Las celulas troncales son indiferenciadas ypueden dividirse por mitosis para a) dar dos celulastroncales, b) diferenciarse y dar una celula progeni-tora y una celula troncal, c) producir dos celulas pro-genitoras. Las celulas progenitoras de queratinoci-

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Figura 1: Imagenes de epidermis de distinto grosor: A) piel gruesa de la planta del pie, B) piel gruesa de la palma de lamano, D) piel de grosor medio de la mano, C y E) piel fina de labio. Todas ellas son de rata. Se observa como los estratosque forman los queratinocitos, al diferenciarse, solo se aprecian en las pieles gruesas, aunque ese proceso de diferenciaciontambien ocurre en las epidermis de piel fina. Esto es debido a que la tasa de proliferacion y de generacion de nuevosqueratinocitos es mucho mayor en las pieles gruesas, donde tambien se aprecia un estrato corneo muy desarrollado. Laslıneas negras indican los estratos basal, espinoso y granular de la epidermis.

tos pueden dividirse varias veces mas para finalmentediferenciarse todas ellas en queratinocitos, por lo quesurgen numerosos queratinocitos a partir de una solacelula troncal. Tambien hay celulas troncales en elfolıculo piloso que pueden dar, ademas de queratinoci-tos, celulas del folıculo piloso o celulas sebaceas, mien-tras que las que se encuentran en el estrato basal dela epidermis solo daran queratinocitos.

La tasa de proliferacion y diferenciacion de lascelulas troncales varıa en funcion de las necesidades dereemplazo de la epidermis y depende de otras circun-

stancias como heridas, rozamientos, etcetera. Suelehaber una celula troncal por cada 35000 queratinoci-tos. Las figuras mitoticas que se observan en el estratobasal de la epidermis son mayormente debidas a la ac-tividad de las celulas progenitoras (celulas de ampli-ficacion transitorias), puesto que las celulas troncalesse dividen poco en condiciones normales. El contactode los queratinocitos con la lamina basal parece serun elemento regulador importante de la proliferacionque se produce en este estrato. Cuando las integri-nas, proteınas de adhesion que unen las celulas a lalamina basal, pierden el contacto con la lamina basal

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Figura 2: Estratos en la piel gruesa de la palma de la manode una rata. Observese como va cambiando la morfologıade los queratinocitos desde el estrato germinativo o basalhasta el corneo o queratinizado.

la celula migra hacia la parte superficial y cesa la pro-liferacion, comenzando ademas el proceso de diferen-ciacion y migracion hacia la superficie de la epider-mis. Se ha demostrado que las celulas progenitorasson menos adhesivas a la lamina basal que las madre,al cambiar la expresion del tipo de integrinas.

Los queratinocitos del estrato basal son los respons-ables de la sıntesis de parte de la propia lamina basal.Pueden sintetizar y liberar colageno tipo IV y lamin-ina V. Ademas, las integrinas que se encuentran enlos hemidesmosomas no son solo para el anclaje delos queratinocitos, sino tambien para la organizacionde la propia lamina basal.

Estrato espinoso

Inmediatamente superficial al estrato basal esta elestrato espinoso. Este estrato esta formado por quer-atinocitos con aspecto mas o menos poliedrico y deunas 10 a 15 µm de diametro, mas grandes que los delestrato basal, con un citoplasma mas eosinofilo y conuno o dos nucleolos muy patentes. En el citoplasmase pueden observar numerosos haces de filamentos dequeratina, denominados tonofilamentos, que se en-samblan en filamentos visibles al microscopio opticodenominados tonofibrillas, las cuales ayudan a la eosi-nofilia del citoplasma. En este estrato los queratinoc-itos se llaman espinosos porque poseen desmosomasy uniones adherentes que se disponen de manera ra-dial estableciendo contactos entre celulas contiguas yque estan conectados mediante las tonofibrillas. Lasproteınas de adhesion en estos complejos de union sonlas cadherinas. Estos contactos se asemejan a espinascuando se observan al microscopio. Tambien existenentre los queratinocitos uniones en hendidura que fa-vorecen la sincronizacion de la diferenciacion entre losqueratinocitos recien formados y que han perdido elcontacto con la lamina basal.

Los queratinocitos expresan queratinas comoproteınas caracterısticas en su citoplasma. La ex-presion del tipo de queratinas cambia a medida que losqueratinocitos se desplazan hacia la superficie. Ası,el abandono del estrato basal supone el cambio deexpresion de las queratinas K5 y K14 por las K1 yK10. Hacia la parte mas superficial del estrato es-pinoso los queratinocitos adquieren una morfologıamas aplanada, lo que se atribuye al cambio progre-

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Figura 3: Desmosomas entre queratinocitos del estrato es-pinoso. Imagen de microscopıa electronica de transmision.

sivo en el tipo de queratinas sintetizadas, y a su in-teraccion con otras proteınas como la filagrina y loscomplejos de union.

El estrato espinoso es mas ancho en las zonassometidas a rozamientos puesto que los queratinoc-itos de este estrato estan fuertemente cohesionadosmediante complejos de union, lo que favorece la re-sistencia de la epidermis.

Estrato granuloso

En las capas mas superficiales del estrato espinosolos queratinocitos cambian su expresion genica yempiezan a sintetizar granulos de querato-hialina,formandose el estrato granuloso. Este estrato es rel-ativamente delgado, de unas 15 µm, y con quer-atinocitos muy aplanados con numerosos granulos dequerato-hialina. Estos granulos tienen forma poligo-

nal, no estan rodeados de membrana, son altamentebasofilos y estan constituidos por proteınas como lafilagrina y tricohialina, las cuales estimulan la aglom-eracion de los tonofilamentos. Esta agrupacion delos filamentos intermedios va aumentando, refuerza labarrera cutanea, y marca el inicio de la cornificaciono queratinizacion.

Tambien en el estrato granuloso se observan loscuerpos lamelares (cuerpos de Odlan, queratinosomaso granulos rodeados de membrana). Estos cuerpos noestan en las capa germinal y empiezan a aparecer enel estrato espinoso de forma progresiva, alcanzandosu maximo desarrollo en el estrato granuloso. Sonorganulos formados por pilas de laminas de lıpidos,de 100 a 300 nm, con una estructura interna lame-lar. Estos organulos se fusionan con la membranaplasmatica y su contenido se libera al espacio ex-tracelular. Su funcion la realizan en el estrato corneoy estan relacionados con los procesos de descamaciony con la formacion de la capa de impermeabilidad.Los cuerpos lamelares son vesıculas que se originanen el aparato de Golgi. Contienen lıpidos polares,glicoesfingolıpidos, esteroles libres, fosfolıpidos, y en-zimas catabolicas. Los cuerpos lamerales se exoci-tan y sus componentes son modificados externamentepara organizar capas paralelas a la superficie. La en-vuelta celular de lıpidos sirve como andamiaje paraello. Tras la transformacion quedan sobre todo ce-ramidas, acidos grasos, y colesterol.

Otra estructura tıpica de queratinocitos del estratogranuloso es una estructura denominada envuelta.Estas celulas sufren la degradacion de su nucleo yorganulos, mientras su citoplasma esta practicamentelleno de queratina. Durante las ultimas etapas dela diferenciacion celular se produce un aumento de lapermeabilidad al calcio y a otros iones, lo cual disparala activacion de las transglutaminasas, ayudadas porla proteına involucrina y loricrina, que provocan laformacion de una estructura proteica bajo la mem-brana plasmatica denominada envuelta. Esta estruc-tura va creciendo en grosor a medida que el quer-atinocito degenera y es importante para organizar losfilamentos de queratina paralelos a la superficie de laepidermis, que se van produciendo en el interior delqueratinocito, y para enlazar dichos filamentos a losdepositos lipıdicos extracelulares de los cuerpos lame-

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Figura 4: Esquema donde se muestra el proceso de maduracion de los queratinocitos, desde el estrato germinativo hastael estrato corneo. (Modificado de Eckert y Rorke, 1989).

lares.

En el estrato granuloso se forman uniones estrechasentre los queratinocitos, lo que ayuda a establecer unabarrera sellada. Estos complejos de union sellan capascelulares de queratinocitos permitiendo solo el pasode moleculas de pequeno tamano e iones. Los quer-atinocitos de la capa granular mueren finalmente porun proceso denominado cornificacion, que es difer-ente al de apoptosis, y se convierten en una celulacornificada anuclear. En la cornificacion participanproteınas como la loricrina e involucrina, las cualesforman agregados cada vez mayores que terminanpor destruir el nucleo y los organulos celulares. Peroantes de morir los queratinocitos sintetizan proteınasy lıpidos que contribuyen a la creacion de la barreramas superficial de la epidermis. El entramado prote-ico intracelular, junto con los desmosomas, forma eldenominado corneodesmosoma, crucial para formar labarrera superficial.

Estrato lucido

Es una capa de transicion entre el estrato granulosoy el corneo. Se encuentra en las zonas donde hay unmayor rozamiento, como la planta de los pies.

Figura 5: Capas moleculares de los corneocitos (modificadode Procksch et al., 2008).

Estrato corneo

Esta formado por los queratinocitos degeneradosque algunos autores denominan corneocitos. Estanconectadas por desmosomas (corneodesmosomas) yembebidos en una matriz extracelular enriquecida enlıpidos no polares organizados en capas. En la ultimaetapa, los corneocitos pierden el nucleo, se llenan dequeratina, y se rodean por una capa celular cornifi-cada formada por una envuelta de proteınas entre-lazadas, ademas de por una envuelta de lıpidos unidoscovalentemente.

El grosor del estrato corneo depende del grosor gen-

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eral de la epidermis, de manera que cuantos mas quer-atinocitos se produzcan mas grueso sera el estratocorneo. La muerte celular de las celulas del estratogranuloso provoca la perdida progresiva de desmo-somas a lo largo del estrato corneo, lo que conllevadescamacion o desprendimiento de los restos celulares.La filagrina agrega a la queratina en haces muy pri-etos, lo que provoca que la celula colapse en una formaaplanada. Filagrina y queratina constituyen juntas el80 al 90 % de la masa proteica de la epidemis. Loslıpidos de los cuerpos lamelares liberados en el estratogranuloso van modificandose extracelularmente y enel estrato corneo estan formados por un 50% de ce-ramidas, el 25 % son colesterol y el resto acidos grasoslibres y algunas enzimas antimicrobianas. Hay muypocos fosfolıpidos en comparacion con otros estratos.

Es esta capa la que protege frente a la desecacion,patogenos y danos fısicos y quımicos. El proce-samiento extracelular de lıpidos en los cuerpo lam-erales es importante para la epidermis. Por ejem-plo, el glicerol que se forma a partir de los lıpidoses un agente hidratante. Los acidos grasos librescontribuyen a la acedez de este estrato, pH que enhumanos es proximo a 5. Este valor es importanteporque regula la actividad de diversos enzimas que selocalizan en este estrato. Por ultimo, la conversionde colesterol sulfato a colesterol es importante pararegular el proceso de descamacion. Estos lıpidos sec-retados se organizan formando una serie de estratoscontinuos que hacen posible la impermeabilidad.

FUNCIONES

Los queratinocitos forman la epidermis de la piel yla principal funcion de la piel es crear una barrera en-tre el medio externo y el interno del organismo. Pro-tege al organismo frente a danos mecanicos, luz ul-travioleta, sustancias quımicas y abrasiones. Es muyimportante el papel de la epidermis a la hora de evi-tar la desecacion y frente a patogenos. Ademas, es untejido muy activo en la reparacion tras una herida.

Barrera frente a desecacion

Esta funcion reside sobre todo en el estrato corneo.Se hace el sımil de que al igual que una pared hechade ladrillos y mortero protege, tambien lo hace esteestrato hecho de queratinocitos (ladrillos) y lıpidos

extracelulares (mortero).

Barrera frente a patogenos

La epidermis es la primera barrera que lospatogenos tienen que salvar antes de poder entraren el organismo. Pero ademas los queratinocitos lib-eran citocinas inhibidoras que neutralizan patogenosy, cuando hay danos, favorecen la inflamacion y acti-van las celulas de Langerhans, las cuales son celulasde la epidermis presentadoras de antıgenos.

Pigmentacion

La pigmentacion de la piel tienen como mision pro-teger frente a los rayos ultravioleta. La pigmentaciondepende de la produccion de melanina por parte delos melanocitos, unas celulas muy escasas de la epi-dermis que se situan en el estrato basal y en losfolıculos pilosos. Los melanocitos se distribuyen demanera dispersa por la epidermis y la melanina queproducen la incluyen en unos organulos denomina-dos melanosomas. Esta produccion y su liberacion,ademas de por factores externos, esta controlada enparte por moleculas liberadas de forma paracrina porlos propios queratinacitos. Estos organulos se dis-tribuyen por su citoplasma y por las prolongacionescitoplasmaticas que emiten entre los queratinocitos.El color final de la piel depende sobre todo de laproduccion de melanosomas y de su distribucion.Un color homogeneo y mas oscuro se debe a quelos melanosomas son exocitados y captados por losqueranitocitos proximos a los melanosomas. Se es-tima que cada melanocito surte de melanosomas a unpromedio de unos 45 queratinocitos. Una vez capta-dos los melanosomas, los queratinocitos se desplazanhacia las capas superiores donde la melanina se iraacumulando, incluso en la capa de estrato corneo. Ası,la pigmentacion de la piel depende de la cantidad demelanosomas que contengan los melanocitos y la quecontengan los queratinocitos.

Reparacion de heridas

Tras una herida los queratinocitos pasan de un es-tado sedentario a uno donde se desplazan. Esto pareceestar mediado por su desconexion de la membranabasal (perdida de los hemidesmosomas y cambio en laexpresion de integrinas) y por la recepcion de citoci-nas liberadas por otras celulas. Esto permite a los

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queratinocitos desplazarse por la superficie de la zonadanada y sellarla.

Bibliografıa

Eckert RL, Rorke EA. 1989. Molecular biology ofkeratinocyte differentiation . Environmental healthperspectives 80:109-116.

Grinnell F. 1992. Wound repair, keratinocyte ac-tivation and integrin modulation. Journal of cell sci-ences 101:1-5.

Madison KC. 2003. Barrier Function of the Skin:”La Raison d’EŒtre’” of the Epidermis.The journalof investigative dermatology 121: 231-241.

Nemes Z, Steinert PM. 1999. Bricks and mortar ofthe epidermal barrier. Experimental and molecularmedicine 1: 5-19.

Proksch E, Brandner JM, Jensen J-M. 2008. Theskin: an indispensable barrier. Experimental derma-tology 17: 1063–1072.

Simpson CL, Patel DM, Green KJ. 2011. Decon-structing the skin: cytoarchitectural determinants ofepidermal morphogenesis. Nature reviews in molecu-lar and cell biology 12:568-580.

Yamaguchi Y, Brenner M, Hearing VJ. 2007. TheRegulation of Skin Pigmentation. Journal of biologi-cal chemistry 282:27557-27561.

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