tumores-neuroendo

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores NeuroendocrinosVersin 1. Abril 2010

2010 IPSEN PHARMA EDITA: EdikaMed S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona

ISBN: 978-84-7877-615-3

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Relacin de autores III

Relacin de autores que han participado en esta gua

Comit cientfico

Acha Prez, JavierServicio de Endocrinologa. Hospital Miguel Servet. ZaragozaAlonso lvarez, BeatrizServicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna (Tenerife)Alonso Lajara, Juan DomingoServicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia)Alonso Ordua, VicenteServicio de Oncologa. Hospital Miguel Servet. Zaragozalvarez Busto, IakiServicio de Oncologa. Hospital San Jorge. Huescalvarez-Escol, CristinaServicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Arrivi Garca-Ramos, AntonioServicio de Oncologa. Hospital Son Lltzer. Palma de Mallorca (Mallorca)Arrazubi Arrula, VirginiaServicio de Oncologa. Hospital de Navarra. PamplonaBarn Duarte, Francisco JavierServicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela (A Corua)Barriuso Feijo, JorgeServicio de Oncologa. Hospital Universitario La Paz. MadridBatiste-Alentorn Guilln, EduardServicio de Oncologa. Hospital de Vic. Vic (Barcelona)Blanco Carrera, ConcepcinServicio de Endocrinologa. Hospital Prncipe de Asturias. Madrid

Capdevila Castilln, JaumeDaz Prez, Jose ngelDorta Delgado, Francisco Javier

Escudero Emperador, M. PilarLpez Vivanco, GuillermoNavarro Martn, Luis Miguel

Salazar Soler, Ramn Segura Huerta, ngel AgustnSevilla Garca, M. Isabel

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos IV

Blanco Mez, scar JavierServicio de Anatoma Patolgica. Hospital Clnico Universitario. Salamanca

Briceo, JavierServicio de Ciruga. Hospital Universitario Reina Sofia. Crdoba

Cabezas Agrcola, Jos ManuelServicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela (A Corua)

Cabrera Surez, Miguel ngelServicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

Cacicedo Fernndez-Bobadilla, JonServicio de Radioterapia. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)

Capdevila Castilln, JaumeServicio de Oncologa. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona

Chopitea Ortega, AnaServicio de Oncologa. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona

Codes Manuel de Villena, ManuelServicio de Oncologa. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla

Crespo Herrero, GuillermoServicio de Oncologa. Hospital General de Asturias. Oviedo

Darias Garzn, RicardoServicio de Endocrinologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de TenerifeDaz Prez, Jose ngelServicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos.MadridDorta Delgado, Francisco JavierServicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de TenerifeEscudero Emperador, M. PilarServicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. ZaragozaGallego Plazas, JavierServicio de Oncologa. Hospital General Universitario. Elche (Alicante)Gallego Snchez, M. RosaServicio de Oncologa. Hospital Clnic Universitari. BarcelonaGallegos Sancho, M. IsabelServicio de Oncologa. Hospital General de Segovia. SegoviaGalln Castillo, ManuelServicio de Oncologa. Hospital del Mar. BarcelonaGarcer Juan, SalvadorServicio de Oncologa. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira (Valencia)

Relacin de autores V

Garca Alfonso, PilarServicio de Oncologa. Hospital Gregorio Maran. MadridGarca Alonso, MirtaServicio de Oncologa. Hospital Insular. Las Palmas de Gran CanariaGarca Carbonero, RocoServicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. SevillaGarca Garca, TeresaServicio de Oncologa. Hospital Morales Meseguer. MurciaGarca Mora, M. CarmenServicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario La Fe. ValenciaGmez Reina, M. JosServicio de Oncologa. Hospital Puerta del Mar. CdizHalperin Rabinovich, IreneServicio de Endocrinologa. Hospital Clnic Universitari. BarcelonaJuez Martel, IgnacioServicio de Oncologa. Hospital de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid)Landolfi, StefaniaServicio de Anatoma Patolgica. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona

Llanos Muoz, MartaServicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna (Tenerife)Lpez Lpez, CarlosServicio de Oncologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. SantanderLpez Vivanco, GuillermoServicio de Oncologa. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)Lorenzo Lorenzo, Ana IsabelServicio de Oncologa. Hospital de Montecelo. Complejo Hospitalario de Pontevedra. PontevedraLosa Gaspa, FernandoServicio de Oncologa. Hospital de la Creu Roja. LHospitalet de Llobregat (Barcelona)Lozano Barriuso, AnaServicio de Oncologa. Hospital de Ja. JanManzano Mozo, Jos LuisServicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. Badalona (Barcelona)Marazuela Azpiroz, MnicaServicio de Endocrinologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VI

Martn Palanca, AlbertoServicio de Radiologa Vascular. Hospital Clnico Virgen de la Victoria. Mlaga

Martn Prez, ElenaServicio de Ciruga General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Martn Richard, MartaServicio de Oncologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Martnez del Prado, PurificacinServicio de Oncologa. Hospital de Basurto. Bilbao

Medina Martnez, JavierServicio de Oncologa. Hospital de Toledo. Toledo

Merino Torres, Juan FranciscoServicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia

Mitjavila Casanovas, MercedesDepartamento de Imagen (Medicina Nuclear). Hospital de Alcorcn. Alcorcn (Madrid)

Muros de Fuentes, M. AngustiasServicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico San Cecilio. Granada

Navarro Gonzlez, ElenaServicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. SevillaNavarro Martn, Luis MiguelServicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. SalamancaOlsina Kissler, Jorge JuanServicio de Ciruga. Hospital Universitari Vall dHebron. BarcelonaPac Ferrer, JoaqunServicio de Ciruga Torcica. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)Pachn Olmos, VanesaServicio de Oncologa. Hospital Ramn y Cajal. MadridPisa Gatell, AleydisServicio de Oncologa. Institut Oncolgic del Valls. Consorci Hospitalari Parc Taul. Sabadell (Barcelona)Real Collado, Jos TomsServicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. ValenciaReina Zoilo, Juan JosServicio de Oncologa. Hospital Juan Ramn Jimnez. HuelvaRivera Pomar, Jos M.Servicio de Anatoma Patolgica. UPV/EHU. Bizkaia

Relacin de autores VII

Rodrguez Franco, CarlosServicio de Oncologa. Hospital Universitario Doctor Negrn. Las Palmas de Gran CanariaRodrguez Jaraiz, M. ngeles Servicio de Oncologa. Hospital San Pedro de Alcntara. CceresRuano Prez, RicardoServicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico Universitario. Salamanca Salazar Soler, RamnServicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. LHospitalet de Llobregat (Barcelona)Snchez Marcos, AnaServicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. SalamancaSastre Varela, JavierServicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos. MadridSegura Huerta, ngel AgustnServicio de Oncologa. Hospital Universitario La Fe. ValenciaSerrano Blanch, RaquelServicio de Oncologa. Hospital Universitario Reina Sofia. Crdoba

Serrano Corredo, M. de la SoledadServicio de Endocrinologa. Hospital General Universitario. AlicanteSevilla Garca, M. IsabelServicio de Oncologa. Hospital Clnico Virgen de la Victoria. MlagaSoto de Prado Otero, DiegoServicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. ValladolidTejero Cebrin, EloyServicio de Ciruga. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. ZaragozaTeul Vega, AlexandreServicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. LHospitalet de Llobregat (Barcelona)Villabona Artero, CarlesServicio de Endocrinologa. Hospital de Bellvitge. LHospitalet de Llobregat (Barcelona)Yubero Esteban, AlfonsoServicio de Oncologa. Hospital Obispo Polanco. TeruelZorrilla Larraga, MiriamServicio de Oncologa. Hospital San Pedro. Logroo

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VIII

Presentacin

Hace tan solo 10 aos, intentar estudiar la naturaleza y el manejo diagnstico y teraputico de los tumores neuroendocrinos era una tarea ardua y difcil, casi heroica. Despus de muchas horas inver-tidas y algunas prdidas en bsquedas bibliogrficas y recopi-laciones de artculos, era difcil hacerse una idea clara de los nexos comunes y de los rasgos diferenciales de este complejo y sofisticado grupo de tumores.

Tampoco era fcil comprender por qu algunos tumores presenta-ban sndrome funcional y otros no, a pesar de presentar una morfolo-ga y distribucin parecida, ni su relacin con los distintos grados de diferenciacin tumoral e incluso de malignidad.

En medio de una considerable confusin de nomenclaturas y clasi-ficaciones, con un poco de suerte uno se poda hacer una idea aproxi-mada del fenmeno y llegaba a la revelacin casi divina de que, por un lado, aparecan los tumores carcinoides y, por otro, los tumores

de islotes pancreticos, y que los carcinoides aparecan en cualquier zona del tubo digestivo o intestino primitivo, incluso en otras locali-zaciones, como el pulmn o timo, pero con un comportamiento muy heterogneo en funcin de su localizacin. La mayora presentaban un sobrestimado curso indolente o poco agresivo, excepto los mal diferenciados, que eran todo lo contrario. Entonces, uno se adentra-ba en la literatura teraputica y se encontraba muchsimos artculos que los mezclaban en un cajn de sastre del que era muy difcil extraer conclusiones, por no hablar de los bajsimos niveles de evi-dencia sobre los que se edificaban las estrategias teraputicas en la enfermedad avanzada.

Afortunadamente, nuestros colegas que se aproximen por primera vez o aquellos que se vuelvan a acercar al fascinante mundo de los tumores neuroendocrinos, se encontrarn con una literatura que, en estos ltimos aos, se ha ordenado y que incluso est empezando a dar recomendaciones basadas en altos niveles de evidencia; y cuan-

Introduccin IX

do sta falta, al menos se basan en una organizacin racional de la nomenclatura y patologa, y en consensos de calidad elaborados en largas horas de trabajo en el contexto de sociedades y grupos aca-dmicos, como la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) o el Grupo Espaol de Tumores Neuroendocrinos (GETNE), con el apoyo crucial de la industria farmacutica, compaera incansable de todos los avances farmacolgicos relevantes que estamos presenciando en estos ltimos aos.

En este contexto, la obra que proponemos nace del consenso de un

amplio grupo de facultativos y un enfoque multidisciplinar que ana la visin del onclogo, endocrino, cirujano, gastroenterlogo y espe-cialista en medicina nuclear y anatoma patolgica, y que pretende ser una gua rpida que ayude tanto al clnico, en su da a da, como al compaero o estudiante que se aproxime formalmente por prime-

ra vez a los secretos, definitivamente ya revelados, de los tumores neuroendocrinos.

Los autores y coordinadores de la obra han puesto todo su empeo en hacer llegar al lector el mensaje de una manera rpida, sencilla y sistemtica, y para ello hemos contado con la inestimable cola-boracin de nuestros compaeros de Ipsen Pharma, promotores de la obra, que han puesto todos los medios necesarios, con gran pro-fesionalidad y eficiencia, y sobre todo con un grado de implicacin que ha ido mucho ms all de lo habitual y previsible en este tipo de proyectos, en sintona con la ilusin y el buen hacer de todos y cada uno de los autores. A todos, mi ms sincera enhorabuena.

Ramn SalazaR SoleR

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos X

a.a.: aminocidos

AADC: enzima aminodecarboxilasa

ACTH: hormona adrenocorticotropa

AINE: antiinflamatorio no esteroideo

ASS: anlogos de la somatostatina

AUC: rea bajo la curva

AVM: cido vanidil mandlico

BAS: broncoaspiracin selectiva

CB: carcinoide bronquial

CBDCA: carboplatino

CDDP: cisplatino

CEA: antgeno carcioembrionario

CEPD: carcinoma neuroendocrino pobremente

diferenciado

CgA: cromogranina A

CK19: citoqueratina 19

CMT: carcinoma medular de tiroides

CNECG: carcinoma neuroendocrino de clulas grandes

CNECP: carcinoma neuroendocrino de clulas pequeas

COOH: carboxilo terminalEBUS: endobronchial ultrasonography

(ultrasonografa endobronquial)ECL: enterocromafin-like (clulas de tipo

enterocromafina)EDTA: cido etilendiaminotetracticoEII: enfermedad inflamatoria intestinalENETS: European Neuroendocrine Tumor

SocietyESMO: European Society for Medical

OncologyEUS: ultrasonografa endoscpica18F-DOPA: 18F-dihidroxifenilalanina18F-FDG: 18-fluorodesoxiglucosa

5-FU: 5-fluorouraciloGCA: gastritis crnica atrficaGHRH: hormona liberadora de la hormona del

crecimientoGRF: factor liberador de hormona de

crecimientoHb: hemoglobinaHCG: gonadotropina corinica humana5-HIAA: cido 5-hidroxindolacticoHPF: high power field (campo microscpico de

alto poder)HPLC: cromatografa lquida de alta presinHTA: hipertensin arterialIAM: infarto agudo de miocardioIBP: inhibidores de la bomba de protonesICMA: inmunoquimioluminiscenciaIFN: interfernIFNa: interfern alfa

Abreviaturas

Abreviaturas XI

IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1

IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasaIT: insuficiencia tricuspdeaKIU: unidades inhibidoras de la calicrenaLAR: long-acting repeatable formulation

(frmula de liberacin prolongada)LVPD: ligadura de la vena porta derechaM: metstasisMEN: multiple endocrine neoplasia (neoplasia

endocrina mltiple)MEN-1: neoplasia endocrina mltiple tipo 1MEN-2: neoplasia endocrina mltiple tipo 2MIBG: metilyodobencilguanidinaMUI: millones de unidades internacionalesNCAM: molcula de adhesin de la clula

neural NCCN: National Comprehensive Cancer

NetworkNF1: neurofibromatosis tipo 1

NSE: neuron specific enolase (enolasa

neuronal especfica)

NYHA: New York Heart Association

OMS: Organizacin Mundial de la Salud

PAAF: puncin-aspiracin con aguja fina

PET: tomografa por emisin de positrones

PHT: hormona paratiroidea intacta

PP: polipptido pancretico

PTHrp: protena relacionada con la hormona

paratiroidea

QT: quimioterapia

RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid

Tumors

RF: radiofrecuencia

RM: resonancia magntica

RT: radioterapia

Rx: radiologa

SEER: Surveillance, Epidemiology, and Results

Program

SIADH: sndrome de secrecin inadecuada de

hormona antidiurtica (ADH)

SLP: supervicencia libre de progresin

SNC: sistema nervioso central

SPECT: tomografa computarizada por emisin

de fotn simple

T: tumor

TACE: quimioembolizacin arterial

TAE: embolizacin arterial

TC: tomografa computarizada

TNE: tumores neuroendocrinos

TNEGEP: tumores neuroendocrinos

gastroenteropancreticos

US: ultrasonografa

VHL: sndrome de Von Hippel-Lindau

VIP: pptido intestinal vasoactivo

VMA: cido vanilmandlico

VP16: etopsido

ZES: sndrome de Zollinger-Ellison

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos XII

ndice

Presentacin ................................................................................................................................................................................................................. VIII

Captulo 1. Generalidades de los tumores neuroendocrinos ............................................................................................................................... 1Luis Miguel Navarro Martn, scar Javier Blanco Mez, M. Isabel Gallegos Sancho, M. ngeles Rodrguez Jaraiz, Ricardo Ruano Prez, Ana Snchez Marcos, Diego Soto de Prado Otero

Captulo 2. TNE en sndromes endocrinos familiares ........................................................................................................................................ 31Jos ngel Daz Prez, Cristina lvarez-Escol, Concepcin Blanco Carrera, Mnica Marazuela Azpiroz, Elena Martn Prez, Elena Navarro Gonzlez

Captulo 3. TNE torcicos: pulmn y timo ............................................................................................................................................................ 47Guillermo Lpez Vivanco, Francisco Javier Barn Duarte, Jos Manuel Cabezas Agrcola, Jon Cacicedo Fernndez-Bobadilla, Guillermo Crespo Herrero, Carlos Lpez Lpez, Ana Isabel Lorenzo Lorenzo, Purificacin Martnez del Prado, Joaqun Pac Ferrer, Jos M. Rivera Pomar

Captulo 4. TNE gstricos........................................................................................................................................................................................ 67Jose ngel Daz Prez, Jorge Barriuso Feijo, Pilar Garca Alfonso, Ignacio Juez Martel, Elena Martn Prez, Javier Medina Martnez, Vanesa Pachn Olmos, Javier Sastre Varela

Captulo 5. TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes ....................................................................................................................... 77Jaume Capdevila Castilln, Eduard Batiste-Alentorn Guilln, M. Rosa Gallego Snchez, Manuel Galln Castillo, Irene Halperin Rabinovich, Stefania Landolfi, Fernando Losa Gaspa, Jos Luis Manzano Mozo, Marta Martn Richard, Jorge Juan Olsina Kissler, Aleydis Pisa Gatell, Alexandre Teul Vega, Carles Villabona Artero

ndice XIII

Captulo 6. TNE intestinales.................................................................................................................................................................................... 99M. Pilar Escudero Emperador, Javier Acha Prez, Vicente Alonso Ordua, Iaki lvarez Busto, Virginia Arrazubi Arrula, Ana Chopitea Ortega, Eloy Tejero Cebrin, Alfonso Yubero Esteban, Miriam Zorrilla Larraga

Captulo 7. Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados ........................................................................................................... 125ngel Agustn Segura Huerta, Juan Domingo Alonso Lajara, Antonio Arrivi Garca-Ramos, Javier Gallego Plazas, Salvador Garcer Juan, Teresa Garca Garca, M. Carmen Garca Mora, Juan Francisco Merino Torres, Jos Toms Real Collado, M. de la Soledad Serrano Corredo

Captulo 8. Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional .................................................................................................................. 135M. Isabel Sevilla Garca, Javier Briceo, Manuel Codes Manuel de Villena, Roco Garca Carbonero, M. Jos Gmez Reina, Ana Lozano Barriuso, Alberto Martn Palanca, M. Angustias Muros de Fuentes, Juan Jos Reina Zoilo, Raquel Serrano Blanch

Captulo 9. Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico ....................................................................................................................... 149Francisco Javier Dorta Delgado, Beatriz Alonso lvarez, Miguel ngel Cabrera Surez, Ricardo Darias Garzn, Mirta Garca Alonso, Marta Llanos Muoz, Mercedes Mitjavila Casanovas, Carlos Rodrguez Franco, ngel Agustn Segura Huerta

1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 2

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

definicin de tne

LosTNEsonungrupoheterogneodeneoplasias Seoriginanenclulasneuroendocrinasquepuedenderivarde:

Cresta neural: ganglioneuroma, neuroblastoma, paraganglioma Glndulas endocrinas: adenoma de hipfisis, feocromocitoma Islotes: CMT, clulas de Merkel (cutneo), pncreas Sistema endocrino difuso: gastrointestinal, broncopulmonar, tmico, urogenital

LosTNEGEP comprenden los tumores originados a partir del sistema endocrino gastrointestinal junto con los originados en los islotes pancre-ticos

LosTNEGEP se caracterizan por: Baja frecuencia Distintas clasificaciones (origen, funcionalidad, OMS, etc.) Variabilidad de comportamiento clnico y pronstico desigual Dificultad y demora en el diagnstico Amplio abanico de opciones teraputicas

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 3

Presentacin clnica de los tne

Sintomatologa3

Asintomtico Sntomas generales Sntomas especficos

Hallazgo incidental:Enpruebasde

imagenEnendoscopiasEnciruga:

Apndice Ginecolgica Pancreatitis

aguda

Dolor/malestar abdominalMasa abdominalObstruccin intestinalPrdida de pesoHemorragia digestivaTosHemoptisisNeumonaSndromes paraneoplsicosDolor torcicoSndromes de la vena cava superior

Sndrome carcinoide:TpicoAtpico

Otros sndromes de produccin hormonal

El diagnstico precoz de estos tumores es difcil y a menudo se retrasa (media 5-7 aos), ya que la mayora de los TNE son pequeos, asintomticos y frecuentemente diagnosticados como trastornos alrgicos o funcionales.

diagnstico de los tne1, 2

Basado en Dificultades

Manifestaciones clnicasEstudios de laboratorioPruebas de imagenHistoria familiarCaractersticas histopatolgicas

Tumores poco frecuentesaVariabilidad clnicaSntomas inespecficosDiagnstico difcil y tardob

a Incidencia entre 2-5/100.000 habitantes por ao (1). b El diagnstico apropiado requiere alto ndice de sospecha, colaboracin de mltiples especialistas

y pruebas diagnsticas. Un diagnstico precoz condiciona una mejor supervivencia.


Presentacin clnica. Frecuencia de sntomas generales4

> 50% pacientes 10-50% pacientes < 10% pacientes

Estmago Asintomtico(asociadoa sntomas de gastritis atrfica)

DolorabdominalVmitos

Sndrome carcinoide ObstruccinEstreimiento intestinalMasapalpable HemorragiaPrdidadepeso

Intestino delgado Obstruccinintestinala Asintomtico Sndrome carcinoideDolor/malestar Hemorragia

abdominal Masapalpable

Prdidadepeso

Apndice Asintomtico Dolorabdominal Sndrome carcinoide VmitosEstreimiento HemorragiaObstruccin MasapalpablePrdidadepeso

Colon/recto Dolor/malestarabdominalPrdidadepeso

Asintomtico HemorragiaMasapalpable

Sndromecarcinoide Obstruccin (muy raro)

Vmitos(muyraro)

Pncreas (no funcionantes)

Dolor/malestarabdominalPrdidadepeso

Asintomtico MasapalpableIctericiaobstructiva

ObstruccinHemorragia

Pulmonares Asintomtico Tos HemoptisisNeumona

Sndromecarcinoide DolortorcicoDisnea

a En los TNE duodenales la frecuencia de obstruccin intestinal es 1%5. Adaptado de Modlin et al.


Presentacin clnica. sntomas especficos

Tumor Pptido Clnica

Gastrinoma Gastrina Dolor abdominal, ulcus pptico, enfermedad por reflujo, diarreaAsociacin a MEN-I

Insulinoma Insulina HipoglucemiaTrada de Whipple: sntomas caractersticos, glucemia < 40 mg/dl y desaparicin de sntomas con glucosa

Glucagonoma Glucagn Sndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresin + Deep vein trombosis = trombosis venosa profunda). Se presenta completo en un porcentaje pequeo de pacientesDiabetes. Prdida de peso. QueilitisEritema necroltico migratorio (80%)

Vipoma Pptido intestinal vasoactivo Diarrea secretora. Sndrome de Verner-Morrison

Somatostatinoma Somatostatina Diabetes (75%), colelitiasis (60%), diarrea (60%), hipoclorhidria, prdida de peso

Paraganglioma/feocromocitoma

CatecolaminasMetanefrinasAVM

HTACrisis hipertensivas

Otros ACTHGHRH

Corticotropinoma: sndrome de CushingGHRHoma: acromegalia


Caractersticas del sndrome carcinoide tpico2, 6

Sntomassecundariosalaproduccintumoraldeserotonina,otrospptidos y aminas bigenas

Laserotoninasealmacenaenplaquetas,suexcesoesinactivadoporhgado y pulmn y es transformado en 5-HIAA

Elsndromecarcinoideocurrecuandolassustanciasvasoactivases-capan a la degradacin heptica y acceden a la circulacin sistmica

Elsndromecarcinoideclsicoesrelativamenteinfrecuente(20%enTNE de intestino delgado, < 5% en otras localizaciones)

Enel77%delospacientesconsndromecarcinoideseobservaafectacin cardiaca (segn estudios ecocardiogrficos)

Sntomas Caractersticas

Rubefaccin (90%) Enrojecimientosbitodecara,cuello,traxsuperiorSegundosaminutosdeduracinPuedeasociarseadisnea-broncoconstriccin,sudoracinprofusaAparicinespontneaoprovocada(alcohol,estrs,alimentosricosentiramina,frmacos)Sustanciaimplicada:serotonina,histamina,sustanciaP,prostaglandinas

Diarrea (70%) PuedeocurririndependientementedelarubefaccinDiarreasecretora.SepuedeacompaardedolorabdominalSustanciaimplicada:serotonina,histamina,VIP,prostaglandinas

Cardiopata carcinoide (30%) Complicacionescardiacasvalvularesconsistenteseninsuficienciatricuspdeaoestenosispulmonar.Provocandisnea. Fallo cardiaco derecho

Cutneos Telangiectasias(15%).CausanoconocidaPelagra(5%):dermatitispordficitdeniacina


caractersticas del sndrome carcinoide atpico2, 6


Rubefaccin (flushing) PococomnHorasdeduracinColoracinprpura,adiferenciadelcolorenrojecido-rosadotpicodelsndromeFrecuentementeseasociacontelangiectasiasehipertrofiadelapieldecaraycuelloAparicinespontnea,noprovocadaSeasociaaTNEdetimo,pulmn,estmago,duodenoypncreas

diagnstico diferencial del flushing

Frmacos Intermitente Constante

Vasodilatadores Feocromocitoma Alcoholismo

Calcioantagonistas Menopausia Policitemia

cido nicotnico Carcinoma medular de tiroides Estenosis mitral

Opiceos Mastocitosis sistmica Roscea

Bromocriptina, tamoxifeno, acetato de ciproterona, ciclosporina, sildenafilo, ritonavir, triamcinolona

Sndrome de Cushing


crisis carcinoidea, 7, 8


RubefaccinHipotensin/

hipertensinArritmiasDisneaDisfuncin

del SNC

Complicacingravedelsndromecarcinoide

Pocofrecuentedesdelaintro-duccin de los ASS

SituacinderiesgovitalSeobservamsfrecuentemente

en pacientes con: Niveles elevados de 5-HIAA Tumores de intestino anterior

Puedeaparecerespontnea-mente; en general puede estar provocada por: Anestesia Manipulacin de tumor Quimioterapia

UtilidaddeASSenprevencinytratamiento

a Vase tratamiento y profilaxis de la crisis carcinoide en cap. 9 Enfermedad metatsica: tratamiento sistmico, pg. 163.

cardiopata por sndrome carcinoide

NoIToITleveVlvulapulmonar

normal o alteracin leveNYHA0-1

Tratamiento mdico TNE con buen pronstico a medio-largo plazo:

plantear recambio valvular

TNE con mal pronstico a corto plazo: tratamiento

mdico

TNE con sndrome

carcinoidea

ITmoderada/severaVlvulapulmonar

moderada/severaNYHA2-3

a Si no existe sndrome carcinoide, la probabilidad de cardiopata es casi inexistente. b RM slo si la vlvula pulmonar no se visualiza por ecocardiografa. Seguimiento: ecocardiografa anual.

Exploracin Ecocardiografa ( RM)b


+

+

+

Sntomas inespecficos Sntomas especficos

Marcadores generales (CgA) y marcadores especficos

CgA

Seguimiento

EstmagoEndoscopia

EcoendoscopiaBiopsia

Intestino delgadoCpsula endoscopica

Trnsito intestinalEnteroclisis

Ciruga Entero-TC

Colon/rectoColonoscopia

EcoendoscopiaBiopsia

Hgado/coraznEcoendoscopia

BiopsiaEcocardiografa

PncreasEcoendoscopia

BiopsiaValorar test de

Imamura (insulinoma)

Pulmn/timoBroncoscopia

EBUSMediastinoscopia

Rx de traxToracostoma

Test de estmuloa

Sospecha de TNE

TCRM

Octreoscan PET

Adaptado de Gustafsson BI, et al.a Slo en algunos casos de gastrinoma e insulinoma

algoritmo general de diagnstico de los tne3


marcadores tumorales generales

Marcador Rango tumoral Falsos positivos/comentarios

CgA Segn tcnicaSospecha si > 100 ng/ml

Insuficiencia renal o heptica; hipergastrinemia (gastritis atrfica, IBP); EII; estrs o hiperactividad del sistema nervioso simptico; HTA; insuficiencia cardiaca. Otros tumores

Enolasa neuronal especfica

< 12,5 ng/ml Aumento de niveles en tumores diseminados, pero tambin con alta tasa de muerte celular

Polipptido pancretico

> 100 pmol/l Anemia perniciosa, EII y en ancianosMejora la sensibilidad de la CgA si determinacin conjunta en TNE pancretico y carcinoides

Subunidad alfa HCG

> 5 mUI/l> 1,6 mUI/ml (posmenopausia)

Su aumento se ha relacionado con mayor incidencia de carcinomaTNE de recto

CEA No fumadores < 5 ng/mlFumadores < 7 ng/ml

Algunos TNE pancreticos y CMT

Calcitonina > 19 pg/ml CMTOcasionalmente elevado en TNE pancreticos, carcinoide o cncer pulmonar de clulas pequeas

ACTH, PTHrp, GHRH

Segn laboratorio Cosecrecin ectpica en TNE pancreticos y a veces carcinoides de intestino anterior; tambin en carcinoides agresivos. Producen cuadro clnico de sndrome de Cushing, hipercalcemia y acromegalia, respectivamente


marcadores tumorales especficos

Marcador Tumor Rango tumoral Falsos positivos/comentarios

Serotonina Carcinoide > 10 ng/ml plasmao > 450 ng/ml suero

Dieta(v.tablapg.13)Marcadormuyerrticoporacumulacinenplaquetas;no recomendable

5-HIAA Carcinoide > 450 ng/ml orina Dieta (v. tabla pg. 13)

Histamina Carcinoide > 75-450 nmol/orina 24 h Sndrome carcinoide atpico. Marcador no validado; no recomendable

Insulina Insulinoma > 6 UI/ml plasma Con glucemia < 45 mg/dl y pptido C > 0,6 ng/ml

Proinsulina Insulinoma > 25 pmol/l Con glucemia < 45 mg/dl

Glucagn Glucagonoma > 500-1.000 pg/ml Diabetes descompensada, ayuno, hipoglucemia, pancreatitis aguda, ciruga abdominal, sndrome de Cushing, insuficiencia renal o heptica, sepsis, traumatismo, IAM, acromegalia

VIP Vipoma > 100 ng/lsuele > 900 ng/l

Secrecin intermitente. Puede dar niveles normales al inicio con clnica tpicaConservante en tubo

Gastrina Gastrinoma > 100 pg/mlsuele > 1.000 pg/ml

Causas no tumorales de hipergastrinemia (v. tabla pg. 12)

Somatostatina Somatostatinoma > 160 pg/ml Positivo a veces en microcticos pulmonares, CMT o feocromocitomas


Otras causas de hipergastrinemia. Falsos positivos

FrmacosInhibidores de la bomba de protones Suspender 2 semanas antes de la determinacin de gastrina

Antagonistas H2 Suspender 3 das antes de la determinacin de gastrina

Enfermedades digestivas

Gastritis crnica atrficaAnemia perniciosaCncer gstricoAclorhidia

Aclorhidia

Hiperplasia/hiperfuncin de clulas G antralesEIIEnfermedades digestivasHelicobacter pylori

Hipersecrecin cida

Ciruga PosvagotomaResecciones intestinales Hipersecrecin cida

Otras

Insuficiencia renal o heptica Hipersecrecin cida

Feocromocitoma Secrecin de cido normal o disminuida

HipercalcemiaOtrasEstrs, estado posabsortivo, heridas

Hipersecrecin cida

Gastrina srica basal: se determina en ayunas. Normal: 4,7-44,9 pmol/l (10-95 pg/ml). Factores de conversin: pmol/l 3 2,114 = pg/ml. pg/ml 3 0,473 = pmol/l.


Interferencias en la determinacin de 5-HIAA urinario

Falsos positivos

Frmacos Acetanilida, cafena, diazepam, efedrina, fenmetracina, fenobarbital, fluoracilo, guaifenesina, L-dopa, maleato de metisergida, mefensina, melfaln, metanfetamina, metocarbamol, nicotina, paracetamol, reserpina, salicilatos

Alimentos Aguacate, berenjena, caf, chocolate, ciruela roja, kiwi, nuez, pia, pltano, queso, t, tomate, vainilla, vino tinto

Falsos negativos

Frmacos Clorpromazina, corticotropina, etanol, fenotiazina, heparina, IMAO, imipramina, isoniazida, mandelato de metenamina, metildopa, p-clorofenilalanina, prometacina, salicilatosLas restricciones de alimentos deben realizarse al menos los 5 das previos a la recogida de orina de 24 h.Si el mtodo de medida es la cromatografa lquida de alta presin (HPLC) con deteccin electroqumica no es necesario realizar restricciones alimentarias ni suspender frmacos 24 h previas.5-HIAA: rango entre 2-8 mg en orina/24 h. Sensibilidad: 73%; especificidad: 99%.

recomendaciones para la recogida de muestras

Engeneral,determinacionesplasmticasentubo teja de suero con gel sin condiciones especiales de conservacin salvo las excepciones

Serotonina: plasma libre de plaquetas o tambin suero, ambos sin estasis venosa para venopuncin

PTHrp, PTHi y ACTH: tubo malva con EDTA y conservacin en fro (4 oC) durante el procesamiento de la muestra (aunque esto es reco-mendable para todas las hormonas proteicas en general)

5-HIAA en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml al cido actico 50% para acidificar la muestra a pH < 3

Catecolaminas, metanefrinas y AVM en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml cido clorhdrico para acidificar la muestra a pH < 3

Glucagn, somatostatina, VIP: tubo malva con EDTA con 250 KIU de Trasylol (conservante aprotinina)


Pruebas de imagen

Ante la sospecha de un TNE, fundamentalmente por la clnica, y la presencia de unos marcadores tumorales generales y/ o especficos, se debe proceder al diagnstico de localizacin del tumor primario,

de posibles metstasis, as como de otros tumores asociados en ca-sos de sndromes endocrinos familiares. Para ello, las tcnicas de imagen son una herramienta fundamental

Utilidad de las tcnicas radiolgicas

Ecografa abdominal

Tcnica muy til para visualizar metstasis hepticas, menos til para lesiones pancreticas, salvo lesiones grandes

Ecografa intraoperatoria

Presenta una sensibilidad muy alta (80-95%) para detectar lesiones pancreticas y hepticas durante el acto quirrgico, incluso siendo de pequeo tamao, en torno a 3 mm

Ecografa endoscpica

Es la tcnica de mayor sensibilidad (85-95%) para TNE de pncreas, fundamentalmente los localizados en la cabeza. Presenta la ventaja de poder realizar PAAF y obtener material histolgico. En el caso de tumores gstricos o rectales orienta sobre la profun-didad que alcanzan las lesiones

Ecocardiograma Detecta la afectacin cardiaca, fundamentalmente a nivel de la vlvula tricspide y pulmonar secundaria al sndrome carcinoide

TC Actualmente se utiliza la TC helicoidal, con obtencin rpida de imgenes, reduce los artefactos por movimientos y presenta una captacin muy precisa de las imgenes en fase arterial. Esto es importante, porque la mayora de los tumores neuroendocrinos son pequeos y muy vascularizados, y se localizan mejor en fase arterial, aunque se aconsejan las imgenes en 3 fases: arterial, parenquimatosa y venosa, sobre todo en tumores abdominales. La sensibilidad con estos mtodos puede alcanzar hasta un 90%, aunque depender del tamao y la localizacin (mejor a mayor tamao y ms sensible los localizados en la cabeza del pncreas, las metstasis hepticas y pulmonares). Las lesiones realzan tras contraste.

(Contina)


RM Sensibilidad levemente superior al TC, mejor para la deteccin de metstasis seas y hepticas. Deben incluirse secuencias T1 y T2. Emiten hiperseal en T2 y STIR

Entero-TC TC con doble contraste intestinal, helicoidal y de alta resolucin, que permite visualizar tumores carcinoides intestinales pe-queos, no visibles por TC, RM ni trnsito intestinal

Arteriografa Tcnica de radiologa vascular actualmente muy poco utilizada. Es una tcnica compleja no accesible en muchos centros, que se basa en la alta vascularizacin de estos tumores para su localizacin

Enteroclisis Trnsito intestinal completo mediante radiologa convencional

(Continuacin)

Utilidad de las tcnicas endoscpicas

Broncoscopia Deteccin de tumores carcinoides bronquiales

Gastroscopia Diagnstico y reseccin de algunos tumores carcinoides gstricos. En estos casos tambin es til la ecoendoscopia para deter-minar la afectacin local/locorregional, as como en tumores pancreticos

Colonoscopia Deteccin de tumores carcinoides rectales y de colon, junto a la ileoscopia se utiliza en los localizados en el leon terminal. Igualmente es til la ecoendoscopia para el grado de extensin del tumor rectal

Cpsula endoscpica

Mediante la ingesta de una cpsula se permite el registro de imgenes, llegando a zonas del intestino delgado que no son accesibles por otros mtodos endoscpicos

Enteroscopia de doble baln

Mediante un fino enteroscopio se explora el intestino delgado, presenta la ventaja aadida de que permite tomar material para biopsia

EBUS Ecoendoscopia bronquial por ultrasonidos


tcnicas de medicina nuclear

Octreoscan (111In-DTPA-D-Phe-octretido)9

Indicaciones LocalizacindetumoresprimariosyenfermedadmetastsicaSeguimiento(progresindelaenfermedad)Monitorizacindelaciruga,RToQTPrediccindelarespuestateraputicaSeleccindepacientescandidatosaterapiaconASSyradionclidos

Preparacin SuspendertratamientoconASSorealizarantesdelasiguientedosis.HidratacinadecuadaAdquisicinalas3-4hy24hdelainyeccin

Imagen Captacin en hgado, bazo, riones y vejiga; en ocasiones en la glndula pituitaria, tiroides, y vesculaEs interesante la fusin con imgenes TC o estudio SPECT-TC

PET con 18F-FDG (18F-fluorodesoxi-D-glucosa)

Indicaciones Seguimiento y monitorizacin de la respuesta al tratamiento en TNE metastsicosSe correlaciona con una progresin precoz de la enfermedad y menor supervivencia por existir una mayor desdiferenciacin celular

Mecanismo La 18F-FDG entra en la clula de la misma manera que la glucosa y queda atrapada tras la fosforilacin. Refleja el metabolismo intracelular de la glucosa, que est muy aumentado en una gran variedad de clulas tumorales de alto ndice proliferativo

Preparacin Ayuno previo de 6 h y control de glucemia antes de la administracin. Inyeccin intravenosa de forma lenta; adquisicin de las imgenes 60 min posadministracin

Imagen Captacin en crtex cerebral, miocardio, hgado, riones y aparato urinario


PET con 18F-DOPA (6-18F-fluoro-L-dihidroxifenilalanina)10, 11

Indicaciones Localizacin de tumores carcinoides, CMT, feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pancreticos e hiperinsulinismo congnito

Mecanismo La alta afinidad de los TNE por la 18F-DOPA se debe a: 1. La existencia de un transporte transmembrana de aminocidos muy activo2. Posiblemente de mayor relevancia, por la existencia de una marcada actividad de la enzima AADC

Preparacin Ayuno de 6 horas. Evitar glucagnInyeccin intravenosa de forma lenta, adquisicin de las imgenes de 30-90 minutos posadministracin

Imagen Captacin en estriado, miocardio, hgado, rea pancretica, msculos y aparato urinarioLa utilizacin de carbidopa est en duda. Por un lado, incrementa la sensibilidad de la 18F-DOPA en feocromocitomas adrenales o parangliomas abdominales, porque potencia la captacin tumoral mediante el incremento de la concentracin en plasma, bloquea la captacin fisiolgica que pueda existir en pncreas y disminuye la excrecin renal. Sin embargo, puede disminuir la sensibilidad en tumores derivados de los islotes pancreticos

Sensibilidad en la estadificacion del tumor carcinoide11

Sensibilidad PET-TC(18F-DOPA) Octreoscan* TC Octreoscan + TC

Por paciente 100% (IC 95% 93-100) 92% (IC 95% 93-100) 87% (IC 95% 93-100) 96% (IC 95% 93-100)

Por regin 95%** (IC 95% 90-98) 66% (IC 95% 57-74) 57% (IC 95% 48-66) 79% (IC 95% 70-86)

Por lesin 79% (IC 95% 70-86) 46% (IC 95% 43-50) 54% (IC 95% 51-58) 65% (IC 95% 62-69)*Sensibilidades publicadas por tipo de tumor9: sensibilidad global (81-89%); carcinoide (87%); gastrinoma (73%); pancretico no funcionante (82%), glucagonoma (100%), vipoma (88%), insulinoma (50%). **Existen diferencias significativas entre la PET-DOPA y la combinacin de Octreoscan+ TC tanto en el anlisis por regin (p = 0,0001) como en el anlisis por lesin (p < 0,0001); no se aprecia en el anlisis por paciente (p = 0,45).


PET con 68Galio-DOTATOC (68Ga-DOTA- D-Phe1-Tyr3-octreotide), DOTATATE (68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide) y ms recientemente con 68Ga-DOTANOC

Indicaciones Localizacinydiagnsticodeextensindetumorescarcinoides,feocromocitomas,tumoresderivadosdelosislotespan-creticos y paragangliomas

Monitorizacindetratamientoconradionclidos

Mecanismo Los ASS marcados con 68Ga permiten realizar imgenes PET basados en la emisin de positrones del 68Ga, cuya vida media es de 68 min y que se obtiene de un generador 68Ge/68Ga, obvindose la necesidad de un ciclotrn

Preparacin No requiere preparacin previa. Adquisicin de las imgenes de 30-90 min posadministracin

Imagen Captacin en glndula hipofisaria, hgado, bazo y tracto urinario


Escintigrafa con 123I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG) (anlogo de la noradrenalina)14, 15

Indicaciones Indicaciones oncolgicasDeteccin,localizacin,estadiajeyseguimientodetumoresneuroendocrinosysusmetstasis.Enparticularfeocromoci-

tomas y neuroblastomas; es menos sensible que el Octreoscan en paragangliomas, tumor carcinoide, CMT y tumor de clulas de Merkel

Estudiodelacaptacintumoralparadecidirtratamientoconaltasdosisde131I-MIBGEvaluacindelarespuestaaltratamiento

Otras indicaciones (no oncolgicas) Estudiosfuncionalesdelamdulaadrenal,inervacinsimpticadelmiocardio

Preparacin Bloqueo tiroideo: yoduro potsico, perclorato potsico o solucin de LugolRetirar los siguientes frmacos (v. tabla siguienteb)


Agentes antihipertensivos: Labetalol, metoprolol, amiodarona Reserpina Bretilium, guanetidina Bloqueantes del calcio (nifedipino, amlodipino, nicardipino) IECA: captopril, enalapril

Inhibicin de la captacin y deplecin de los grnulosDeplecin de los grnulos e inhibicin de la captacinDeplecin de los grnulos e inhibicin de la captacin

Incrementan la captacin y retencinIncrementan la captacin y retencin

21 das14 das14 das14 das14 das

Antipsicticos: Fenotiazidas (clorpromazina), tioxantinas (maprotilina, trazodona), butirofenonas (droperidol, haloperidol)

Inhibicin de la captacin 21-28 das

Frmacos que se deben retirar antes de realizar prueba con 123i-miBG

Frmacos Mecanismo de interferencia Tiempo de retirada

Opioides, cocana, tramadol Inhibicin de la captacin 7-14 das

Antidepresivos tricclicos: Amitriptilina y derivados, imipramina y derivados, amoxapina, loxapina, doxepina

Inhibicin de la captacin 7-21 das

Simpaticomimticos: Fenilpropanolamina, pseudoefedrina, fenilefrina, anfetamina, dopamina, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, fenoterol, xilometazolina

Depleccin de los grnulos 7-14 das


Tcnicas de medicina nuclear. Sensibilidad de las diferentes tcnicas9-13

Tipo de tumor Octreoscan PET 18F-FDG PET 18F-DOPA PET 68Ga-DOTATOC 11C-5-triptfano

TNE gastrointestinal 78% 87-97% > 80% 87%

Carcinoma tumores islotes pncreas 67%

41% (80% PET + TC) > 70%

67% (96% PET + TC)

Insulinoma 50% 90%

CMT 48% 66-90% 58-75%

Carcinoide bronquial 71% > 90%

CNECP 56% 95%

TNE bien diferenciado metastsico > 70% 56% > 80%

TNE oculto 53%

En el PET, el nico trazador ampliamente disponible en Espaa es el 18F-FDG. El 18F-DOPA y la PET 68Ga-DOTATOC nicamente est disponible en algn centro.


algoritmo diagnstico de metstasis de tumor primario de origen desconocido

Biopsiaconagujagruesa(tru-cut)Exresiscompletasiestlocalizadoyaccesible

Morfologa.Tincinhematoxilina-eosinaPanelinmunohistoqumico:

Cromogranina Sinaptofisina CD56 (NCAM)

TincionesespecficasKi-67endicemitticoEstudiosgenticosmoleculares,casosseleccionadosf

Historiaclnicadetalladaa e historia familiaraAnalticacompleta(incluirCa,P,Mg,Cl)CgAMarcadoresespecficosenfuncindesntomasTCtrax,abdomen,pelvis/RMbOctreoscancConsiderarecoendoscopiadValorarFDG-PETeGammagrafaseayestudiosendoscpicos,

si presenta sntomas

Metstasis de tumor primario desconocido (g)

Combinaciones de platino-etopsidoPlanteable ciruga-radioterapia si est localizado

y dentro de tratamiento multimodal(v. cap. 7 CEPD)

Tratamiento como TNE metastsico de

tumor primario conocido bien diferenciado

a Metstasis frecuentes en ganglios linfticos, hgado y hueso. Generalmente tu-mores no funcionantes. Registrar familiares afectados y posible MEN-1 o MEN-2. b TC helicoidal y multicorte especialmente tiles. RM de valor en metstasis seas. c Octreoscan: estudio de utilidad en TNE enteropancreticos, en feocro-mocitoma y paraganglioma si TC negativo o mltiples localizaciones tumorales. d Ecoendoscopia: marcada sensibilidad en TNE pancreticos. e TNE muy indiferen-ciados con alto grado de proliferacin celular. En localizacin metastsica nica cuando se planifica tratamiento curativo local. f Establecer diagnsticos diferen-ciales con otros tumores y estudio de sndromes de predisposicin hereditaria. g Si se establece un tumor primario conocido, continuar evaluacin diagnstica y tratamiento especfico.

Metstasis de tumor primario desconocido

Bajo grado Alto grado


clasificacin embrionaria 4, 16

Origen Localizacin y caractersticas

Foregut o intestino anterior Estmago,duodeno,pncreas,timo,bronquiosSndromecarcinoide:pocofrecuente

Midgut o intestino medio Yeyuno,leon,apndice,colonascendenteycolontransverso(primerysegundotercio)Sndromecarcinoide:frecuente

Hindgut o intestino posterior Colontransverso(ltimotercio),colondescendenteyrectoSndromecarcinoide:raro

Se han empleado mltiples maneras de clasificar los TNE:

Porproduccin de sntomas (funcionantes frente a no funcionantes)Clasificacin de la OMS (basada en su potencial malignidad)Porsu origen embrionario, esta clasificacin tradicional, sigue sien-

do muy usada, pero tiene poca correlacin con la evaluacin clnica. Los TNEGEP con similar lugar de origen, con frecuencia pueden com-

partir algunas manifestaciones funcionales, inmunohistoqumicas y productos de secrecin

Clasificacin TNM y Grados especfica para TNE: consultar la TNM Classification of Malignant Tumours, 7. ed. de la UICC y la propues-ta de clasificacin TNM de la ENET Society.

clasiFicacin de los tne


clasificacin anatomopatolgica de los tne

Tipo I (epitelial) 1. TNEGEPa2. Tumores pulmonaresa3. Adenoma/carcinoma pituitario4. Carcinoma medular de tiroides5. Adenoma/carcinoma paratiroideo6. Carcinoma de clulas de Merkel

Tipo II (neural) 1. Neuroblastoma clsico2. Neuroblastoma olfatorio3. Feocromocitoma4. Paraganglioma5. Tumores neuroectodrmicos primitivos:

Meduloblastoma Retinoblastoma Pineoblastoma Tumor neuroectodrmico primitivo perifrico

a Vase clasificacin especfica de la OMS y TNM especfico en los captulos correspondientes.


TNEGEP(categoras generalessegn la clasificacinde la OMS)

TNEbiendiferenciado Comportamiento benigno: grado I Comportamiento incierto: grado II

Carcinomaneuroendocrinobiendiferenciado Potencial maligno bajo: grado III

Carcinomaneuroendocrinopobrementediferenciado Potencial maligno alto: grado IV

TNE puros

Tumoresmixtosendocrinos/exocrinosb Anficrinosc Colisind

Tumores mixtos

Patrn histolgico

Tipo I: slido/nidos/insularTipo II: trabecular/giriforme/en cintas, anastomosantesTipo III: glandular/ tubuloacinar/rosetoideTipo IV: pobremente diferenciado (clula pequea y clula grande y patrones atpicos)Tipo V: tumores mixtos

Los criterios de gradacin dependen en cada caso de la localizacin del tumor, basndose el pronstico, de modo general, en la diferenciacin, tamao, proliferacin, necrosis, capacidad invasora, invasin vascular y perineural, funcin hormonal y metstasis. b Elementos exocrino y endocrino ntimamente entremezclados. c Diferenciacin dual en clulas individuales. d Los dos componentes crecen uno junto a otro, pero sin entremezclarse.


Rasgos citolgicos Clulas:redondas/ovoidesCitoplasma:granulareosinfiloNcleo:conpatrncromatnicodisperso(salypimienta);amoldamientonuclear;nuclolodiscernible;glbulos

hialinos intracitoplasmticos; seudoinclusiones nucleares; calcificacionesVariantescitolgicas:oncoctica/oxiflica;fusocelular;clulasclaras;pleomrfica;rabdoide

Inmunohistoqumica Marcadores de diferenciacin neuroendocrinae de uso habitual: sinaptofisina; cromogranina; enolasa neuronal especfica (NSE); CD56; CD57; PGP 9.5

Marcadores hormonales especficosfOtros marcadores expresados en tumores neuroendocrinos: citoqueratinas de bajo peso molecular

(CK8,CK18,CK19); ghrelina; receptores de SST; TTF-1g; CD99; Ki-67 (ndice proliferativo)

Microscopia electrnica Grnulos secretores de ncleo denso y tamao variablee Se recomienda el empleo simultneo de diferentes marcadores neuroendocrinos, dado que un tumor concreto puede no expresar uno o varios de ellos. La sinaptofisina y la cromogranina ofrecen mayor especificidad. f Sirven para determinar el tipo celular, pero el carcter de tumor funcional es un rasgo clnico. g Un porcentaje significativo de TNE extrapulmonares expresa TTF-1, por lo que no se puede utilizar por s solo para discriminar el origen de una metstasis de carcinoma neuroendocrino.

clasificacin tnm, estadios y grados

La clasificacin TNM es una clasificacin anatmica que define el tu-mor primario (T), la extensin a ndulos (N) y la ausencia o presencia de metstasis (M) sirviendo de factor pronstico importante de su-pervivencia

Recientemente, la International Union Against Cancer ha publicado la 7. edicin de la TNM Classification of Malignant Tumours, que inclu-ye una clasificacin especfica para TNE. Asimismo, la ENET Society propone una clasificacin TNM (y por estadios) as como una clasifi-cacin en grados (G1 a G3) basada en el ki-67 e ndice mittico


Clasificacin TNM general para los TNEGEP

TEn la presente gua se definen las 5 categoras de acuerdo con la localizacin del tumor primario: estmago, intestino delgado, pncreas, apndice y colon-recto (clasificacin en captulos correspondientes).

N

Ndulos linfticos regionalesNX: no puede valorarse la afectacin de ndulos linfticos regionalesN0: ausencia de metstasis en ndulos linfticos regionalesN1: presencia de metstasis en ndulos linfticos regionales

MMetstasis a distanciaM0: ausencia de metstasis a distanciaM1: presencia de metstasis a distancia

N y M son constantes independientemente de la localizacin del tumor primario.

Clasificacin general en grados para TNEGEP*

Grado ndice mittico (10 HPF)a ndice Ki-67 (%)b

G1 < 2 2G2 2-20 3-20

G3 > 20 > 20* Clasificacin en 3 categoras que hace referencia al grado de proliferacin. a 10HPF: high power field = 2mm2, recuerto de, al menos, 40 campos (3 40 aumentos) evaluado en las reas de mayor densidad mittica. b Ki-67: % en 2.000 clulas tumorales con mayor densidad tumoral.

Clasificacin en estadios para TNEGEP

Estadio T N M

0a Tis N0 M0

I T1b N0 M0

IIa T2 N0 M0

IIb T3 N0 M0

IIIa T4 N0 M0

IIIb cualquier T

N1 M0

IV cualquier T

cualquier N

cualquier M1

A diferencia de otras clasificaciones TNM, el TX y T0 no se incluyen en esta clasificacin, ya que no es posible la esta-dificacin de la enfermedad en ausencia de tumor primario reconocible.

a Slo se aplica a tumores gstricos por ser la nica regin anatmica donde se ha definido, a da de hoy, el tumor en-docrino in situ.

b Vase especificaciones en colon-recto.


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2 TNE en sndromes endocrinos familiares


Gentica: indicaciones

sndromes endocrinos familiares asociados a tne gastroenteropancreticos

Neoplasiaendocrinamltipletipo1(MEN-1)SndromedeVonHippelLindau(VHL)

Neurofibromatosistipo1(NF1)Esclerosistuberosa

anomalas genticas descritas

Todos estos sndromes tienen unas caractersticas generales comunes, que son las siguientes:Herenciaautosmicadominante ExpresividadvariablePenetranciaincompleta Gensupresortumoral

MEN-1 VHL NF tipo 1 E tuberosa

Localizacin del gen Cromosoma 11 (11q13). Codifica la protena menina de 610 a.a

Cromosoma 3 (3p25-26). Codifica la protena VHL de 232 a.a

Cromosoma 17 (17q11.2).Codifica la protena neu-rofibromina de 2485 a.a

Gen TSC1: en cromosoma 9 (9q34), codifica la protena hamartinaGen TSC2: en cromosoma 16 (16p13.3) codifica la protena tuberina

(Contina)

TNE en sndromes endocrinos familiares 33

Tipos de mutaciones 1.336 mutaciones descri-tas (ao 2008) a lo largo de todo el gen:Que causan una protena truncada:41%frameshift23% nonsense9%splice siteQue no causan protena

truncada:20%missense6%deleciones/inser-

ciones1%delecinparcialdel

gen

> 150 mutaciones descritas:20-37%deleciones

parciales30-38%missense23-27%nonsense o

frameshift

> 200 mutaciones descritas:

82%nonsense10%deleciones/

inserciones10%splice site,

sustituciones de a.a. y deleciones de todo el gen

La mayora de las mutaciones determinan protena truncada

La mayora de las mutaciones tanto en gen TSC1 como en gen TSC2 determi-nan una protena truncada:TSC1:5%grandesdeleciones50%deleciones/inserciones35% nonsense5% splice siteNosehandescritomisenseTSC2:15%grandesdeleciones35%deleciones/inserciones20%nonsense

Presencia de mutacin

78-93% de afectados Casi 100% de afectados 95% de pacientes con criterios clnicos diagnsticos

60-80% de pacientes con criterios clnicos diagnsticos

(Contina)

(Continuacin)


MEN-1 VHL NF1 E tuberosa

Correlacin genotipo-fenotipo

No fenotipo caracterstico para mutacin particularSe sugiere que las mutaciones que determinan protenas truncadas en la regin amino-terminal o COOH-terminal se asocian con ms frecuencia a TNE malignos

En VHL tipo 1: deleciones totales o parciales, non-sense y frameshift. Ms riesgo de carcinoma renalEn VHL tipo 2 (A, B y C): mutaciones missense. Mutacin missense en el codn 167 se asocia a alto riesgo de feocromocitoma

No correlacin entre pequeas mutaciones (< 20 pares de bases)En el 5% de casos delecin de todo o casi todo el gen, que se asocia a un fenotipo ms severo en todas las manifestaciones clnicas y mayor riesgo de tumores neurales malignos

Mutaciones en TSC1 de-terminan fenotipo menos severo, particularmente en lo referido a dficit mentalMutaciones en TSC2 determinan un fenotipo ms severo en todas las manifestaciones de la enfermedad

(Continuacin)

indicaciones de estudio gentico

El estudio gentico mediante test de ADN en todos estos sndromes tiene caractersticas comunes:Sehadehacerelscreening de todo el gen, pues no hay zonas calientes de mutacinLaausenciademutacinnoexcluyeeldiagnsticoEsuntestquenoesfcil,niperfectoExistenmutacionesde novo


Estudio gentico de MEN-1 Estudio gentico de VHL

En caso ndice:ClaroscriteriosdeMEN-1:almenos2delos3tumoresmsfre-

cuentes (paratiroides, enteropancretico e hipofisario)SincriteriosclarosdeMEN-1,perosospechoso/atpicoMEN-1:

2 o ms tumores relacionados (paratiroides, enteropancreti-co, hipfisis, adrenales, lipomas, carcinoides, angiofibromas, colagenomas)

Tumores de paratiroides en < 30 aos Hiperparatiroidismo recurrente Gastrinoma a cualquier edad Mltiples tumores de islotes a cualquier edad Hiperparatiroidismo familiar aislado

En caso ndice:Msde2lesionesasociadasaVHL(hemangioblastoma,carcinoma

renal de clulas claras, feocromocitoma, tumor de saco endolinftico medio, cistoadenoma papilar epididimal, cistoadenoma seroso pancre-tico, TNE pancretico

1lesinasociadaaVHLehistoriafamiliardelesionesasociadasaVHLHemangioblastomadiagnosticadoen2hemangioblastomasdiagnosticadosacualquieredadCarcinomadeclulasclarasrenaldiagnosticadoen1tumorneuroendocrinopancreticoMltiplesquistespancreticosencualquierlesinasociadaaVHLCistoadenomapapilarepididimalacualquieredadQuistesepididimalesbilaterales

En familiares:Familiares en 1.er grado de caso con mutacin MEN-1 conocida

En familiares:Familiares en 1.er grado de caso con mutacin VHL conocida


Neurofibromatosis tipo 1 Esclerosis tuberosa

Para confirmar el diagnstico en los casos de diagnstico no claro o con slo uno de los criterios de diagnstico clnico

Para confirmar el diagnstico en nios con probable/posible enfermedad (que no cumplen los criterios clnicos precisos)En hermanos de caso ndice

centros en los que se realiza estudio gentico

Centro/Unidad Gen MEN-1 Gen VHL Gen NF1 Gen ET

Hospital de Cruces. Universidad de Investigacin. Baracaldo (Vizcaya) X

Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO). Madrid X X

Hospital Clnic. Laboratorio Hormonal. Barcelona X X

Hospital Marqus de Valdecilla. Gentica Molecular. Santander X X

Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia X

Hospital Virgen de las Nieves. Granada X X

Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona (Navarra) X X

Centro de Anlisis Gentico. Zaragoza X X X

Hospital Virgen del Roco. Gentica. Sevilla X X

RO Gentica. LHospitalet de Llobregat (Barcelona) X

Hospital Ramon y Cajal. Gentica Molecular. Madrid X(Contina)


(Continuacin)

descriPcin tneGeP en sndromes Hereditarios

Tipo Glndulas afectas Tumor Penetrancia (%)

MEN-1a

Paratiroides Hiperplasia 95-100

Islotes pancreticos Islotes pancreticos 30-80a

Hipfisis Adenoma 20-25

Adrenal Adenoma suprarrenal 40

Tiroides Adenoma < 10

(Contina)

Hospital Sant Joan de Du. Gentica Molecular. Barcelona X

Laboratorio Dr. Echevarne. Barcelona X

Hospital La Fe. Gentica. Valencia X

Fundacin INGO. Santiago de Compostela X

Universidad de Salamanca X X X XSegn datos de www.aegh.org


(Continuacin)


MEN-1a

Mltiple Carcinoides de pulmn y timo < 10

Tejido subcutneo Lipomas subcutneos 30

Piel Colagenomas cutneos

MEN-2Ab

Tiroides CMT 80-100

Adrenal Feocromocitoma 40-50

Paratiroides Hiperplasia 20

Piel Amiloidosis de liquen plano

Intestino Enfermedad de Hirschsprung

MEN-2Bb

Tiroides CMT 100

Adrenal Feocromocitoma 50

NeuromasNeuromas mucosos 100

Ganglioneuromatosis intestinal > 40

Hbito Hbito marfanoide 75

(Contina)


(Continuacin)


VHL

SNC

Hemangioblastomas retinianos 25-60

Hemangioblastomas cerebelosos 44-72

Hemangioblastomas de tronco 10-25

Hemangioblastomas de mdula 13-50

Odo medio Tumores de saco endolinftico 10

Rin Carcinoma de clulas claras o quistes 25-60

Adrenal Feocromocitoma 10-20

Pncreas Tumor pancratico o quiste 35-70

Epiddimo Cistadenoma 25-60

Ligamento ancho Cistadenoma Desconocidoa MEN-1: tumor pancretico. No funcionantes (microscpicos 80-100%, grandes/sintomticos 0-13%). Gastrinomas (media 54%, rango 20-61%). Insulinomas (media 18%, rango 7-31%). Glucagonomas (media 3%, rango 1-6%). Vipomas (media 3%, rango 1-12%). Somatostatinoma (0-1%) GRFomas (< 1%). b En el sndrome MEN-2 se han descrito tumores neuroendocrinos pancreticos asociados con mucha menor frecuencia que en el MEN-1. b Otros sndromes hereditarios como NF1 y esclerosis tuberosa se han asociado de forma poco frecuente con TNEGEP. En la NF1 el TNE ms frecuente es el somatostatinoma duodenal.


diagnstico de los tneGeP en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos

Tratamiento mdico de los TNEGEP en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos

Tratamiento quirrgico de los TNEGEP en sndromes endocrinos familiares

Pancreticos Tratamiento quirrgico

Insulinoma (puede localizarse a lo largo de todo el pncreas)

Ecografa intraoperatoria: excluir tumores mltiplesEnucleacinsiesposibleTumorencuello,colaocuerpoynosepuedeenuclear:pancreatectomadistalocentralMltiples:pancreatectomadistalpreservandobazoyenucleacindelesionesencabezaNohacerreseccionesciegasSisesospechamalignidad:linfadenectoma

Gastrinomaa(normalmente intraduodenal o en cabeza de pncreas)

Duodenales< 5 mm: duodenotoma y enucleacin + linfadenectoma periduodenal> 5 mm: escisin ampliada de la pared duodenal + linfadenectoma periduodenal

(Contina)


Gastrinomaa(normalmente intraduodenal o en cabeza de pncreas)

Pncreas:Cabeza:< 5 cm y no invasivo: enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal pancreatectoma distal (preser-vacin del bazo)b> 5 cm o localmente invasivos: duodenopancreatectoma + linfadenectoma periduodenalbCuerpo-cola:Pancreatectoma distal o enucleacin, duodenotoma para detectar pequeos gastrinomas duodenales con linfade-nectoma regional (preservacin del bazo)bOculto, no tumor primarioObservar o enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal (preservacin del bazo)

Glucagonoma (normalmente en cola)

Escisin del tumor + linfadenectoma peripancreticaPancreatectoma distal + linfadenectoma peripancretica esplenectomab, c

Vipoma Escisin del tumor + linfadenectoma peripancretica o duodenopancreatectoma + diseccin de ganglios peripancreticos

Otros tumores funcionantes:SomatostatinomaProductoresACTH,

calcitonina, PP, PTH

Reseccin (enucleacin, Whipple, pancreatectoma distal) + linfadenectomab

Tumores no funcionantes 2 cm: observar> 2 cm: pancreatectoma distal preservando bazo y enucleacin de lesiones en cabeza

a El tratamiento de los gastrinomas en los pacientes con sndromes hereditarios es controvertido, desde un abordaje no quirrgico controlando los efectos de la hipergastrinemia con IBP hasta ciruga en tumores mayores de 3 cm o ciruga siempre que exista diagnstico bioqumico. b En pacientes sometidos a ciruga abdominal en los que se prev tratamiento con ASS, se recomienda colecistectoma profilctica. c La esplenectoma es probable, ya que los tumores son normalmente malignos y situados en la cola del pncreas.

(Continuacin)


seguimiento de los pacientes con tneGeP en sndromes endocrinos familiares

Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de MEN-1 (deteccin de manifestaciones tumorales)

El seguimiento de los portadores de la mutacin debe incluir: valoracin clnica, pruebas bioqumicas y hormonales y pruebas de imagen. Respecto a estas ltimas, no est bien establecido el tipo ni la edad de comienzo en pacientes asintomticos. Las recomendaciones que se dan a continua-cin estn basadas en el consenso publicado1

Tumor Edad de inicioSeguimiento (aos) Pruebas bioqumicas (anuales)Pruebas de imagen

(cada 3-5 aos)

Adenoma paratiroideo 8 Calcio, PTHi, vitamina D Ninguno

Gastrinomaa 20 Gastrina Ninguno

Insulinomab 5 Glucosa plasma ayunas, insulina, proinsulina Ninguno

Otros tumores enteropancreticosc 20 CgA, glucagn Octreoscan, TC o RM

Tumores hipofisarios 5 PRL, IGF-1 RM

Tumores carcinoidesd 20 Ninguno TCa Gastrinoma: pueden producirse falsos positivos (hipergastrinemia, vase en cap. 1 Generalidades de los TNE), en pacientes con hipoclorhidria (gastritis crnica atrfica, IBP, antagonistas H2, etc). La hipercalcemia de un hiperparatiroidismo coexistente puede exacerbar la hipergastrinemia asociada a un gastrinoma subyacente. Si se confirman valores alterados una vez corregidos los factores de confu-sin, se proceder a la medicin de la secrecin basal cida y a la realizacin si procede de pruebas especficas de imagen o endoscpicas. b Insulinoma: pueden producirse falsos positivos en pacientes con resistencia a la insulina (niveles elevados del ndice proinsulina/insulina) pero los niveles de glucosa estn normales o elevados. En caso de sospecha debe realizarse un test de ayuno de 72 horas (v. cap. 5 TNE pancreticos). c Algunos grupos incluyen tambin polipptido pancretico, VIP y subunidades a o hCG. d Los tumores carcinoides tmicos son ms agresivos si se asocian a MEN-1. Se recomienda la realizacin peridica de TC o RM para el diagnstico precoz de carcinoides tmicos o bronquiales. Los tumores enterocromafn gstricos se diagnostican mejor con endoscopia.


Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de VHL

El seguimiento de pacientes con VHL diagnosticada mediante estudio gentico, que todava no tienen sntomas en general o en un rea en particular, incluye valoracin clnica anual y diferentes pruebas seleccionadas en funcin de la edad del paciente y la probabilidad de aparicin de diferentes tumores:

Edad Patologa Estudio Frecuencia

1-10 aos

Angiomas retinianos Examen de retina con dilatacin de la pupila Anual

Feocromocitomaa Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Anual

Tumor del saco endolinfticob Audiometra Cada 2-3 aos

11-19 aos


Feocromocitoma Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Anual

Patologa intraabdominalc Ecoabdomen con valoracin de pncreas, adrenales y rionesd

Anual

Hemangioblastomas del SNC RM de crneo y mdula espinal con gadolinio Cada 2 aos

Tumor del saco endolinftico Audiometra Cada 2 aos

(Contina)


Edad Patologa Estudio Frecuencia

20 aos


Feocromocitoma Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Anual

Patologa intraabdominalEcoabdomen con valoracin de pncreas, adrenales y riones

Anual

TC abdominal con y sin contraste o RM Cada 1-2 aos

Hemangioblastomas del SNC RM de crneo y mdula espinal con gadolinio Cada 2 aos

Tumor del saco endolinfticoAudiometra Cada 2 aos

RM de la base del crneo y valoracin de conducto auditivo interno

Si hay sntomas o coincidiendo con RM craneal cada 2 aos

a Feocromocitoma: las pruebas de imagen (RM o TC abdominal y gammagrafa con MIBG) solo estn indicadas si se confirman niveles elevados de catecolaminas en plasma o en orina de 24h. b Tumores del saco endolinftico: pueden producir prdida de audicin, acfenos y vrtigo. En caso de presentar estos sntomas est recomendada la realizacin de TC o RM de la base del crneo y valoracin de conducto auditivo interno. c Patologa intraabdominal a evaluar: carcinoma renal de clulas claras, cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos pancreticos y feocromocitoma. d Realizar siempre RM o TC abdominal en caso de sospecha de patologa en ecoabdominal.

(Continuacin)


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3 TNE torcicos:pulmn y timo


epidemiologa y pronstico de los tne de pulmn

Epid

emio

log

a

Relacin con el tabaco

Total de neoplasias malignas primitivas pulmonares

90% carcinoma no microctico y carcinoma microctico S

5% otras histologas No

3 % CNECG1 S

2% carcinoides2 Tpico Atpico

NoS

Distribucin de los tumores carcinoides2 60% gastrointestinales; 25% pulmonares; 15% otras localizaciones

Localizacin pulmonar2 2/3 de los carcinoides se localizan en los bronquios principalesLos CNECG tienen la misma localizacin que el resto de los carcinomas de clulas grandes

Edad de presentacin: son ms frecuentes en la 5. y 6. dcadas de la vida. Incidencia: en los registros americanos, la incidencia del ao 2003 es de 1,57/100.000 habitantes (lo que supone un aumento del 6% por ao en el periodo de los ltimos 30 aos). Supervivencia: en el mismo periodo de tiempo y en las mismas series, la supervivencia a 5 aos ha disminuido del 84,7 al 47,3%3

CB en el MEN-1 Aparecenenel5%deloscasosy,msfrecuentemente,enmujeresSucursosueleserindolente.Sereservacirugapara:ndulosconsntomasclnicosoparaneopl-

sicos; con tamaos grandes (se sugiere unos 2-3 cm) o rpido intervalo de crecimientoCribadodeCBconTCtorcicacada3-5aos(empezandoalos20aos).Comoalternativase

utiliza la RM para reducir la radiacinIncidenciaoprevalenciaMEN-1enCB 1% (v. cap. 2 TNE en sndromes neuroendocrinos familiares)

Pulmn

TNE torcicos: pulmn y timo 49

Carcinoides pulmonares (tpico y atpico)

Tras ciruga de intencin radical (R0)

Pron

stic

o Supervivencia (% ) 5 aos 10 aos

Carcinoides tpicosa 80-100% 80-87%

Carcinoides atpicos b 30-70% 30-50%

Enfermedad diseminada (IV) no resecable

Pron

stic

o Supervivencia (% ) 5 aos 10 aos

Carcinoides (tpicos y atpicos) 27% 15%

CNECG y CNECP

Vase informacin referente a este tipo de carcinomas pulmonares en guas clnicas y bases de datos especficas (CNECG y CNECP)a Independientemente de la existencia de afectacin ganglionar (N+) o no (siempre que la ciruga realizada haya sido R0). b La afectacin ganglionar (N+) es un factor pronstico desfavorable.


Tumor carcinoide (variante: tpico y atpico)

Tumor carcinoide (variante: tpico y atpico)

Bien diferenciado-poca agresividad (atpico mayor agresividad)

Carcinoma de clulas grandes (variante: neuroendocrino, basaloide)

CNECG Grado intermedio de diferenciacinMs agresividad

Clula pequea Carcinoma de clulas pequeas (variante: combinado)

CNECP IndiferenciadoMayor agresividad clnica

clasificacin

Aspectos clnicos de las clasificaciones OMS de cncer de pulmn y TNE de pulmn

Clasificacin clnicaClasificacin anatomopatolgica de

los tumores epiteliales malignos pulmonares. (OMS, 2004)

Clasificacinanatomopatolgica de los

TNE pulmonares (OMS, 2004)

Correlacindiferenciacin tumoral/

agresividad clnica

No clula pequea

CarcinomadeclulasescamosasAdenocarcinoma(variantes:mixto,

acinar, papilar, bronquioloalveolar)CarcinomaadenoescamosoCarcinomasarcomatoideTumoresdetipoglndulasalivalCarcinomaepitelial-mioepitelial


clasificacin tnm de los tne de pulmn

La 7. edicin de la TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC incluye una clasificacin especfica para carcinoides de pul-mn

TNMc: clnico, resultado de los estudios de imagen, fibrobroncos-copia, mediastinoscopia o toracotoma

TNMq: quirrgico, en la exploracin quirrgica del paciente intervenidoTNMp: patolgico, en el examen de la pieza resecadaTNMr: tras realizar un tratamiento de induccin o neoadyuvanteTNMpm: estudio postmortem


clasificacin tnm de los tne de pulmn

Clasificacin TNM de los TNE de pulmnT: representa el tumor primarioTx: citologa positiva en esputo o BAS sin visualizar tumorT0: no hay evidencia de tumor primarioTis: carcinoma in situT-1: tumor 3 cm (T-1a < 2 cm, T-1b > 2-3 cm) rodeado de pulmn o

pleura visceral o localizado en un bronquio lobular o ms distalT-2: tumor > 3 cm (T-2a > 3-5 cm, T-2b > 5-7 cm), localizado en bronquio

principal a ms de 2 cm de la carina traqueal, invasin de la pleura visceral, atelectasia o neumonitis obstructiva desde la regin hiliar, pero de menos de un pulmn entero

T-3: tumor > 7 cm con invasin de la pared torcica, diafragma, pleura mediastnica, pericardio parietal, bronquio principal a menos de 2 cm de la carina traqueal, pero sin invadirla, y atelectasia pulmonar completa o ndulo(s) satlite tumoral en el mismo lbulo del tumor

T-4: cualquier medida tumoral con invasin del mediastino, corazn, grandes vasos, traquea, esfago, cuerpo vertebral, carina, o ndulo(s) satlite tumoral en un lbulo distinto ipsolateral

N: representa la invasin de los ganglios regionalesNx: no se pueden valorar las adenopatasN-0: no existen adenopatas patolgicas tumorales

N-1: metstasis ganglionares ipsolaterales, peribronquiales, hiliares e intrapulmonares por extensin directa

N-2: metstasis mediastnicas ipsolaterales y/o subcarinalesN-3: metstasis contralaterales mediastnicas o hiliares, supraclavicula-

res ipsolaterales o contralateralesM: se refiere a la presencia o no de metstasis a distanciaMx: no se puede demostrar metstasis a distanciaM-0: no existen metstasis a distanciaM-1: M-1a: ndulo(s) satlite en el lbulo contralateral, ndulo(s) pleural

o derrame pleural o pericardio maligno; M-1b: metstasis a distan-cia

Agrupacion por estadios TNMOculto: Tx, N-0, M-00: Tis, N-0, M-0I-A: T-1, N-0, M-0I-B: T-2, N-0, M-0II-A: T-1, N-1, M-0II-B: T-2, N-1, M-0 y T-3, N-0, M-0III-A: T1-3, N-2, M-0 y T-3, N-1, M-0III-B: cualquier T, N-3, M-0 y T-4, cualquier N, M-0IV: cualquier T y N, M-1


Presentacin clnica y localizacin de los tne de pulmn

Presentacin clnica

Asintomticos Sintomticos Sndromes paraneoplsicos/enfermedad metastsica

58%, hallazgo rutinario en Rx de trax

Trada clsicaTos(32%)Hemoptisis(26%)Neumona(24%)

3%serieamericana(SEER1973-2003)yseriemulticntricaespaola (2007)

SndromedeCushing:sndromehormonalmsfrecuente(serie espaola 10-20% con sndrome hormonal). El CB es la causa de CB ectpico ms frecuente, sobre todo oculto y en CNECP el 2. en frecuencia. A la inversa, slo un 1% de los SC tiene como origen un CB

Sndromecarcinoide:sueleaparecerenelcontextodemetstasis hepticas (serie espaola 2%)

Acromegalia:enlaserieespaolaslohubo4casos(1,5%)SecrecininadecuadadeADH(SIADH):ocurreexclusiva-

mente en el CNECP

Localizacin (serie del SEER)

Pulmn 60% en pulmn derecho

Bronquio 75% en bronquios lobulares> 10% en bronquio principal> 15% perifricos

CB Tpico: central en el 80%Atpico: perifrica en el 70%

CNECGa Perifrica

CNECPb Central


diagnstico de los tne de pulmn

Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagenb Diagnstico patolgico

CgA5-HIAAurinario(sihaysndromecarcinoide)Cortisolurias(24h3 2) si hay sndrome de CushingACTHplasmticosihaysndromedeCushingIGF-1sihayacromegalia

TCdetraxRMdetraxOctreoscan/SPECTPET-18FDG

BroncoscopiasconbiopsiasiemprequeseaaccesibleEBUSOtros:biopsiatranstorcica,mediastinoscopia

a La sensibilidad diagnstica es mayor en los diseminados y mucho menor en los localizados. No existen diferencias en las concentraciones entre CB tpicos y atpicos. No realizar estudios hormonales de forma indiscriminada, slo en sndromes paraneoplsicos. 5-HIAA urinario (v. falsos positivos en pg. 13, cap. 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos).

b TC trax: tcnica de imagen de eleccin. Caractersticas radiolgicas similares independientemente del grado histolgico. Imagen redondeada u ovoidea, bordes lisos o lobulados, microcalcificaciones (30%); realzan intensamente tras contraste. RM trax: alternativa a la anterior para CB ocultos . Imagen hiperseal en T2 y en STIR. Octreoscan/SPECT: segunda tcnica a realizar para estudio extensin. El 70% de los CB son detectados con esta tcnica. PET-18FDG: no suelen captar y si lo hacen indicaran comportamiento agresivo. S captan los CNECG y CNECP. Prometedor el PET-11C-5-hidroxitriptfano.


algoritmo diagnstico del carcinoide bronquial

Rx de trax()

(+)

(+)

Sospecha cncer bronquialSntomaslocalesSndromesparaneoplsicos

(Cushing, acromegalia, SIADH)

Determinacin de CgA y 5-HIAA urinario (carcinoide)En snd. paraneoplasicosa:Cortisoluria24h,ACTH(Cushing)IGF-1(acromegalia)Osmolaridadurinaria(SIADH)

Espordicos:cirugaMEN-1:seguimiento

o cirugac

Biopsia heptica

Metstasis hepticas

Histologa

Ndulo central

accesible

Ndulo perifrico no

accesible

BiopsiatranstorcicaMediastinoscopia/EBUSToracotoma

Broncoscopia por biopsia Sospecha elevada?

Marcadores elevados?

1. TC (o RM) trax y abdomen superior2. Octreoscan/SPECT3. PETb

a La realizacin de estudios hormonales en los CB se limitarn a aquellos asociados a sndromes para-neoplsicos y nunca de forma indiscriminada. b Utilidad del PET-18FDG es limitada en estos tumores, y en cualquier caso slo si las anteriores tcnicas de imagen han resultado fallidas. Otros radiofrma-cos publicados en lugar de 18FDG, pero en investigacin con resultados muy prometedores, han sido 11C-PET-5HT; el 18F-PET-DOPA. c En MEN-1, debido al curso relativamente indolente, slo se aconseja ciruga para: ndulos con sntomas clnicos o paraneoplsicos; con tamaos grandes (se sugiere de unos 2-3 cm) o ndulos con rpido intervalo de crecimiento.


Carcinoides tpicos

1. Broncotoma2. Segmentectoma atpica3. Lobectoma4. Lobectoma con broncoplastia5. Reseccin en manguito6. Neumonectoma7. Reseccin (tumor en mediastino)8. Terapia endobronquial

SeguimientoASSa

V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregionalTerapiaslocales(radiofrecuencia,

quimioembolizacin)bV. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmicoASSQT/RTpaliativacIFNa

Nuevasdianas(antiangiognicos, inhibidores de mTOR...)d

Tratamientoconradionclidos (Y90DOTATOC, etc.)

ManejosintomticoInclusindentrodeensayoclnico

1. Broncotoma: si es polipoide con una base de implantacin pequea y de baja malignidad. 2. Segmentectoma atpica: slo cuando son menores de 1-2 cm y estn localizados perifricamente y son de bajo gra

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